Keppra注入

h3 >描述

KEPPRA注射液是一种抗癫痫药物，为透明，无色，无菌溶液(100 mg/mL)，用于静脉给药。

左乙拉西胺是一种单对映体，化学名称为(-)-(S)-α-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺，其分子式为C₈H₁₄N₂O₂它的分子量是170.21。左乙拉西坦在化学上与现有的抗癫痫药物(AEDs)无关。其结构公式如下:

左乙拉西坦是一种白色到灰白色的结晶粉末，有微弱的气味和苦味。极易溶于水(104.0 g/100 mL)。易溶于氯仿(65.3 g/100 mL)和甲醇(53.6 g/100 mL)，易溶于乙醇(16.5 g/100 mL)，难溶于乙腈(5.7 g/100 mL)，不溶于正己烷。(溶解度限以g/ 100ml溶剂表示)

KEPPRA注射液每毫升含有100毫克左乙拉西坦。本品为一次性5ml小瓶，内含500毫克左乙拉西坦、注射用水、45毫克氯化钠，并在pH约为5.5的冰醋酸和8.2毫克三水合乙酸钠中缓冲。KEPPRA注射液在静脉输注前必须稀释[见]剂量和给药方法］．

迹象

部分发作性癫痫

KEPPRA适用于1个月及以上成人和儿童癫痫部分性发作的辅助治疗。KEPPRA注射剂仅供静脉使用，作为口服给药暂时不可行的患者的替代方法。

青少年肌阵挛性癫痫患者的肌阵挛性发作

KEPPRA适用于成人和12岁及以上青少年肌阵挛性癫痫的辅助治疗。KEPPRA注射剂仅供静脉使用，作为口服给药暂时不可行的患者的替代方法。

原发性全身性强直-阵挛性发作

KEPPRA适用于特发性全身性癫痫的成人和6岁及以上儿童原发性全身性强直阵挛发作的辅助治疗。KEPPRA注射剂仅供静脉使用，作为口服给药暂时不可行的患者的替代方法。

剂量和给药方法

部分发作性癫痫的剂量

16岁及以上成人

开始治疗时，每日剂量为1000毫克/天，每日两次给药(500毫克，每日两次)。可以给予额外的剂量增量(每2周额外1000mg /天)，最大推荐日剂量为3000mg。没有证据表明超过3000毫克/天的剂量会带来额外的益处。

儿科患者

1个月~ < 6个月

开始治疗时，每日剂量为14mg /kg，分两次给药(7mg /kg，每日两次)。每日剂量每2周增加14mg /kg至推荐每日剂量42mg /kg (21mg /kg每日两次)。在临床试验中，该年龄组的平均日剂量为35 mg/kg。低剂量的有效性尚未得到研究。

6个月至< 4年

开始治疗时，每日剂量为20mg /kg，分2次给药(10mg /kg每日两次)。在两周内增加每日剂量20mg /kg至推荐每日剂量50mg /kg (25mg /kg每日两次)。如果患者不能耐受50mg /kg的日剂量，则可以减少日剂量。在临床试验中，该年龄组的平均日剂量为47 mg/kg。

4年至< 16年

开始治疗时，每日剂量为20mg /kg，分2次给药(10mg /kg每日两次)。每2周增加每日剂量20mg /kg至推荐每日剂量60mg /kg (30mg /kg每日两次)。如果患者不能耐受60mg /kg的日剂量，则可以减少日剂量。在临床试验中，平均日剂量为44 mg/kg。最大日剂量为3000毫克/天。

青少年肌阵挛性癫痫患者肌阵挛性发作的剂量

起始剂量为1000mg /天，每日两次给药(500mg每日两次)。每两周将剂量增加1000毫克/天至每日推荐剂量3000毫克。剂量低于3000毫克/天的有效性尚未得到研究。

原发性全身性强直-阵挛性癫痫的剂量

16岁及以上成人

起始剂量为1000mg /天，每日两次给药(500mg每日两次)。每两周增加剂量1000毫克/天至每日推荐剂量3000毫克。剂量低于3000毫克/天的有效性尚未得到充分研究。

6至< 16岁的儿科患者

开始治疗时，每日剂量为20mg /kg，分2次给药(10mg /kg每日两次)。每两周增加每日剂量20mg /kg (10mg /kg每日两次)至推荐每日剂量60mg /kg (30mg /kg每日两次)。剂量低于60mg /kg/天的有效性尚未得到充分研究。

从口服剂量切换

从口服KEPPRA切换时，初始每日静脉总剂量应与口服KEPPRA的每日总剂量和频次相等。

改用口服给药

在静脉治疗期结束时，患者可改为口服KEPPRA，每日剂量和频率与静脉给药相同。

准备和使用说明

KEPPRA注射剂仅用于静脉注射，在给药前应用100ml相容稀释剂稀释。如果需要较小的体积(例如儿科患者)，应计算稀释剂的量，使其不超过每毫升稀释溶液中15毫克的最大左乙拉西坦浓度。还应考虑到患者每天的液体摄入总量。KEPPRA注射液应静脉滴注15分钟。KEPPRA注射液每瓶含左乙拉西坦500 mg (500 mg/ 5ml)。

KEPPRA注射液可与以下稀释剂和抗癫痫药物混合，并可储存在聚氯乙烯(PVC)袋中。稀释后的溶液在受控室温下(15-30°C(59-86°F))保存不应超过4小时。

稀释剂

氯化钠(0.9%)注射液
乳酸林格氏注射
葡萄糖5%注射液，USP

其他抗癫痫药物

氯羟去甲安定
安定
丙戊酸钠钠

没有数据支持KEPPRA注射液与上述未列出的抗癫痫药物的物理相容性。

在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查非注射药物是否有颗粒物质和变色。不应使用含有颗粒物质或变色的产品。

应丢弃任何未使用的KEPPRA注射瓶内容物。

成年人

成人KEPPRA注射剂的推荐制备和给药方法见表1，剂量为500mg、1000mg或1500mg。

表1:成人用KEPPRA注射液的制备和给药

剂量	取体积	稀释剂体积	浸出时间
500毫克	5ml (5ml小瓶)	100毫升	15分钟
1000毫克	10ml(两个5ml小瓶)	100毫升	15分钟
1500毫克	15ml(3个5ml小瓶)	100毫升	15分钟

例如，要制备1000 mg的剂量，将10 mL的KEPPRA注射液在100 mL的相容稀释液中稀释，然后静脉滴注15分钟。

儿科患者

儿科患者使用KEPPRA注射剂时，剂量以体重为基础(mg / kg)。

应通过以下计算来确定儿科患者KEPPRA注射液的合适日剂量:

总日剂量(mL/day) =日剂量(mg/kg/day) Ã -患者体重(kg)/ 100mg /mL

成人肾功能损害患者的剂量调整

KEPPRA的剂量必须根据患者的肾功能状况进行个体化。成人肾功能损害的推荐剂量调整见表2。目前尚无关于儿科肾损害患者剂量调整的信息。为了计算成人肾功能损害患者的推荐剂量，必须计算根据体表面积调整的肌酐清除率。要做到这一点，必须首先使用以下公式计算以mL/min为单位的患者肌酐清除率(CLcr):

男性:	(体重单位:kg) x(140 -年龄)
	(72) x血清肌酐(mg/ 100ml)
女性:	(0.85) x(上值)

然后根据体表面积(BSA)，详情如下:

CLcr (mL / min / 1.73 m²)=	CLcr(mL/min)/BAS科目(m²)	x 1.73
	BAS科目(m²)

