Kalydeco

描述

KALYDECO片剂和口服颗粒剂的有效成分是ivacaftor囊性纤维化跨膜电导调节增压器，其化学名称如下:N-(2,4-)di -4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide tert-butyl-5-hydroxyphenyl) 1日。它的分子式是C₂₄H₂₈N₂O_3.它的分子量是392.49。Ivacaftor的结构公式如下:

Ivacaftor是一种白色至灰白色粉末，几乎不溶于水(<0.05微克/毫升)。

KALYDECO是一种浅蓝色、胶囊状、薄膜包衣的口服片剂，含有150毫克的活化剂。每片KALYDECO含有150mg的ivacaftor和以下非活性成分:胶体二氧化硅、交联纤维素钠、醋酸琥珀酸羟纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠。片剂薄膜涂层含有巴西棕榈蜡、FD&C Blue #2、PEG 3350、聚乙烯醇、滑石粉和二氧化钛。油墨中含有氢氧化铵、氧化铁黑、丙二醇和紫胶。

KALYDECO也可作为白色或灰白色颗粒口服(加糖但无风味)，并包装在含有50毫克或75毫克活化剂的单位剂量包装中。每一单位剂量的KALYDECO口服颗粒含有50mg或75mg的ivacaftor和以下非活性成分:胶体二氧化硅、交联纤维素糖钠、醋酸琥珀酸羟纤维素糖、一水乳糖、硬脂酸镁、甘露醇、三氯蔗糖和十二烷基硫酸钠。

迹象

KALYDECO适用于4个月及以上的囊性纤维化(CF)患者雌性生殖道基于临床和/或对干扰素增强有反应的基因在体外化验数据[见临床药理学和临床研究］．

如果患者的基因型未知，则应使用fda批准的CF突变试验来检测a雌性生殖道突变后验证与双向测序时推荐的突变测试说明使用。

剂量和给药方法

一般给药信息

KALYDECO应与含脂肪的食物一起服用。例子包括鸡蛋、黄油、花生酱、奶酪披萨、全脂乳制品(如全脂牛奶、奶酪、酸奶、母乳或婴儿配方奶粉)等[见]临床药理学和患者信息］．

成人和6岁及以上儿童患者的推荐剂量

KALYDECO对于成人和6岁及以上儿童患者的推荐剂量是每12小时口服一片150毫克(每日总剂量300毫克)，与含脂肪的食物一起服用[见]一般给药信息］．

4个月至6岁以下儿童患者的推荐剂量

KALYDECO(口服颗粒)对4个月至6岁以下患者的推荐剂量根据表1的体重计算。

表1:KALYDECO口服颗粒在4个月至6岁以下儿童患者中的体重剂量

年龄	体重(公斤)	KALYDECO剂量	总日剂量
4个月*至6个月以下+	5公斤或以上	每12小时一包25毫克	50毫克/天
6个月或以上	5公斤至7公斤以下	每12小时一包25毫克	50毫克/天
	7公斤至14公斤以下	每12小时一包50毫克	100毫克/天
	14公斤或以上	每12小时一包75毫克	150毫克/天
*KALYDECO不建议4个月以下的儿童使用。 +KALYDECO不推荐用于4个月至6个月以下肝功能损害和/或同时服用中度或强CYP3A抑制剂的儿童

口服颗粒剂的使用说明

每包口服颗粒剂的全部内容应与其中一种混合茶匙(5毫升)适龄软食或液体，并完全食用。食物或液体应处于或低于室温。一旦混合，该产品已被证明在一小时内是稳定的，因此应在此期间食用。软性食物或液体的一些例子可能包括提纯过的水果或蔬菜，酸奶、苹果酱、水、母乳婴儿配方奶粉牛奶或果汁。每次剂量应在食用含脂肪食物之前或之后服用[见]一般给药信息］．

6个月及以上肝损害患者的剂量调整

对于6个月及以上的中度肝功能损害患者(Child-Pugh Class B)， KALYDECO的剂量应减少为1片或1包口服颗粒，每天1次。对于6个月及以上的严重肝功能损害患者(Child-Pugh Class C)， KALYDECO应谨慎使用，剂量为1片或1包口服颗粒，每天1次或更少。不建议6个月以下肝功能损害患者使用[见]特定人群使用，临床药理学,患者信息］．

6个月及以上患者服用CYP3A抑制剂的剂量调整

当KALYDECO与强CYP3A抑制剂(如酮康唑)合用于6个月或以上患者时，剂量应减少为1片或1包口服颗粒剂，每周2次。当与中度CYP3A抑制剂(如氟康唑)合用时，KALYDECO的剂量应减少至每日一次一片或一袋颗粒。6个月以下的患者不建议同时使用中度或强CYP3A抑制剂。食物含有葡萄柚应该避免[见?药物的相互作用，临床药理学,患者信息］．

如何提供

剂型及剂量

平板电脑

150mg，浅蓝色，膜包衣，胶囊状片剂，一面有“v150”字样，另一面无图案。

口服颗粒

25毫克，50毫克或75毫克，白色至灰白色颗粒，单位剂量包装。

储存和处理

KALYDECO(活化剂)片本品为浅蓝色薄膜包衣胶囊状片剂，含150毫克ivacaftor。每块片剂一面印有“v150”字样，另一面为平装，包装如下:

56支纸盒(包含4张吸塑卡，每张卡14片)国防委员会51167-200-01

〇60支瓶国防委员会51167-200-02

KALYDECO(活化剂)口服颗粒以白色到灰白色的小颗粒形式供应，并按如下单位剂量包装:

56支纸盒(内含56个单位剂量包装，每包25毫克)国防委员会51167-600-01
56支纸盒(内含56个单位剂量包装，每包50毫克)国防委员会51167-300-01
56支纸盒(每包含有56个单位剂量的75mg活化剂国防委员会51167-400-01

