Klisyri

描述

KLISYRI (tirbanibulin)药膏是局部使用的微管抑制剂。替巴布林的化学名称是n-苄基-2-(5-(4-(2- morpholinoethoxy)苯基)吡啶-2-基)乙酰胺。分子量为431.4，分子式为C₂₆H₂₉N_3.O_3.．tibanibulin的结构式为:

1%的蒂巴尼布林软膏每克白色到灰白色的软膏含有10毫克的蒂巴尼布林，含有单甘油和二甘油以及丙二醇。

迹象

KLISYRI适用于面部或头皮光化性角化病的局部治疗。

剂量和给药方法

仅供外用;不用于口腔或眼科使用。

将足量的KLISYRI均匀覆盖在面部或头皮上25平方厘米的治疗区域，每天一次，连续5天，每次使用1次单剂量包。

使用后立即用肥皂和水洗手。

使用KLISYRI后约8小时内避免清洗和触摸治疗区域。在此之后，可以用温和的肥皂清洗该区域。

避免将KLISYRI转移到眼周区域警告和注意事项]。

避免在嘴和嘴唇附近或周围使用。

如何提供

剂型及剂量

药膏1%白色至灰白色软膏，单剂量包(250mg替巴布林2.5 mg)。

储存和处理

KLISYRI是一种白色到灰白色的软膏，包装中含有250毫克1%的替巴布林软膏。每包应丢弃后，单次使用。

国防委员会16110-391-05(5单剂量包)

储存在20°C-25°C(68°F-77°F)，允许远足15°C-30°C(59°F-86°F)[见]USP控制室温]。不要冷藏或冷冻。

制造用于:Almirall, LLC, Exton, PA 19341 USA。修订日期:2020年12月

副作用

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

在702名面部或头皮光化性角化病的成人受试者中进行了两项双盲、载体对照临床试验。受试者按1:1随机分为KLISYRI组或对照组。参加试验的受试者在面部或头皮上25平方厘米的连续区域有4到8个临床典型的、可见的、离散的AK病变。受试者平均年龄为70岁(45 - 96岁)，主要为高加索人(99%)，男性(87%)，菲茨帕特里克皮肤I型或II型(72%)，面部(68%)或头皮(32%)有光化性角化病。治疗组在所有人口统计学和基线特征上具有可比性，包括AK病变计数和面部或头皮的分布。

在对照试验中，收集独立于不良事件的局部皮肤反应(lsr)。局部皮肤反应包括红斑、剥落/脱屑、结痂、肿胀、水泡/脓疱、糜烂/溃疡，研究者使用分级量表进行评估:0 =无，1 =轻度(轻微，几乎察觉不到)，2 =中度(明显存在)，3 =严重(明显，强烈)。

表1列出了各组局部皮肤反应评分高于基线后最高评分的受试者百分比。lsr多为轻度至中度(表1)。

表1:研究者对治疗区域(面部或头皮)大于基线的最大基线后局部皮肤反应的评估——来自2项对照临床3期试验的汇总数据

局部皮肤反应	KLISYRI N = 353			车辆 N = 349
	温和的 n (%)	温和的 n (%)	严重的 n (%)	温和的 n (%)	温和的 n (%)	严重的 n (%)
红斑	76例(22%)	223例(63%)	22 (6%)	98例(28%)	20 (6%)	0
剥落/缩放	92例(26%)	166例(47%)	31 (9%)	86例(25%)	33 (9%)	1 (< 1%)
结硬皮	107例(30%)	50 (14%)	7 (2%)	31 (9%)	8 (2%)	0
肿胀	102例(29%)	32 (9%)	2 (< 1%)	15 (4%)	1 (< 1%)	0
起疱、脓疱形成	25 (7%)	2 (< 1%)	2 (< 1%)	3 (< 1%)	0	0
侵蚀/溃疡	32 (9%)	9 (3%)	0	10 (3%)	0	0