表2:成人肾功能损害患者的剂量调整方案

集团	肌酐清除率(mL/min/1.73m²)	剂量(毫克)	频率
正常的	> 80	500 - 1500	每12小时一次
温和的	50 - 80	500 - 1000	每12小时一次
温和的	30 - 50	250 - 750	每12小时一次
严重的	< 30	250 - 500	每12小时一次
ESRD患者使用透析		500 - 1000 *	每24小时*
*透析后，建议补充250 - 500毫克剂量。

如何提供

剂型及剂量

KEPPRA注射液每瓶含左乙拉西坦500 mg (500 mg/ 5ml)。

储存和处理

KEPPRA(左乙拉西坦)500mg / 5ml注射剂为透明、无色、无菌溶液。每瓶5毫升，每盒10瓶(国防委员会50474-002-63)。

存储

保存在25°C(77°F);允许在15-30°C(59-86°F)范围内移动[见USP控制室温］．

KEPPRA注射剂为UCB, Inc.， Smyrna, GA 30080制造。修订日期:2016年4月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 行为异常和精神病症状[见]警告和预防措施］
• 嗜眠症和疲劳[参见警告和预防措施］
• 严重的皮肤反应[见警告和预防措施］
• 协调困难[参见警告和预防措施］
• 血液学异常[见警告和预防措施］
• 血压升高[参见警告和预防措施］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

注射使用KEPPRA引起的不良反应包括所有报道的KEPPRA片剂和口服液的不良反应。当左乙拉西坦静脉输注15分钟时，同等剂量的左乙拉西坦静脉(IV)和口服左乙拉西坦导致相同的Cmax, Cmin和全身总暴露于左乙拉西坦。

部分发作性癫痫

成年人

在对部分性癫痫发作的成人使用KEPPRA片的对照临床研究中，在接受KEPPRA与其他抗癫痫药联合使用的成人患者中，最常见的不良反应是嗜睡，其发生率高于安慰剂。衰弱感染和头晕。在经历部分性癫痫发作的成人中，最常见的不良反应是乏力、嗜睡和头晕，主要发生在KEPPRA治疗的前4周。

表3列出了至少1%的成年人发生的不良反应癫痫病人接受

KEPPRA片在安慰剂对照研究中使用，并且在数字上比在安慰剂治疗的患者中更常见。在这些研究中，在并发AED治疗中加入KEPPRA或安慰剂。

表3:合并安慰剂对照、附加研究中出现部分发作性癫痫的成人的不良反应

	KEPPRA (N = 769) %	安慰剂 (N = 439) %
衰弱	15	9
嗜眠症	15	8
头疼	14	13
感染	13	8
头晕	9	4
疼痛	7	6
咽炎	6	4
抑郁症	4	2
紧张	4	2
鼻炎	4	3.
厌食症	3.	2
共济失调	3.	1
眩晕	3.	1
失忆	2	1
焦虑	2	1
咳嗽了	2	1
复视	2	1
情绪不稳	2	0
敌意	2	1
感觉异常	2	1
鼻窦炎	2	1
*不良反应发生在至少1%的keppra治疗患者中，发生频率高于安慰剂治疗患者

在使用KEPPRA片剂的成人对照临床研究中，15%接受KEPPRA的患者和12%接受安慰剂的患者由于不良反应而停止或减少剂量。表4列出了导致停药或减少剂量的最常见(> 1%)不良反应，这些不良反应在keppra治疗的患者中发生的频率高于安慰剂治疗的患者。

表4:在合并安慰剂对照研究中，导致部分发作性癫痫的成人停药或减少剂量的不良反应

不良反应	KEPPRA (N = 769) %	安慰剂 (N = 439) %
嗜眠症	4	2
头晕	1	0

4岁至< 16岁的儿科患者

以下不良反应数据来自两项对照儿科临床研究的汇总分析，该研究使用口服制剂治疗4至16岁部分发作性癫痫患儿。在接受KEPPRA联合其他aed治疗的儿科患者中，最常见的不良反应是疲劳、攻击、鼻塞、食欲下降和易怒，其发生率高于安慰剂。

表5列出了汇总儿科对照研究(4 - 16岁)的不良反应，这些不良反应发生在至少2%的儿科keppra治疗患者中，并且在数字上比接受安慰剂治疗的儿科患者更常见。在这些研究中，在并发AED治疗中加入KEPPRA或安慰剂。

表5:4 - 16岁部分发作性癫痫患儿的安慰剂对照和附加研究的不良反应

	KEPPRA (N = 165) %	安慰剂 (N = 131) %
头疼	19	15
鼻咽炎	15	12
呕吐	15	12
嗜眠症	13	9
乏力	11	5
侵略	10	5
腹部疼痛	9	8
咳嗽	9	5
鼻塞	9	2
食欲下降	8	2
异常行为	7	4
头晕	7	5
易怒	7	1
Pharyngolaryngeal疼痛	7	4
腹泻	6	2
嗜睡	6	5
失眠	5	3.
搅动	4	1
厌食症	4	3.
头部受伤	4	0
便秘	3.	1
挫伤	3.	1
抑郁症	3.	1
秋天	3.	2
流感	3.	1
情绪改变	3.	1
不稳定性的影响	2	1
焦虑	2	1
关节痛	2	0
精神混乱的状态	2	0
结膜炎	2	0
耳朵疼痛	2	1
肠胃炎	2	0
关节扭伤	2	1
情绪波动	2	1
颈部疼痛	2	1
鼻炎	2	0
镇静	2	1
*不良反应发生在至少2%的儿科keppra治疗患者中，发生频率高于安慰剂治疗患者

在4-16岁儿童临床对照研究中，7%接受KEPPRA治疗的患者和9%接受安慰剂治疗的患者因不良反应而停止治疗。

1个月至< 4岁的儿科患者

在一项为期7天的儿童临床对照研究中，对1个月至4岁以下部分癫痫发作的儿童使用口服KEPPRA制剂，在接受KEPPRA与其他抗癫痫药联合治疗的患者中，最常见的不良反应是嗜睡和烦躁，其发生率高于安慰剂。由于暴露期较短，预计老年患者的不良反应发生率低于其他儿科研究。因此，上述其他对照儿科数据也应考虑适用于这一年龄组。

表6列出了安慰剂对照研究中至少5%的儿童癫痫患者(1个月至< 4岁)接受KEPPRA治疗的不良反应，并且在数字上比接受安慰剂治疗的患者更常见。在这项研究中，KEPPRA或安慰剂被添加到并发AED治疗中。

表6:1个月至4岁的部分发作性癫痫患儿的安慰剂对照附加研究中的不良反应

	KEPPRA (N = 60) %	安慰剂 (N = 56) %
嗜眠症	13	2
易怒	12	0
*不良反应发生在至少5%的keppra治疗患者中，发生频率高于安慰剂治疗患者

在对1个月至4岁以下患者进行的为期7天的对照儿科临床研究中，接受KEPPRA治疗的患者中有3%和接受安慰剂治疗的患者中有2%由于不良反应而停止治疗或减少剂量。没有不良反应导致停药超过一个病人。

肌阵挛性发作

尽管本研究中不良反应的模式似乎与部分性癫痫发作的患者有所不同，但这可能是由于本研究中的患者数量比部分性癫痫发作的研究少得多。JME患者的不良反应模式预计与部分性癫痫患者基本相同。

在对肌阵挛性癫痫患者使用KEPPRA片的对照临床研究中，在接受KEPPRA与其他抗癫痫药联合使用的患者中，最常见的不良反应(发生率高于安慰剂)是嗜睡、颈部疼痛和咽炎。

