描述
克伦底含有细烯酮,一种非甾体矿物皮质激素受体拮抗剂。finerenone
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芬烯酮是一种白色到黄色的结晶粉末。它几乎不溶于水;少量溶于0.1 M盐酸、乙醇和丙酮。
每片克伦地亚含有10毫克或20毫克的细烯酮。Kerendia的非活性成分是一水乳糖、纤维素微晶、交联棉糖钠、羟丙棉糖、硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠。薄膜涂层除含有氧化铁红(10毫克强度片剂)或氧化铁黄(20毫克强度片剂)外,还含有羟纤维素、二氧化钛和滑石粉。
迹象
对于伴有2型糖尿病(T2D)的成人慢性肾病(CKD)患者,Kerendia可降低持续eGFR下降、终末期肾病、心血管死亡、非致死性心肌梗死和因心力衰竭住院的风险。
剂量和给药方法
在克伦迪亚开始之前
开始前测量血清钾水平和估计肾小球滤过率(eGFR)。如果血清钾> 5.0 mEq/L,不要开始治疗警告和注意事项]。
推荐起始剂量
Kerendia的推荐起始剂量基于eGFR,见表1。
表1:推荐起始剂量
表皮生长因子受体(mL / min / 1.73米2) | 起始剂量 |
≥60 | 20毫克,每日一次 |
≥25 ~ < 60 | 10毫克,每日一次 |
< 25 | 不建议初始化 |
对于不能吞服整片的患者,可将克伦地亚压碎,在使用前立即与水或苹果酱等软性食物混合,并口服[见]临床药理学]。
监测和剂量调整
克伦地亚的目标日剂量为20毫克。
开始治疗4周后测定血钾并调整剂量(见表2);如果血钾水平> 4.8至5.0 mEq/L,可考虑开始Kerendia治疗,并根据临床判断和血钾水平在前4周内进行额外的血钾监测[见]警告和注意事项]。在剂量调整后4周和整个治疗过程中监测血清钾,并根据需要调整剂量(见表2)警告和注意事项和药物的相互作用]。
表2:基于当前血钾浓度和当前剂量的剂量调整
当前Kerendia剂量 | |||
10毫克,每日一次 | 20毫克,每日一次 | ||
当前血清钾 (毫克当量/ L) |
≤4.8 | 将剂量增加到20毫克,每日一次 | 每天一次,每次20毫克。 |
> 4.8 - 5.5 | 每天一次,每次10毫克。 | 每天一次,每次20毫克。 | |
> 5.5 | 保留Kerendia。 | 保留Kerendia。 | |
当血清钾≤5.0 mEq/L时,可考虑重新用药,每日1次,剂量为10mg。 | 当血清钾≤5.0 mEq/L时,重新开始10 mg,每日1次。 | ||
*如果eGFR与之前的测量相比下降超过30%,则维持10 mg剂量。 |
错过剂量
指示患者在发现漏服剂量后尽快补服,但只能在同一天补服。如果这是不可能的,病人应该跳过这一剂量,并继续按规定的下一剂量。
如何提供
剂型及剂量
Kerendia是一种薄膜包衣的长方形片剂,有两种剂型。
- 10mg:粉红色,一面写“FI”,另一面写“10”。
- 20mg:黄色,一面写“FI”,另一面写“20”。
Kerendia可作为薄膜包衣片剂,有两种强度。10mg片剂为粉红色长方形片剂,片剂一面写有“FI”,另一面写有“10”。20毫克片剂为黄色长方形片剂,片剂一面写有“FI”,另一面写有“20”。Kerendia有10毫克和20毫克两种,每瓶30片,每瓶90片。
瓶数 | 强度 | NDC代码 |
30. | 10毫克 | 国防委员会50419-540-01 |
90 | 10毫克 | 国防委员会50419-540-02 |
30. | 20毫克 | 国防委员会50419-541-01 |
90 | 20毫克 | 国防委员会50419-541-02 |
储存和处理
储存在20°C至25°C(68°F至77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)范围内漂移[参见USP控制的室温]。
制造商:拜耳医疗保健制药公司whppany, NJ 07981。修订日期:2022年9月。
副作用
以下严重不良反应在标签的其他地方进行了讨论:
- 血钾过高(见警告和注意事项]
