Kerledex

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Kerledex(盐酸倍他洛尔和氯噻酮)是一种联合产品，用于治疗高血压。它结合了盐酸倍他洛尔a β的活性₁-选择性(心脏选择性)肾上腺素能受体阻滞剂，与氯噻酮，单磺胺基利尿剂。

盐酸倍他洛尔在化学上被描述为2-丙醇，1-[4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)氨基]-盐酸，(±)。它的化学结构如下:

盐酸倍他洛尔是一种水溶性白色结晶粉末，分子式为C₁₈H₂₉没有_3.•HCl，分子量为343.9。可溶于水、乙醇、氯仿和甲醇，pKa为9.4。

氯噻酮是一种单磺胺基利尿剂，与噻嗪类利尿剂在化学上的不同之处在于其结构中含有双环系统。它是2-氯-5-(1-羟基-3-氧-1异吲哚基)苯磺酰胺，分子式为C₁₄H₁₁ClN₂O₄S，分子量为338.76。它几乎不溶于水、乙醚和氯仿;可溶于甲醇;微溶于酒精。

Kerledex为口服片剂，含有5或10毫克盐酸倍他洛尔和12.5毫克氯噻酮(5/12.5;10/12.5)。非活性成分包括玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素、氧化铁着色剂、乳糖、硬脂酸镁、聚乙二醇400、聚维酮和二氧化钛。

迹象

Kerledex适用于高血压的治疗。

剂量和给药方法

倍他洛尔每日一次5-20毫克的剂量对治疗高血压有效，而氯噻酮12.5-50毫克的剂量有效。在倍他洛尔/氯噻酮联合治疗的临床试验中，倍他洛尔剂量为5 ~ 20mg，氯噻酮剂量为12.5 ~ 25mg，降压效果随剂量的增加而增加。

倍他洛尔的不良反应是剂量依赖性现象(主要是心动过缓)和剂量非依赖性现象(例如，可能是皮疹)的混合物;氯噻酮的症状是剂量依赖性现象(主要是低钾血症)和剂量非依赖性现象(如胰腺炎)的混合物，前者比后者更为常见。倍他洛尔和氯噻酮联合治疗将与两组剂量无关的副作用相关，为了尽量减少这些副作用，只有在患者单药治疗未能达到预期效果后才开始联合治疗可能是合适的。另一方面，联合使用低剂量倍他洛尔和氯噻酮的方案应产生最小的剂量依赖性副作用，即心动过缓和血清钾降低(见临床药理学）.

以临床效果为指导进行治疗:使用倍他洛尔(通常为10- 20mg)或氯噻酮单药治疗不能充分控制血压的患者可改用Kerledex 5/12.5 mg。后续滴定(间隔14天)可使用单个产品(Kerledex 5/12.5或Kerledex 10/12.5)添加倍他洛尔、氯噻酮或两者同时添加。

初始治疗:降压治疗应以最低剂量Kerledex开始，1片5/12.5 mg，每日1次。随后的滴定(间隔14天)可使用Kerledex片进行，最大推荐剂量为20/ 25mg(两片10/12.5 mg片)，每日一次。或者，单一实体产品可用于剂量滴定。

替代疗法:该组合物可以代替滴定的单个组分。

停止治疗:如果计划停止Kerledex治疗，应在大约2周的时间内逐渐完成。应仔细观察患者。

如何提供

Kerledex 5/12.5(盐酸倍他洛尔5 mg和氯噻酮12.5 mg)片剂为椭圆形，黄色，薄膜涂覆，一面为Kerledex去胶，另一面为5221，供应方式:

NDC数量	大小
0025-5221-31	每瓶100
0025-5221-34	每盒100个单位剂量

Kerledex 10/12.5片(盐酸倍他洛尔10mg和氯噻酮12.5 mg)为胶囊状，黄色，薄膜包衣，一面为Kerledex去胶，另一面为5231，供应如下:

NDC数量	大小
0025-5231-31	每瓶100
0025-5231-34	每盒100个单位剂量

储存在86°F(30°C)以下，防止受潮。分配在一个紧密的容器。

警告:联邦法律禁止在没有处方的情况下配药。

修订日期:2011年7月。制造:赛诺菲-安万特美国有限责任公司桥水，新泽西08807

副作用

在适当选择的患者中，Kerledex通常耐受性良好。在美国对照临床试验中，约4%的接受倍他洛尔与氯噻酮联合治疗的患者因不良事件而需要停药。最常见的停药原因是疲劳(1.1%)和心动过缓(0.9%)。在美国对照研究中，465名接受联合治疗的患者中，有0.4%(各2例)的患者报告了以下停药原因:肌痛、抑郁、失眠、嗜睡、心悸和血清转氨酶水平升高。

在对照临床试验中，Kerledex与安慰剂和/或其组分单药的剂量分别为5/12.5 mg、5/25 mg、10/12.5 mg、10/25 mg和20/25 mg，治疗周期为3至24周。在这些对照研究中，Kerledex最常见的不良反应是心动过缓、头痛、头晕、关节痛、消化不良和疲劳。

