Kynamro

描述

KYNAMRO (mipomersen钠)注射液是一种无菌，无防腐剂，透明，无色至微黄色，用于皮下注射的水溶液。KYNAMRO提供一次性，1ml，透明玻璃预填充注射器，填充提供1ml溶液，其中含有200mg mipomersen钠(200mg / 1ml)。KYNAMRO是在注射水中配制的，可能包括盐酸和/或氢氧化钠的pH值调整到7.5 - 8.5。

米波默森钠是一种寡核苷酸载脂蛋白B-100合成抑制剂。载脂蛋白是人体主要的载脂蛋白低密度脂蛋白它的新陈代谢前体，密度很低脂蛋白(VLDL)。Mipomersen通过序列特异性结合其信使抑制载脂蛋白ob的合成核糖核酸（信使核糖核酸)，导致mRNA通过酶介导的途径降解或仅通过结合破坏mRNA功能。

Mipomersen钠是一种人工合成的硫代寡聚乳酸钠盐，长度为20个核苷酸，序列如下:

5 ' - g^我C^我C^我U^我C AGT^我CTG^我结论^我C G^我CA^我C^我颈- 3”

其中下划线残基为2'- o -(2-甲氧基乙基1)核苷;所有其他残基都是2'-脱氧核苷。在5位的取代胞嘧啶(C)和尿嘧啶带甲基的(U)碱基用。表示^我．

米波默森钠的结构式如下:

米波默森钠的分子式为C₂₃₀H₃₀₅N₆₇O₁₂₂P₁₉年代₁₉Na₁₉相对分子质量是7594.9 g/mol。

迹象

KYNAMRO^®在纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)患者中，作为降低低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B (apo B)、总胆固醇(TC)和非高密度脂蛋白-胆固醇(non-HDL-C)的辅助降脂药物和饮食。

使用限制

• KYNAMRO在没有HoFH的高胆固醇血症患者(包括杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者)中的安全性和有效性尚未确定。
• KYNAMRO对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定。
• KYNAMRO作为LDL分离辅助药物的安全性和有效性尚未确定;因此，不推荐使用KYNAMRO作为LDL分离的辅助手段。

剂量和给药方法

一般给药信息

在开始用KYNAMRO治疗之前，测量转氨酶(ALT, AST)，碱性磷酸酶和总胆红素[见]警告和预防措施]。

KYNAMRO的推荐剂量为200毫克(mg)，每周一次皮下注射。

KYNAMRO仅用于皮下使用。不要肌肉或静脉注射。

注射应在每周的同一天进行，但如果错过了一剂，则应在下一周剂量后至少3天进行注射。

在开始KYNAMRO治疗后，血脂水平应在第一年至少每3个月监测一次。KYNAMRO治疗可在大约6个月后(基于临床研究中看到的稳定状态的时间)最大限度地降低LDL-C。医疗保健提供者应在6个月后评估患者的LDL-C水平，以确定KYNAMRO达到的LDL-C降低是否足够强大，以保证潜在的肝毒性风险。在KYNAMRO治疗期间监测转氨酶警告和预防措施对于在KYNAMRO治疗期间转氨酶值超过正常值上限(ULN) 3倍的患者，应暂停给药转氨酶升高患者的调整]。

政府

每个预填充的KYNAMRO注射器提供200毫克米波默森钠，可交付体积为1毫升(mL)的溶液，仅用于一次性使用。

KYNAMRO预充注射器应从2-8°C(36-46°F)冷藏储存中取出，并在给药前至少30分钟达到室温。

给药前应目视检查非注射药物。如果溶液混浊或含有可见颗粒物质，则不得注射，并应将产品退回药房。

患者或护理人员应在适当合格的卫生保健专业人员的指导和监督下进行第一次注射。

KYNAMRO应注射到腹部、大腿区域或上臂外侧。KYNAMRO不应注射在活跃的皮肤疾病或损伤区域，如晒伤、皮疹、炎症、皮肤感染、牛皮癣活跃区域等。纹身和疤痕部位也应该避免。

转氨酶升高患者的调整

表1总结了KYNAMRO治疗期间转氨酶升高患者的监测建议[见]警告和预防措施]。

表1:转氨酶升高患者的监测

无论如何	治疗和监测建议*
≥3x和< 5倍ULN	一周内重复测量确认抬高。 如果确诊，暂停给药，如果尚未测量，则进行额外的肝脏相关检查(如总胆红素、碱性磷酸酶和INR)，并调查确定可能的原因。 如果在转氨酶降至<3倍ULN后恢复KYNAMRO，应考虑更频繁地监测肝脏相关检查。
≥5 x ULN	保留给药，如果尚未测量，则进行额外的肝脏相关检查(如总胆红素、碱性磷酸酶和INR)，并调查确定可能的原因。 如果在转氨酶降至< 3倍ULN后恢复KYNAMRO，应更频繁地监测肝脏相关试验。
*建议基于大约30-40国际单位/升的标准。

如果转氨酶升高伴有肝损伤的临床症状(如恶心、呕吐、腹痛、发热、黄疸、嗜醒、流感样症状)、胆红素升高≥2倍ULN或活动性肝病，应停止使用KYNAMRO治疗并调查确定可能的原因[见]警告和预防措施]。