表7列出了至少5%的青少年肌阵挛性癫痫患者接受KEPPRA片治疗后发生的不良反应，其发生率高于

在接受安慰剂治疗的患者中在本研究中，在并发AED中加入KEPPRA或安慰剂治疗。

表7:12岁及以上肌阵挛发作患者的安慰剂对照附加研究中的不良反应

	KEPPRA (N = 60) %	安慰剂 (N = 60) %
嗜眠症	12	2
颈部疼痛	8	2
咽炎	7	0
抑郁症	5	2
流感	5	2
眩晕	5	3.
*不良反应发生在至少5%的keppra治疗患者中，发生频率高于安慰剂治疗患者

在JME患者中使用KEPPRA片的安慰剂对照研究中，8%接受KEPPRA的患者和2%接受安慰剂的患者由于不良反应而停止或减少剂量。导致停药或减少剂量的不良反应，在keppra治疗的患者中比安慰剂治疗的患者更频繁发生，见表8。

表8:导致青少年肌阵挛性癫痫患者停药或减量的不良反应

不良反应	KEPPRA (N = 60) %	安慰剂 (N = 60) %
焦虑	3.	2
抑郁情绪	2	0
抑郁症	2	0
复视	2	0
嗜睡	2	0
失眠	2	0
易怒	2	0
紧张	2	0
嗜眠症	2	0

原发性全身性强直-阵挛性发作

尽管本研究中不良反应的模式似乎与部分性癫痫发作的患者有所不同，但这可能是由于本研究中的患者数量比部分性癫痫发作的研究少得多。原发性全身性强直-阵挛(PGTC)发作患者的不良反应模式预计与部分性发作患者基本相同。

在包括4岁及以上PGTC癫痫发作患者的对照临床研究中，在接受KEPPRA口服制剂与其他aed联合使用的患者中，最常见的不良反应是鼻咽炎，其发生率高于安慰剂。

表9列出了至少5%的接受KEPPRA治疗的特发性全面性癫痫患者发生的不良反应，并且在数字上比接受安慰剂治疗的患者更常见。在这项研究中，KEPPRA或安慰剂被添加到并发AED治疗中。

表9:4岁及以上PGTC发作患者的安慰剂对照附加研究中的不良反应

	KEPPRA (N = 79) %	安慰剂 (N = 84) %
鼻咽炎	14	5
乏力	10	8
腹泻	8	7
易怒	6	2
情绪波动	5	1
*不良反应发生在至少5%的keppra治疗患者中，发生频率高于安慰剂治疗患者

在安慰剂对照研究中，5%接受KEPPRA治疗的患者和8%接受安慰剂治疗的患者在治疗期间因不良反应而停止治疗或减少剂量。

这项研究规模太小，不足以充分描述可能导致该人群停止治疗的不良反应。预计导致该人群停药的不良反应与导致其他癫痫试验停药的不良反应相似(见表4和表8)。

此外，在KEPPRA的其他成人对照研究中，还发现了以下不良反应:平衡障碍、注意力障碍、湿疹、记忆障碍、肌痛和视力模糊。

性别、年龄和种族的比较

KEPPRA的总体不良反应特征在女性和男性之间相似。没有足够的数据支持关于不良反应按年龄和种族分布的说法。

上市后经验

以下不良反应是在批准后使用KEPPRA期间发现的。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

以下不良反应在世界范围内接受KEPPRA治疗的患者中有报道。该列表按字母顺序排列:肝功能异常、急性肾损伤、舞蹈病、嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)、运动障碍、多形性红斑、肝功能衰竭、肝炎、低钠血症、肌肉无力、胰腺炎、全血细胞减少症(其中一些病例发现骨髓抑制)、惊恐发作、血小板减少症和体重减轻。使用KEPPRA有脱发的报道;在停用KEPPRA的大多数病例中观察到恢复。

药物的相互作用

未提供任何资料。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

行为异常和精神病症状

KEPPRA可能导致行为异常和精神病症状。应监测接受KEPPRA治疗的患者的精神体征和症状。

行为异常

在使用口服KEPPRA制剂的临床研究中，13%接受KEPPRA治疗的成人患者和38%接受KEPPRA治疗的儿科患者(4至16岁)，相比之下，接受安慰剂治疗的成人和儿科患者中分别有6%和19%出现非精神病性行为症状(报告为攻击性、激动、愤怒、焦虑、冷漠、人格丧失、抑郁、情绪激动等)不稳定性敌意、运动过度、易怒、紧张、神经官能症,人格障碍）.

进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究，以评估口服制剂KEPPRA作为儿科患者(4至16岁)辅助治疗的神经认知和行为效果。一项探索性分析的结果表明，keppra治疗的患者在攻击行为(8个行为维度之一)上的恶化，使用一种经过验证的工具，即Achenbach儿童行为检查表(CBCL/6-18)，以标准化和系统的方式进行了测量。

在1个月至< 4岁的儿科患者的临床研究中，12%的keppra治疗患者报告烦躁ofÂ，而安慰剂治疗患者的这一比例为0%。

在临床研究中，接受keppra治疗的成人患者中有1.7%因行为不良反应而停止治疗，而安慰剂治疗的患者中这一比例为0.2%。在接受keppra治疗的成年患者中，有0.8%的患者和0.5%的安慰剂治疗患者的治疗剂量减少。总体而言，11%接受keppra治疗的儿童患者出现与停药或剂量减少相关的行为症状，而安慰剂治疗的患者为6%。

精神病症状

在使用口服KEPPRA制剂的临床研究中，1%接受KEPPRA治疗的成人患者、2%接受KEPPRA治疗的4至16岁儿童患者和17%接受KEPPRA治疗的1个月至4岁以下儿童患者出现精神病症状，而在接受安慰剂治疗的相应年龄组中，这一比例分别为0.2%、2%和5%。在一项评估口服KEPPRA对4至16岁儿童患者神经认知和行为影响的对照研究中，1.6%的KEPPRA治疗患者出现偏执，而安慰剂治疗患者的这一比例为0%。在同一项研究中，3.1%的接受keppra治疗的患者经历了精神错乱状态，而安慰剂治疗的患者为0%[见]特定人群使用］．

在临床研究中，两名(0.3%)接受keppra治疗的成人患者住院，并因以下原因停止治疗精神病。这两种事件报告为精神病，在治疗的第一周内出现，并在停药后的1至2周内消退。由于精神病性和非精神病性不良反应而停止治疗的儿童患者的发生率在药物治疗和安慰剂治疗的患者之间没有差异。

嗜睡和疲劳

KEPPRA可能导致嗜睡和疲劳。应监测患者是否嗜睡和疲劳，并建议在获得足够的KEPPRA经验以评估其是否对其驾驶或操作机器的能力产生不利影响之前，不要驾驶或操作机器。

嗜眠症

在对部分发作性癫痫的成人患者使用口服KEPPRA制剂的对照临床研究中，15%的KEPPRA治疗患者报告嗜睡，而安慰剂治疗患者的这一比例为8%。在3000 mg/天以内没有明显的剂量反应。在一项没有滴定的研究中，约45%接受KEPPRA 4000毫克/天治疗的患者报告嗜睡。在接受keppra治疗的患者中，有0.3%的人认为嗜睡严重，而安慰剂组为0%。约3%的keppra治疗患者因嗜睡而停止治疗，而安慰剂治疗患者的这一比例为0.7%。在1.4%的keppra治疗患者和0.9%的安慰剂治疗患者中，剂量减少，而0.3%的keppra治疗患者因嗜睡而住院。

衰弱

在对部分发作性癫痫的成人患者使用口服KEPPRA制剂的对照临床研究中，15%的KEPPRA治疗患者报告虚弱，而安慰剂治疗患者的这一比例为9%。在接受keppra治疗的患者中，有0.8%的患者因虚弱而停止治疗，而安慰剂治疗的患者中这一比例为0.5%。在0.5%接受keppra治疗的患者和0.2%接受安慰剂治疗的患者中，由于虚弱而减少了剂量。