表2列出了参加KLISYRI对照临床试验的受试者中≥2%的不良反应。没有受试者因不良反应退出试验。

表2:在2项对照临床试验中，不良反应发生率≥2%

不良反应系统器官分类	KLISYRI N = 353	车辆 N = 349
出现任何不良反应(可能与治疗有关)的受试者人数(%)	56 (16%)	35 (10%)
应用部位瘙痒	32 (9%)	21 (6%)
应用部位疼痛一个	35 (10%)	11 (3%)
一个应用部位疼痛包括应用部位的疼痛、压痛、刺痛和烧灼感。

51名受试者(45名KLISYRI, 6名整车)在12个月的随访期间保持完全清除，未报告其他局部不良反应。

皮肤安全研究

健康受试者的临床研究表明，KLISYRI不会引起接触致敏(261名受试者)、光毒性皮肤反应(31名受试者)或光过敏性皮肤反应(64名受试者)。

药物的相互作用

未提供任何资料

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

眼部不良反应

KLISYRI可能引起眼睛刺激。

在使用期间和使用后避免药物进入眼睛和眼周区域。使用后立即洗手。

如发生意外接触，应指示患者尽快用水冲洗眼睛并就医。

局部皮肤反应

局部应用KLISYRI后，治疗区域可能发生局部皮肤反应，包括严重反应(红斑、剥落/结垢、结痂、肿胀、水泡/脓疱和糜烂/溃疡)[见]不良反应]。避免使用，直到皮肤愈合从任何以前的药物，程序，或手术治疗。局部应用KLISYRI后的咬合更容易导致刺激。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息和使用说明）.使用一次后丢弃包装袋。

眼部不良反应

告知患者KLISYRI不用于眼科。建议患者避免在眼周使用，避免药物进入眼睛和眼周区域。如果意外接触，建议患者用水冲洗眼睛并就医[见]警告和注意事项]。

局部皮肤反应

告知患者使用KLISYRI治疗可能导致局部皮肤反应[见]警告和注意事项]。

重要的管理说明

告知患者KLISYRI仅用于局部使用。建议患者避免在眼睛、嘴和嘴唇附近及周围使用。

指导患者:

• 使用KLISYRI后要洗手，避免药物进入眼睛和眼周区域。
• 治疗后8小时内避免清洗和触摸治疗部位。在此之后，患者可以用温和的肥皂和水清洗该区域。
• 避免无意中将KLISYRI转移到其他区域或转移到另一个人。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

目前还没有研究对替巴布林诱导癌变的可能性进行评估。

替巴尼布林在体外细菌反向突变(Ames)试验中呈阴性。替巴布林在鼠卵巢(CHO)细胞体外染色体畸变试验、L5178/TK+/-细胞体外小鼠淋巴瘤试验和大鼠体内微核试验中均呈阳性。

评估了蒂巴尼布林对大鼠生育能力或生殖功能的影响。雄性大鼠口服4 mg/kg/天(以AUC比较为基础的MRHD的94倍)和雌性大鼠口服1 mg/kg/天(以AUC比较为基础的MRHD的60倍)对大鼠的生殖性能没有影响。然而，雄性大鼠口服4 mg/kg/天的替巴布林会对精子发生产生不利影响，包括精子数量和活力减少，以及精子形态异常的观察增加。

2 mg/kg/天的剂量对雄性精子没有影响(在AUC比较基础上是MRHD的47倍)。

特定人群使用

怀孕

风险概述

目前尚无关于KLISYRI在孕妇中使用的数据来评估与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良母婴结局的风险。

在动物生殖研究中，在器官发生期间给怀孕大鼠口服替巴布林导致胎儿死亡和畸形发生率增加，其全身暴露量至少是与最大推荐人剂量(MRHD)相关的暴露量的74倍。在器官发生期间，妊娠兔口服替巴布林导致平均胎儿体重和大小减少，全身暴露量是MRHD相关暴露量的159倍(见数据）.