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的,在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较,也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
在2项随机、双盲、安慰剂对照、多中心关键3期研究FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD中评估了Kerendia的安全性,其中共有6510名患者接受10或20 mg每日一次的治疗,平均持续时间分别为2.2年和2.9年。
总体而言,在FIDELIO-DKD研究中,接受Kerendia的患者中有32%发生了严重不良事件,接受安慰剂的患者中有34%发生了严重不良事件;FIGARO-DKD研究结果相似。在这两项研究中,因不良事件而永久停药的患者比例也相似(接受Kerendia治疗的患者为6-7%,接受安慰剂治疗的患者为5-6%)。
两项研究中最常见的不良反应(≥10%)是高钾血症[见]警告和注意事项]。在两组中,Kerendia组因高钾血症住院率为0.9%,而安慰剂组为0.2%
研究。在两项研究中,接受Kerendia治疗的患者中,高钾血症导致永久停药的比例为1.7%,而接受安慰剂治疗的患者为0.6%。
表3显示了Kerendia组比安慰剂组更常见的不良反应,至少1%的患者接受了Kerendia治疗。
表3:Kerendia患者报告的不良反应≥1%,并且比安慰剂更频繁(来自FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD的汇总数据)
不良反应 | Kerendia N = 6510 n (%) |
安慰剂 N = 6489 n (%) |
血钾过高 | 912 (14.0) | 448 (6.9) |
低血压 | 302 (4.6) | 194 (3.9) |
低钠血症 | 82 (1.3) | 47 (0.7) |
实验室测试
开始使用Kerendia可能会导致eGFR在开始治疗的前4周内出现微小的下降,然后稳定下来。在一项包括慢性肾脏疾病合并2型糖尿病患者的研究中,这种下降在停止治疗后是可逆的。
克伦迪亚的开始也可能引起血清尿酸的少量增加。这种增长似乎随着时间的推移而减弱。
药物的相互作用
CYP3A4抑制剂和诱导剂
强CYP3A4抑制剂
Kerendia是CYP3A4底物。与强效CYP3A4抑制剂同时使用会增加芬烯酮的暴露[见]临床药理学],这可能会增加克伦迪亚不良反应的风险。与强CYP3A4抑制剂同时使用克伦地亚是禁忌的禁忌症]。避免同时摄入葡萄柚或葡萄柚汁。
中度和弱CYP3A4抑制剂
Kerendia是CYP3A4底物。与中度或弱CYP3A4抑制剂合用可增加芬烯酮暴露量临床药理学],这可能会增加克伦迪亚不良反应的风险。在开始用药或调整Kerendia或中度或弱CYP3A4抑制剂剂量期间监测血清钾,并酌情调整Kerendia剂量[见]剂量和给药方法和影响血清钾的药物]。
强和中度CYP3A4诱导剂
Kerendia是CYP3A4底物。与强或中度CYP3A4诱导剂同时使用克伦地可减少细烯酮暴露[见]临床药理学],这可能会降低克伦迪亚的疗效。避免与强或中度CYP3A4诱导剂同时使用克伦地亚。
影响血清钾的药物
在接受增加血钾的药物或补充剂联合治疗的患者中,需要更频繁地监测血钾。(见剂量和给药方法和警告和注意事项]。
警告
的一部分“预防措施”部分
预防措施
血钾过高
克伦迪亚可引起高钾血症不良反应]。
发生高钾血症的风险随着肾功能的下降而增加,在基线钾水平较高或其他高钾血症危险因素的患者中更大。在开始使用克伦地亚治疗前测量所有患者的血清钾和eGFR,并相应地测量剂量[见]剂量和给药方法]。如果血清钾> 5.0 mEq/L,不要启动Kerendia。
在克伦地亚治疗期间定期测量血清钾,并相应地调整剂量[见]剂量和给药方法]。对于有高钾血症风险的患者,包括同时服用损害钾排泄或增加血钾的药物的患者,可能需要更频繁的监测药物的相互作用]。
临床前毒理学
致癌,诱变,生育障碍