嗜睡和虚弱最常发生在治疗的前4周。一般来说，嗜睡和疲劳的发病率在小儿部分起病癫痫发作在儿童和成人肌阵挛性和原发性全身性强直-阵挛性研究中，与成人部分性发作性癫痫的研究相当。

严重皮肤反应

严重的皮肤反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合症(sj),中毒性表皮坏死松解(10)，在儿童和成人接受KEPPRA治疗的患者中均有报道。据报告，发病的中位时间为14至17天，但至少在开始治疗后4个月才有病例报告。再次使用KEPPRA后严重皮肤反应的复发也有报道。在出现皮疹的第一个迹象时应停用KEPPRA，除非皮疹明显与药物无关。如果体征或症状提示SJS/TEN，不应恢复使用该药物，应考虑替代治疗。

协调困难

KEPPRA可能造成协调困难。

在对部分发作性癫痫的成人患者使用口服KEPPRA制剂的对照临床研究中，3.4%的接受KEPPRA治疗的患者出现协调困难共济失调,异常步态(或不协调)，而安慰剂治疗的患者中有1.6%。在对照临床研究中，共有0.4%的患者因共济失调而停止KEPPRA治疗，而安慰剂治疗患者的这一比例为0%。在0.7%接受keppra治疗的患者和0.2%接受安慰剂治疗的患者中，由于协调困难而减少了剂量，而一名接受治疗的患者因先前存在的共济失调恶化而住院。这些事件最常发生在治疗的前4周。

应监测患者协调困难的体征和症状，并建议他们在获得足够的KEPPRA经验以评估是否会对其驾驶或操作机械的能力产生不利影响之前不要驾驶或操作机械。

撤军癫痫

应逐渐停用包括KEPPRA在内的抗癫痫药物，以尽量减少癫痫发作频率增加的可能性。

血液异常

KEPPRA可引起血液学异常。在临床试验中出现血液学异常，包括红细胞计数减少(加拿大皇家银行），血红蛋白,血细胞比容的增加。嗜伊红的计数。白血球数目减少(白细胞),嗜中性粒细胞计数也发生在临床试验中。的情况下粒细胞缺乏症已在上市后环境中报道。

部分发作性癫痫

成年人

在对部分发作性癫痫的成人患者使用口服制剂KEPPRA的对照临床研究中，与安慰剂相比，总平均RBC (0.03 Ã - 10)有轻微但有统计学意义的降低⁹/mm³)，平均血红蛋白(0.09 g/dL)和平均红细胞压积(0.38%)在keppra治疗的患者中可见。

总共有3.2%的keppra治疗组和1.8%的安慰剂治疗组患者至少有一个可能显著(≤2.8 Ã - 10⁹/L) WBC下降，2.4%的keppra治疗组和1.4%的安慰剂治疗组患者至少有一个可能显著(≤1.0 Ã - 10⁹/L)中性粒细胞计数降低。在接受keppra治疗的中性粒细胞计数较低的患者中，除一人外，其余患者在继续治疗后均向基线水平上升。没有患者因中性粒细胞计数低而停药。

4岁至< 16岁的儿科患者

在一项针对4岁至16岁儿童患者的对照研究中，与安慰剂相比，keppra治疗的患者白细胞和中性粒细胞计数有统计学意义上的显著下降。与基线相比，keppra治疗组的平均降幅为-0.4 Ã - 10⁹/L和-0.3 Ã - 10⁹/L，而安慰剂组则有小幅增加。的意思是相对的淋巴细胞在keppra治疗的患者中，细胞计数增加了1.7%，而安慰剂治疗的患者减少了4%(具有统计学意义)。

更多接受keppra治疗的患者出现可能具有临床意义的异常低WBC值(keppra治疗的患者为3%，安慰剂治疗的患者为0%);然而，在中性粒细胞计数方面，治疗组之间没有明显差异(KEPPRA组为5%，安慰剂组为4.2%)。没有患者因为白细胞或中性粒细胞计数低而停药。

在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，评估口服制剂KEPPRA作为儿科患者(4至16岁)辅助治疗的神经认知和行为效果，KEPPRA治疗组的5例患者(8.6%)和安慰剂治疗组的2例患者(6.1%)的嗜酸性粒细胞计数值高，可能具有临床意义(≥10%或≥0.7Ã-10)⁹/ L)。

血压升高

在一项随机、安慰剂对照研究中，在1个月至< 4岁的患者中使用口服制剂KEPPRA，风险明显增加舒张压与安慰剂治疗组(2%)相比，keppra治疗组(17%)观察到血压升高。治疗组之间的平均舒张压没有总体差异。KEPPRA和安慰剂治疗组之间的这种差异在年龄较大的儿童或成人的研究中没有观察到。

监测1个月至4岁以下患者的舒张压升高情况。

孕期癫痫控制

生理变化可使妊娠期间左乙拉西坦的血浆水平逐渐降低。这种下降在妊娠晚期更为明显。建议在怀孕期间对患者进行仔细监测。密切监测应持续到2020年产后特别是如果在怀孕期间改变剂量。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

以50、300和1800 mg/kg/天的剂量给药左乙拉西坦，持续104周。最高剂量是每日最大推荐人体剂量(MRHD) 3000毫克(以毫克/米为单位)的6倍，它也提供了全身暴露(AUC)，大约是接受MRHD的人达到的6倍。没有致癌的证据。在小鼠中，口服左乙拉西坦80周(剂量高达960 mg/kg/天)或2年(剂量高达4000 mg/kg/天，45周后由于不耐受降至3000 mg/kg/天)与肿瘤的增加无关。在小鼠中测试2年的最高剂量(3000 mg/kg/天)约为MRHD的5倍(以mg/m²为基础)。

诱变

左乙拉西坦对小鼠无诱变作用艾姆斯测试或者在哺乳动物细胞中在体外在中国仓鼠卵巢/HGPRT轨迹化验。它在人体中不具有致裂性在体外分析中期染色体从中国仓鼠卵巢细胞中提取在活的有机体内小鼠微核试验。左乙乙胺的水解产物和主要人体代谢物(ucb L057)在Ames试验中没有突变在体外鼠标淋巴瘤化验。

生育能力受损

大鼠口服剂量高达1800 mg/kg/天(6倍于人体最大推荐剂量(mg/m或全身暴露量[AUC])时，未观察到对雄性或雌性生育能力或生殖能力的不良影响。

特定人群使用

怀孕

妊娠期间左乙拉西坦的血药浓度可能降低警告和注意事项］．

妊娠丙类

目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。在动物研究中，左乙拉西坦产生了发育毒性的证据，包括产生畸形的剂量等于或大于人体治疗剂量时的效果。只有当潜在的益处证明了对胎儿的潜在风险时，才应该在怀孕期间使用KEPPRA。

在妊娠和哺乳期给雌性大鼠口服左乙拉西坦，剂量≥350 mg/kg/天(相当于人类推荐的最大剂量3000 mg [MRHD]，以mg/m计)会导致产前和/或产后轻微胎儿骨骼异常和后代发育迟缓的发生率增加，剂量为1800 mg/kg/天(6倍于MRHD，以mg/m计)会增加幼鼠死亡率和后代行为改变。发育无效应剂量为70 mg/kg/d(以mg/m²为基础的MRHD的0.2倍)。在本研究中使用的剂量下没有明显的母体毒性。

在器官发生期间给妊娠兔口服左乙曲西坦，剂量≥600 mg/kg/天(以mg/m为基础的4倍MRHD)会导致胚胎死亡率增加和轻微胎儿骨骼异常发生率增加，剂量为1800 mg/kg/天(以mg/m为基础的12倍MRHD)会导致胎儿体重下降和胎儿畸形发生率增加。发育无效应剂量为200 mg/kg/天(相当于MRHD以mg/m为基础)。在1800 mg/kg/天的剂量下也观察到母体毒性。

