Kevzara

描述

Sarilumab是一个人重组单克隆抗体与IL-6受体结合的IgG1亚类，分子量约为150 kDa。Sarilumab是由重组DNA技术中国仓鼠卵巢细胞悬浮培养。

皮下注射用KEVZARA (sarilumab)是一种无菌、无色至淡黄色、无防腐剂的溶液，pH约为6.0。KEVZARA提供单剂量预填充注射器或预填充笔。每个注射器或笔提供1.14 mL含有150 mg或200 mg沙伐单抗的溶液，精氨酸(8.94毫克),组氨酸(3.71毫克)，聚山梨酸酯20(2.28毫克)，蔗糖(57毫克)和注射用水，USP。

迹象

类风湿性关节炎(RA)

KEVZARA®适用于治疗中度至重度活动的成人患者类风湿性关节炎对一种或多种改善疾病的抗风湿药物(DMARDs)反应不足或不耐受的患者。

风湿性多肌痛(PMR)

KEVZARA适用于成人患者的治疗风湿性多肌痛谁对皮质类固醇反应不足或不能耐受皮质类固醇锥形。

剂量和给药方法

管理前的一般考虑

不建议与生物DMARDS同时使用

同时使用KEVZARA与生物dmard，如肿瘤坏死因子拮抗剂，IL-1R拮抗剂，抗cd20单克隆抗体和选择性co-stimulation调制器尚未被研究。避免使用含有生物dmard的KEVZARA，因为可能会增加免疫抑制也增加了感染的风险。

治疗前的推荐评估

• 全血计数（加拿大广播公司):对于an患者，不建议开始使用KEVZARA绝对中性粒细胞计数(ANC)低于2000每立方毫米，或血小板计数低于150000 / mm³。监测实验室参数[见]警告和注意事项]。
• 肝功能检查(LFT):不建议患有或患有以下疾病的患者开始使用KEVZARA治疗丙氨酸转氨酶(ALT天冬氨酸转氨酶(AST)正常值上限(ULN)的1.5倍以上。监测实验室参数[见]剂量和给药方法和警告和注意事项]。
• 脂质参数(总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇,高密度脂蛋白胆固醇和/或甘油三酸酯):在基线时评估血脂参数。监测实验室参数[见]警告和注意事项]。
• 主动和潜在的肺结核感染评估:在开始使用KEVZARA之前，对患者进行活动性和潜伏性结核病(结核病）.KEVZARA不应用于活动性结核病患者。如果潜伏感染呈阳性，考虑在使用KEVZARA之前治疗结核病[见]警告和注意事项]。
• 评估感染:活动性感染患者避免使用KEVZARA[见]警告和注意事项]。

类风湿性关节炎的推荐剂量

KEVZARA的推荐剂量为200毫克，每两周皮下注射一次(见剂量和给药方法。)

KEVZARA可作为单一疗法或与甲氨蝶呤(MTX)或其他传统的DMARDs。

如果患者出现症状，按照表1的建议修改剂量嗜中性白血球减少症，血小板减少症，或肝酶异常[见剂量和给药方法，警告和注意事项和不良反应]。

风湿病多肌痛推荐剂量

KEVZARA的推荐剂量为200毫克，每两周皮下注射一次，同时配合逐渐减少的全身皮质类固醇疗程[见]剂量和给药方法]。Â KEVZARA可以作为皮质类固醇停药后的单药治疗。

如果患者出现中性粒细胞减少症(使用在给药间隔结束时获得的ANC结果)、血小板减少症或肝酶异常，则停止使用KEVZARA剂量和给药方法，警告和注意事项和不良反应]。

准备和使用说明

• KEVZARA旨在在医疗保健专业人员的指导下使用。患者可以自行注射KEVZARA或患者的护理人员可以给药。根据使用说明书(IFU)，在使用前向患者和/或护理人员提供有关KEVZARA制备和管理的适当培训。
• 在皮下注射前，让预充好的注射器在室温下放置30分钟。不要以任何其他方式加热KEVZARA。
• 如果使用预填充笔，在皮下注射前，让预填充笔在室温下放置60分钟。不要以任何其他方式加热KEVZARA。
• 注射用药物的给药前应目视检查药品的颗粒物质和变色情况。KEVZARA溶液应为透明无色至淡黄色。如果溶液混浊、变色或含有颗粒，或预充注射器或预充笔的任何部分出现损坏，请勿使用。
• 根据IFU提供的说明，指导患者在注射器或笔中注射足量(1.14 mL)，其中提供200 mg或150 mg的KEVZARA。
• 每次注射时旋转注射部位。不要注射到柔软、受损或有瘀伤或疤痕的皮肤上。

细胞减少、肝酶异常或感染的剂量调整

类风湿关节炎患者的剂量调整

• 实验室异常:如表1所示，中性粒细胞减少症、血小板减少症或肝酶升高时调整剂量警告和注意事项和临床药理学]。治疗起始标准，参考剂量建议类风湿性关节炎(见剂量和给药方法]。

表1:类风湿性关节炎患者中性粒细胞减少症、血小板减少症或肝酶升高引起的剂量调整

绝对中性粒细胞计数(ANC)低
实验室值(细胞/mm³)	建议
ANC大于1000	维持目前的KEVZARA剂量。
ANC 500至1000	在ANC大于1000之前不要使用KEVZARA治疗。然后，KEVZARA可以恢复到每两周150毫克，并根据临床需要增加到每两周200毫克。
ANC小于500	中断KEVZARA。
血小板计数低
实验室值(细胞/mm³)	建议
5万到10万	等到血小板超过10万再用KEVZARA治疗。然后，KEVZARA可以恢复到每两周150毫克，并根据临床需要增加到每两周200毫克。
5万以下	如果通过重复测试确认，请停止生产KEVZARA。
肝酶异常
实验室的价值	建议
ALT或AST≥ULN ~ 3倍	考虑在临床上适当的情况下对伴随用药的dmard进行剂量调整。
ALT或AST大于ULN的3倍~ 5倍	坚持使用KEVZARA治疗，直到ALT或AST低于ULN的3倍。然后，KEVZARA可以恢复到每两周150毫克，并根据临床需要增加到每两周200毫克。
ALT或AST大于ULN的5倍	中断KEVZARA。

• 感染:如果类风湿性关节炎患者出现严重感染或感染机会性感染在感染得到控制之前，请暂停使用KEVZARA治疗[见]警告和注意事项]。

风湿性多肌痛患者的剂量调整

• 实验室异常:停止使用KEVZARA患者PMR出现以下实验室异常的人[见警告和注意事项和临床药理学]：
  • 中性粒细胞减少(给药间隔结束时ANC低于1000 / mm³)
  • 血小板减少症(血小板计数低于100,000 / mm³)
  • AST或ALT标高高于ULN的3倍

尚未对具有这些条件的PMR患者进行剂量调整研究。关于治疗起始标准，请参考PMR的剂量建议[见]剂量和给药方法]。

• 感染:如果PMR患者出现严重感染或机会性感染，应坚持使用KEVZARA治疗，直到感染得到控制[见]警告和注意事项]。

如何提供

剂型及剂量

注射: 150 mg/1.14 mL或200 mg/1.14 mL无色至淡黄色溶液，单剂量预充注射器。

注射: 150 mg/1.14 mL或200 mg/1.14 mL无色至淡黄色溶液，单剂量预充笔。

储存和处理

KEVZARA(sarilumab)注射剂为无色至淡黄色溶液，装在单剂量预充注射器和单剂量预充笔中。

强度	包大小	NDC数量
150毫克/1.14毫升	每包2支注射器	0024-5908-01
200mg /1.14 mL	每包2支注射器	0024-5910-01
强度	包大小	NDC数量
150毫克/1.14毫升	每包2支预充笔	0024-5920-01
200mg /1.14 mL	每包2支预充笔	0024-5922-01

储存和稳定性

在原纸箱中冷藏36°F至46°F(2°C至8°C)，以防止光线。不要冻住。不要摇晃。

如果需要，患者/护理人员可以将KEVZARA在室温(25°C)下保存在外纸箱中长达14天。不要储存在77°F(25°C)以上。从冰箱中取出后，请在14天内使用或丢弃。

制造:赛诺菲-安万特美国有限责任公司，桥水，新泽西州08807，赛诺菲公司，美国许可# 1752。销售公司:sanofi-aventis U.S. LLC (Bridgewater, NJ 08807)和Regeneron Pharmaceuticals, Inc (Tarrytown, NY 10591)。修订日期:2023年2月