该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国一般人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物的数据

在器官发生期间，给妊娠大鼠口服剂量大于或等于1.25 mg/kg/天的替巴尼布林会导致胎儿死亡和外部、内脏和骨骼畸形，在曲线下面积(AUC)比较基础上，导致全身暴露量至少是MRHD相关暴露量的74倍。0.5 mg/kg/天剂量的替巴尼布林对大鼠胎儿发育没有明显影响，导致全身暴露量是MRHD相关暴露量的18倍。

在器官发生期间，给妊娠兔口服3mg /kg/天的替巴尼布林可降低胎儿的平均体重和大小(冠臀长)，在AUC比较基础上，其全身暴露量是MRHD相关暴露量的159倍。1 mg/kg/天剂量的替巴尼布林对家兔胎儿发育无明显影响，其全身暴露量是MRHD相关暴露量的53倍。

在一项研究中评估了替巴布林对大鼠出生前后发育的影响，该研究涉及在器官发生至哺乳期给妊娠大鼠口服剂量高达1.25 mg/kg/天。在AUC比较的基础上，这些剂量导致全身暴露高达与MRHD相关暴露的74倍。未观察到对母体功能或后代发育、神经行为或生殖性能的不良影响。

泌乳

风险概述

没有关于KLISYRI在哺乳期转移到人类或动物乳汁的数据。KLISYRI对母乳喂养婴儿的影响，或其对产奶量的影响尚不清楚。

母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对KLISYRI的临床需求以及替巴布林或潜在母体疾病对母乳喂养儿童的任何潜在不良影响一并考虑。

儿童使用

KLISYRI治疗18岁以下患者光化性角化病的安全性和有效性尚未确定。光化性角化病在儿科人群中并不常见。

老年使用

在2项对照3期试验中，353名接受KLISYRI治疗的AK患者中，246名(70%)年龄在65岁或以上。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也没有确定老年和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。

过量

过量使用KLISYRI可能导致局部皮肤反应的发生率和严重程度增加。

禁忌症

一个也没有。

临床药理学

作用机制

替巴尼布林是一种微管抑制剂。KLISYRI局部治疗光化性角化病的作用机制尚不清楚。

药效学

替巴布林治疗光化性角化病的药效学尚不清楚。

药物动力学

吸收

将KLISYRI平均每日剂量138 mg(范围:54至295 mg)局部治疗于面部或秃顶的25 cm²连续区域，每天1次，连续5天，在72小时内达到替巴布林的稳态浓度，平均±SD谷浓度(Ctrough)为0.11±0.08 ng/mL。第5天，接受面部和头皮局部治疗的受试者全身暴露于替巴布林较低，平均±SD最大血药浓度(Cmax)分别为0.34±0.30 ng/mL和0.18±0.10 ng/mL, 0 - 24小时血药浓度下的平均±SD面积(AUC24)分别为5.0±3.9 h*ng/mL和3.2±1.9 h*ng/mL。达到Cmax (Tmax)的中位时间约为7小时。

分布

血浆蛋白结合率为88%，与0.01 ~ 10 μg/mL浓度无关。

消除

新陈代谢

KLISYRI局部治疗光化性角化病成人后，检测到两种药物无活性代谢物KX2-5036和KX2- 5163的血浆浓度，最高血浆浓度分别为0.09 ng/mL和0.12 ng/mL。

体外研究表明，1 μM或10 μM的替巴布林与人肝细胞孵育可产生KX2-5036、KX-5163等未知代谢物。

在体外，替布林主要受CYP3A4代谢，其次受CYP2C8代谢。

排泄

人类对替巴布林的排泄还没有完全的了解。

药物的相互作用

临床研究

目前尚无评估KLISYRI药物相互作用潜力的临床研究。

体外研究

CYP酶

替巴尼布林及其代谢物KX2-5036直接或时间依赖性地抑制CYP 1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4, IC50值>17 μM。tibanibulin浓度为1 μM (431.5 ng/mL)和代谢物KX2-5036浓度为3 μM (1024 ng/mL)均未诱导CYP 1A2、2B6和3A4。上述结果提示，KLISYRI对CYP 1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4代谢药物的PK无临床意义。