如何提供

剂型及剂量

• 一次性预充注射器含有1ml 200 mg/mL透明，无色至微黄色溶液。

储存和处理

KYNAMRO提供一次性，1毫升，透明预填充注射器与针桩。每个一次性预填充的KYNAMRO注射器填充提供1ml的200mg /mL溶液，其中含有200mg米波默森钠。

KYNAMRO可在纸箱中包含1或4预填充注射器。

每包1支预充注射器:国防委员会70688-0502-1
每包4个预充注射器:国防委员会70688-0502-2

储存冷藏KYNAMRO在2-8°C(36-46°F)。KYNAMRO在使用前应避光并保存在原纸箱中。当无法制冷时，KYNAMRO可在30°C(86°F)或以下保存，远离热源，最长可保存14天。不要在标签上的有效期后使用KYNAMRO。

KYNAMRO为:卡斯尔治疗公司芝加哥，伊利诺斯州。修订:2019年3月

副作用

以下重要的不良反应已被观察到，并在标签的其他部分详细讨论:

• 肝毒性风险[见]警告和预防措施］

临床试验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中在患者身上观察到的不良反应率。

安全性数据基于4项3期随机、双盲、安慰剂对照试验的汇总结果，共有390例患者，其中261例患者每周皮下注射200 mg KYNAMRO, 129例患者接受安慰剂，中位治疗持续时间为25周(年龄范围12-81岁，47%女性，84%高加索人，10%黑人，3%亚洲人，3%其他)。对于随后接受开放标签扩展试验治疗的141名参与者，研究治疗的平均时间(包括在指数研究中暴露于KYNAMRO)为19.8个月，中位数为18.2个月。共有41名HoFH患者暴露于KYNAMRO至少6个月，25名暴露于KYNAMRO至少12个月。

18%的KYNAMRO组患者和2%的安慰剂组患者因不良反应而停止治疗。在接受KYNAMRO治疗的患者中，导致停药且发生率高于安慰剂的五种最常见不良反应是:注射部位反应(5.0%)、丙氨酸转氨酶升高(3.4%)、流感样症状(2.7%)、天冬氨酸转氨酶升高(2.3%)和肝功能检查异常(1.5%)。

常见不良反应

表3按系统器官分类和频率(MedDRA v.13.0)列出了在合并的接受KYNAMRO治疗的3期患者中发生的不良反应，其发生率比安慰剂治疗的患者至少高出2%。在这个汇总表中，包括HoFH患者亚组在内的所有人群中观察到相似的不良反应类型和严重程度。

表3:3期安慰剂对照试验的不良反应汇总

系统器官类别 首选项	治疗组
	KYNAMRO （%) (N = 261)	安慰剂 （%) (N = 129)
事件患者总数	95%	85%
心脏疾病	9％	6%
心绞痛	4%	2%
心慌	3%	0％
胃肠道功能紊乱	30％	29%
恶心想吐	14%	8%
呕吐	4%	2%
腹部疼痛	3%	1%
一般疾病和行政现场情况	87%	47%
注射部位反应*	84%	33%
乏力	15%	8%
流感样疾病	13%	3%
发热	8%	3%
发冷	6%	1%
水肿外围	5％	2%
肝胆的障碍	9％	5％
肝脂肪变性	7%	2%
调查	30％	15%
丙氨酸转氨酶升高	10％	1%
谷草转氨酶升高	6%	2%
肝功能检查异常	5％	1%
肝酶增加	3%	1%
肌肉骨骼和结缔组织疾病	26%	26%
四肢疼痛	7%	3%
肌肉骨骼疼痛	4%	2%
神经系统紊乱	25％	17%
头疼	12%	9％
精神疾病	10％	3%
失眠	3%	1%
血管疾病	11%	5％
高血压	7%	3%
*首选条款包括:注射部位红斑、注射部位疼痛、注射部位血肿、注射部位瘙痒、注射部位肿胀、注射部位变色、注射部位结节、注射部位皮疹、注射部位发热、注射部位硬化、注射部位回忆反应、注射部位水肿、注射部位出血、注射部位不适、注射部位反应、注射部位丘疹、注射部位炎症、注射部位黄斑、注射部位囊泡、注射部位荨麻疹

在合并的3期试验中，接受KYNAMRO治疗的患者中有4%出现肿瘤(良性和恶性)，而接受安慰剂治疗的患者中有0%出现肿瘤。此外，在试验结束时，9%接受KYNAMRO治疗的患者和3%接受安慰剂治疗的患者通过试纸测量出现了1+或更高的蛋白尿。

在开放标签扩展试验中，报告了1例超敏反应合并血管性水肿和1例肾小球肾炎。

血小板

在HoFH患者的3期试验中，血小板计数从基线到第28周/早期终止的平均变化为-30.6 x 10^3./μL， +8.1 × 10^3./μL。在合并的3期试验中，血小板计数从基线到第28周/早期终止的平均变化为-23.8 x 10^3./μL， -3.5 × 10^3./μL。

转氨酶海拔

在KYNAMRO的合并安慰剂对照临床试验中，观察到血清转氨酶水平升高，主要是ALT，如表4所示。在接受KYNAMRO治疗的患者中，有8.4%(安慰剂患者为0%)报告了连续两次ALT水平升高≥3X ULN(间隔至少7天)，16.5%接受KYNAMRO治疗的患者至少有一次结果≥3X ULN(安慰剂患者为0.8%)。在合并安慰剂对照试验中观察到的ALT升高通常伴随着较低的AST升高，并且与总胆红素升高、INR或PTT变化以及白蛋白水平降低无关。停止治疗后，在观察到转氨酶升高的患者中，转氨酶升高在数周到数月的时间内趋于基线。