副作用

下列严重不良反应在说明书中另有说明:

• 严重感染[见警告和注意事项]
• 中性粒细胞减少，血小板减少，肝酶升高，脂质异常[见]警告和注意事项]
• 胃肠穿孔(见警告和注意事项]
• 免疫抑制(见警告和注意事项]
• 过敏反应[参见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床研究是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床研究中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

类风湿性关节炎

以下安全性数据中描述的所有患者均为中度至重度活动性类风湿关节炎。

根据7项研究的数据评估了KEVZARA联合常规dmard的安全性，其中2项研究为安慰剂对照，包括2887例患者(长期安全人群)。其中，2170名患者接受了至少24周的KEVZARA, 1546名患者接受了至少48周，1020名患者接受了至少96周，624名患者接受了至少144周。

拯救前安慰剂对照人群包括两项3期疗效研究(研究1和研究2)的患者，研究1为0至16周，研究2为0至12周，用于评估患者从安慰剂切换到KEVZARA之前的常见不良反应和实验室异常。在该人群中，582名患者、579名患者和579名患者分别每两周服用一次KEVZARA 200毫克、KEVZARA 150毫克或安慰剂，并与常规DMARDs联合使用。

52周安慰剂对照人群包括来自一项为期12周的2期研究和两项3期疗效研究(一项为期24周，另一项为期52周)的患者。这个安慰剂对照人群包括所有来自双盲的受试者，每项研究的安慰剂对照期，并在他们的原始数据下进行分析随机化任务。在该人群中，661名患者、660名患者和661名患者分别每两周服用一次KEVZARA 200毫克、KEVZARA 150毫克或安慰剂，并与常规DMARDs联合使用。

大多数安全数据描述的是救援前人群。对于更罕见的事件，使用52周的安慰剂控制人群。

最常见的严重不良反应是感染。

在临床研究中，使用KEVZARA观察到的最常见的不良反应(发生在至少3%的患者中)是中性粒细胞减少、ALT升高、注射部位红斑上呼吸道感染，以及尿路感染。

在救援前安慰剂对照人群中，因不良反应而过早停药的患者分别为8%、6%和3%，分别使用KEVZARA 200 mg、KEVZARA 150 mg和安慰剂。

导致停止使用KEVZARA的最常见不良反应(大于1%)是中性粒细胞减少症。

在132例患者中评估了KEVZARA作为单药治疗的使用情况，其中67例患者接受了200毫克的KEVZARA治疗，65例患者接受了150毫克的KEVZARA治疗，没有伴随的DMARDs。安全性概况与同时接受dmard的人群大致一致。

整体感染

在救援前安慰剂对照人群中，200 mg和150 mg KEVZARA + DMARD组的感染率分别为110和105事件/ 100患者年，而安慰剂+ DMARD组为81事件/ 100患者年。最常见的感染(占患者的2% - 4%)是上呼吸道感染、尿路感染和鼻咽炎。

在52周的安慰剂对照人群中，0.8%的患者(5例)使用KEVZARA 200 mg + DMARD治疗，0.6%的患者(4例)使用KEVZARA 150 mg + DMARD治疗，0.5%的患者(3例)使用安慰剂+ DMARD治疗带状疱疹(见警告和注意事项]。

在长期安全人群中，使用KEVZARA + DMARD的总体感染率与研究对照期的感染率一致。

严重的感染

在救援前人群中，200 mg和150 mg KEVZARA + DMARD组的严重感染率分别为3.8和4.4事件/ 100患者年，而安慰剂+ DMARD组为2.5事件/ 100患者年。在52周的安慰剂对照人群中，200 mg和150 mg KEVZARA + DMARD组的严重感染率分别为4.3和3.0事件/ 100患者年，而安慰剂+ DMARD组为3.1事件/ 100患者年。

在长期安全人群中，严重感染的总体发生率与研究控制期的发生率一致。最常见的严重感染包括肺炎和蜂窝织炎。有机会性感染的病例报道[见]警告和注意事项]。

胃肠道穿孔

在52周的安慰剂对照人群中，一名接受KEVZARA治疗的患者出现了胃肠道疾病。胃肠道)穿孔(0.11事件/ 100患者年)。

在长期安全人群中，胃肠道穿孔的总体发生率与研究对照期的发生率一致。胃肠道穿孔的报告主要是作为并发症报道的憩室炎包括下消化道穿孔和脓肿。大多数发生胃肠道穿孔的患者同时服用非甾体抗炎药(NSAIDs)或皮质类固醇。这些伴随药物相对于KEVZARA在胃肠道穿孔发展中的作用尚不清楚警告和注意事项]。

过敏反应

在救援前安慰剂对照人群中，因超敏反应而停止治疗的患者比例在接受KEVZARA治疗的患者中(200 mg组0.3%，150 mg组0.2%)高于安慰剂组(0%)。在长期安全人群中，因过敏而停药的比率与安慰剂对照期一致。

注射部位反应

在救援前安慰剂对照人群中，接受200毫克KEVZARA的患者中有7%出现注射部位反应，接受150毫克KEVZARA的患者中有6%，接受安慰剂的患者中有1%。这些注射部位的反应(包括红斑和瘙痒大多数患者的严重程度为轻度，接受KEVZARA治疗的2例(0.2%)患者需要停药。

实验室异常

中性粒细胞计数减少

在救援前的安慰剂控制人群中，减少嗜中性粒细胞200 mg KEVZARA + DMARD组和150 mg KEVZARA + DMARD组中分别有6%和4%的患者计数小于1000 / mm³，而安慰剂+ DMARD组中没有患者计数小于1000 / mm³。在200 mg KEVZARA + DMARD组和150 mg KEVZARA + DMARD组中，0.7%的患者中性粒细胞计数下降小于500 / mm³。ANC的降低与感染(包括严重感染)的发生无关。

在长期安全人群中，中性粒细胞计数的观察结果与安慰剂对照临床研究中的结果一致警告和注意事项]。

血小板计数降低

在救援前安慰剂对照人群中，分别有1%和0.7%的患者在200毫克和150毫克的KEVZARA + DMARD组中血小板计数减少少于100,000 / mm³，而安慰剂+ DMARD组中没有患者出现相关出血事件。

在长期安全人群中，血小板计数的观察结果与安慰剂对照临床研究的结果一致警告和注意事项]。

肝酶升高

表2总结了救援前安慰剂对照人群(KEVZARA + DMARD或安慰剂+ DMARD)的肝酶升高情况。在肝酶升高的患者中，改变治疗方案，如中断KEVZARA或减少剂量，可导致肝酶降低或正常化[见]剂量和给药方法]。这些升高与临床相关的直接胆红素升高无关，也与临床证据无关肝炎或肝损伤[见]警告和注意事项]。

表2:成人中重度活动性类风湿关节炎患者肝酶升高的发生率*

	安慰剂+ DMARD N = 579	KEVZARA 150毫克+ DMARD N = 579	KEVZARA 200毫克+ DMARD N = 582
AST
大于或小于等于ULN的3倍	15%	27%	30％
大于ULN的3倍~ 5倍	0%	1%	1%
大于ULN的5倍	0%	0.7%	0.2%
ALT
大于或小于等于ULN的3倍	25%	38%	43%
大于ULN的3倍~ 5倍	1%	4%	3％
大于ULN的5倍	0%	1%	0.7%
* 3期安慰剂控制的安全人群通过预抢救期 ULN =正常的上限值

脂质异常

脂质参数(LDL，高密度脂蛋白在安慰剂对照人群中，在开始使用KEVZARA + DMARDs后4周首次评估甘油三酯(甘油三酯)。在此时间点观察到增加，此后没有观察到额外的增加。脂质参数从基线到第4周的变化总结如下:

• 平均LDL在每两周150 mg的KEVZARA + DMARD组增加了12 mg/dL，在每两周200 mg的KEVZARA + DMARD组增加了16 mg/dL。
• 平均甘油三酯在每两周150毫克的KEVZARA + DMARD组增加了20毫克/分升，在每两周200毫克的KEVZARA + DMARD组增加了27毫克/分升。
• 在每两周服用150毫克的KEVZARA + DMARD组和每两周服用200毫克的KEVZARA + DMARD组中，HDL平均增加了3毫克/分升。

在长期安全人群中，脂质参数的观察结果与安慰剂对照临床研究中的观察结果一致。

恶性肿瘤

在52周的安慰剂对照人群中，接受KEVZARA+ DMARD治疗的患者诊断出9例恶性肿瘤(暴露调整事件发生率为每100患者-年1.0例事件)，而对照组患者诊断出4例恶性肿瘤(暴露调整事件发生率为每100患者-年1.0例事件)。