器官发生期妊娠大鼠口服左乙拉西坦，剂量为3600mg /kg/天(MRHD的12倍)时，胎儿体重下降，胎儿骨骼变异发生率增加。1200mg /kg/天(MRHD的4倍)为发育无效应剂量。本研究未发现母体毒性的证据。

在妊娠的最后三分之一和整个哺乳期，大鼠在高达1800mg /kg/天的剂量下(以mg/m²为基础的MRHD的6倍)没有产生不良的发育或母性影响。

怀孕注册表

为了提供有关子宫内暴露于KEPPRA的影响的信息，建议医生建议服用KEPPRA的孕妇在北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记中登记。这可以通过拨打免费电话1-888-233-2334来完成，并且必须由患者自己完成。有关登记处的信息也可在网站http://www.aedpregnancyregistry.org/上找到。

分娩和分娩

KEPPRA对人类分娩的影响尚不清楚。

哺乳期妇女

左乙拉西坦在人乳中排泄。由于KEPPRA喂养婴儿可能发生严重不良反应，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。

儿童使用

KEPPRA辅助治疗1个月至16岁儿童癫痫患者部分性发作的安全性和有效性已经得到证实临床研究］．这些儿科患者的推荐剂量根据年龄组和体重而有所不同剂量和给药方法］．

KEPPRA作为12岁及以上青少年肌阵挛性癫痫辅助治疗的安全性和有效性已经得到证实临床研究］．

KEPPRA辅助治疗6岁及以上儿童原发性全身性强直-阵挛性癫痫的安全性和有效性特发性已确定有全身性癫痫[见]临床研究］．在一项为期3个月的随机、双盲、安慰剂对照研究中，98例(KEPPRA N=64，安慰剂N=34) 4 - 16岁部分癫痫控制不充分的儿童患者进行了KEPPRA作为辅助治疗的神经认知和行为效果评估。目标剂量为60mg /kg/天。神经认知效应通过字母r注意和记忆(我电池，它测量孩子的记忆和注意力的各个方面。虽然在本研究中，安慰剂组和药物治疗组从基线的中位数变化没有观察到实质性差异，但该研究不足以评估药物和安慰剂的正式统计非劣效性。Achenbach儿童行为检查表(CBCL/6-18)是一种标准化的有效工具，用于评估儿童的能力和行为/情绪问题，本研究也对其进行了评估。一项对CBCL/6-18的分析表明，在keppra治疗的患者中，攻击行为(8个综合征评分之一)平均恶化警告和注意事项］．

左乙拉西坦在幼龄大鼠(从第4天到第52天给药)和狗(从第3周到第7周给药)中高达1800mg /kg/天的剂量(分别约为儿童最大推荐剂量60mg /kg/天的7倍和24倍，以mg/m²为基础)的研究没有显示出潜在的年龄特异性毒性。

老年使用

在左乙拉西坦的临床研究中有347名65岁及以上的受试者。这些受试者与年轻受试者在安全性方面没有观察到总体差异。在癫痫对照试验中，老年受试者数量不足，不足以充分评估KEPPRA在这些患者中的有效性。

已知左乙拉西坦基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的[见]临床药理学］．

肾功能损害

肾损害患者左乙拉西坦清除率降低，并与肌酐清除率相关[见]临床药理学］．建议对肾功能受损的患者调整剂量，术后患者应给予补充剂量透析(见剂量和给药方法］．

过量

人类急性过量用药的体征、症状和实验室结果

在临床开发项目中，口服KEPPRA的已知最高剂量为6000毫克/天。临床试验中已知的少数用药过量病例除嗜睡外，无不良反应。在上市后过量使用KEPPRA，观察到嗜睡、躁动、攻击、意识水平低下、呼吸抑制和昏迷的病例。

用药过量的管理

没有具体的解药过量服用KEPPRA如有指示，应尝试消除未吸收的药物呕吐或胃灌洗;应遵守常规预防措施以维持气道。一般支持性护理对患者的指示包括监测生命体征和观察患者的临床状态。应联系经认证的毒物控制中心，以获取有关过量使用KEPPRA管理的最新信息。

血液透析

标准血液透析该方法可显著清除左乙拉西坦(4小时内约清除50%)，如果用药过量应予以考虑。虽然在少数已知的过量病例中没有进行血液透析，但可能根据患者的临床状态或有严重肾功能损害的患者需要进行血液透析。

禁忌症

一个也没有。

临床药理学

作用机制

左乙拉西坦发挥其抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。左乙拉西坦的抗癫痫活性在许多癫痫发作的动物模型中进行了评估。左乙拉西坦不能抑制由电流最大刺激或其他化学惊厥药物引起的单次癫痫发作，在次最大刺激和阈值试验中仅显示出极小的活性。然而，观察到对继发性广泛性活动的保护焦匹罗卡品和kainic酸引起的癫痫发作，这两种化学惊厥药引起的癫痫发作模仿人类复杂部分性癫痫发作的某些特征，并伴有继发泛化。左乙拉西坦在大鼠的点火模型(人类复杂部分性癫痫的另一种模型)中也显示出抑制特性，无论是在点火发育阶段还是在完全点燃状态。这些动物模型对特定类型人类癫痫的预测价值尚不确定。

在体外和在活的有机体内癫痫样活动的记录海马体研究表明，左乙拉西坦抑制突发放电而不影响正常的神经元兴奋性，表明左乙拉西坦可能选择性地阻止癫痫样突发放电的超同步和癫痫活动的传播。

浓度高达10 μM的左乙拉西坦没有表现出结合亲和力对于各种已知的受体，如与苯二氮平类药物， gaba (γ-氨基丁酸），甘氨酸NMDA (n -甲基- d -天冬氨酸);再吸收网站和第二信使系统。此外,在体外研究未能发现左乙西坦对神经元电压门控钠电流或型钙电流的影响，并且左乙西坦似乎并不直接促进gaba能神经传递。然而，体外研究表明，左乙莱西坦可以抑制GABA和甘氨酸门控电流的负调节剂的活性，并部分抑制神经元细胞中的n型钙电流。

左乙拉西坦在大鼠脑组织中有一个饱和和立体选择性的神经元结合位点。实验数据表明，这种结合位点是突触囊泡SV2A蛋白，被认为参与囊泡胞吐的调节。虽然左乙拉西坦与突触囊泡蛋白SV2A结合的分子意义尚不清楚，但左乙拉西坦及其相关类似物对SV2A的亲和力排序与它们在听源性癫痫发作中的抗癫痫活性相关倾向老鼠。这些发现表明，左乙拉西坦与SV2A蛋白的相互作用可能有助于药物的抗癫痫作用机制。

药效学

对QTc间隔的影响

在随机、双盲、阳性对照(莫西沙星400 mg)和安慰剂对照中评估KEPPRA对QTc延长的影响交叉研究在52名健康受试者中服用1000毫克或5000毫克的KEPPRA经安慰剂调整、基线校正的最大QTc的90%置信区间上限低于10毫秒。因此，本研究中没有明显的QTc延长的证据。