表4:3期安慰剂对照试验的转氨酶结果

参数	统计	Kynamro （%) (N = 261)	安慰剂 （%) (N = 129)
ALT最大	发病率，%
	≥3倍ULN和< 5倍ULN	12%	1%
	≥5倍ULN和< 10倍ULN	3%	0％
	≥10倍ULN	1%	0％
ALT	≥3倍ULN，连续两次结果(间隔至少7天)，%	8%	0％
AST最大	发病率，%
	≥3倍ULN和< 5倍ULN	7%	1%
	≥5倍ULN和< 10倍ULN	3%	0％
	≥10倍ULN	0％	0％
AST	≥3倍ULN，连续两次结果(间隔至少7天)，%	4%	0％
成人:ALT ULN= 41 U/L;最终uln = 34 u / l

肝脂肪变性

接受KYNAMRO治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者肝脂肪增加的幅度更大。来自杂合子家族性高胆固醇血症和冠状动脉疾病患者以及高风险高胆固醇血症患者的3期支持性试验数据显示，治疗26周后，KYNAMRO治疗后脂肪含量相对于基线的中位数名义增加9.6%，而安慰剂组的名义变化为0.02% (mipomersen平均增加12.2%，安慰剂组平均增加0.4%)。KYNAMRO组脂肪含量的最大变化为46%，安慰剂组为28%。接受KYNAMRO治疗的患者中，62%的患者肝脏脂肪增加5%或更多，而接受安慰剂治疗的患者中，这一比例为8%。一般来说，在高风险高胆固醇血症患者停用KYNAMRO后24周进行MRI评估时，这些脂肪部分的升高有所下降。在开放标签扩展试验中，在基线和KYNAMRO治疗12个月或更长时间的个体中，25%的人至少有一次平均肝脏脂肪分数> 20%。

注射部位反应

最常见的不良反应是注射部位反应，接受KYNAMRO治疗的患者中有84%发生注射部位反应，而安慰剂治疗的患者中有33%发生注射部位反应。最常见的注射部位反应是红斑(59%)、疼痛(56%)、血肿(32%)、瘙痒(29%)、肿胀(18%)和变色(17%)。并非每次注射都发生注射部位反应。注射部位反应导致5%的患者停用KYNAMRO。在8%的患者中观察到回忆反应，包括在先前注射部位进行后续注射时出现局部红斑、压痛和/或瘙痒，所有患者都接受了KYNAMRO。

流感样症状

流感样症状，定义为以下任何一种:流感样疾病、发热、寒战、肌痛、关节痛、不适或疲劳，并在注射后2天内发生，在接受KYNAMRO的患者中(29.9%)比安慰剂(16.3%)报告的频率更高。并非所有注射均出现流感样症状。在2.7%的患者中，流感样症状导致KYNAMRO停药。在开放标签扩展试验中，所有患者都接受了KYNAMRO治疗，66%的患者报告了流感样症状，25%的患者因流感样症状停止治疗，9%的患者出现了严重的流感样症状。

免疫原性

在合并的3期试验中，38%的kynamro治疗患者在6个月的试验中检测出抗kynamro抗体阳性。在3期试验中，抗kynamro抗体检测呈阳性的患者的疗效结果与抗体检测呈阴性的患者相似(抗体阳性的患者LDL-C从基线变化的平均百分比为-32%，抗体阴性的患者为-34%)。在开放标签扩展试验中，约72%接受KYNAMRO治疗的患者检测出抗KYNAMRO抗体阳性(35%滴度>3200)。抗体阳性患者出现流感样症状和停药的发生率较高。KYNAMRO抗体与该药较高的低谷水平相关。抗体形成的检测高度依赖于检测的敏感性和特异性。此外，在测定中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性发生率可能受到多种因素的影响，包括测定方法、样品处理、样品采集时间、伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将KYNAMRO抗体的发生率与其他产品抗体的发生率进行比较可能会产生误导。

上市后经验

在批准后使用KYNAMRO期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 特发性血小板减少性紫癜
• 过敏反应:过敏反应(如荨麻疹、皮疹、血管性水肿)

药物的相互作用

没有临床相关的药代动力学相互作用在KYNAMRO和华法林之间，或KYNAMRO和辛伐他汀或依折替米贝之间的报道[见]临床药理学]。此外，通过INR、aPTT和PT测定，KYNAMRO与华法林联合用药不会导致药效学相互作用。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

肝毒性风险

KYNAMRO可引起转氨酶升高和肝脂肪变性，如下所述。kynamro相关的肝脂肪变性在多大程度上促进转氨酶升高尚不清楚。有人担心KYNAMRO可能诱发脂肪性肝炎，数年后可发展为肝硬化。考虑到临床研究的规模和持续时间，支持KYNAMRO治疗HoFH的安全性和有效性的临床研究不太可能发现这种不良后果[见]临床研究]。

转氨酶升高

KYNAMRO可引起血清转氨酶(谷丙转氨酶[ALT]和/或天冬氨酸转氨酶[AST])升高。在临床试验中，34名HoFH患者中有4名(12%)接受KYNAMRO治疗，而17名接受安慰剂治疗的患者中有0%出现ALT≥3倍ULN升高，而接受KYNAMRO治疗的患者中有3名(9%)出现ALT≥5倍ULN升高，而接受安慰剂治疗的患者中有0%出现ALT≥5倍ULN升高。