在长期安全人群中，恶性肿瘤发生率与安慰剂对照期观察到的发生率一致警告和注意事项]。

其他不良反应

表3总结了在使用KEVZARA + DMARD的患者中发生的2%或更多的不良反应，并且大于安慰剂+ DMARD患者的不良反应。

表3:成人中度至重度活动性类风湿性关节炎†的常见不良反应*

首选项	安慰剂+ DMARD (N = 579)	KEVZARA 150毫克+ DMARD (N = 579)	KEVZARA 200毫克+ DMARD (N = 582)
嗜中性白血球减少症	0.2%	７％	10%
丙氨酸转氨酶升高	2％	5％	5％
注射部位红斑	0.9%	5％	4%
注射部位瘙痒	0.2%	2％	2％
上呼吸道感染	2％	4%	3％
尿路感染	2％	3％	3％
高甘油三酯血症	0.5%	3％	1%
白血球减少症	0%	0.9%	2％
*在150 mg KEVZARA + DMARD组或200 mg KEVZARA + DMARD组中，不良反应发生率为2%或以上，且高于安慰剂+ DMARD组 †救援前，安慰剂对照人群

在对照研究中，在接受KEVZARA治疗的类风湿性关节炎患者中，发生率低于2%的医学相关不良反应是口腔疱疹。

风湿性多肌痛

一项3期研究(study 3)对117例PMR患者进行了安全性研究，其中59例接受了200 mg皮下KEVZARA治疗临床研究]。其中，45名患者接受KEVZARA治疗至少24周，44名患者接受至少40周，10名患者接受至少52周。在为期12个月的双盲安慰剂对照研究中，KEVZARA PMR人群的总患者年持续时间为47.37患者年。≥5%的患者中出现的常见不良反应为中性粒细胞减少(15.3%)、白细胞减少(6.8%)、便秘(6.8%)、皮疹瘙痒(5.1%)、肌痛(6.8%)、疲劳(5.1%)和注射部位瘙痒(5.1%)。KEVZARA组中有2例(3.4%)患者发生了严重的中性粒细胞减少不良反应，而安慰剂组中没有。在这两种中性粒细胞减少的情况下，参与者的中性粒细胞计数低于500 / mm³，没有任何感染，并在永久停用研究药物后消退。

导致永久性停用KEVZARA的最常见不良反应是3例患者(5.1%)中性粒细胞减少症和3例单独患者(5.1%)感染，包括COVID-19 (n=1)、椎间盘炎(n=1)和肺炎(n=1)。

整体感染

在研究3中，与安慰剂组(50.0%)相比，KEVZARA组感染患者的比例(37.3%)较低。KEVZARA组2例(3.2%)患者和安慰剂组1例(1.7%)患者发生带状疱疹事件。

严重的感染

在研究3中，严重感染的患者比例在KEVZARA组(5.1%)与安慰剂组(5.2%)相似。

注射部位反应

研究3中，KEVZARA组有3例(5.1%)患者出现瘙痒症的注射部位反应，严重程度较轻。安慰剂组没有患者出现注射部位反应。

实验室异常

中性粒细胞计数减少

在研究3中，12%的KEVZARA治疗组患者中性粒细胞计数下降低于1000 / mm³，而安慰剂治疗组中没有患者。中性粒细胞计数下降低于500 / mm³的患者在3.4%的KEVZARA治疗组中发生，而安慰剂治疗组中没有患者。

血小板计数降低

在研究3中，两名患者(3.4%)在KEVZARA组中血小板计数在每mm³75,000至100,000之间下降，而安慰剂治疗组中没有患者。这些血小板计数的减少是短暂的，与出血事件无关。

肝酶升高

在研究3中，接受KEVZARA治疗的患者ALT或AST均未超过正常值上限(ULN)的3倍。在安慰剂治疗组中，2例患者ALT升高超过ULN的3倍。

脂质异常

在研究3中，与安慰剂组4/58(6.9%)患者相比，KEVZARA组8/58(13.8%)患者的胆固醇水平≥299.27 mg/dL。在KEVZARA组中，3/58(5.2%)患者的甘油三酯≥407.4 mg/dL，而安慰剂组为1/58(1.7%)。

KEVZARA组与安慰剂组的平均HDL无显著差异。在第52周，在KEVZARA组中观察到LDL和甘油三酯水平比基线平均增加，尽管两者都保持在正常范围内。

药物的相互作用

与其他药物一起使用

群体药代动力学分析未发现甲氨蝶呤(MTX)对沙伐单抗清除率有任何影响。尚未研究过KEVZARA与JAK抑制剂或生物dmard(如TNF拮抗剂)联合使用[见]剂量和给药方法]。

与CYP450底物的相互作用

各种体外和有限的体内人体研究表明，细胞因子和细胞因子调节剂可以影响特定细胞色素P450 (CYP)酶的表达和活性，因此有可能改变作为这些酶底物的伴随给药药物的药代动力学。白细胞介素-6 (IL-6)浓度升高可能下调类风湿关节炎患者的CYP活性，因此与非类风湿关节炎患者相比，药物水平升高。IL-6Rα拮抗剂如KEVZARA阻断IL-6信号可能逆转IL-6的抑制作用，恢复CYP活性，导致药物浓度改变。

通过KEVZARA调节IL-6对CYP酶的作用可能与CYP底物具有狭窄治疗指数的临床相关，其中剂量是单独调整的。在使用CYP底物药物治疗的患者开始或停止使用KEVZARA时，对疗效(如华法林)或药物浓度(如茶碱)进行治疗性监测，并根据需要调整药物的个体剂量。

当与CYP3A4底物药物(如口服避孕药、洛伐他汀、阿托伐他汀等)合用KEVZARA时，应谨慎使用。KEVZARA对CYP450酶活性的影响可能在停止治疗后持续数周临床药理学]。

活疫苗

在使用KEVZARA治疗期间避免同时使用活疫苗[见]警告和注意事项]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

严重的感染

在接受包括KEVZARA在内的免疫抑制剂的患者中，曾报道过由细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒或其他机会性病原体引起的严重甚至有时致命的感染。最常见的KEVZARA严重感染包括肺炎和蜂窝织炎不良反应]。在机会性感染中，肺结核、念珠菌病和肺囊虫病报告了KEVZARA。一些患者表现为弥散性而非局域性疾病，通常同时服用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。虽然没有在KEVZARA临床研究中报道，但在接受其他免疫抑制剂治疗RA的患者中有其他严重感染(如组织胞浆菌病、隐球菌病、曲霉病)的报道。

避免使用KEVZARA患者活动性感染，包括局部感染。有以下情况的患者，在开始使用KEVZARA前考虑治疗的风险和益处:

• 慢性或复发性感染;
• 严重感染或机会性感染的病史;
• 可能使他们易受感染的潜在条件;
• 曾接触过肺结核;或
• 居住在或旅行到地方性肺结核或地方性真菌病的地区。

在使用KEVZARA治疗期间密切监测患者感染体征和症状的发展，因为急性炎症的体征和症状可能由于抑制急性期反应物而减轻[见]剂量和给药方法，不良反应]。

如果患者出现严重感染或机会性感染，请使用KEVZARA进行治疗。

对在使用KEVZARA治疗期间出现新感染的免疫功能低下患者进行及时和完整的诊断检测;开始适当的抗菌治疗，并密切监测患者。

肺结核

在开始使用KEVZARA治疗之前，评估患者结核病(TB)危险因素并检测潜伏感染。在开始使用KEVZARA之前，用标准的抗细菌疗法治疗潜伏性结核病患者。对于既往有潜伏性或活动性结核病病史且无法确定适当疗程的患者，以及潜伏性结核病检测呈阴性但具有结核感染危险因素的患者，可考虑在开始使用KEVZARA之前进行抗结核治疗。在考虑抗结核治疗时，咨询具有结核病专业知识的医生可能是适当的。

密切监测出现结核症状和体征的患者，包括在开始治疗前潜伏结核感染检测呈阴性的患者。

病毒复活

免疫抑制生物疗法曾报道过病毒再激活。在使用KEVZARA的临床研究中观察到带状疱疹病例不良反应]。由于排除了有乙肝再激活风险的患者，因此使用KEVZARA的乙肝再激活风险尚不清楚。