芬烯酮对小鼠无基因毒性在体外细菌反向突变(Ames)试验在体外在体外培养的中国仓鼠V79细胞中进行染色体畸变试验在活的有机体内小鼠微核试验。
在2年的致癌性研究中,芬烯酮在Wistar大鼠或CD1小鼠中没有显示出统计学上显著的肿瘤反应增加。在雄性小鼠中,间质细胞腺瘤在剂量为人类AUCunbound的26倍时在数值上增加,并且不被认为具有临床相关性。芬烯酮对雄性大鼠的生育能力没有影响,但对雌性大鼠的生育能力有影响,当剂量是人类最大暴露量的20倍时。
特定人群使用
怀孕
风险概述
目前尚无关于妊娠期使用克伦地亚来评估主要出生缺陷、流产或不良母婴结局的药物相关风险的可用数据。动物研究表明,暴露在人体中的发育毒性约为预期暴露量的4倍(见数据)。这些发现的临床意义尚不清楚。
该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中,在临床确认的妊娠中,主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。
数据
动物的数据
在大鼠的胚胎-胎儿毒性研究中,芬烯酮在母体10 mg/kg/天的毒性剂量下导致胎盘重量减轻和胎儿毒性迹象,包括胎儿体重减轻和骨化迟缓,相当于人类的19倍。在30 mg/kg/天的剂量下,内脏和骨骼变异的发生率增加(轻度水肿,脐带缩短,囟门轻微增大),一个胎儿出现复杂畸形,包括罕见的畸形(双主动脉弓),其发生率约为人类的25倍。没有任何发现的剂量(大鼠低剂量,家兔高剂量)提供了10至13倍的安全边际,预期在人体内的AUCunbound。
当大鼠在怀孕和哺乳期间暴露在产前和产后发育毒性研究中,观察到幼犬死亡率增加和其他不良反应(幼犬体重降低,耳廓展开延迟)约为人类预期的4倍。此外,后代的运动活动略有增加,但没有其他神经行为的变化,大约是人类预期的4倍。无发现的剂量为人类预期的AUCunbound提供了约2倍的安全边际。
泌乳
风险概述
目前还没有关于母乳中存在芬烯酮或其代谢物的数据,也没有关于对母乳喂养的婴儿的影响或该药物对产奶量的影响的数据。在一项对大鼠进行的产前和产后发育毒性研究中,观察到幼仔死亡率增加和幼仔体重下降,大约是人类预期的4倍。这些发现表明,细烯酮存在于大鼠的乳汁中怀孕和数据]。当一种药物存在于动物奶中时,这种药物很可能也会存在于人乳中。由于接触克伦迪亚病毒对母乳喂养的婴儿有潜在风险,因此在治疗期间和治疗后1天内避免母乳喂养。
儿童使用
对于18岁以下的患者,Kerendia的安全性和有效性尚未得到证实。
老年使用
在FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD研究中接受Kerendia治疗的6510例患者中,55%的患者年龄在65岁及以上,14%的患者年龄在75岁及以上。这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面没有观察到总体差异。不需要调整剂量。
肝损伤
严重肝功能损害患者避免使用Kerendia (Child Pugh C)。轻度或中度肝功能损害患者(Child Pugh A或B)不建议调整剂量。
考虑对中度肝功能损害患者进行额外的血钾监测(Child Pugh B)[见]剂量和给药方法和临床药理学]。
临床药理学
作用机制
芬烯酮是矿物皮质激素受体(MR)的非甾体选择性拮抗剂,MR可被醛固酮和皮质醇激活并调节基因转录。芬烯酮阻断MR介导的钠重吸收和MR在上皮组织(如肾)和非上皮组织(如心脏和血管)中的过度激活。MR过度激活被认为会导致纤维化和炎症。芬纳酮对MR具有高的效力和选择性,而对雄激素、孕激素、雌激素和糖皮质激素受体没有相关的亲和力。
药效学
在FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD这两项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究中,在2型糖尿病合并慢性肾脏疾病的成年患者中,随机接受芬尼酮治疗的患者,经安慰剂校正的尿白蛋白与肌酐比值(UACR)在第4个月时的相对降低率分别为31% (95% CI 29-34%)和32% (95% CI 30-35%),并在试验期间保持稳定。