转氨酶监测

在启动KYNAMRO之前和治疗期间，按照表2的建议监测转氨酶。

表2。监测转氨酶的建议

时间	建议
开始治疗前	测定谷丙转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素 如果异常，只有在进行适当的检查并解释或解决基线异常后，才考虑启动KYNAMRO。 KYNAMRO禁忌用于中度或重度肝功能损害或活动性肝病患者，包括不明原因的血清转氨酶持续升高[见]禁忌症]。
在第一年	每月检查肝脏相关检查(ALT和AST，至少)。
第一年之后	至少每3个月测量肝脏相关检查(ALT和AST，至少)。
在治疗期间的任何时候	如果转氨酶异常，请停止KYNAMRO的剂量并按照建议进行监测剂量和给药方法]。 对于持续或临床显著的升高，停用KYNAMRO。 如果转氨酶升高伴有肝损伤的临床症状(如恶心、呕吐、腹痛、发热、黄疸、嗜醒、流感样症状)、胆红素升高>2倍ULN或活动性肝病，应停止使用KYNAMRO治疗并确定可能的原因。

肝脂肪变性

KYNAMRO增加肝脏脂肪(脂肪变性)，同时或不同时增加转氨酶不良反应]。肝脂肪变性是一个风险因素对于高级肝脏疾病,包括肝病和肝硬化．与KYNAMRO治疗相关的肝脂肪变性的长期后果尚不清楚。在患者的临床试验中杂合的家族性高胆固醇血症(HeFH)和高脂血症治疗26周后，肝脂肪的中位绝对增加为10%，基线时为0%磁共振成像（核磁共振成像）.

酒精可增加肝脏脂肪水平，诱发或加重肝损伤。建议服用KYNAMRO的患者每天饮酒不超过一杯。

当KYNAMRO与其他已知有潜在肝毒性的药物一起使用时，应谨慎使用，例如异维甲酸、胺碘酮、对乙酰氨基酚(>4 g/天，≥3天/周)，甲氨蝶呤，四环素，和它莫西芬．观察KYNAMRO与其他药物合用的效果肝毒素的药物是未知的。可能需要更频繁地监测肝脏相关检查。

米波默生尚未与其他可能增加肝脏脂肪的低密度脂蛋白降低药物同时进行研究。因此，不建议联合使用这些药物。

Kynamro雷姆

由于有肝毒性的风险，KYNAMRO只能通过REMS下的有限项目获得。根据KYNAMRO REMS，只有经过认证的医疗保健提供者和药房才能开处方和分发KYNAMRO。欲了解更多信息，请访问www.KynamroREMS.com或致电1-877-KYNAMRO(1- 8775996 -2676)。

注射部位反应

接受KYNAMRO治疗的患者中有84%报告了注射部位反应。这些局部反应通常包括以下一种或多种:红斑疼痛，温柔，瘙痒局部肿胀。并非所有注射都发生注射部位反应，但在合并的3期试验中，5%的患者会导致停药。(见不良反应为了尽量减少注射部位反应的可能性，应遵循适当的皮下给药技术。(见患者信息］

流感样症状

30%接受KYNAMRO治疗的患者报告出现流感样症状，包括以下一种或多种症状:流感比如疾病，发热，发冷，肌痛，关节痛，不适或疲劳。流感样症状通常在注射后2天内出现，并非所有注射都出现，但在合并的3期试验中，有3%的患者导致停药。(见不良反应］

超敏反应

有全身性超敏反应的报告(例如:血管性水肿，荨麻疹(或全身性皮疹)。如果发生超敏反应，指示患者立即寻求医生建议停用KYNAMRO。(见禁忌症和不良反应．

患者咨询信息

见fda批准的标签(患者信息）

建议病人注意以下事项:

肝毒性风险[见警告和注意事项］

• KYNAMRO可引起转氨酶升高和肝脂肪变性。与患者讨论在服用KYNAMRO之前和之后定期监测肝脏相关实验室检查的重要性。
• 应告知患者，如果服用KYNAMRO时饮酒，可能会增加肝损伤的风险。建议服用KYNAMRO的患者每天饮酒不超过一杯。
• 建议患者及时报告可能出现的肝损伤症状，如恶心、呕吐、发烧、厌食症、疲劳、黄疸、尿色变深、瘙痒或腹痛。

KYNAMRO REMS[参见警告和注意事项］

• KYNAMRO只能通过一个名为KYNAMRO REMS的有限项目获得，因此，KYNAMRO只能从注册了该项目的认证药店获得。可以获取更多信息1-877KYNAMRO (1-877-596-2676)

注射部位反应[见警告和注意事项］

• 在接受KYNAMRO治疗的患者中，注射部位的反应经常被报道。
• 这些局部反应通常包括以下一种或多种:红斑、疼痛、压痛、瘙痒和局部肿胀。

流感样症状[参见警告和注意事项］

• 在接受KYNAMRO治疗的患者中有流感样症状的报告。
• 流感样症状通常在注射后2天内出现，包括以下一种或多种:流感样疾病、发热、寒战、肌痛、关节痛、不适或疲劳。