在这些对照研究中，发生率为2%或以上的Kerledex不良事件，以及发生率较低的选定事件是:

	Kerledex (n=465) 5/12.5-20/25 mg q.d。	安慰剂组(n = 199)	倍他洛尔(n=306) 5-20 mg q.d。	氯噻酮(n=494) 12.5 ~ 25 mg每日。
身体系统/ 不良反应	（%）	（%）	（%）	（%）
心血管
心动过缓(心率< 50bpm)	7.3	0	5.2	0.6
水肿	0.9	0.5	1.0	0.8
中枢神经系统
头疼	4.5	8.0	5.2	4.9
头晕	3.9	3.5	4.6	4.9
乏力	3.4	2.5	3.9	5.1
嗜睡	1.9	0.5	3.3	2.4
精神病学
失眠	0.6	0.5	1.0	1.6
紧张	0.4	1.0	0.7	1.2
抑郁症	0.4	0	0.7	0.2
自主
阳痿*	1.4	0.8	2.1	0.3
代谢
低钾血症(血清K+<3.0 mEq/L)	2.4	0	0	5.1
呼吸
呼吸困难	1.1	0.5	1.3	0.4
咽炎	0.6	0	2.0	0.8
鼻炎	1.9	0	1.3	0.8
上呼吸道感染	4.5	6.5	4.9	6.1
胃肠
消化不良	3.7	1.0	2.6	3.0
恶心想吐	1.1	1.0	1.3	0.8
腹泻	1.1	1.0	2.3	1.6
肌肉骨骼
关节痛	3.7	1.5	2.6	5.1
皮肤
皮疹	1.3	1.0	0.7	0.8
*基于男性数量的百分比:Kerledex n=282;安慰剂n = 131;倍他洛尔n = 188;氯噻酮n = 311。

在美国的对照和长期临床研究中，在接受Kerledex的患者中报告了以下选定的(潜在重要的)不良事件，发生率低于2.0%。目前还不清楚Kerledex和这些事件之间是否存在因果关系，列出这些事件是为了提醒医生可能存在的关系。

自主:脸红、出汗。

整体:整体:过敏，胸痛，发烧，不适，疼痛。

心血管疾病:心绞痛，低血压，心悸，晕厥。

中枢和周围神经系统:虚弱，共济失调，发音障碍，偏头痛，神经痛，麻木，感觉异常，抽搐，眩晕。

内分泌:涎腺炎。

胃肠道:厌食、便秘、口干、吞咽困难、肠胃炎、食欲增加、口腔溃疡、直肠紊乱、口炎、呕吐。

听觉和前庭:耳痛、耳鸣。

血液:贫血、高血红蛋白血症、白细胞增多症、淋巴结病。

肝脏和胆道:胆囊炎，AST升高，ALT升高。

代谢和营养:糖尿病，高钙血症，高血糖症，高脂血症，高尿酸血症，碱性磷酸酶升高，体重增加，体重减轻。

肌肉骨骼:关节病，肌痛，颈痛，肌腱炎。

血小板、出血和凝血:紫癜。

精神:健忘症，情绪不稳定，兴奋，性欲减退，幻觉，歇斯底里，噩梦。

生殖:闭经、痛经、性交困难、附睾炎、月经紊乱、卵巢紊乱、前列腺炎。

呼吸系统:呼吸暂停，支气管炎，支气管痉挛，咳嗽，鼻出血，鼻窦炎。

皮肤:毛囊性皮疹，光敏性，瘙痒，皮肤病。

特殊的感觉:味觉障碍。

泌尿系统:膀胱炎、排尿困难、排尿障碍、多尿、肾结石、尿道障碍。

血管:脑血管疾病，四肢冷(外周缺血)，腿抽筋，静脉炎。

愿景:异常流泪，视力异常，结膜炎。

个别成分报告的其他不良事件按身体系统列出如下:

倍他洛尔:自主:唾液分泌;

整体:整体:严格;

心血管疾病:心律失常、房室传导阻滞、心力衰竭、高血压、心肌梗死、血栓形成;

中枢和周围神经系统:神经病变、言语障碍、麻木、震颤;

听觉和前庭:耳聋、迷宫症;

血液:血小板减少症;

代谢和营养:酸中毒、高胆固醇血症、高钾血症、乳酸脱氢酶升高、口渴;

肌肉骨骼:肌肉痉挛;

精神:思维异常，注意力不集中，思维混乱;

生殖:乳房疼痛、乳腺纤维纤维化、佩罗尼氏病;

呼吸系统:流感、肺炎;

特殊的感觉:味觉损失;

皮肤:脱发、湿疹、红斑疹、多毛;

泌尿系统:少尿、蛋白尿、肾功能异常、肾痛;

血管:间歇性跛行，血栓性静脉炎;