ARTS DN是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心IIb期剂量研究,研究对象为CKD和T2D成人患者。在接受芬尼酮10mg和20mg每日一次治疗的患者中,安慰剂校正后第90天UACR的相对降低率分别为25%和38%。
在接受Kerendia治疗的患者中,在第一个月时平均收缩压下降了3 mmHg,平均舒张压下降了1-2 mmHg,此后保持稳定。
心脏电生理学
在4倍于最大批准推荐剂量的剂量下,芬尼酮不会延长QT间期到任何临床相关的程度。
药物动力学
在1.25至80毫克的剂量范围内(最大批准推荐剂量的0.06至4倍),芬尼酮暴露量按比例增加。给药2天后芬烯酮达到稳定状态。给药20 mg的患者估计稳态几何平均Cmax,md为160 μg/L,稳态几何平均AUCτ,md为686 μg.h/L。
吸收
芬烯酮在口服后被完全吸收,但经过代谢导致绝对生物利用度为44%。芬烯酮Cmax在给药后0.5 ~ 1.25小时达到。
食物的影响
高脂肪、高热量食物对细烯酮AUC无显著影响。
分布
芬芬酮的稳态分布体积(Vss)为52.6 l,血浆蛋白结合率为92%,主要与血清白蛋白结合;在体外。
消除
芬烯酮的终末半衰期约为2 ~ 3小时,全身血液清除率约为25 L/h。
新陈代谢
芬烯酮主要被CYP3A4代谢(90%),其次被CYP2C8代谢(10%)为无活性代谢物。
排泄
约80%的给药剂量通过尿液排出(<1%不变),约20%通过粪便排出(< 0.2%不变)。
特定的人群
年龄(18至79岁)、性别、种族/民族(白人、亚洲人、黑人和西班牙人)或体重(58至121公斤)对芬烯酮的药代动力学没有临床显著影响。
肾功能损害
eGFR 15 ~ < 90 mL/min/1.73m患者细烯酮AUC和Cmax值无临床相关差异2eGFR≥90 mL/min/1.73 m2。关于基于eGFR和血清钾水平的剂量建议见剂量和给药方法。
肝损伤
在肝硬化合并轻度肝功能损害患者中,芬尼酮暴露无临床显著影响(Child Pugh A)。
与健康对照组相比,中度肝功能损害(Child Pugh B)的肝硬化患者芬尼酮平均AUC增加38%,Cmax保持不变。
严重肝功能损害(Child Pugh C)对细烯酮暴露的影响尚未研究。
药物相互作用研究
临床研究和模型知情方法
强CYP3A抑制剂
同时使用伊曲康唑(强CYP3A4抑制剂)使细烯酮AUC增加>400%。
中度CYP3A抑制剂
同时使用红霉素(中度CYP3A4抑制剂)可使细烯酮平均AUC和Cmax分别增加248%和88%。
弱CYP3A抑制剂
同时使用胺碘酮(弱CYP3A4抑制剂)使细烯酮AUC增加21%。
强或中度CYP3A诱导剂
同时使用依非韦伦(中度CYP3A4诱导剂)和利福平(强CYP3A4诱导剂)分别使细芬酮AUC降低80%和90%。
其他药物
与吉非罗齐(强CYP2C8抑制剂)、奥美拉唑(质子泵抑制剂)或氢氧化铝和氢氧化镁抗酸剂合用时,芬尼酮的药代动力学无临床显著差异。芬尼酮或伴随的地高辛(P-gp底物)或华法林(CYP2C9底物)均无临床显著的药代动力学差异。咪达唑仑(CYP3A4底物)和瑞格列奈(CYP2C8底物)与芬尼酮合用时药代动力学均无临床显著差异。每天一次多次给药40 mg芬尼酮对BCRP和OATP底物瑞舒伐他汀的AUC或Cmax无临床相关性影响。
临床研究
FIDELIO-DKD (NCT: 02540993)和FIGARO-DKD (NCT: 02545049)研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究,研究对象是慢性肾脏疾病(CKD)合并2型糖尿病(T2D)的成年患者。在FIDELIO-DKD中,患者需要UACR为30至< 300 mg/g, eGFR为25至< 60 mL/min/1.73 m2糖尿病视网膜病变,或UACR≥300mg /g, eGFR 25 ~ < 75ml /min/1.73 m2有资格注册。在FIGARO-DKD中,患者的UACR为30mg /g至< 300mg /g, eGFR为25至90ml /min/1.73m2或UACR≥300mg /g, eGFR≥60ml /min/1.73m2。