过敏反应(见警告和注意事项）

• 告知患者服用KYNAMRO的患者已发生超敏反应(如血管性水肿、荨麻疹或全身皮疹)。
• 如果发生过敏反应，指示患者立即就医。

剂量

(见剂量和给药方法］

• 应指导患者或护理人员仔细阅读KYNAMRO用药指南和使用说明。
• KYNAMRO为皮下注射，每周一次。
• 当注射器达到室温时，不要从预填充的注射器上取下针盖。
• 患者或护理人员应在医生或适当合格的医疗保健专业人员的指导下进行适当的皮下注射技术，包括使用无菌技术。
• 应提醒患者和护理人员，针头或注射器不得重复使用，并指导安全处置程序。应向患者提供用于处理用过的针头和注射器的防刺穿容器，并提供安全处置整个容器的说明。
• KYNAMRO应注射到腹部、大腿区域或上臂外侧。应建议患者和护理人员更换皮下注射部位。KYNAMRO不应注射在活跃的皮肤疾病或损伤区域，如晒伤、皮疹、炎症、皮肤感染、皮肤的活跃区域牛皮癣或皮肤上的纹身和疤痕。
• 应建议患者和护理人员更换皮下注射部位。注射应缓慢而平稳地进行，在注射完成之前不应拔出针头。
• 避光。请勿将KYNAMRO与其他产品混合或共同使用。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在一项小鼠皮下致癌性研究中，以5、20、60 mg/kg/周的剂量给药米波莫生钠长达104周。肝细胞癌的发病率有统计学意义的增加腺瘤合并腺瘤和癌在雌性小鼠中，剂量为60 mg/kg/周(基于体表面积比较，临床全身性剂量为200 mg/周的2倍)，对米波默森钠和小鼠特异性模拟．该剂量还导致雌性小鼠血管肉瘤和雄性小鼠皮肤/皮下纤维肉瘤的发生率显著增加。

在一项大鼠皮下致癌性研究中，以3,10,20 mg/kg/周的剂量给药米波默森钠长达104周。皮肤/皮下纤维肉瘤的发病率与合并纤维瘤、纤维肉瘤和恶性根据体表面积比较，雌性大鼠皮肤/皮下纤维组织细胞瘤在10 mg/kg/周剂量下显著增加，低于临床暴露剂量200 mg/周。在20 mg/kg/周剂量下(基于体表面积比较，临床暴露剂量为200 mg/周)，两性大鼠的皮肤/皮下恶性纤维组织细胞瘤的发生率也有统计学显著增加。

在一系列的研究中，Mipomersen并没有表现出潜在的基因毒性，包括在体外细菌反向突变(Ames)试验在体外细胞遗传学小鼠实验淋巴瘤细胞系，还有在活的有机体内小鼠微核试验。

米波默生钠在87.5 mg/kg/周的剂量下对小鼠的生育能力没有影响(根据体表面积比较，200 mg/周剂量是临床暴露量的2倍)。

特定人群使用

怀孕

B类妊娠

目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。对小鼠进行的生殖和胚胎发育研究表明，从交配到器官发生，皮下给药剂量高达87.5 mg/kg/周，对怀孕兔给予52.5 mg/kg/周，在200 mg/周的治疗剂量下，2(小鼠)至5(兔)倍临床暴露，没有证据表明生育能力受损或对胎儿造成伤害。由于动物生殖研究并不总是能预测人类的反应，只有在明确需要的情况下，这种药物才能在怀孕期间使用。

妊娠大鼠从妊娠第6天至哺乳期第20天断奶期间皮下注射7、35、70 mg/kg/周的米波莫生钠，结果显示，注射70 mg/kg/周的米波莫生钠会降低幼鼠存活率，根据跨物种体表面积比较，注射200 mg/周治疗剂量的米波莫生钠会降低临床剂量的3倍。当剂量为35 mg/kg/周(2倍于人类预期剂量)时，幼犬体重下降，反射和握力受损。mipomersen在大鼠乳汁中的含量非常低(皮下剂量为70mg /kg/周，≤0.92 μg/mL)。由于米波默生钠的口服生物利用度较低，因此不太可能在哺乳期间对幼崽产生不利影响。

哺乳期妇女

目前尚不清楚KYNAMRO是否在人乳中排泄。由于许多药物在母乳中排泄，因此应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停止药物。

皮下剂量高达70mg /kg/周时，大鼠乳中的mipomersen含量很低(≤0.92 μg/mL)。口服生物利用度预计低于10%。然而，不能排除对新生儿/婴儿的风险，因此在给哺乳期妇女使用KYNAMRO时应谨慎使用。

哺乳期大鼠服用剂量高达70 mg/kg/周的米波默森钠(基于体表面积比较，是200 mg/周剂量预期全身暴露量的3倍)，在哺乳期间消耗的食物较少。这与大鼠幼崽体重增加减少有关，并且在给药70毫克/公斤/周的幼鼠窝中，幼鼠存活率降低。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

对大鼠进行了一项少年毒性研究，剂量高达50 mg/kg/周(根据体表面积比较，临床剂量为200 mg/周的全身暴露量的2倍)。剂量≥10 mg/kg/周与幼龄大鼠体重增加减少相关，但对长骨生长或性发育没有影响。