实验室异常

嗜中性白血球减少症

使用KEVZARA治疗与绝对中性粒细胞计数(ANC)下降的发生率较高相关，包括中性粒细胞减少症(见)不良反应]。

• 在开始使用KEVZARA之前评估中性粒细胞计数，并在治疗开始后4至8周和之后每3个月监测中性粒细胞计数[见]临床药理学]。关于启动KEVZARA治疗和根据ANC结果调整剂量的建议[见]剂量和给药方法]。
• 基于ANC变化的药效学研究[见]临床药理学]，在考虑修改剂量时，使用给药间隔结束时获得的结果。

血小板减少症

在临床研究中，用KEVZARA治疗与血小板计数减少有关不良反应]。

• 在开始使用KEVZARA之前评估血小板计数，并在治疗开始后4至8周以及之后每3个月监测血小板计数。关于启动KEVZARA治疗和基于血小板计数的剂量调整的建议[见]剂量和给药方法]。

肝酶升高

使用KEVZARA治疗与转氨酶升高的较高发生率相关。这些升高是短暂的，在临床研究中没有导致任何临床明显的肝损伤不良反应]。当潜在肝毒性药物(如MTX)与KEVZARA联合使用时，观察到这些升高的频率和幅度增加。

• 在开始使用KEVZARA之前评估ALT/AST水平，并在治疗开始后4至8周以及之后每3个月监测ALT和AST水平。当临床指征时，考虑其他肝功能检查，如胆红素。关于启动KEVZARA治疗和基于转氨酶升高的剂量调整的建议[见]剂量和给药方法]。

脂质异常

用KEVZARA治疗与脂质参数如LDL胆固醇、HDL胆固醇和/或甘油三酯的增加有关不良反应]。

• 在开始使用KEVZARA治疗后约4至8周评估脂质参数，然后每隔约6个月评估一次。
• 根据高脂血症的临床治疗指南对患者进行管理。

胃肠道穿孔

胃肠道穿孔在临床研究中有报道，主要是憩室炎的并发症。并发憩室炎或同时使用非甾体抗炎药或皮质类固醇可增加胃肠道穿孔的风险。及时评估出现新发腹部症状的患者[见]不良反应]。

免疫抑制

使用免疫抑制剂治疗可能导致恶性肿瘤的风险增加。用KEVZARA治疗对恶性肿瘤发展的影响尚不清楚，但在临床研究中有恶性肿瘤的报道[见]不良反应]。

过敏反应

据报道，与KEVZARA相关的过敏反应[见]不良反应]。在对照类风湿性关节炎试验中，有0.3%的患者报告了需要停药的超敏反应。注射部位皮疹、皮疹和荨麻疹是最常见的过敏反应。建议患者在出现任何过敏反应症状时立即就医。如果发生过敏反应或其他超敏反应，立即停止给药。对于已知对sarilumab过敏的患者，不要使用KEVZARA禁忌症和不良反应]。

活动性肝病和肝损害

活动性肝病或肝功能损害患者不推荐使用KEVZARA治疗，因为使用KEVZARA治疗与转氨酶升高相关不良反应，特定人群使用]。

活疫苗

在使用KEVZARA治疗期间避免同时使用活疫苗，因为可能增加感染风险;在KEVZARA治疗期间，活疫苗的临床安全性尚未确定。没有关于从接受活疫苗的人向接受KEVZARA的患者继发传播感染的数据。活疫苗接种和开始KEVZARA治疗之间的间隔应符合目前关于免疫抑制剂的疫苗接种指南[见]药物的相互作用]。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南和使用说明）.

感染

告诉病人，KEVZARA可能会降低他们对感染的抵抗力。指导患者在出现感染症状时立即联系医生，以确保快速评估和适当治疗[见]警告和注意事项]。

胃肠道穿孔

告知患者，一些患者，特别是同时服用非甾体抗炎药和/或类固醇的患者，有胃或肠撕裂(穿孔)。告知患者，在临床研究中，经kevzara治疗的患者出现了胃肠道穿孔，主要是憩室炎的并发症。指导患者在出现严重、持续腹痛症状时立即联系医生，以确保快速评估和适当治疗。

过敏和严重过敏反应

评估患者是否适合家庭使用SC注射。告知患者，一些接受过KEVZARA治疗的患者出现了严重的过敏反应。如果患者出现任何严重过敏反应的症状，建议他们立即就医。

注射技术说明书

指导患者和护理人员在患者开始使用KEVZARA之前阅读使用说明，并且每次患者都需要重新补充，因为可能有新的信息需要了解。

为患者和护理人员提供正确的皮下注射技术指导，包括无菌技术，以及如何正确使用预充注射器或预充笔(见使用说明）.

预充注射器或预充笔应分别在室温下放置30分钟或60分钟(见使用说明)，方可使用。注射器或笔应在从冰箱中取出后14天内使用。应使用防刺的容器来处理用过的预充注射器或预充笔，并应放在儿童接触不到的地方。指导患者或护理人员使用该技术以及正确处理预充注射器或预充笔，并告诫不要重复使用这些物品。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

目前还没有进行长期动物研究来确定sarilumab的潜在致癌性。文献表明，IL-6通路可以通过促进免疫细胞对肿瘤微环境的监视来介导抗肿瘤反应。然而，现有已发表的证据也支持通过IL-6受体传递的IL-6信号可能参与导致肿瘤发生的途径。一种通过IL-6受体破坏信号传导的抗体(如sarilumab)对人类的恶性肿瘤风险目前尚不清楚。

一种类似的抗体与小鼠IL-6Rα结合，抑制IL-6介导的信号传导，每周两次皮下剂量分别为10、25和100 mg/kg，对雄性和雌性小鼠的生育能力和生殖性能没有影响。

特定人群使用

怀孕

风险概述

孕妇使用KEVZARA的有限人体数据不足以说明与药物相关的重大出生缺陷和流产风险。单克隆抗体，如沙伐单抗，在妊娠晚期通过胎盘积极转运，并可能影响子宫内暴露婴儿的免疫反应(见临床考虑）.从动物数据来看，与作用机制一致的是，在对抗原攻击的反应中，接受治疗的母亲的胎儿/婴儿的IgG水平可能会降低(见临床考虑和数据）.在一项动物生殖研究中，对接受静脉注射sarilumab的猴子进行了胚胎-胎儿和产前及产后发育的联合研究，没有证据表明，当暴露量达到人类最大推荐剂量(MRHD)的约84倍时，会出现胚胎毒性或胎儿畸形(见数据）.文献提示，IL-6信号的抑制可能会干扰宫颈成熟、扩张和子宫肌收缩活动，导致潜在的分娩延迟(见数据）.

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。只有当潜在的益处证明了对胎儿的潜在风险时，才应该在怀孕期间使用KEVZARA。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

随着妊娠的进展，单克隆抗体越来越多地通过胎盘转运，在妊娠晚期转运量最大。在给子宫内暴露于KEVZARA的婴儿接种活疫苗或减毒活疫苗之前，应考虑风险和益处[见]警告和注意事项]。从动物数据来看，与作用机制一致的是，在对抗原攻击的反应中，接受治疗的母亲的胎儿/婴儿的IgG水平可能会降低(见数据）.

数据

动物的数据

在一项结合胚胎-胎儿和产前及产后发育的研究中，怀孕的食蟹猴从妊娠日(GD) 20确认怀孕开始，在整个器官发生期间(直到大约GD 50)，并继续在GD 165左右自然分娩婴儿时接受静脉注射剂量为0、5、15或50 mg/kg/周的沙伐单抗。任何剂量均不影响妊娠的维持。在暴露剂量高达MRHD约84倍的情况下，Sarilumab没有胚胎毒性或致畸性(基于母体静脉注射剂量高达50mg /kg/周的AUC)。Sarilumab对出生后一个月的新生儿生长发育没有影响。在出生后一个月的新生儿血清中检测到Sarilumab，表明抗体已经穿过胎盘。

抗原激发后，由于sarilumab的免疫抑制作用而导致的IgG滴度下降在老年猴子的研究中是明显的，暴露高达MRHD的约80倍(基于静脉注射剂量高达50mg /kg/周的AUC)，并用类似的抗体治疗幼年小鼠，该抗体与小鼠IL-6Rα结合以抑制IL-6介导的信号传导，皮下剂量高达200mg /kg/周。这些发现表明，在接受KEVZARA治疗的母亲的婴儿中，抗原攻击后IgG滴度可能降低。