药物动力学

同等剂量的左乙拉西坦静脉(IV)和口服左乙拉西坦，当左乙拉西坦静脉输注15分钟时，左乙拉西坦的Cmax、Cmin和全身总暴露量相等。

研究了左乙拉西坦在健康成人、成人及儿童癫痫患者、老年人、肾功能和肝功能损害患者中的药代动力学。

概述

左乙拉西坦口服后迅速且几乎完全吸收。左乙拉西坦注射剂和片剂具有生物等效性。左乙拉西坦的药代动力学是线性和时不变的，具有较低的受试者内和受试者间变异性。左乙拉西坦没有明显的蛋白结合(< 10%结合)，其分布体积接近于胞内和胞内的体积细胞外水。百分之六十六(66%)的剂量不变地通过肾脏排出。左乙莱西坦(24%的剂量)的主要代谢途径是乙酰胺基团的酶解。它不依赖于肝细胞色素P450。代谢物没有已知的药理活性，并通过肾脏排出体外。研究中左乙拉西坦的血浆半衰期约为6-8小时。它在老年人(主要是由于肾脏清除率受损)和肾功能受损的受试者中增加。

分布

在17名健康志愿者的生物利用度研究中，证明了左乙拉西坦注射剂和口服制剂的等效性。本研究将左乙拉西坦1500 mg稀释于100 mL 0.9%无菌溶液中生理盐水溶液，注射了15分钟。所选择的输注速率提供了输注期结束时左乙拉西坦的血浆浓度，与同等口服剂量后达到Tmax时的浓度相似。结果表明，左乙拉西坦1500mg静脉滴注相当于左乙拉西坦3x500mg口服片。左乙拉西坦在以BID给药1500mg静脉输注4天后，显示了与时间无关的药代动力学特征。稳态下的AUC(0-12)与等效单次剂量下的AUC相当。

左乙拉西坦及其主要代谢物与血浆蛋白结合的比例小于10%;因此，不太可能通过竞争蛋白质结合位点与其他药物产生临床意义上的相互作用。

新陈代谢

左乙拉西坦在人体内不能广泛代谢。主要的代谢途径是乙酰胺基团的酶解，产生羧酸代谢物ucb L057(剂量的24%)，不依赖于任何肝细胞色素P450同工酶。主要代谢物在动物癫痫模型中无活性。鉴定出2-氧吡咯烷环羟基化(剂量的2%)和2-氧吡咯烷环在5位打开(剂量的1%)的两种次要代谢产物。左乙拉西坦及其主要代谢物没有对映体相互转化。

消除

成人左乙拉西坦血浆半衰期为7±1小时，不受剂量、给药途径或重复给药的影响。左乙拉西坦从系统中消失循环经肾脏排泄，占给药剂量的66%。全身清除率为0.96 mL/min/kg，肾脏清除率为0.6 mL/min/kg。排泄的机制是肾小球过滤后部分管状再吸收。代谢物ucb L057通过肾小球滤过和活跃的小管分泌排出，肾清除率为4ml /min/kg。左乙拉西坦消除与肌酐清除率相关。肾损害患者左乙拉西坦清除率降低[见]剂量和给药方法和特定人群使用］．

特定的人群

上了年纪的

在16例肌酐清除率为30 ~ 74 mL/min的老年受试者(61 ~ 88岁)中评价左乙拉西坦的药代动力学。每天口服两次，持续10天，老年人体内总清除率下降38%，半衰期比健康成人长2.5小时。这很可能是由于这些受试者肾功能下降所致。

儿科患者

• 静脉注射配方
  对49例体重3-79 kg的儿童患者(1个月至< 16岁)进行了静脉制剂的人群药代动力学分析。患者接受左乙拉西坦15分钟静脉输注，剂量在14mg /kg/天至60mg /kg/天之间，每日两次。血浆浓度和模型导出的稳态暴露AUC(0-12)在接受等量口服溶液的儿科患者中观察到的暴露范围内。
• 口服剂型
  对24例(6-12岁)儿童患者单次口服KEPPRA速释制剂(20mg /kg)后左乙拉西坦的药代动力学进行了评价。体重调整后的左乙拉西坦表观清除率比成人高约40%。
  在儿科患者(4-12岁)中进行了重复剂量药代动力学研究，分别给药20mg /kg/day、40mg /kg/day和60mg /kg/day。对14名儿童患者左乙拉西坦及其代谢物(ucb L057)的药代动力学分析表明，左乙拉西坦在所有剂量下都能快速吸收，Tmax约为1小时，Tmax约为5小时半。小儿患者左乙拉西坦的药代动力学在20 ~ 60mg /kg/天之间呈线性关系。在这些患者中还评估了左乙拉西坦与其他AEDs的潜在相互作用。左乙拉西坦对卡马西平、丙戊酸、托吡酯和拉莫三嗪的血浆浓度无显著影响。然而，当左乙拉西坦与酶诱导的AED(如卡马西平)共同使用时，左乙拉西坦的表观清除率增加了约22%。
  小儿癫痫患者(1个月至< 4年)口服10%左乙拉西坦单剂量(20mg /kg)后，左乙拉西坦被迅速吸收，并在给药约1小时后观察到血药浓度峰值。左乙拉西坦在1个月至< 4年癫痫患儿中的半衰期(5.3 h)短于成人(7.2 h)，表观清除率(1.5 mL/min/kg)快于成人(0.96 mL/min/kg)。
  人群药代动力学分析显示，小儿患者体重与左乙拉西坦清除率显著相关;清除率随着体重的增加而增加。

怀孕

在怀孕期间，左乙拉西坦的水平可能会下降。

性别

女性(N=11)的左乙拉西坦Cmax和AUC比男性(N=12)高20%。然而，体重调整后的清除率具有可比性。

比赛

种族影响的正式药代动力学研究尚未进行。然而，涉及高加索人(N=12)和亚洲人(N=12)的交叉研究比较显示，左乙拉西坦的药代动力学在两个种族之间具有可比性。由于左乙拉西坦主要通过肾脏排泄，并且在肌酐清除率方面没有明显的种族差异，因此预计不会出现因种族而引起的药代动力学差异。

肾功能损害

研究了左乙拉西坦在不同程度肾功能的成人受试者中的配置。在肾功能受损患者中，轻度组(CLcr = 50-80 mL/min)左乙拉西坦总清除率降低40%，中度组(CLcr = 30-50 mL/min)降低50%，重度肾损害组(CLcr < 30 mL/min)降低60%。左乙拉西坦清除率与肌酐清除率相关。

在anuric (结束阶段肾脏疾病)患者，总清除率比正常受试者降低70% (CLcr > 80mL/min)。在一个标准的4小时血液透析过程中，体内约50%的左乙拉西坦被清除剂量和给药方法］．

肝损伤

在轻度(Child-Pugh A)至中度(Child-Pugh B)肝功能损害的受试者中，左乙西坦的药代动力学不变。在严重肝功能损害患者(Child- Pugh C)中，全身清除率为正常人的50%，但肾脏清除率的减少占了大部分。肝损害患者无需调整剂量。

药物的相互作用

在体外代谢相互作用的数据表明，左乙拉西坦不太可能产生或受药代动力学相互作用的影响。左乙拉西坦及其主要代谢物，当其浓度远高于治疗剂量范围内的Cmax水平时，既不是人肝细胞色素P450异构体、环氧化物水解酶或udp -葡萄糖醛酸化酶的抑制剂，也不是高亲和力底物。此外，左乙拉西坦不影响在体外丙戊酸的葡萄糖醛酸化。

临床药代动力学研究(苯妥英、丙戊酸、华法林、地高辛、口服避孕药、丙苯乙酸)和癫痫患者安慰剂对照临床研究的药代动力学筛选评估了左乙拉西坦或与左乙拉西坦的潜在药代动力学相互作用。

苯妥英

KEPPRA(每日3000毫克)对苯妥英患者的药代动力学配置没有影响难治性癫痫。苯妥英对左乙拉西坦的药代动力学也没有影响。

丙戊酸钠

KEPPRA (1500mg，每日两次)在健康志愿者中不改变丙戊酸的药代动力学。丙戊酸500 mg，每日2次，不改变左乙拉西坦吸收、血浆清除率或尿排泄的速率或程度。对初级代谢物如L057的暴露和排泄也没有影响。