老年使用

KYNAMRO的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。在参加HoFH三期试验的51名患者中，平均年龄为31岁，试验中年龄最大的患者为53岁。在合并的3期试验中，261名接受KYNAMRO治疗的患者中，59名(22.6%)年龄≥65岁，10名(3.8%)年龄≥75岁。在合并的3期试验中，年龄≥65岁的患者接受KYNAMRO治疗时，有更高的发生率高血压与该年龄组的安慰剂患者以及更年轻的kynamro治疗组相比，周围水肿的发生率更高。与<65组(10.4%)相比，≥65组(13.6%)的肝脂肪变性发生率也更高。

具有生殖潜力的女性

KYNAMRO可能会对胎儿造成伤害怀孕]。在KYNAMRO治疗期间怀孕的女性应通知其医疗保健提供者。

避孕

有生殖潜力的女性在KYNAMRO治疗期间应采取有效的避孕措施。

肾功能损害

KYNAMRO治疗已知肾损害患者或肾移植患者的安全性和有效性透析尚未建立。由于缺乏临床数据和KYNAMRO的肾脏安全性，KYNAMRO不推荐用于严重肾功能损害的患者，临床意义重大蛋白尿或进行肾透析。

肝损伤

KYNAMRO治疗已知肝功能损害患者的安全性和有效性尚未确定。KYNAMRO禁忌用于临床有明显肝功能障碍的患者，其中可能包括转氨酶持续升高。(见禁忌症和警告和注意事项］

过量

没有KYNAMRO治疗过量的报告。在临床试验中，接受更高剂量KYNAMRO (300 mg和400 mg，每周一次，持续13周)的患者出现的不良反应与接受200 mg，每周一次治疗的患者出现的不良反应相似，但发生率略高，严重程度更大。应监测肝脏相关检查。虽然没有关于影响的信息血液透析在过量使用米波默森的治疗中，血液透析不太可能对过量管理有用，因为米波默森与血浆蛋白高度结合。

禁忌症

KYNAMRO在下列情况下禁用:

• 中度或重度肝功能损害(Child-Pugh B或C)或活动性肝病，包括不明原因的血清转氨酶持续升高[见]警告和预防措施和特定人群使用］
• 已知对本产品任何成分过敏的患者。KYNAMRO可发生过敏反应(如荨麻疹、皮疹、血管性水肿)警告和预防措施和不良反应]。

临床药理学

作用机制

Mipomersen是一个反义针对人信使核糖核酸(mRNA)的载脂蛋白B-100的寡核苷酸，载脂蛋白B-100是LDL及其代谢前体VLDL的主要载脂蛋白。Mipomersen与载脂蛋白B-100的mRNA编码区互补，并通过沃森和克里克碱基配对。mipomersen与同源mRNA的杂交导致RNase h介导的同源mRNA的降解，从而抑制翻译载脂蛋白B-100蛋白

的在体外对米波默森的人体药理活性进行了表征肝癌HepG2和Hep3B细胞系以及人和食蟹猴原代肝细胞。在这些实验中，mipomersen以浓度和时间依赖的方式选择性地减少载脂蛋白B mRNA，蛋白质和分泌蛋白。mipomersen的作用显示出高度的序列特异性。mipomersen的结合位点位于载脂蛋白B mRNA的编码区3249-3268位置，相对于已公布的序列GenBank登录号NM_000384.1。

药效学

心电效应

在最大推荐剂量(200mg皮下注射)的3.8倍Cmax浓度下，mipomersen不会延长QTc间隔到任何临床相关的程度。

药物动力学

米波默森在健康志愿者以及FH和非FH患者中的单剂量和多剂量药代动力学表明，在30 mg至400 mg范围内，米波默森血浆暴露量随着剂量的增加而增加。

吸收

皮下注射后，米波莫森的峰值浓度通常在3至4小时内达到。与静脉给药相比，皮下给药50mg至400mg的米波莫森的估计血浆生物利用度在54%至78%之间。

分布

Mipomersen在临床相关浓度(1-8 μg/mL)下与人血浆蛋白高度结合(≥90%)。Mipomersen的分布等离子体半衰期约为2至5小时。

每周一次给药，血浆谷水平随着时间的推移而增加，通常在6个月内达到稳定状态。

新陈代谢

Mipomersen不是CYP450的底物新陈代谢在组织中被内切酶代谢形成较短的寡核苷酸，然后作为外切酶额外代谢的底物。

排泄

米波默森的消除涉及组织代谢和排泄，主要是通过尿液。mipomersen和推定的较短的寡核苷酸代谢物都在人尿中被鉴定出来。在给药后24小时内，人类尿液恢复有限，不到4%。皮下给药后，米波默森的消除半衰期约为1至2个月。

药物的相互作用

米波默生与华法林之间，或米波默生与辛伐他汀或依折替米贝之间没有临床相关的药代动力学相互作用的报道。这些研究的结果总结在图1和图2中。

图1:其他药物对米波莫生药代动力学的影响

图2:Mipomersen对其他药物药代动力学的影响

特定的人群

肾功能损害

KYNAMRO在肾功能损害患者中的药代动力学尚未确定[见]特定人群使用]。

肝损伤

KYNAMRO在肝功能损害患者中的药代动力学尚未确定特定人群使用]。

动物药理学和/或毒理学

mipomersen的主要靶器官病理是肾脏和肝脏。这些器官代表了化合物的最高分布，并显示微观巨噬细胞中反映细胞摄取的变化。米波默森最广泛的毒理学效应是许多器官的炎症变化，包括淋巴组织细胞浸润和淋巴细胞增多淋巴器官重量，与血浆细胞因子、趋化因子和总血清增加有关免疫球蛋白．在一项慢性猴子研究中，多焦内膜的增生可见混合炎性浸润血管6只猴子中的2只接受了为期12个月的30mg /kg/周治疗，未观察到的不良反应水平(NOAEL)为10mg /kg/周(大约等于基于跨物种体表面积比较的200mg /周剂量预期的临床暴露量)。