愿景:眼睑炎、白内障、眼干、虹膜炎、眼出血、暗瘤。

潜在的不利影响

虽然没有关于倍他洛尔的临床研究报道，但其他β -肾上腺素能阻滞剂的各种不良反应已被报道，这些不良反应可能被认为是倍他洛尔的潜在不良反应:中枢神经系统:可逆性精神抑郁发展为紧张症，这是一种急性可逆性综合征，以时间和地点定向障碍、短期记忆丧失、情绪不稳定、感觉轻度模糊和神经心理测试成绩下降为特征;过敏:发热并咽喉疼痛、喉痉挛、呼吸窘迫;血液:粒细胞缺乏症、血小板减少性紫癜和非血小板减少性紫癜;胃肠道:肠系膜动脉血栓、缺血性结肠炎;血管:雷诺氏现象。

与β受体阻滞剂普雷托洛尔相关的眼-皮肤综合征在研究使用和广泛的国外经验中尚未报道。然而，有报道称会出现眼睛干涩和皮疹。如果任何此类反应不能以其他方式解释，应考虑停药。停止治疗后应密切监测患者。

氯噻酮

心血管疾病:直立性低血压;中枢和周围神经系统:黄视症;胃肠道:痉挛、胃刺激、黄疸(肝内胆汁淤积性黄疸)、胰腺炎;血液:粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、白细胞减少症、血小板减少症;Dermatologic-Hypersensitivity:荨麻疹，坏死性脉管炎(血管炎)(皮肤血管炎)，莱尔综合征(中毒性表皮坏死松解);杂项:尿糖，肌肉痉挛，烦躁不安，虚弱无力。

药物的相互作用

倍他洛尔

以下药物与倍他洛尔共用，未改变其药代动力学:西咪替丁、硝苯地平、氯噻酮和氢氯噻嗪。与口服抗凝剂华法林同时服用倍他洛尔已被证明不能增强华法林的抗凝作用。

儿茶酚胺消耗药物(如利血平)与β受体阻滞剂一起使用时可能具有叠加效应。因此，应密切观察用Kerledex加儿茶酚胺消耗剂治疗的患者是否有低血压或明显的心动过缓的迹象，这可能导致眩晕、晕厥或体位性低血压。

如果同时服用Kerledex和可乐定的患者决定停止治疗，Kerledex应该在逐渐停用可乐定之前的几天内缓慢停用。

文献报道表明，当心功能正常时，口服钙拮抗剂可与β -肾上腺素能阻滞剂联合使用，但在心功能受损的患者中应避免使用。在一些接受β -肾上腺素能阻滞剂治疗的患者中，当口服钙拮抗剂加入治疗方案时，有低血压、房室传导障碍和左心室衰竭的报道。如果钙拮抗剂是二氢吡啶衍生物，如硝苯地平，则更容易发生低血压，而维拉帕米或地尔硫卓更容易发生左心室衰竭和房室传导障碍，包括完全心脏传导阻滞。

洋地黄苷和β受体阻滞剂都能减缓房室传导并降低心率。同时使用可增加心动过缓的风险。

当使用抑制心肌的麻醉剂时，如乙醚、环丙烷和三氯乙烯，应特别小心警告，大手术）.

有过敏反应的危险：虽然已知在治疗过敏性休克时使用-受体阻滞剂的患者可能对肾上腺素难以耐受，但-受体阻滞剂还会干扰过敏反应的调节，导致发作的严重程度和/或频率增加。严重的过敏反应，包括过敏反应已报道的患者暴露于各种过敏原或反复挑战，或意外接触，并与诊断或治疗药物，同时接受β受体阻滞剂。这类患者可能对通常用于治疗过敏反应的肾上腺素剂量无反应。

氯噻酮：洋地黄等药物也可能影响血清电解质。不论何种原因，电解质失衡的警告信号包括口干、口渴、虚弱、昏睡、嗜睡、精神错乱、烦躁不安、肌肉疼痛或痉挛、肌肉疲劳、低血压、少尿、心动过速以及恶心和呕吐等胃肠道紊乱。氯噻酮及相关药物可增加对管库碱的反应性。

氯噻酮及相关药物可降低动脉对去甲肾上腺素的反应性。这种减少并不足以排除加压剂用于治疗的有效性。

锂一般不应与利尿剂一起服用，因为利尿剂会降低锂的肾脏清除率，增加锂中毒的风险。在与Kerledex一起使用锂制剂之前，请阅读锂制剂的包装说明书。

药物/实验室测试相互作用

氯噻酮及相关药物可降低血清PBI水平，但无甲状腺障碍迹象。

警告

心脏衰竭

交感刺激可能是支持充血性心力衰竭循环功能的重要组成部分，β -肾上腺素能受体阻断具有进一步抑制心肌收缩力和诱发更严重心力衰竭的潜在危险。在有毛地黄和利尿剂控制的充血性心力衰竭的高血压患者中，β受体阻滞剂应谨慎使用。洋地黄和β -肾上腺素能受体阻滞剂均可减缓AV传导。

无心力衰竭史的患者

在某些情况下，β -阻滞剂在一段时间内持续抑制心肌可导致心力衰竭。因此，在出现心力衰竭的第一个体征或症状时，应考虑停用Kerledex。在某些情况下，Kerledex治疗可以在心衰时继续使用，如心脏糖苷、额外的利尿剂和其他适当的药物。