其他抗癫痫药物

在安慰剂对照的临床研究中，通过评估左乙拉西坦和这些AEDs的血清浓度，还评估了KEPPRA与其他AEDs(卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、primidone和丙戊酸)之间潜在的药物相互作用。这些数据表明，左乙拉西坦不影响其他抗癫痫药的血浆浓度，这些抗癫痫药也不影响左乙拉西坦的药代动力学。

aed在儿科患者中的作用

当左乙乙胺与酶诱导抗癫痫药共给药时，左乙乙胺的表观全身清除率增加了22%。不建议调整剂量。左乙拉西坦对卡马西平、丙戊酸、托吡酯或拉莫三嗪的血浆浓度没有影响。

口服避孕药

KEPPRA (500 mg，每日两次)对含有0.03 mg炔雌醇和0.15 mg炔雌醇的口服避孕药的药代动力学没有影响levonorgestrel，或促黄体激素和孕酮水平，表明避孕效果不太可能受损。同时服用这种口服避孕药对左乙拉西坦的药代动力学没有影响。

地高辛

KEPPRA (1000mg，每日两次)对药代动力学和药效学没有影响(心电图地高辛，每天0.25毫克。地高辛联合用药对左乙拉西坦的药代动力学无影响。

华法令阻凝剂

KEPPRA (1000mg，每日两次)不影响R和S华法林的药代动力学。凝血酶原时间不受左乙拉西坦影响。合用华法林不影响左乙拉西坦的药代动力学。

丙磺舒

Probenecid是一种肾小管分泌阻滞剂，给药剂量为500毫克，每天4次，不改变左乙拉西坦1000毫克，每天2次的药代动力学。在probenecid存在的情况下，代谢产物ucb L057的Cssmax大约增加了一倍，而尿液中排出的药物比例保持不变。丙炔酸存在时，ucb L057的肾脏清除率降低了60%，可能与竞争性抑制ucb L057的小管分泌有关。

未研究KEPPRA对probenecid的影响。

临床研究

所有支持KEPPRA疗效的临床研究均采用口服制剂。KEPPRA注射液疗效的发现是基于使用口服制剂KEPPRA的研究结果，以及口服和口服制剂可比性生物利用度的证明注射用药物的配方(见药物动力学］．

部分发作性癫痫

成人癫痫部分性发作的有效性

在三个多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，证实了KEPPRA作为辅助治疗(加入其他抗癫痫药物)在成人中的有效性耐火材料部分发作性癫痫发作伴或不伴继发泛化。所有研究均采用片剂配方。在这些研究中，904名患者被随机分配到安慰剂组，1000毫克，2000毫克或3000毫克/天。研究1或研究2中纳入的患者至少有两年难治性部分发作性癫痫发作，并且服用过两种或两种以上的经典aed。参与研究3的患者有难治性部分性癫痫发作至少1年，并服用过一次经典AED。在研究期间，患者正在服用至少一种稳定剂量方案，最多可服用两种aed。在基线期，患者必须在每4周期间至少经历两次部分性癫痫发作。

研究1

研究1是一项双盲，安慰剂对照，平行组研究，在美国41个地点进行，比较KEPPRA 1000 mg/天(N=97)， KEPPRA 3000 mg/天(N=101)和安慰剂(N=95)，每日两次等分剂量。后未来的基线期为12周，患者被随机分为上述三个治疗组之一。18周的治疗期包括6周的滴定期，随后是12周的固定剂量评估期，在此期间，伴随的AED方案保持不变。有效性的主要衡量标准是两组之间每周减少百分比的比较部分癫痫发作在整个随机治疗期间(滴定+评估期)相对于安慰剂的频率。次要结局变量包括应答率(部分发作发作频率较基线减少≥50%的患者发生率)。研究1的分析结果见表10。

表10:在研究1中，每周部分性发作频率比安慰剂平均减少

	安慰剂 (N = 95)	KEPPRA 1000毫克/天 (N = 97)	KEPPRA 3000毫克/天 (N = 101)
部分癫痫发作频率比安慰剂降低百分比	-	* 26.1%	* 30.1%
*与安慰剂相比具有统计学意义

在整个随机治疗期间(滴定+评估期)，三个治疗组(x轴)每周癫痫发作率较基线降低≥50%的患者百分比(y轴)如图1所示。

图1:研究1的应答率(比基线降低≥50%)

*与安慰剂相比具有统计学意义

研究2

研究2是一项双盲、安慰剂对照、交叉研究，在欧洲62个中心进行，比较KEPPRA 1000 mg/天(N=106)、KEPPRA 2000 mg/天(N=105)和安慰剂(N=111)，每日两次等分剂量。

研究的第一阶段(A期)被设计为平行组研究。在长达12周的前瞻性基线期后，患者被随机分配到上述三个治疗组中的一个。16周的治疗期包括4周的滴定期和12周的固定剂量评估期，在此期间，伴随的AED方案保持不变。有效性的主要衡量标准是在整个随机治疗期间(滴定+评估期)，相对于安慰剂，每周部分癫痫发作频率减少的百分比组间比较。次要结局变量包括应答率(部分发作发作频率较基线减少≥50%的患者发生率)。A期分析结果如表11所示。

表11:在研究2:A期中，每周部分性发作频率比安慰剂平均减少

	安慰剂 (N = 111)	KEPPRA 1000毫克/天 (N = 106)	KEPPRA 2000毫克/天 (N = 105)
部分癫痫发作频率比安慰剂降低百分比	-	* 17.1%	* 21.4%
*与安慰剂相比具有统计学意义

在整个随机治疗期间(滴定+评估期)，三个治疗组(x轴)每周癫痫发作率较基线降低≥50%的患者百分比(y轴)如图2所示。

图2:A期研究2的应答率(比基线降低≥50%)

*与安慰剂相比具有统计学意义

KEPPRA 2000 mg/d与KEPPRA 1000 mg/d对应答率的比较有统计学意义(P=0.02)。对该试验的交叉分析得出了类似的结果。

研究3

研究3是一项在欧洲47个中心进行的双盲、安慰剂对照、平行组研究，比较KEPPRA 3000 mg/天(N=180)和安慰剂(N=104)在难治性部分性癫痫发作患者中，有或没有继发性泛化，仅接受一次合并AED治疗。研究药物分两次给药。在前瞻性基线期为12周后，患者被随机分为上述两个治疗组之一。16周的治疗期包括4周的滴定期，随后是12周的固定剂量评估期，在此期间，伴随的AED剂量保持不变。有效性的主要衡量标准是在整个随机治疗期间(滴定期+评估期)，相对于安慰剂，每周癫痫发作频率减少百分比的组间比较。次要结局变量包括应答率(部分发作发作频率较基线减少≥50%的患者发生率)。表12显示了研究3的分析结果。

表12:在研究3中，每周部分性发作频率比安慰剂平均减少

	安慰剂 (N = 104)	KEPPRA 3000毫克/天 (N = 180)
部分癫痫发作频率比安慰剂降低百分比	-	* 23.0%
*与安慰剂相比具有统计学意义

两个治疗组(x轴)在整个随机治疗期间(滴定+评估期)，每周癫痫发作率较基线降低≥50%的患者百分比(y轴)如图3所示。

图3:研究3的应答率(比基线降低≥50%)