两项试验均排除了已知有明显非糖尿病肾病的患者。所有患者在筛查时血清钾≤4.8 mEq/L,并接受标准护理背景治疗,包括最大耐受标记剂量的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)。临床诊断为慢性心力衰竭伴射血分数降低和持续症状(纽约心脏协会II至IV级)的患者被排除在外。Kerendia的起始剂量基于eGFR筛选(eGFR为25至< 60 mL/min/1.73 m的患者每日10 mg 1次)2eGFR≥60 mL/min/1.73 m的患者每日20 mg 1次2)。在研究期间,可滴定Kerendia的剂量,目标剂量为20mg /天。
FIDELIO-DKD研究的主要目的是确定Kerendia是否降低了eGFR持续下降≥40%、肾衰竭(定义为慢性透析、肾移植)或eGFR持续下降至< 15 mL/min/1.73 m的发生率2)或肾性死亡。次要终点是心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风或因心力衰竭住院的综合时间。FIGARO-DKD研究的主要目的是确定Kerendia是否减少了CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心力衰竭住院的首次发生时间。次要终点是发生肾衰竭的时间、eGFR与基线相比持续下降40%或以上至少4周或肾性死亡的综合结果。
在FIDELIO-DKD中,共有5674名患者被随机分配接受Kerendia (N=2833)或安慰剂(N=2841),随访时间中位数为2.6年。研究人群的平均年龄为66岁,70%的患者为男性。该全球试验人群为63%的白人,25%的亚洲人,5%的黑人(24%的美国黑人)。基线时,平均eGFR为44 mL/min/1.73m255%的患者eGFR < 45 mL/min/ 173 m2。尿白蛋白-肌酐比值(UACR)中位数为852 mg/g,平均糖化血红蛋白(HbA1c)为7.7%,平均血压为138/76 mmHg。约46%的患者有动脉粥样硬化性心血管疾病史,8%的患者有心力衰竭史。在基线时,99.8%的患者接受了ACEi或ARB治疗。大约97%的患者使用降糖药(胰岛素[64.1%],双胍类药物[44%],胰高血糖素样肽-1 [GLP-1]受体激动剂[7%],钠-葡萄糖共转运蛋白2 [SGLT2]抑制剂[5%]),74%的患者使用他汀类药物,57%的患者使用抗血小板药物。
FIGARO-DKD研究中,共有7352名患者被随机分配接受Kerendia (N=3683)或安慰剂(N=3666)治疗,随访3.4年。与FIDELIO-DKD相比,FIGARO-DKD的基线eGFR更高(平均eGFR为68,62%的患者eGFR≥60 mL/min/1.73 m2中位UACR较低(308 mg/g)。除此之外,两项试验的基线患者特征和背景疗法相似。
在FIDELIO-DKD中,Kerendia降低了eGFR持续下降≥40%、肾衰竭或肾性死亡的主要复合终点的发生率(HR 0.82, 95% CI 0.73-0.93, p=0.001),如表4和图1所示。治疗效果反映了eGFR持续下降≥40%和进展为肾衰竭的减少。试验期间肾脏死亡病例很少。Kerendia还降低了心血管(CV)死亡、非致死性心肌梗死(MI)、非致死性卒中或因心力衰竭住院的次要复合终点的发生率(HR 0.86, 95% CI 0.75-0.99, p=0.034),如表4和图3所示。治疗效果反映了心血管死亡、非致死性心肌梗死和心力衰竭住院的减少。主要和次要复合终点的治疗效果在各亚组中基本一致。
FIGARO-DKD研究中,Kerendia降低了CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心力衰竭住院等主要复合终点的发生率(HR 0.87, 95% CI 0.76-0.98, p = 0.026),见表4和图4。治疗效果主要受心力衰竭住院治疗的影响,尽管心血管死亡也对治疗效果有贡献。主要复合终点的治疗效果在亚组中基本一致,包括有和不存在心血管疾病的患者。肾综合终点的结果见表4和图2。