药物转运蛋白

替布林及其代谢物KX2-5036都不是MDR1、BCRP、BSEP、MRP2、MATE1、MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1或OCT2。替巴尼布林及其代谢物KX2-5036抑制MATE1;MATE2-K、OATP1B1、OATP1B3、OCT1和/或OCT2, IC50值>1 μM。结果表明，KLISYRI无临床疗效对MATE1、MATE2-K、OATP1B1、OATP1B3、OCT1和OCT2介导的药物PK有显著影响。

临床研究

面部或头皮的光化性角化病

两项双盲、载体对照临床试验(NCT03285477和NCT03285490)对702名面部或头皮光化性角化病成人受试者进行了研究。受试者按1:1随机分为KLISYRI组或对照组。受试者在面部或头皮连续25平方厘米的区域内有4至8个临床典型的、可见的、离散的AK病变。受试者的平均年龄为70岁(45 - 96岁)，主要是高加索人(99%)，男性(87%)，菲茨帕特里克皮肤I型或II型(72%)，面部(68%)或头皮(32%)有光化性角化病。治疗组在所有人口统计学和基线特征上具有可比性，包括AK病变计数和面部或头皮的分布。

受试者连续5天接受KLISYRI(353人)或对照(349人)治疗。在第57天治疗区AK病灶完全(100%)清除的受试者在第57天后的12个月内每3个月返回诊所进行复发评估。

主要疗效终点是治疗区AK病灶完全(100%)清除，定义为第57天治疗区无临床可见AK病灶的受试者比例，次要终点是治疗区AK病灶部分(≥75%)清除。两项研究的结果如下。

表3:两项3期研究(意向治疗[ITT]人群)第57天的完全(100%)AK清除率

	研究1			治疗差异的95%置信区间	研究2			治疗差异的95%置信区间
	KLISYRI N = 175 N /N (%)	车辆 N = 176 N /N (%)	治疗差异(KLISYRI -Vehicle)		KLISYRI N = 178 N /N (%)	车辆 N = 173 N /N (%)	治疗差异(KLISYRI -Vehicle)
所有科目	77/175 (44%)	8/176 (5%)	40％一个	(31.6%, 47.5%)一个	97/178 (54%)	22/173 (13%)	42％一个	(33.1%, 50.7%)一个
脸	60/119 (50%)	7/121 (6%)	45％	--	73/119 (61%)	16/118 (14%)	48%	--
头皮	17/56 (30%)	1/55 (2%)	29%	--	24/59 (41%)	6/55 (11%)	30％	--
一个基于Mantel-Haenszel方法

表4:两项3期研究(意向治疗[ITT]人群)第57天部分(≥75%)AK清除率

	研究1			治疗差异的95%置信区间	研究2			治疗差异的95%置信区间
	KLISYRI N = 175 N /N (%)	车辆 N = 176 N /N (%)	治疗差异(KLISYRI -Vehicle)		KLISYRI N = 178 N /N (%)	车辆 N = 173 N /N (%)	治疗差异(KLISYRI -Vehicle)
所有科目	119/175 (68%)	29/176 (16%)	52%一个	(42.9%, 60.3%)一个	136/178 (76%)	34/173 (20%)	57%一个	(48.3%, 65.4%)一个
脸	90/119 (76%)	23/121 (19%)	57%	--	95/119 (80%)	26/118 (22%)	58%	--
头皮	29/56 (52%)	6/55 (11%)	41%	--	41/59 (69%)	8/55 (15%)	55%	--
一个基于Mantel-Haenszel方法

疗效在性别和年龄(<65岁和≥65岁)亚组中一致。

达到100%清除的受试者正义与发展党第57天治疗区域的病变继续随访至第57天后的12个月，以确定复发率。复发率定义为具有任何确定的AK的受试者的比例病变(新的或以前的病变)在先前治疗的区域，在第57天达到100%清除。在接受KLISYRI治疗的174名患者中，第57天后12个月的复发率为73%。

患者信息

KLISYRI
(kklye si' ree)(替巴布林)软膏

重要的是:KLISYRI仅用于皮肤(局部)。不要在眼睛、嘴巴或嘴唇内、周围或附近使用KLISYRI。

什么是KLISYRI?