分娩与子宫颈和子宫肌层IL-6的显著升高有关。文献提示，IL-6信号的抑制可能会干扰宫颈成熟和扩张以及子宫肌收缩活动，导致潜在的分娩延迟。对于IL-6缺失小鼠(ll6-/-缺失小鼠)，相对于野生型(ll6+/+)小鼠，分娩延迟。重组IL-6给药于ll6-/-缺失小鼠恢复正常的给药时间。

泌乳

风险概述

没有关于sarilumab存在于母乳中的信息，药物对母乳喂养婴儿的影响，或药物对产奶量的影响。母体IgG存在于母乳中。如果将赛利单抗转移到母乳中，则胃肠道局部暴露和婴儿可能有限的全身暴露对赛利单抗的影响尚不清楚。由于缺乏哺乳期临床数据，无法明确确定哺乳期婴儿使用KEVZARA的风险;因此，母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对KEVZARA的临床需求以及对使用KEVZARA的母乳喂养的孩子或潜在母亲状况的潜在不良影响一起考虑。

儿童使用

KEVZARA在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在临床研究中暴露于KEVZARA的RA患者总数中[见临床研究65岁及以上450例(15%)，75岁及以上48例(1.6%)。在临床研究中，没有观察到老年和年轻患者在安全性和有效性方面的总体差异。65岁及以上的KEVZARA和安慰剂组患者发生严重感染的频率高于65岁以下的患者。

在临床研究中暴露于KEVZARA的PMR患者总数中(研究3)临床研究65岁以下16例(27.1%)，65 ~ 75岁33例(55.9%)，75岁及以上10例(17.0%)。PMR研究的中位年龄为69.0岁，所有患者基线使用皮质类固醇。在严重感染发生率方面，KEVZARA组和安慰剂组没有差异。在研究3中，在老年和年轻患者之间没有观察到安全性的总体差异。

由于一般老年人感染的发生率较高，因此在治疗老年人时应谨慎。

肝损伤

尚未研究KEVZARA在肝功能损害患者(包括HBV或HCV血清学阳性患者)中的安全性和有效性警告和注意事项]。

肾功能损害

轻中度肾功能损害患者不需要调整剂量。目前还没有研究过KEVZARA在严重肾功能损害患者中的应用临床药理学]。

过量

未提供任何资料

禁忌症

对于已知对sarilumab或任何非活性成分过敏的患者，禁忌使用KEVZARA警告和注意事项和不良反应]。

临床药理学

作用机制

Sarilumab结合可溶性和膜结合IL-6受体(sIL-6R和mIL-6R)，并已显示通过这些受体抑制IL-6介导的信号传导。IL-6是一种多效性促炎细胞因子，由多种细胞类型产生，包括T细胞和b细胞、淋巴细胞、单核细胞和成纤维细胞。IL-6已被证明参与多种生理过程，如t细胞活化、诱导免疫球蛋白分泌、启动肝脏急性期蛋白合成、刺激造血前体细胞增殖和分化。IL-6也由滑膜细胞和内皮细胞产生，导致受炎症过程(如类风湿关节炎)影响的关节局部产生IL-6。

药效学

在RA患者单次皮下给予200 mg和150 mg的sarilumab后，观察到CRP水平迅速降低。治疗开始后2周内降至正常水平。单剂量sarilumab给药后，RA患者的绝对中性粒细胞计数在3 - 4天内降至最低点，随后恢复到基线水平警告和注意事项]。使用sarilumab治疗导致纤维蛋白原和血清淀粉样蛋白A降低，血红蛋白和血清白蛋白升高。

药物动力学

类风湿性关节炎

吸收

在1770例接受sarilumab治疗的类风湿性关节炎(RA)患者中，研究人员对sarilumab的药代动力学进行了表征，其中631例患者接受150mg治疗，682例患者接受200mg剂量的皮下注射，每两周注射一次，持续52周。中位tmax在2 ~ 4天内观察。

在稳定状态下，在曲线下面积(AUC)测量的剂量间隔内，随着剂量每两周从150 mg增加到200 mg，暴露量增加了2倍。14至16周达到稳定状态，累积量为单剂量暴露的2至3倍。

对于每两周150 mg的给药方案，估计sarilumab的平均(±SD)稳态AUC, Cmin和Cmax为202±120 mg。分别为6.35±7.54 mg/L、20.0±9.20 mg/L。

对于每两周200 mg的给药方案，估计sarilumab的平均(±SD)稳态AUC, Cmin和Cmax为395±207 mg。分别为16.5±14.1 mg/L、35.6±15.2 mg/L。

分布

RA患者稳态时表观分布容积为7.3 L。

消除

Sarilumab通过平行的线性和非线性途径消除。在较高浓度下，消除主要通过线性、不饱和的蛋白水解途径，而在较低浓度下，非线性饱和靶介导的消除占主导地位。沙伐单抗的半衰期是浓度依赖性的。在稳定状态的RA患者中，每2周200 mg的浓度依赖半衰期可达10天。每2周150 mg，在稳定状态的RA患者中，浓度依赖性半衰期可达8天。在最后一次稳定剂量150mg和200mg sarilumab后，达到不可检测浓度的中位时间分别为28天和43天。

类风湿关节炎患者的群体药代动力学分析显示，在存在抗沙利单抗抗体的情况下，沙利单抗的表观清除率有较高的趋势。

新陈代谢

沙伐单抗的代谢途径尚未确定。作为一种单克隆抗体，sarilumab有望像内源性IgG一样通过分解代谢途径降解成小肽和氨基酸。

排泄

单克隆抗体，包括sarilumab，不会通过肾脏或肝脏途径消除。

风湿性多肌痛

通过对58例PMR患者的数据集进行群体药代动力学分析，确定了PMR患者皮下sarilumab的药代动力学特征，这些患者每两周重复皮下给予sarilumab 200mg。一般来说，与RA患者相比，PMR患者的药代动力学暴露更高。在该给药方案中，sarilumab的估计平均(±SD)稳态AUC、Cmin和Cmax为551±321 mg。分别为27.0±21.5 mg/L、46.5±23.0 mg/L。PMR患者达到稳定状态的中位时间估计为28周。皮下给药sarilumab 200mg后出现积累，根据平均谷浓度，积累比约为6倍。

特定的人群

成年患者的人群药代动力学分析显示，年龄、性别和种族对sarilumab的药代动力学没有显著影响。虽然体重会影响赛利单抗的药代动力学，但不建议对这些人群进行剂量调整。

肝损伤

没有正式研究肝损害对sarilumab药代动力学的影响。

肾功能损害

没有正式研究肾功能损害对赛利单抗药代动力学的影响。基于1770例RA患者的群体药代动力学分析数据，包括轻度(肌酐清除率(CLcr): 60 ~ 90ml /min;基线时N=471)或中度(CLcr: 30 - 60 mL/min;基线时N=74)肾功能损害，CLcr与沙利单抗暴露相关。然而，CLcr对暴露的影响不足以保证调整剂量[见]特定人群使用]。没有研究严重肾功能损害的患者。

药物之间相互作用

CYP450基质

辛伐他汀是CYP3A4和OATP1B1底物。在17例RA患者中，单次皮下给予200 mg sarilumab一周后，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露量分别减少了45%和36%[见]药物的相互作用]。

免疫原性

与所有治疗性蛋白一样，它具有潜在的免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于检测的敏感性和特异性。此外，在测定中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法、样品处理、样品采集时间、伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将以下研究中sarilumab的抗体发生率与其他研究或其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在RA救援前人群中，4.0%的患者使用KEVZARA 200 mg + DMARD治疗，5.7%的患者使用KEVZARA 150 mg + DMARD治疗，1.9%的患者使用安慰剂+ DMARD治疗，表现出抗药物抗体(ADA)反应。在使用KEVZARA 200 mg + DMARD的患者中检测到中性抗体(NAb)的比例为1.0%，使用KEVZARA 150 mg + DMARD的患者中检测到中性抗体的比例为1.6%，而使用安慰剂+ DMARD的患者中检测到中性抗体的比例为0.2%。

在接受KEVZARA单药治疗的RA患者中，9.2%的患者表现出ADA反应，6.9%的患者也表现出nab。在使用KEVZARA之前，2.3%的患者表现出ADA反应。

在RA患者中，ADA的发展与疗效丧失或不良反应之间没有相关性。

在PMR人群中，1名患者(1.8%)在KEVZARA 200 mg + 14周皮质类固醇减量组表现出ADA反应。在安慰剂+52周皮质类固醇减量组中，没有患者出现ADA反应。对200 mg KEVZARA有ADA反应的PMR患者检测到中和抗体;患者没有表现出临床反应。由于抗药物抗体的发生率较低，这些抗体对sarilumab的安全性和/或有效性的影响尚不清楚。