肾脏和肝脏疾病和电解质紊乱

有肾脏疾病的患者，氯噻酮或相关药物可使氮血症沉淀。肾功能受损时可能产生累积效应。如果进展性肾功能损害变得明显，应重新评估Kerledex治疗。

在肝功能受损或进展性肝病患者中，体液和电解质平衡的微小改变可能导致肝性昏迷。这些患者应谨慎使用Kerledex。

停药后心绞痛加重

冠状动脉疾病患者突然停止某些β -阻滞剂治疗后，心绞痛加重，在某些情况下，有心肌梗死的报道。因此，应警告此类患者在没有医生建议的情况下不要中断治疗。即使没有明显的心绞痛，当计划停用Kerledex时，也应在约2周内逐渐停用，并应仔细观察患者。如果出现戒断症状，应该重新使用-受体阻滞剂，至少是暂时的。

支气管痉挛性疾病:支气管痉挛性疾病患者一般不应使用-受体阻滞剂。由于其相对β1选择性(心脏选择性)，对于对替代治疗无反应或不能耐受的支气管痉挛患者，低剂量倍他洛尔可谨慎使用。由于β1的选择性不是绝对的，而且与剂量成反比，因此应使用尽可能低的倍他洛尔剂量(5 - 10mg，每日一次)，并应使用支气管扩张剂。

有支气管哮喘或过敏史的患者可能出现氯噻酮超敏反应预防措施：药物的相互作用）.

大手术

在大手术前不应常规停用长期给予的β阻断治疗，但心脏对肾上腺素能反射性刺激的反应能力受损可能会增加全身麻醉和外科手术的风险(见预防措施:药物的相互作用）.滴定Kerledex剂量以维持有效的心率控制，同时避免明显的低血压和心动过缓。

糖尿病和低血糖

糖尿病患者应谨慎使用-受体阻滞剂。-受体阻滞剂可能掩盖低血糖时发生的心动过速(患者应注意这一点)，尽管其他表现，如头晕和出汗可能没有明显影响。与非选择性β受体阻滞剂不同，倍他洛尔不会延长胰岛素诱导的低血糖。

在使用氯噻酮期间，糖尿病患者的胰岛素需要量可能增加、减少或保持不变，潜伏性糖尿病可能变得明显。

甲状腺毒症

-肾上腺素能阻滞剂可能掩盖甲亢的某些临床症状(如心动过速)。突然停用β -阻滞剂可能导致甲状腺风暴;因此，已知或怀疑有甲状腺毒性且拟停用倍他洛尔的患者应密切监测。

系统性红斑狼疮

有报道称噻嗪类利尿剂可能加重或激活系统性红斑狼疮，这类利尿剂在结构上与氯噻酮相关。然而，氯噻酮治疗后出现系统性红斑狼疮尚未见报道。

预防措施

一般

-肾上腺素能受体阻断可引起眼压降低。由于盐酸倍他洛尔作为治疗青光眼的眼液销售，患者应被告知Kerledex可能会干扰青光眼筛查试验。停药可导致眼压升高。口服β -肾上腺素能阻滞剂和β -阻滞剂眼用溶液的患者应观察其对眼压或已知的β -阻滞剂的全身效应的潜在叠加效应。

接受氯噻酮治疗的患者可能出现低钾血症，特别是伴有剧烈利尿、出现严重肝硬化或同时使用皮质类固醇或促肾上腺皮质激素时。干扰足够的口服电解质摄入也会导致低钾血症。低钾血症可使心脏对洋地黄毒性作用的反应敏感或加重(例如，增加心室烦躁)。低钾血症可通过使用钾补充剂或含钾量高的食物来避免或治疗。氯噻酮的低钾效应与剂量有关。

氯噻酮治疗期间的氯化物不足通常是轻微的，通常不需要特殊治疗，除非在特殊情况下(如肝病或肾病)。低氯血症性碱中毒通常先于其他严重缺钾的症状。因此，通常比血清钾水平更敏感的指标是血清碳酸氢盐和氯化物浓度。炎热天气下，水肿患者可出现稀释性低钠血症;适当的治疗方法是限制饮水，而不是服用盐，除非在低钠血症危及生命的极少数情况下。在实际的盐消耗中，适当的替代是选择的治疗方法。

服用氯噻酮的患者可能出现血清葡萄糖升高。某些接受氯噻酮治疗的患者可能出现高尿酸血症或直接痛风。该药对交感神经切除术后患者的降压作用可能会增强。

噻嗪类药物已被证明可以增加尿中镁的排泄;这可能导致低镁血症。噻嗪类药物可减少尿钙排泄。噻嗪类药物即使在没有已知的钙代谢紊乱的情况下也可能引起间歇性和轻微的血清钙升高。明显的高钙血症可能是隐匿性甲状旁腺功能亢进的证据。在进行甲状旁腺功能测试之前，应停用噻嗪类药物。在一些长期服用噻嗪类药物的患者中，观察到甲状旁腺的病理改变，伴有高钙血症和低磷血症;然而，甲状旁腺功能亢进的常见并发症如肾结石、骨吸收和消化性溃疡尚未见。胆固醇和甘油三酯水平升高可能与噻嗪类利尿剂治疗有关。