临床研究

KYNAMRO的安全性和有效性，给予200毫克每周皮下注射，作为辅助治疗脂质在一项多国、随机(34 KYNAMRO;在51例HoFH患者中进行了为期26周的安慰剂对照试验。功能性HoFH的诊断定义为至少存在以下临床或实验室标准之一:(1)病史基因检测确认LDLr基因上有2个突变等位基因轨迹(2)有记录的未经治疗的LDL-C > 500mg /dL病史，且至少有一项标准:(a)肌腱和/或皮肤的黄色瘤10岁前或(b)在降脂治疗前LDL-C升高> 190 mg/dL，符合父母双方的HeFH。如果父母不在的话，还有一份冠状动脉疾病父母的一级男性亲属年龄小于55岁或父母的一级女性亲属年龄小于60岁是可以接受的。

基线人口统计学特征在KYNAMRO患者和安慰剂患者之间很好地匹配。平均年龄32岁(范围12 ~ 53岁)，平均身体质量指数（身体质量指数)为26 kg/m²其中男性占43%，白人占多数(75%)。在51例(98%)患者中，有50例的背景治疗包括最大耐受性降脂药物他汀类药物．总的来说，50名患者中有44名(88%)患者在服用或不服用其他降脂药物的情况下服用了最大剂量的他汀类药物。50例患者中有38例(76%)同时服用至少一种其他降脂药物，其中37例(74%)患者最常见的是依折麦比;患者不服用低密度脂蛋白apheresis．在第28周，82%的KYNAMRO组和100%的安慰剂组完成了疗效终点。不良事件导致4例患者过早停药，均为KYNAMRO组患者[见]不良反应]。

主要疗效终点是LDL-C从基线到第28周的百分比变化。在第28周，KYNAMRO组LDL-C从基线变化的平均百分比和中位数百分比分别为-25% (p<0.001)和-19%。治疗与安慰剂的平均和中位差异分别为-21%(95%可信区间[CI]: -33， -10)和-19%。的变化脂质和脂蛋白至第28周的疗效终点，见表5。

表5:添加KYNAMRO后的反应^®HoFH患者最大耐受降脂药物

	KYNAMRO n = 34	安慰剂 n = 17
平均基线LDL-C(mg/dL)(范围)	439 (190, 704)	400 (172, 639)
参数(mg / dL)	从基线到治疗结束的平均或中位数百分比变化*		平均(95% CI)或中位治疗与安慰剂的差异(%)
低密度__	-25年	3	-21 (-33， -10)
Apo B__	-27年	3	-24 (-34， -15)
TC__	-21年	2	-19 (-29， -9)
Non-HDL-C__	-25年	3	-22 (-33， -11)
TG£	-18年	1	-18年
高密度脂蛋白胆固醇‡£	15	4	11
*治疗结束为KYNAMRO末次给药后两周，最后一次观察结转(LOCF)。 __表示在主要终点和次要终点之间，基于预先指定的控制I型错误的gatekeeping方法，治疗组之间存在统计学显著差异。 ‡在整个3期试验中，治疗效果并不一致。 £中位数是由于非正态分布而出现的。

与基线相比，使用KYNAMRO后LDL-C百分比的变化在HoFH患者中是不同的，从增加2%到减少82%不等。与基线相比，安慰剂组LDL-C百分比的变化范围从增加43%到减少33%不等。平均LDL-C百分比随时间的变化如图3所示。

图3:HoFH患者LDL-C的平均百分比变化(完成者人群)

患者信息

KYNAMRO^®
(kye-NAM-roe)
(米波默森钠)注射液

关于KYNAMRO，我应该知道的最重要的信息是什么?

• KYNAMRO只能通过注册了KYNAMRO REMS计划的认证药店获得。您的医生必须参加该计划，以便为您开处方KYNAMRO。

KYNAMRO可能会导致严重的副作用，包括肝脏问题。KYNAMRO可引起肝脏问题，如肝酶增加或肝脏脂肪增加。

• 您的医生应该在您开始KYNAMRO之前和治疗期间做血液检查以检查您的肝脏。如果你的检查显示有肝脏问题，你的医生可能会停止使用KYNAMRO。
• 如果你有肝脏问题，包括服用其他药物时的肝脏问题，请告诉你的医生。
• 服用KYNAMRO时，如果出现以下任何肝脏问题症状，请立即告知医生:
  • 恶心想吐
  • 食欲不振
  • 尿色深
  • 呕吐
  • 你比平时更累
  • 瘙痒
  • 发热
  • 眼睛或皮肤发黄
  • 胃痛加重，不消失，或改变
• 饮酒可能会增加你患肝脏问题的几率，或者使你的肝脏问题恶化。使用KYNAMRO时，每天饮酒不应超过1杯。

什么是KYNAMRO?