KLISYRI是一种用于皮肤治疗的处方药光化性角化病在脸上或头皮上。

目前尚不清楚KLISYRI对18岁以下儿童是否安全有效。

在使用KLISYRI之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括如果您:

• 正在接受治疗或已经接受治疗光化性角化病与任何其他药物，程序或手术。你不应该使用KLISYRI，直到你的皮肤从其他治疗愈合。
• 治疗部位有其他皮肤问题。
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚KLISYRI是否会伤害未出生的婴儿。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚KLISYRI是否会进入母乳。与您的医疗保健提供者讨论在KLISYRI治疗期间喂养宝宝的最佳方法。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

我应该如何使用KLISYRI?

• 按照您的医疗保健提供者的指示使用KLISYRI。KLISYRI仅供皮肤使用。
• 将KLISYRI均匀覆盖于面部或头皮的治疗区域，每天1次，连续使用5天，每次使用1次单剂量包。不要将KLISYRI应用于其他领域。
• 不要使用超过治疗区域所需的KLISYRI。使用太多，或太频繁，或使用时间过长会增加你出现严重皮肤反应或其他副作用的机会。
• 使用KLISYRI后，不要用敷料覆盖治疗区域。如果在治疗部位使用敷料，可能会对皮肤产生刺激。
• 不要把KLISYRI放在眼睛里、眼睛周围或眼睛附近。使用KLISYRI时，请勿触摸眼睛。
  • 使用KLISYRI后，请立即用水和肥皂洗手。使用KLISYRI后，请注意不要让KLISYRI接触到您的眼睛。如果你的眼睛里有KLISYRI，可能会产生刺激。
  • Â如果你不小心把KLISYRI弄到眼睛里了，用清水冲洗并尽快就医。看到的,“KLISYRI可能有哪些副作用?”
• 不要将KLISYRI放入，周围或靠近你的嘴或嘴唇。
• 使用KLISYRI后约8小时内避免清洗和触摸治疗区域。8小时后，您可以用温和的肥皂和水清洗该区域。
• 使用后避免将产品转移到其他部位。
• 使用后扔掉任何打开的KLISYRI包，即使里面还有药。

KLISYRI可能有哪些副作用?

KLISYRI可能会导致严重的副作用，包括:

• 眼睛刺激性如果KLISYRI进入你的眼睛，就会发生这种情况。如果你不小心把KLISYRI弄进了眼睛，请用水冲洗，并尽快就医。
• 局部皮肤反应是常见的，但在KLISYRI治疗期间也可能很严重。如果你出现任何局部皮肤反应，包括发红，剥落或扩展更严重的结痂或肿胀，或者如果你起了水泡，剥落，脓溃疡或皮肤破损。

KLISYRI最常见的副作用包括:治疗部位瘙痒或疼痛。

这些并不是KLISYRI可能产生的全部副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储KLISYRI?

• 储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)。
• 不要冷藏或冷冻。
• 将使用过的KLISYRI包安全丢弃在家庭垃圾中。

将KLISYRI和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于KLISYRI安全有效使用的一般信息。

有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。不要在没有处方的情况下使用KLISYRI。不要把KLISYRI给其他人，即使他们有相同的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关KLISYRI的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。

KLISYRI的成分是什么?

活性成分:Tirbanibulin

活性成分:Mono - - -di -甘油和丙二醇。

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。