临床研究

类风湿性关节炎

成人中重度活动性类风湿性关节炎的临床研究设计

在两项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究(研究1和研究2)中，根据美国风湿病学会(ACR)标准诊断的18岁以上中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)患者评估了KEVZARA在RA中的疗效和安全性。患者在基线时至少有8个压痛关节和6个肿胀关节。

研究1 (NCT01061736)评估了1197例对甲氨蝶呤(MTX)临床反应不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者。患者每两周接受皮下KEVZARA 200毫克、KEVZARA 150毫克或安慰剂治疗，同时服用甲氨蝶呤。在研究1的第16周后，反应不足的患者可以每两周用200毫克的KEVZARA进行抢救。

研究2 (NCT01146652)评估了546例中度至重度活动性类风湿关节炎患者，这些患者临床反应不足或对一种或多种TNF- α-拮抗剂不耐受。患者每两周接受皮下KEVZARA 200 mg、KEVZARA 150 mg或安慰剂治疗，同时服用常规DMARDs(甲氨蝶呤、柳氮磺胺嘧啶、来氟米特和/或羟氯喹)。在研究2的第12周后，反应不足的患者可以每两周用200毫克的KEVZARA进行抢救。

在研究1和研究2中，主要终点是在第24周达到ACR20缓解的患者比例。评估的其他关键终点包括研究1中第16周和研究2中第12周HAQ-DI与基线的变化，以及研究1中第52周van der Heijdemodified Total Sharp Score (mTSS)与基线的变化。

临床反应

研究1和研究2中每两周使用KEVZARA + MTX/ dmard治疗的患者达到ACR20、ACR50和ACR70应答的百分比见表4。在这两项研究中，每两周接受200 mg或150 mg KEVZARA + MTX/DMARD治疗的患者在第24周的ACR20、ACR50和ACR70反应率高于安慰剂+ MTX/DMARD治疗的患者。

在研究1和2,更大比例的患者KEVZARA 200毫克和150毫克每两周+ MTX / DMARD取得了低水平的疾病活动以一种疾病活动得分28-C-Reactive蛋白质(DAS28-CRP) < 2.6 MTX / DMARD治疗与安慰剂比较+末端的研究(表4)。在研究1中,患者的比例实现DAS28-CRP < 2.6曾至少3或更积极的关节在24周的最后一天是33.1%,37.8%和20%,分别在KEVZARA 200 mg + MTX/DMARD组，KEVZARA 150 mg + MTX/DMARD组和安慰剂组。

表4:安慰剂对照研究1和2在中度至重度活动性RA成人患者中的临床反应*

	患者百分比
	研究1			研究2
	安慰剂+甲氨喋呤 N = 398	KEVZARA 150毫克+ MTX N = 400	KEVZARA 200 mg + MTX N = 399	安慰剂+ DMARD(s)† N = 181	KEVZARA 150 mg + DMARD(s)† N = 181	KEVZARA 200 mg + DMARD(s)† N = 184
ACR20
第12周	34.7%	54.0%	64.9%	37.6%	54.1%	62.5%
与安慰剂的差异(95% CI		19.4% (12.6%， 26.1%)	30.2% (23.6%， 36.8%)		16.6% (6.7%， 26.5%)	25.3% (15.7%， 34.8%)
24周§	33.4%	58.0%	66.4%	33.7%	55.8%	60.9%
与安慰剂的差异(95% CI		24.6% (18.0%， 31.3%)	33.0% (26.5%， 39.5%)		22.1% (12.6%， 31.6%)	27.4% (17.7%， 37.0%)
52周	31.7%	53.5%	58.6%
与安慰剂的差异(95% CI		21.9% (15.2%， 28.5%)	27.0% (20.5%， 33.6%)	NA¶	NA¶	NA¶
ACR50
第12周	12.3%	26.5%	36.3%	13.3%	30.4%	33.2%
与安慰剂的差异(95% CI		14.2% (8.9%， 19.6%)	24.1% (18.4%， 29.8%)		17.1% (9.2%， 25.1%)	20.1% (12.0%， 28.3%)
24周	16.6%	37.0%	45.6%	18.2%	37.0%	40.8%
与安慰剂的差异(95% CI		20.4% (14.5%， 26.3%)	29.1% (23.0%， 35.1%)		18.8% (10.2%， 27.4%)	22.8% (14.0%， 31.6%)
52周	18.1%	40.0%	42.9%
与安慰剂的差异(95% CI		21.9% (15.8%， 28.0%)	24.8% (18.7%， 30.9%)	NA¶	NA¶	NA¶
ACR70
第12周	4.0%	11.0%	17.5%	2.2%	13.8%	14.7%
与安慰剂的差异(95% CI		7.0% (3.4%， 10.6%)	13.5% (9.4%， 17.7%)		11.6% (6.2%， 17.0%)	12.5% (7.1%， 17.9%)
24周	7.3%	19.8%	24.8%	7.2%	19.9%	16.3%
与安慰剂的差异(95% CI		12.5% (7.8%， 17.1%)	17.5% (12.6%， 22.5%)		12.7% (6.1%， 19.3%)	9.2% (2.8%， 15.7%)
52周	9.0%	24.8%	26.8%
与安慰剂的差异(95% CI		15.7% (10.6%， 20.8%)	17.8% (12.6%， 23.0%)	NA¶	NA¶	NA¶
主要临床反应#
急救员	3.0%	12.8%	14.8%	NA¶	NA¶	NA¶
与安慰剂的差异(95% CI		9.7% (6.1%， 13.4%)	11.8% (7.9%， 15.6%)
Das28-crp < 2.6Þ
第12周
患者百分比	4.8%	18.0%	23.1%	3.9%	17.1%	17.9%
与安慰剂的差异(95% CI		13.3% (9.0%， 17.5%)	18.3% (13.7%， 23.0%)		13.3% (7.3%， 19.3%)	14.1% (8.0%， 20.3%)
24周
患者百分比	10.1%	27.8%	34.1%	7.2%	24.9%	28.8%
与安慰剂的差异(95% CI		17.7% (12.5%， 23.0%)	24.0% (18.5%， 29.5%)		17.7% (10.5%， 24.9%)	21.7% (14.3%， 29.1%)
*在本表的分析中，获救或停药的患者被认为无反应。在研究1中，在第52周、196周、270周和270周，患者分别继续服用安慰剂、KEVZARA 150毫克和KEVZARA 200毫克。 †研究2中的DMARDs包括甲氨蝶呤、磺胺嘧啶、来氟米特和/或羟氯喹。 ‡加权估计率差异;CI =置信区间 §主要终点 n =不适用，因为研究2是一个为期24周的研究。 #主要临床缓解=在52周期间至少连续24周达到ACR70。 Þ DAS28-CRP <2.6的患者可能有关节活动。

研究1中访问ACR20的百分比如图1所示。在研究2中观察到类似的反应曲线。

图1:研究1(患有中度至重度活动性RA的成人)访问时ACR20应答的百分比

研究1和研究2第12周时ACR反应标准的组成部分结果如表5所示。

表5:中度至重度活动性RA成人患者第12周(救援前)ACR评分各组成部分相对基线的平均变化

分量平均数(范围/单位)	研究1			研究2
	安慰剂+甲氨喋呤 (N = 398)	KEVZARA 150毫克+ MTX (N = 400)	KEVZARA 200 mg + MTX (N = 399)	安慰剂+ DMARD(s) (N = 181)	KEVZARA 150 mg + DMARD(s) (N = 181)	KEVZARA 200 mg + DMARD(s) (N = 184)
柔软关节(0-68)
基线	26.80	27.21	26.50	29.42	27.66	29.55
第12周	16.25	12.88	11.78	19.18	13.38	13.10
从基线更改	-10.51	-14.42	-14.94	-9.79	-14.11	-15.92
关节肿胀(0-66岁)
基线	16.68	16.60	16.77	20.21	19.60	19.97
第12周	9.66	7.50	6.79	12.50	8.82	8.28
从基线更改	-7.02	-9.03	-10.12	-7.25	-10.77	-10.89
疼痛VAS* (0-100 mm)
基线	63.71	65.48	66.71	71.57	71.02	74.86
第12周	49.25	41.47	36.93	54.77	43.45	41.66
从基线更改	-14.45	-23.73	-29.77	-16.12	-27.95	-32.77
医师全球VAS* (0-100 mm)
基线	62.86	63.43	63.59	68.39	68.10	67.76
第12周	39.25	31.32	28.47	43.73	33.65	30.18
从基线更改	-23.63	-31.85	-34.84	-24.60	-34.92	-36.92
患者整体VAS* (0-100 mm)
基线	63.70	64.43	66.49	68.77	67.71	70.89
第12周	49.37	41.52	38.05	53.67	41.99	41.74
从基线更改	-13.92	-22.88	-28.39	-15.05	-26.05	-28.83
HAQ-DI (0 - 3)
基线	1.61	1.63	1.69	1.80	1.72	1.82
第12周	1.34	1.15	1.13	1.49	1.23	1.33
从基线更改	-0.27	-0.47	-0.57	-0.29	-0.50	-0.49
CRP(毫克/升)
基线	20.46	22.57	22.23	26.02	23.60	30.77
第12周	19.61	9.24	3.30	21.72	9.21	4.58
从基线更改	-0.58	-13.59	-18.31	-3.39	-14.24	-25.91
VAS=视觉模拟量表