肝肾功能受损

倍他洛尔主要在肝脏代谢为无活性的代谢物然后由肾脏排出;肾衰竭患者清除率有所降低，但肝病患者变化不大。当出现肝功能不全时，通常不需要减少剂量，但应观察患者。严重肾功能损害患者和透析患者需要减少剂量。

实验室测试

定期测定血清电解质以检测可能的电解质失衡应在适当的时间间隔进行。所有接受氯噻酮治疗的患者均应观察有无液体或电解质失衡的临床症状:即低钠血症、低氯血症性碱中毒和低钾血症。当患者过度呕吐或接受肠外输液时，血清和尿电解质的测定尤为重要。

致癌、诱变、生育障碍

倍他洛尔：盐酸倍他洛尔对口服剂量为6、20和60毫克/公斤/天的小鼠(基于60公斤体重的最大推荐人体剂量(MRHD)的90倍或基于体表面积的最大推荐人体剂量(MRHD)的7.4倍)和口服剂量为3、12或48毫克/公斤/天的大鼠(基于体重的最大推荐人体剂量(MRHD)的72倍或基于体表面积的11.8倍)的终生研究没有显示出致癌作用的证据。在各种各样的在体外在体内细菌和哺乳动物细胞实验中，盐酸倍他洛尔无致突变性。倍他洛尔在高达256毫克/公斤/天(380倍MRHD，基于体重)的剂量下，对雄性或雌性大鼠的生育能力或一般生殖性能没有不良影响;62.9 X MRHD(基于体表面积)。

氯噻酮：没有关于氯噻酮的致癌作用或其对生育能力的影响的资料。在哺乳动物细胞试验中使用氯噻酮进行诱变性研究表明，高浓度测试时该药物会引起染色体畸变在体外在肝脏代谢酶存在的情况下。这些发现的临床意义尚未确定。

倍他洛尔和氯噻酮：倍他洛尔和氯噻酮联用对致癌性和生育力损害的影响尚未得到评估。氯噻酮的诱变作用似乎没有被倍他洛尔改变。

怀孕

妊娠丙类。用倍他洛尔/氯噻酮联合用药对大鼠和家兔进行了生殖和致畸学研究。当剂量达到MRHD的540倍时，未发现致畸效应(基于60公斤体重;大鼠的MRHD为88倍(基于身体面积)，家兔的MRHD为72倍(或基于身体面积的15.6倍)。在120倍MRHD剂量的大鼠(或20倍MRHD，基于身体面积)和72倍MRHD剂量的家兔(15.6倍MRHD，基于身体面积)中观察到以着床后损失(主要是胚胎吸收)形式出现的胚胎毒性。在大鼠(或1倍MRHD，基于身体面积)和兔(或5.2倍MRHD，基于身体面积)中，剂量高达6倍的MRHD没有胚胎毒性。

倍他洛尔：在一项研究中，怀孕大鼠接受剂量为4mg /kg、40 mg/kg或400 mg/kg的倍他洛尔，最高剂量(600 X MRHD基于体重，98 X MRHD基于体表面积)与植入后损失增加、产仔数和体重减少以及骨骼和内脏异常发生率增加相关，这可能是药物相关的母体毒性的结果。除了可能增加睾丸不完全下降和胸骨减少的发生率外，倍他洛尔在4 mg/kg/天和40 mg/kg/天(60 X MRHD基于体重;9.8 X MRHD(基于体表面积)未引起胎儿异常。在另一项针对不同品系大鼠的研究中，200 mg倍他洛尔/kg/天(300 X MRHD基于体重，或49 X MRHD基于身体面积)与母体毒性和吸收增加有关，但没有致畸性。在一项研究中，孕兔接受1,4,12或36mg倍他洛尔/kg/天剂量(基于体重的54 X MRHD，或基于身体面积的12 X MRHD)，在最高剂量下，植入后损失显著增加，但未观察到药物相关致畸性。兔对倍他洛尔比其他物种更敏感，因为第一遍效应饱和，生物利用度更高。在一项对大鼠进行的产前和产后研究中，剂量分别为4、32和256 mg倍他洛尔/kg/天(基于体重的MRHD为380倍，基于身体面积的MRHD为62.8倍)，最高剂量与产后4天内产仔总数损失显著增加有关。在存活下来的后代中，生长发育也受到影响。

氯噻酮：噻嗪类药物穿过胎盘屏障，出现在脐带血中。在孕妇中使用氯噻酮及相关药物时，需要权衡药物的预期益处与可能对胎儿造成的危害。这些危害包括胎儿或新生儿黄疸、血小板减少症以及可能发生在成人身上的其他不良反应。

目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。只有在潜在的益处证明对胎儿的潜在风险是合理的情况下，才能在怀孕期间使用Kerledex。

哺乳期妇女

Kerledex的每一种成分都在人乳中排泄。由于Kerledex在哺乳婴儿中可能发生严重不良反应，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。

儿童使用

对儿童的安全性和有效性尚未确定。

老年病人

倍他洛尔在老年患者中更容易引起心动过缓。总体而言，在美国临床试验中，65岁及以上患者的心动过缓(心率< 50 BPM)发生率高于年轻患者。在欧洲的一项双盲研究中，19名老年患者(平均年龄= 82岁)接受每日20mg倍他洛尔治疗。由于心动过缓，6例患者需要将剂量减少至10mg或停药。