KYNAMRO是一种处方药，与饮食和其他降脂治疗一起用于患有糖尿病的人纯合子的家族性高胆固醇血症(HoFH)减少:

• 低密度脂蛋白(“坏”)胆固醇
• 总胆固醇
• 一种在血液中携带“坏”胆固醇的蛋白质(载脂蛋白B)
• 非高密度脂蛋白胆固醇(non-高密度脂蛋白- c)

目前还不清楚KYNAMRO是否能减少高胆固醇引起的问题，比如心脏病，中风死亡或其他健康问题

目前尚不清楚KYNAMRO对于没有HoFH的高胆固醇患者(包括杂合子家族性高胆固醇血症患者)是否安全有效。

目前尚不清楚KYNAMRO作为LDL-apheresis的额外治疗是否安全有效。

目前尚不清楚KYNAMRO对患有肾脏和肝脏疾病的人(包括进行肾脏透析的人)是否安全有效。

目前尚不清楚KYNAMRO在18岁以下儿童中使用是否安全有效。

谁不应该服用KYNAMRO?

不要服用KYNAMRO，如果你:

• 有中度或重度肝脏问题或活动性肝病，包括有不明原因的肝脏检查异常的人。
• 对米波默森或KYNAMRO中的任何成分过敏。有关KYNAMRO的完整成分列表，请参阅本小册子的末尾。

在服用KYNAMRO之前我应该告诉我的医生什么?

在服用KYNAMRO之前，如果有下列情况，请告诉医生:

• 有肝脏问题
• 有肾脏问题
• 喝酒
• 怀孕或计划怀孕。KYNAMRO可能对您未出生的宝宝造成伤害。如果您是可能怀孕的女性，在使用KYNAMRO时应采取有效的避孕措施。和你的医生谈谈，找到最适合你的避孕方法。如果在服用KYNAMRO期间怀孕，请立即停止服用KYNAMRO并致电医生。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚KYNAMRO是否会进入母乳。你和你的医生应该决定你是使用KYNAMRO还是母乳喂养。你不应该两者都做。

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。在服用KYNAMRO时开始服用新药之前，即使你只会服用很短的时间，也要询问你的医生或药剂师，如果你正在使用KYNAMRO时服用它是安全的。

了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把它们列一个清单给你的医生和药剂师看。

我该如何服用KYNAMRO?

• 看到使用说明这是关于如何使用KYNAMRO的完整信息的药物指南。
• KYNAMRO是每周1次皮下注射。KYNAMRO是一次性使用(1次)预填充注射器。
• 完全按照医生的建议服用KYNAMRO。
• 确保您或您的护理人员接受过您的医生或其他医疗保健提供者的培训，了解如何以正确的方式注射KYNAMRO。
• 在你或你们双方都了解并熟悉如何准备剂量和注射之前，不要试图自己或让别人在家里给你注射。
• 在每周的同一天，每天的同一时间服用KYNAMRO。
• 如果你错过了一个剂量或忘记在你通常的每周时间服用KYNAMRO，你可以在你记得的时候服用，除非距离你的下一个每周剂量不到3天。如果距离你的下一个每周剂量不到3天，等待并在你的常规时间服用下一个每周剂量。不要同时服用两剂以弥补忘记或错过的剂量。
• 重要的是，KYNAMRO在室温下注射。
• 不要将KYNAMRO与其他注射药物混合使用。
• 不要与其他注射药物同时使用。
• 如果你使用太多的KYNAMRO，请立即打电话给你的医生。
• 不不要在没有咨询医生的情况下服用KYNAMRO。

KYNAMRO可能有哪些副作用?

KYNAMRO会导致严重的副作用，包括:

• 看到“关于KYNAMRO，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 注射部位问题。一些人可能会出现皮肤反应，包括注射部位周围的皮肤发红或变色、疼痛、压痛、瘙痒和肿胀。你也可能在以前的注射部位，当在不同的部位注射时，或在注射部位受伤后产生反应。
• 类似流感的症状,包括发烧、发冷、疼痛和疲劳。这些症状通常在注射后2天内发生。
• 严重的过敏反应。一些服用KYNAMRO的人出现了严重的过敏反应。如果你有任何严重过敏反应的症状，如呼吸困难，立即就医，喘息、脸部、嘴唇、嘴巴或舌头肿胀、严重瘙痒、荨麻疹或全身皮疹。

如果您有任何KYNAMRO的严重副作用，请立即致电您的医生。

KYNAMRO最常见的副作用包括:

• 注射部位问题
• 流感样症状
• 恶心想吐
• 头疼

告诉你的医生任何困扰你或没有消失的副作用。

这些并不是KYNAMRO可能产生的所有副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储KYNAMRO?

• 将KYNAMRO储存在36°F至46°F(2°C至8°C)的冰箱中。如果没有冰箱，KYNAMRO可以在68°F至77°F(20°C至25°C)的室温下保存14天，如果保持远离热量。
• 保护KYNAMRO避光并保存在原纸箱中。
• 过期或不再需要的药品安全丢弃。

将KYNAMRO和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于安全有效使用KYNAMRO的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用KYNAMRO。不要给其他人服用KYNAMRO，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

本用药指南总结了有关KYNAMRO的最重要信息。您可以向您的药剂师或医生询问有关KYNAMRO的信息，这些信息是为医疗保健专业人员编写的。

有关更多信息，请访问www.KYNAMRO.com或致电1-877-KYNAMRO(1-877-596-2676)。

KYNAMRO的成分是什么?

活性成分:mipomersen钠

活性成分:无菌水，盐酸和氢氧化钠

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。