射线照相的反应

在研究1中，对结构关节损伤进行影像学评估，并以van der Heijde-modified Total Sharp Score (mTSS)及其组成部分表示侵蚀评分和关节间隙缩小评分。在基线、24周和52周获得手足x线片，并由至少两名训练有素的阅读者独立评分，他们对治疗组和就诊次数不知情。

在52周的mTSS基线变化方面，两种剂量的KEVZARA + MTX都优于安慰剂+ MTX(见表6)。与安慰剂+ MTX组相比，在52周内，KEVZARA + MTX治疗组的糜烂和关节间隙缩小评分进展较少。

与安慰剂+ MTX相比，使用KEVZARA + MTX治疗与结构损伤的放射学进展显著减少相关。在第52周，55.6%接受KEVZARA 200 mg + MTX的患者和47.8%接受KEVZARA 150 mg + MTX的患者没有结构损伤的进展(根据总夏普评分为零或更低的变化来定义)，而接受安慰剂的患者为38.7%。

表6:研究1中患有中度至重度活动性RA的成人患者在第52周的平均放射学变化

	研究1
	安慰剂+甲氨喋呤 (N = 398)	KEVZARA 150毫克+ MTX (N = 400)	KEVZARA 200 mg + MTX (N = 399)
修正夏普总分(mTSS)
的意思是改变	2.78	0.90	0.25
LS†平均差异(95% CI‡)		-1.88 (-2.74, -1.01)	-2.52 (-3.38, -1.66)
侵蚀的分数
的意思是改变	1.46	0.42	0.05
LS†平均差异(95% CI‡)		-1.03 (-1.53, -0.53)	-1.40 (-1.90, -0.90)
关节间隙缩小分数
的意思是改变	1.32	0.47	0.20
LS†平均差异(95% CI‡)		-0.85 (-1.34, -0.35)	-1.12 (-1.61, -0.63)
*第52周分析采用线性外推法对缺失或救援后的数据进行推算 LS=最小二乘 ‡CI=置信区间

物理功能响应

研究1和研究2采用健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)评估身体功能和残疾。在研究1和研究2中，与安慰剂+ MTX/DMARD相比，接受KEVZARA每两周200 mg + MTX/DMARD和KEVZARA每两周150 mg + MTX/DMARD的患者在第16周和第12周的身体功能从基线改善更大(表7)。

表7:研究1和2中中度至重度活动性类风湿性关节炎成人的身体功能

	研究1			研究2
	第16周			第12周
	安慰剂+甲氨喋呤 (N = 398)	KEVZARA 150毫克+ MTX (N = 400)	KEVZARA 200 mg + MTX (N = 399)	安慰剂+ DMARD(s) (N = 181)	KEVZARA 150 mg + DMARD(s) (N = 181)	KEVZARA 200 mg + DMARD(s) (N = 184)
HAQ-DI
从基线更改	-0.30	-0.54	-0.58	-0.29	-0.50	-0.49
与安慰剂的差异(95% CI)*		-0.24 (-0.31, -0.16)	-0.26 (-0.34, -0.18)		-0.20 (-0.32, -0.09)	-0.21 (-0.33, -0.10)
临床有意义改善的患者%†	42.5%	53.8%	57.4%	35.9%	47%	51.1%
*在第16周(研究1)或第12周(研究2)与安慰剂+ DMARD相比，基线调整后的平均变化差异和该差异的95%置信区间。 †与基线的变化大于0.3个单位

其他与健康有关的结果

在研究1和研究2中，一般健康状况通过简短健康调查(SF-36)进行评估。在第24周，与安慰剂+ MTX/DMARD相比，接受KEVZARA每两周200 mg + MTX/DMARD治疗的患者在生理成分总结(PCS)方面比基线有更大的改善，但在第24周的心理成分总结(MCS)方面，没有证据表明治疗组之间存在差异。与安慰剂相比，接受KEVZARA 200 mg + MTX/DMARD治疗的患者在身体功能，角色身体，身体疼痛，一般健康感知，活力，社会功能和心理健康，但不是在角色情感领域。

风湿性多肌痛

在一项随机、双盲、安慰剂对照、52周的多中心研究(研究3)(NCT03600818)中，根据美国风湿病学会/欧盟抗风湿病联盟(ACR/EULAR)分类标准诊断为PMR的成人患者，评估了KEVZARA在PMR中的疗效和安全性。患者在尝试逐渐减少皮质类固醇时至少有一次明确的PMR耀斑发作。

在研究3中，患有活动性PMR的患者被随机分为两组，每两周接受200毫克的KEVZARA，并预先设定14周的泼尼松剂量(n= 60)，或每两周接受安慰剂，预先设定52周的泼尼松剂量(n=58)。一名参与者被随机分组，但没有在200毫克的KEVZARA组接受治疗。经历疾病发作或不能坚持指定的泼尼松减量计划的患者可以接受皮质类固醇作为救援治疗。

主要终点是在第52周持续缓解的患者比例。持续缓解被定义为不迟于第12周达到疾病缓解，从第12周到第52周没有疾病爆发，从第12周到第52周持续降低CRP (<10 mg/L)，并从第12周到第52周成功坚持泼尼松逐渐减少。另一个终点是52周内皮质类固醇的总累积剂量。

临床反应

与安慰剂组相比，在第52周，KEVZARA组中获得持续缓解的参与者比例更高;这一差异具有统计学意义。在52周时，与安慰剂组相比，KEVZARA组中达到持续缓解终点的每个组成部分的患者比例更高。鉴于sarilumab对急性期反应物的直接影响，进行了一项分析，从持续缓解的定义中删除了所有急性期反应物(CRP和ESR)标准。本分析结果与初步分析结果一致(见表8)。

表8:安慰剂对照研究3在成人活动性PMR中的临床反应

	安慰剂 (N = 58)	KEVZARA (N = 60)
第52周持续缓解
持续缓解的患者数，n (%)	6 (10.3)	17 (28.3)
比例差异(95% CI)与安慰剂		18.0 (4.2, 31.8;p = 0.0193)
第52周持续缓解的组成部分
不迟于第12周无症状和CRP < 10 mg/L(疾病缓解*)，n (%)	22日(37.9)	28日(46.7)
无疾病发作‡从第12周至第52周，n (%)	19日(32.8)	33 (55.0)
从第12周到第52周，CRP持续降低(<10 mg/L)， n (%)	26日(44.8)	40 (66.7)
从第12周到第52周成功坚持泼尼松减量，n (%)	14 (24.1)	30 (50.0)
敏感性分析:在第52周去除急性期反应物(CRP和ESR)后持续缓解
持续缓解的患者数，n (%)	8 (13.8)	19日(31.7)
沙伐单抗与安慰剂的比例差异(95% CI)		17.9 (3.1, 32.6)
*疾病缓解定义为PMR体征和症状的缓解，以及CRP (<10 mg/L)的正常化。 ‡发作的定义是由于活动性PMR引起的体征和症状复发，需要增加皮质类固醇剂量，或由于活动性PMR加上皮质类固醇剂量增加导致的ESR升高。

对皮质类固醇同时使用的影响

实际累计皮质类固醇总剂量包括研究期间服用的所有皮质类固醇(即，每个方案的泼尼松减量方案，第12周之前的泼尼松附加方案，因抢救而使用皮质类固醇，或在治疗期间使用皮质类固醇以控制与PMR无关的不良反应)。相对于安慰剂组(平均[SD] 2235.8 [839.4] mg，中位数2044 mg)， KEVZARA组强的松等效皮质类固醇总实际累积剂量较低(平均[SD] 1039.5 [612.2] mg，中位数777 mg)。

患者信息

KEVZARA®
(KEV-za-ra)
(sarilumab)注射，皮下使用

关于KEVZARA我应该知道的最重要的信息是什么?