过量

没有关于Kerledex在人类中过量使用的具体信息。治疗是对症和支持性的。

倍他洛尔

没有关于过量使用倍他洛尔的紧急治疗的具体资料。预期最常见的影响是心动过缓、充血性心力衰竭、低血压、支气管痉挛和低血糖。在一起急性过量服用倍他洛尔的病例中，一名16岁女性在摄入460毫克后完全康复。

氯噻酮

氯噻酮过量的症状包括恶心、虚弱、头晕和电解质平衡紊乱。

口腔LD₅₀倍他洛尔/氯噻酮组合以1:1.25的比例给药，小鼠为440至450毫克/公斤，大鼠为410至490毫克/公斤。

在过量的情况下，应停止使用Kerledex治疗并仔细观察患者。血液透析或腹膜透析不能去除大量的倍他洛尔。除洗胃外，如有必要，建议采取以下治疗措施:

低血压:除了通常的支持措施(如补液)外，可能需要使用拟交感压力药物治疗，如多巴胺、多巴酚丁胺或去甲肾上腺素。在其他β受体阻滞剂过量的难治性病例中，使用盐酸胰高血糖素已被报道是有用的。

心动过缓:应给予阿托品。如果迷走神经阻断无反应，应谨慎使用异丙肾上腺素。在难治性病例中，可以考虑使用经静脉心脏起搏器。

急性心力衰竭:常规治疗包括洋地黄，利尿剂和氧气应立即开始。

支气管痉挛:使用β₂受体激动剂。可以考虑使用氨茶碱进行额外治疗。

心脏传导阻滞(二度或三度):使用异丙肾上腺素或经静脉心脏起搏器。

电解质失衡:支持治疗，适当的电解质治疗，应制定和监测。

禁忌症

Kerledex禁忌用于无尿、窦性心动过缓、心脏传导阻滞大于一级、心源性休克和明显心力衰竭的患者警告）.对于已知对任何单一成分或其他磺胺类药物过敏的患者也禁用。

临床药理学

Kerledex

支持每日一次Kerledex疗效的数据来自5项双盲、随机、对照试验，共涉及1146例患者。其中两项试验同时采用安慰剂对照。

第一个安慰剂对照试验是一个因子设计，平行固定剂量研究(n = 408)。该研究包括最初的3周双盲期，评估安慰剂、氯噻酮12.5 mg和氯噻酮25 mg，随后是第二个3周双盲期，在第一阶段接受的药物中添加倍他洛尔5 mg、倍他洛尔10 mg或安慰剂。经安慰剂减计，终点时平卧期舒张压(SDBP) mmHg的降低值为:

	安慰剂	倍他洛尔5毫克	倍他洛尔10毫克
安慰剂	0	- 5.0	- 7.3
氯噻酮12.5毫克	-3.2	- 9.2	-10.4
氯噻酮25mg	-4.9	-11.1	-12.8

第二个安慰剂对照试验(n = 261)是一个平行的、固定剂量的研究，为期6周的双盲治疗期。患者随机接受安慰剂、倍他洛尔10 mg、氯噻酮12.5 mg或倍他洛尔10 mg/氯噻酮12.5 mg的联合治疗。安慰剂减去SDBP (mmHg)的降低是:

倍他洛尔10毫克	-6.7
氯噻酮12.5毫克	-4.6
倍他洛尔10毫克/氯噻酮12.5毫克	-9.4

这两项研究的结果表明，倍他洛尔与氯噻酮的组合比单独的任何一种成分都有更大的效果。三个非同步安慰剂对照研究，每个研究使用倍他洛尔20毫克，氯噻酮25毫克，以及这些治疗的组合，支持优势抗高血压倍他洛尔加氯噻酮联合使用的疗效，与单独的任何一种成分相比。

析因设计研究的结果表明，低剂量联合用药(倍他洛尔5 mg/氯噻酮12.5 mg)与较低的发病率相关低钾血与单独使用相同剂量或更高剂量的氯噻酮相比。低钾血症(血清)的发生率钾< 3.5 mEq/L)占随机患者的百分比为:

	安慰剂	倍他洛尔5毫克	倍他洛尔10毫克
安慰剂	0%	2％	0%
氯噻酮12.5毫克	23%	17%	11%
氯噻酮25mg	45%	28%	30％

在这项研究中，总的发病率心动过缓倍他洛尔5 mg组(1.5%)比倍他洛尔10 mg组(3.7%)更低(心率< 50 bpm)。低剂量倍他洛尔和氯噻酮联合使用的治疗方案与剂量依赖性不良反应(如低钾血症、心动过缓)相关的可能性小于单独使用高剂量的治疗方案，同时仍能达到相同或更大程度的血压降低。

在一个回顾对来自大因子研究的数据进行亚组分析，比较白人和黑人患者的血压反应和对血钾水平的影响。总的来说，黑人和白人的血压下降比单独使用任何一种成分都要大。下表显示了该试验中白人和黑人亚组的SDBP (mmHg)较基线的降低情况。