表4:3期研究FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD的主要和次要事件时间终点(及其单独组成部分)分析
FIDELIO-DKD | FIGARO-DKD | |||||||
Kerendia N = 2833 |
安慰剂 N = 2841 |
治疗效果Kerendia /安慰剂 | Kerendia N = 3686 |
安慰剂 N = 3666 |
治疗效果Kerendia /安慰剂 | |||
比较端点: | 事件率 (100 pt-yr) |
事件率 (100 pt-yr) |
风险比(95% CI) | 假定值 | 事件率 (100 pt-yr) |
事件率 (100 pt-yr) |
风险比(95% CI) | 假定值 |
肾功能衰竭、eGFR持续下降≥40%或肾性死亡 | 7.6 | 9.1 | 0.82 (0.73;0.93) |
0.001 | 3.2 | 3.6 | 0.87 (0.76;1.01) |
- |
肾功能衰竭 | 3.0 | 3.4 | 0.87 (0.72;1.05) |
- | 0.4 | 0.5 | 0.72 [0.49, 1.05] |
- |
eGFR持续下降≥40% | 7.2 | 8.7 | 0.81 (0.72;0.92) |
- | 3.0 | 3.5 | 0.87 (0.75; > 1.00) |
- |
肾死亡 | - | - | - | - | - | - | - | - |
心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风或因心力衰竭住院的组合 | 5.1 | 5.9 | 0.86 (0.75;0.99) |
0.034 | 3.9 | 4.5 | 0.87 (0.76;0.98) |
0.026 |
简历死亡 | 1.7 | 2.0 | 0.86 [0.68, 1.08] |
- | 1.6 | 1.7 | 0.90 (0.74;1.09) |
- |
非致命性心肌梗死 | 0.9 | 1.2 | 0.80 [0.58, 1.09] |
- | 0.9 | 0.9 | 0.99 (0.76;1.31) |
- |
非致命性中风 | 1.2 | 1.2 | 1.03 [0.76, 1.38] |
- | 0.9 | 0.9 | 0.97 (0.74;1.26) |
- |
因心力衰竭住院 | 1.9 | 2.2 | 0.86 [0.68, 1.08] |
- | 1.0 | 1.4 | 0.71 (0.56;0.90) |
- |
p值:分层logrank检验的双侧p值 CI =置信区间,CV =心血管,eGFR =估计肾小球滤过率,MI =心肌梗死,N =受试者数,N =发生事件的受试者数,pt-yr =患者年。 注:首次事件发生时间采用Cox比例风险模型进行分析。对于有多个事件的患者,只有第一个事件对复合终点有贡献。单个组件的第一个事件数之和不等于复合端点中的事件数。 |
图1:FIDELIO-DKD研究中首次发生肾衰竭的时间,eGFR持续下降≥40%,或肾性死亡
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图2:FIGARO-DKD研究中首次发生肾衰竭的时间,eGFR从基线持续下降≥40%,或肾性死亡
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图3:FIDELIO-DKD研究中首次发生CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心力衰竭住院的时间
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图4:FIGARO-DKD研究中首次发生CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心力衰竭住院的时间
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