KEVZARA会导致严重的副作用，包括:

1.严重的感染。KEVZARA是一种处方药，会影响你的免疫系统。KEVZARA会降低你的免疫系统对抗感染的能力。有些人在使用KEVZARA时出现严重感染，包括结核病(TB)，以及由细菌、真菌或细菌引起的感染病毒它可以扩散到全身。

有些人死于这些感染。

在开始使用KEVZARA之前，您的医疗保健提供者应该对您进行结核病检测。

• 在使用KEVZARA治疗期间，您的医疗保健提供者应密切监测您的结核病体征和症状。

如果你有任何感染，你不应该开始使用KEVZARA，除非你的医疗保健提供者说没关系。

在开始使用KEVZARA之前，如果您有以下情况，请告诉您的医疗保健提供者:

• 认为自己有感染或有感染症状，伴有或不伴有发烧:
  • 出汗或发冷
  • 肌肉酸痛
  • 咳嗽
  • 呼吸急促（气促）
  • 痰里有血
  • 减肥
  • 身体出现发热、发红或疼痛的皮肤或溃疡
  • 腹泻或胃痛
  • 排尿时有灼烧感，或排尿次数比平时多
  • 感觉很累
• 正在接受感染治疗。
• 经常感染或者反复感染。
• 有糖尿病，艾滋病毒或者免疫系统薄弱。患有这些疾病的人感染的几率更高。
• 患有结核病，或与结核病患者有过密切接触。
• 居住或曾经居住或旅行到该国的某些地区(如俄亥俄州和密西西比河流域以及西南部)，这些地区感染某些真菌的机会增加(组织胞浆菌病，球孢子菌病,或芽生菌病）.如果你使用KEVZARA，这些感染可能会更频繁或变得更严重。如果你不知道你是否生活在这些感染常见的地区，询问你的医疗保健提供者。
• 患有或曾经患有肝炎。

开始使用KEVZARA后，如果有任何感染症状，请立即致电您的医疗保健提供者。

2.某些实验室测试结果的变化。

您的医疗保健提供者应在您开始使用KEVZARA之前，在开始使用KEVZARA后4至8周进行血液检查，然后在治疗期间每3个月检查一次:

• 中性粒细胞计数低。中性粒细胞是帮助身体抵抗细菌感染的白细胞。中性粒细胞计数低在KEVZARA中很常见，而且可能很严重。
• 血小板计数低。血小板是帮助血液凝固和止血的血细胞。
• 某些肝功能检查增加。某些肝功能测试的增加在使用KEVZARA时很常见，而且可能很严重。

如果你的中性粒细胞或血小板计数过低，或者你的肝功能测试过高，你的医疗保健提供者可能不会给你开KEVZARA。您的医疗保健提供者可能会因为这些血液测试结果的变化而停止您的KEVZARA治疗一段时间或根据需要改变您的剂量。

您的医疗保健提供者应在开始使用KEVZARA后4至8周进行血液检查，然后在治疗期间每6个月检查一次:

• 血液中胆固醇水平升高。

3.胃或肠的撕裂(穿孔)如果你患有憩室炎(憩室部分的炎症)，告诉你的医疗保健提供者大肠)或胃溃疡或肠道溃疡。一些使用KEVZARA的人会在胃或肠道中撕裂。这种情况最常发生在同时服用非甾体抗炎药(NSAIDs)、皮质类固醇或甲氨蝶呤的人群中。如果你有发烧和胃痛，立即打电话给你的医疗保健提供者。

4.癌症。KEVZARA可能会改变你的免疫系统的工作方式，从而增加你患某些癌症的风险。如果你曾经患过任何类型的癌症，告诉你的医疗保健提供者。

参见“KEVZARA有哪些可能的副作用?”，了解更多有关副作用的信息。

什么是KEVZARA?

KEVZARA是一种可注射的处方药，被称为白细胞介素6 (IL-6)受体阻滞剂。使用KEVZARA:

• 治疗成人中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)后，至少有一种其他药物称为疾病调节抗风湿药物(DMARD)已经使用，效果不佳或不能耐受。
• 来治疗成人风湿性多肌在使用皮质类固醇后，效果不佳，或当皮质类固醇剂量缓慢减少(逐渐减少)不能耐受时，风湿病(PMR)。

目前尚不清楚KEVZARA对儿童是否安全有效。

谁不应该使用KEVZARA?

如果您对sarilumab或KEVZARA中的任何成分过敏，请勿使用KEVZARA。有关KEVZARA的完整成分列表，请参阅本用药指南的末尾。

在使用KEVZARA之前，请与您的医疗保健提供者讨论您的所有医疗状况，包括如果您:

• 感染。看到“关于KEVZARA，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 肝脏有问题。
• 有胃痛或被诊断患有憩室炎或胃溃疡或肠道溃疡。
• 最近已接种或计划接种疫苗。服用KEVZARA的人不应该接受活体治疗疫苗。
• 计划做手术或医疗程序。
• 怀孕或计划怀孕。目前还不知道KEVZARA是否会伤害你未出生的宝宝。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚KEVZARA是否会进入母乳。如果您使用KEVZARA，请咨询您的医疗保健提供者，了解喂养宝宝的最佳方法。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

特别是告诉你的医疗保健提供者，如果你使用:

• 还有其他治疗RA或PMR的药物吗?在使用KEVZARA时，您不应服用rituximab (Rituxan®)、etanercept (Enbrel®)、英夫利昔单抗(Remicade®)、anakinra (Kineret®)、adalimumab (Humira®)、abatacept (Orencia®)、certolizumab (Cimzia®)、golimumab (Simponi®)、tocilizumab (Actemra®)或tofacitinib (Xeljanz®)。与这些药物一起使用KEVZARA可能会增加感染的风险。
• 影响某些肝酶工作方式的药物。如果您不确定您的药物是否属于这些药物之一，请咨询您的医疗保健提供者。

了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把它们列一个清单给你的医疗保健提供者和药剂师看。

我该如何使用KEVZARA?

• 请参阅本用药指南附带的详细使用说明，了解在家准备和注射KEVZARA的正确方法。
• KEVZARA是皮下注射(皮下注射)。
• KEVZARA可作为一次性预充注射器或一次性预充笔使用。您的医疗保健提供者会开出最适合您的KEVZARA的剂量和类型。
• 如果您的医疗保健提供者决定您或您的护理人员可以在家中注射KEVZARA，您或您的护理人员应该接受有关正确准备和注射KEVZARA方法的培训。在您的医疗保健提供者向您展示正确的注射方法之前，不要尝试注射KEVZARA。
• 每2周注射1剂KEVZARA。

KEVZARA可能有哪些副作用?

KEVZARA会导致严重的副作用，包括:

• 参见“关于KEVZARA我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 严重过敏反应。使用KEVZARA会产生严重的过敏反应。如果你有以下任何严重过敏反应的迹象，请立即就医:
  • 呼吸短促或呼吸困难
  • 肿胀嘴唇、舌头或脸的肿胀
  • 胸部疼痛
  • 感到头晕或晕眩
  • 中度或重度胃(腹)痛或呕吐

KEVZARA常见的副作用包括:

• 注射部位发红
• 注射部位瘙痒
• 上呼吸道感染
• 尿路感染
• 鼻交通拥堵，喉咙痛,流鼻涕

这些还不是KEVZARA可能产生的全部副作用。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

您也可以拨打1-800-633-1610报告赛诺菲-安万特的副作用。

我应该如何储存KEVZARA?

• 将KEVZARA储存在36°F至46°F(2°C至8°C)的冰箱中。将KEVZARA保存在原纸箱中直到使用，以保护它避光。
• 不冻结KEVZARA。
• 不动摇KEVZARA。
• KEVZARA可以在室温77°F(25°C)下保存14天。
• 如果KEVZARA在室温下保存了14天没有使用，就扔掉它。

将KEVZARA和所有药物放在儿童够不到的地方。

关于安全有效使用KEVZARA的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用KEVZARA。不要给其他人服用KEVZARA，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

您可以向您的医疗保健提供者或药剂师询问有关KEVZARA的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。

KEVZARA的成分是什么?

活性成分:sarilumab

活性成分:精氨酸、组氨酸、聚山梨酸20、蔗糖和注射用水。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准