	安慰剂	倍他洛尔5毫克	倍他洛尔10毫克
安慰剂
白色	- 6.3	-12.6	-14.4
黑色的	- 4.8	- 6.9	-10.0
氯噻酮12.5毫克
白色	- 8.5	-15.5	-17.6
黑色的	-10.9	-13.8	-12.3
氯噻酮25mg
白色	-10.7	-16.8	-18.3
黑色的	-12.9	-15.6	-17.5

在白人患者中，加入倍他洛尔可减少与氯噻酮相关的钾流失(在任何剂量的氯噻酮下)，并且在所有剂量的倍他洛尔中都能看到这种钾节约效果。在黑人患者亚组中未观察到这种效应。

总体而言，在涉及倍他洛尔/氯噻酮的临床试验中，服用倍他洛尔10 mg和氯噻酮12.5 mg的受试者血清钾的平均变化约为-0.26 mEq/L。接受倍他洛尔10mg和氯噻酮25mg的平均受试者血清钾的减少程度低于接受相同剂量氯噻酮单药治疗的平均受试者。

药代动力学和代谢

一项在正常志愿者中进行的临床研究表明，同时给药时倍他洛尔和氯噻酮的药代动力学特征与单独给药时在同一受试者中的观察结果没有差异。

倍他洛尔：倍他洛尔是一种β1选择性(心脏选择性)肾上腺素能受体阻滞剂，具有弱的膜稳定活性内在拟交感神经(部分受体激动剂)活动。然而，对β1受体的优先作用并不是绝对的，对β2受体(主要存在于支气管和肺泡)也有一定的抑制作用血管肌肉组织)在较高剂量下可以预期。

药代动力学和代谢

在人类中，口服剂量的倍他洛尔完全吸收。有一个小而一致的首过效应，导致绝对生物利用度为89±5%，不受同时摄入食物或酒精的影响。健康志愿者口服10mg倍他洛尔后1.5至6小时(平均约3小时)达到21.6纳克/毫升(范围16.3至27.9纳克/毫升)的平均血药浓度峰值。20毫克和40毫克剂量的峰值浓度是10毫克剂量的2倍和4倍，并已证明在5至40毫克剂量范围内呈线性关系。24小时内血药浓度峰谷比为2.7。在正常志愿者的各种研究中，单次口服给药后的平均消除半衰期约为14至22小时，慢性给药后的半衰期相似。在肾功能正常的患者中，每日一次给药5 - 7天后可达到稳态血药浓度。

倍他洛尔约50%与血浆蛋白结合。它主要由肝脏排出新陈代谢其次是肾脏排泄。口服给药后，超过80%的剂量以倍他洛尔及其代谢物的形式从尿液中回收。大约15%的给药剂量以不变的药物形式排出体外，其余为代谢物，其对临床效果的贡献可以忽略不计。

正常志愿者的稳态研究高血压患者发现倍他洛尔没有显著差异动力学。在肝病患者中，消除半衰期延长约33%，但清除率不变，导致AUC变化不大。在这些患者中，通常不需要减少剂量。在患有慢性肾衰竭经历透析在美国，平均消除半衰期和AUC大约增加了一倍，这表明这些患者需要较低的初始剂量(5mg)。对倍他洛尔的清除血液透析为0.015 L/h/kg腹膜透析0.010 L/h/kg。在一项研究中(n = 8)，不进行透析的稳定型肾功能衰竭患者，平均肌酐清除率为27 ml/min，其消除半衰期和AUC略有增加，但Cmax没有变化。在另一项对30名轻度至重度肾损害高血压患者的研究中，随着肾功能不全程度的增加，倍他洛尔的清除率降低。菊粉7例轻度损害患者清除率(mL/min/1.73 m²)为70 ~ 107,14例中度损害患者清除率为41 ~ 69,9例重度损害患者清除率为8 ~ 37。与轻度肾功能受损患者相比，中度和重度肾功能受损患者口服给药后清除率显著降低(分别为26%和35%)。与轻度损伤组相比，重度损伤组平均Cmax和平均消除半衰期有增加的趋势(分别为28%和24%)。对于严重肾功能损害的患者，建议起始剂量为5mg。

对老年患者(n = 10)的研究得出了不一致的结果，但表明有一些消除障碍，一项小型研究(n = 4)发现平均半衰期为30小时。老年患者建议起始剂量为5mg。

药效学

临床药理学研究表明，倍他洛尔通过(1)降低静息和运动心率来阻断-肾上腺素能受体的活性;心输出量(2)减少收缩压和舒张压(3)异丙肾上腺素诱导的抑制作用心动过速(4)减少反射性直立性心动过速。