*与安慰剂相比具有统计学意义

4 - 16岁儿童癫痫患者部分性发作的疗效

研究4是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，研究对象是4至16岁的儿童患者，这些患者部分癫痫发作不受标准抗癫痫药物(aed)的控制。研究4在北美的60个地点进行。研究包括8周的基线期和4周的滴定期，随后是10周的评估期。在筛选前的4周内，使用稳定剂量的1-2种aed，仍然经历至少4次部分发作性癫痫发作的合格患者，以及在两个4周基线期中的每一个至少4次部分发作性癫痫发作，被随机分配接受KEPPRA或安慰剂。开始剂量为20mg /kg/天，分两次给药。在治疗期间，KEPPRA剂量以20mg /kg/天的增量调整，每隔2周调整至60mg /kg/天的目标剂量。疗效的主要衡量标准是在整个14周的随机治疗期间(滴定+评估期)，相对于安慰剂，每周部分癫痫发作频率减少百分比的组间比较。次要结局变量包括应答率(每周部分发作次数较基线减少≥50%的患者发生率)。纳入的人群包括198例难治性部分性癫痫发作患者(KEPPRA N=101，安慰剂N=97)，无论是否继发广泛性。表13显示了研究4的结果。

表13:在研究4中，相对于安慰剂，每周部分性发作频率的平均减少

	安慰剂 (N = 97)	KEPPRA (N = 101)
部分癫痫发作频率比安慰剂降低百分比	-	* 26.8%
*与安慰剂相比具有统计学意义

两个治疗组(x轴)在整个随机治疗期间(滴定+评估期)，每周癫痫发作率较基线降低≥50%的患者百分比(y轴)如图4所示。

图4:研究4的应答率(比基线降低≥50%)

*与安慰剂相比具有统计学意义

小儿癫痫1个月至4年以下部分性发作的疗效

研究5是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，研究对象为1个月至4岁以下部分癫痫发作的儿科患者，标准癫痫药物(aed)无法控制。研究5在北美、南美和欧洲的62个地点进行。研究5包括5天的评估期，其中包括1天的滴定期和4天的维持期。在48小时基线视频脑电图期间，使用稳定剂量的1-2个aed，至少2次部分性发作的符合条件的患者被随机分配接受KEPPRA或安慰剂治疗。随机分组按年龄范围分层:1个月至6个月以下(4例KEPPRA组)，6个月至1岁以下(8例KEPPRA组)，1岁至2岁以下(20例KEPPRA组)，2岁至4岁以下(28例KEPPRA组)根据年龄和体重确定KEPPRA的剂量如下:1个月至6个月以下的儿童随机分配到40 mg/kg/天的目标剂量，6个月至4岁以下的儿童随机分配到50 mg/kg/天的目标剂量。疗效的主要衡量标准是应答率(平均每日部分发作频率比基线减少≥50%的患者百分比)，由盲法中心读取器在4天维持期的最后两天使用48小时视频脑电图评估。纳入的人群包括116例难治性部分发作性癫痫患者(KEPPRA N=60，安慰剂N=56)，无论是否继发广泛性。疗效分析共纳入109例患者。在研究5中观察到KEPPRA与安慰剂的统计学差异(见图5)。与KEPPRA相关的治疗效果在各年龄组中是一致的。

图5:研究5中所有1个月至< 4岁患者的应答率(比基线降低≥50%)

*与安慰剂相比具有统计学意义

青少年肌阵挛性癫痫患者的肌阵挛性发作

研究6是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，研究对象为12岁及以上的青少年肌阵挛性癫痫(JME)患者。研究6在14个国家的37个地点进行。在预期的8周基线期，服用稳定剂量的1种抗癫痫药物(AED)，每天至少8天出现一次或多次肌阵挛发作的符合条件的患者被随机分配到KEPPRA或安慰剂组(KEPPRA N=60，安慰剂N=60)。患者在4周内滴定至3000 mg/天的目标剂量，并在12周(评估期)内以3000 mg/天的稳定剂量治疗。研究药物分2次给药。疗效的主要衡量标准是与基线相比，在治疗期间(滴定期+评估期)每周发生一次或多次肌阵挛发作的天数至少减少50%的患者比例。表14显示了本研究中113例JME患者的结果。在纳入的120名患者中，113名诊断为确诊或疑似JME。研究6的结果见表14。

表14:研究6中每周肌阵挛发作天数的应答率(比基线减少≥50%)

	安慰剂 (N = 59)	KEPPRA (N = 54)
应答者百分比	23.7%	* 60.4%
*与安慰剂相比具有统计学意义

原发性全身性强直-阵挛性发作

对≥6岁患者原发性全身性强直-阵挛性癫痫的有效性

研究7是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，研究对象为6岁及以上的特发性全身性癫痫患者，他们经历了原发性全身性强直-阵挛(PGTC)发作。研究7在8个国家的50个地点进行。接受稳定剂量1或2种抗癫痫药物(aed)治疗的符合条件的患者在8周联合基线期内至少发生3次PGTC发作(在预期基线期前4周至少发生1次PGTC发作，在4周预期基线期至少发生1次PGTC发作)被随机分配到KEPPRA或安慰剂组。8周的联合基线期在本节的其余部分称为“基线”。患者在4周内滴定至成人3000 mg/天的目标剂量或儿童60 mg/kg/天的目标剂量，并在20周(评估期)内以3000 mg/天(或儿童60 mg/kg/天)的稳定剂量治疗。研究药物以每天2等分剂量给予。疗效的主要衡量指标是KEPPRA组和安慰剂组在治疗期间(滴定期+评估期)每周PGTC发作频率较基线降低的百分比。人群包括164例特发性全身性癫痫患者(KEPPRA N=80，安慰剂N=84)(主要是青少年肌阵挛性癫痫、青少年癫痫缺失、儿童癫痫缺失或觉醒时癫痫大发作)，经历原发性全身性强直-阵挛发作。这些特发性全身性癫痫综合征的每一个都很好地代表了这个患者群体。

在研究7中，与安慰剂治疗的患者相比，keppra治疗的患者的PGTC频率较基线有统计学意义的降低(见表15)。

表15:研究7中每周PGTC发作频率较基线降低的中位数百分比

	安慰剂 (N = 84)	KEPPRA (N = 78)
减少PGTC发作频率的百分比	44.6%	* 77.6%
*与安慰剂相比具有统计学意义

两个治疗组(x轴)在整个随机治疗期间(滴定+评估期)，每周PGTC发作频率较基线降低≥50%的患者百分比(y轴)如图6所示。

图6:研究7中每周PGTC发作频率的应答率(比基线降低≥50%)

*与安慰剂相比具有统计学意义

患者信息

自杀行为与意念

告诫患者、其护理人员和/或家属，抗癫痫药物(aed)，包括KEPPRA，可能增加自杀念头和行为的风险，并建议患者警惕抑郁症状的出现或恶化;异常情绪或行为的异常变化;或者自杀的想法，行为，或者自残的想法。建议患者、其护理人员和/或家属立即向医疗保健提供者报告令人担忧的行为。

精神反应和行为改变

告知患者及其护理人员，KEPPRA可能导致行为改变(例如，攻击、激动、愤怒、焦虑、冷漠、抑郁、敌意和易怒)和精神病症状。

对驾驶或操作机器的影响

告知患者KEPPRA可能引起头晕和嗜睡。告知患者在获得足够的KEPPRA经验以评估其是否对其驾驶或操作机械的能力产生不利影响之前，不要驾驶或操作机械。

皮肤不良反应

告知患者使用KEPPRA治疗的患者发生了严重的皮肤不良反应，并指示他们在出现皮疹时立即联系医生。

怀孕

建议患者通知他们的医疗保健提供者，如果他们怀孕或打算怀孕在KEPPRA治疗期间。如果患者怀孕，鼓励他们在北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处登记。该登记处正在收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息。患者可拨打免费电话1-888-233-2334登记特定人群使用］．