的β₁倍他洛尔在人体中的选择性表现在三个方面:(1)在正常受试者中，口服10毫克和40毫克倍他洛尔降低静息心率的效果至少相当于口服40毫克心得安，但对异丙肾上腺素引起的心率升高的抑制作用较弱前臂血流和手指地震普萘洛尔。在这项研究中，10毫克倍他洛尔至少与50毫克阿替洛尔相当。然而，两种剂量的倍他洛尔和一种剂量的阿替洛尔对异丙肾上腺素引起的变化的影响比安慰剂更大(表明在临床剂量下有一些β2效应)，并且高剂量的倍他洛尔比低剂量的倍他洛尔更有抑制作用。(2)在正常受试者中，单次静脉注射倍他洛尔和心得安对运动性心动过速的作用相同，但对运动性心动过速的作用不同胰岛素全身的低血糖症与安慰剂相比，使用心得安而不是倍他洛尔延长了低血糖。两种药物都没有影响最大程度的血糖过低的响应。(3) In a单盲交叉研究在哮喘患者(n = 10)中，静脉输注低剂量倍他洛尔(1.5 mg)和心得安(2 mg)超过30分钟对静息心率的影响相似，但对FEV的影响不同₁在强制肺活量方面，心得安导致两项参数的平均值较基线值显著降低(10% - 20%)，而倍他洛尔对平均值没有影响。虽然没有测量血药浓度，但本研究中使用的倍他洛尔剂量预计会在肺功能研究时产生的血药浓度大大低于使用推荐剂量倍他洛尔进行降压治疗时达到的浓度。在一项随机双盲、安慰剂对照交叉(4X4拉丁方)研究中，10名哮喘患者服用倍他洛尔(约5或10 mg IV)对异丙肾上腺素诱导的FEV升高几乎没有影响₁;相反，心得安(约7毫克静脉注射)则能抑制这种反应。

与它的负变时作用一致，由于β -阻断窦房结缺乏内在的拟交感神经活动，倍他洛尔就会增加窦周期长度和窦房结恢复的时间。传导AV节点也是延长的。

在双盲安慰剂对照试验中，每天给药一次，剂量为5至40毫克，服药24小时后血压和心率显著降低。倍他洛尔的降压效果在血药浓度峰值(3 ~ 4小时)和低谷(24小时)时相似。在一项针对5mg、10mg和20mg的大型随机、平行剂量反应研究中，5mg剂量的降压效果大约是20mg剂量的一半(在调整安慰剂效应后)，10mg剂量的降压效果超过了20mg剂量的80%。因此，将剂量从10毫克增加到20毫克的效果很小。在其他试验中，几乎没有证据表明40mg比20mg降压效果更好。每次剂量的最大效果在1或2周内达到。在与心得安、阿替洛尔和氯噻酮的对照试验中，倍他洛尔至少与对照剂一样有效。

研究了倍他洛尔与噻嗪类利尿剂联合使用对血压的影响。倍他洛尔也与甲基多巴、肼嗪和吡唑嗪同时使用。

β -肾上腺素能受体阻滞剂的降压作用机制尚未明确。然而，已经提出了几种可能的机制，包括:(1)儿茶酚胺在周围(特别是心脏)肾上腺素能神经元部位的竞争性拮抗，导致心输出量减少;(2)中枢效应导致交感神经流向心脏的减少外围(3)抑制肾素活性。

长期研究的结果没有显示长期使用倍他洛尔的降压作用有任何减弱。

氯噻酮

氯噻酮是一种长效、低毒的利尿剂。该药的利尿作用在口服两小时内起效，并持续48至72小时。噻嗪类药物减少了钠和氯在前半部分的重吸收远端复杂的小管还有一部分皮质亨利氏环的上升肢。

药代动力学和代谢

在男性中，氯噻酮在25毫克至200毫克剂量下的平均血浆半衰期为40小时，口服有效性约为64%。约65%的静脉注射剂量不变地通过肾脏排出，氯噻酮的分布容积为3.9 L/Kg。大约75%的药物与血浆蛋白结合;68%的药物一定会白蛋白。由于高亲和力氯噻酮的红细胞碳酸酐酶，红细胞中氯噻酮的含量比血浆高得多。数据表明氯噻酮穿过胎盘屏障，出现在人乳中。

患者信息

患者，特别是那些有冠状动脉功能不全的患者，应警告不要在没有医生建议的情况下中断或停止Kerledex治疗。

虽然心衰很少发生在适当选择的患者中，但应建议接受-肾上腺素能阻滞剂治疗的患者在出现心衰的第一个体征或症状时咨询医生心脏衰竭。

在操作汽车和机械或从事其他需要警惕的任务之前，患者应了解他们对该药的反应。患者还应注意，饮酒会增加头晕发生的几率。如果出现呼吸困难，患者应在任何手术前联系医生。患者应告知他们的医生或牙医他们正在服用Kerledex。患者糖尿病应注意-受体阻滞剂可能掩盖低血糖时发生的心动过速。

如果患者有以下情况，应告知医生:1)对氯噻酮或其他利尿剂有过敏反应哮喘;2)肾脏疾病;3)肝病;4）痛风;5)系统性红斑狼疮;或者6)一直在服用其他药物，如可的松、洋地黄、碳酸锂或糖尿病药物。

如果患者出现以下钾流失症状:极度口渴、疲劳、虚弱、嗜睡、烦躁不安、肌肉疼痛或痉挛、恶心、呕吐、心率加快或缺氧，应及时联系医生脉冲比如心跳过快或心律不规律。