储存在20-25°C(68-77°F);偏差允许在15-30°C(59-86°F)[见USP控制的室温]。

制造:顶点制药公司50 Northern Avenue Boston, MA 02210。修订日期:2020年12月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 转氨酶升高[见警告和注意事项］
• 白内障(见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

KALYDECO的总体安全性是基于三项安慰剂对照临床试验的汇总数据，该试验在353名6岁及以上的患者中进行CF谁有G551D基因突变雌性生殖道基因(试验1和试验2)纯合子的为F508del突变(试验3)。此外，还进行了以下临床试验[见临床药理学和临床研究]：

• 一项为期8周的交叉设计试验(试验4)，涉及39名年龄在6至57岁之间的患者G1244E，G1349D，G178R，G551S，G970R，S1251N，S1255P，S549N,或S549R基因突变雌性生殖道基因。
• 一项为期24周的安慰剂对照试验(试验5)，涉及69名年龄在6至68岁之间的患者R117H基因突变雌性生殖道基因。
• 24周,开放性试验(试验6)34例2至6岁以下患者。有资格参加试验6的患者是那些患有G551D，G1244E，G1349D，G178R，G551S，G970R，S1251N，S1255P，S549N,或S549R基因突变雌性生殖道基因。在34名入组的患者中，32名患有糖尿病G551D突变和2有S549N突变。
• 一项为期8周的交叉设计试验(试验7)，涉及年龄在12至72岁之间的患者杂合的为F508del突变和第二次雌性生殖道突变被预测对干扰素有反应。共有156名患者随机接受KALYDECO治疗。
• 在一项针对年龄小于24个月的CF患者的为期24周的开放标签临床试验(试验8)中，19例患者年龄为12个月至小于24个月，11例患者年龄为6个月至小于12个月，6例患者年龄为4个月至小于6个月。

在合并分析的353例CF患者中，有aG551D突变或纯合子F508del基因突变雌性生殖道基因方面，50%的患者为女性，97%为白种人;从16周到48周，221人接受KALYDECO治疗，132人接受安慰剂治疗。

由于不良反应而过早停药的患者比例在kalydeco治疗组为2%，在安慰剂治疗组为5%。严重的不良反应，无论研究者是否认为与药物相关，在kalydeco治疗的患者中发生的频率更高，包括腹痛、肝酶升高和低血糖症。

221例使用KALYDECO治疗的患者中最常见的不良反应是头痛(17%)、上呼吸道感染(16%)、鼻交通拥堵(16%)，恶心(10%)，皮疹(10%)，鼻炎(6%)，头晕(5%)，关节痛(5%)，痰中细菌(5%)。

以下不良反应发生率是基于两项双盲、安慰剂对照、为期48周的临床试验(试验1和试验2)，共有213名6至53岁的CF患者患有aG551D基因突变雌性生殖道KALYDECO 150毫克口服或安慰剂治疗，每日两次。表2显示了不良反应发生在≥8%的kalydeco治疗的CF患者中G551D基因突变雌性生殖道在两项双盲、安慰剂对照试验中，这种基因的发生率也高于安慰剂组。

表2:≥8% kalydeco治疗的aG551D基因突变雌性生殖道在2项为期48周的安慰剂对照3期临床试验中，基因和大于安慰剂

不良反应 (称呼)	发生率:合并48周试验
	KALYDECO N = 109 n (%)	安慰剂 N = 104 n (%)
头疼	26 (24)	17日(16)
口咽痛	24 (22)	19 (18)
上呼吸道感染	24 (22)	14 (14)
鼻塞	22 (20)	16 (15)
腹部疼痛	17日(16)	13 (13)
鼻咽炎	16 (15)	12 (12)
腹泻	14 (13)	10 (10)
皮疹	14 (13)	7 (7)
恶心想吐	13 (12)	11 (11)
头晕	10 (9)	1 (1)

在48周的临床试验中，KALYDECO组发生不良反应的频率为4 - 7%，其发生率超过安慰剂组，包括:

感染和侵扰:鼻炎

调查:天冬氨酸转氨酶升高，痰中细菌增多，血糖升高，肝酶升高

肌肉骨骼和结缔组织疾病:关节痛，肌肉骨骼胸痛，肌痛

神经系统紊乱:窦性头痛

呼吸、胸部和纵隔疾病:咽部红斑，胸膜痛，鼻窦充血，喘鸣

皮肤及皮下组织疾病:痤疮

其他临床试验(试验3-8)中CF患者的安全性与48周安慰剂对照试验(试验1和2)中观察到的相似。

实验室异常

转氨酶海拔

在试验1、2和3中，kalydeco治疗的患者中最大转氨酶(ALT或AST) >8、>5或>3倍ULN的发生率分别为2%、2%和6%，安慰剂治疗的患者中分别为2%、2%和8%。2名安慰剂组患者(2%)和1名KALYDECO组患者(0.5%)因转氨酶升高而永久停止治疗，均>8倍ULN。据报道，两名接受KALYDECO治疗的患者有严重的肝转氨酶升高的不良反应，而安慰剂组没有。转氨酶升高在有转氨酶升高史的患者中更为常见警告和注意事项］．

在为期24周的开放标签临床试验中，34名年龄在2至6岁以下的患者(试验6)，患者每天两次接受50mg(小于14kg)或75mg(大于14kg) ivvacaftor颗粒，转氨酶升高(ALT或AST) >3倍ULN的患者发生率为14.7%(5/34)。所有5例患者的最大ALT或AST水平>8倍ULN，在KALYDECO给药中断后恢复到基线水平。转氨酶升高在基线时转氨酶异常的患者中更为常见。一名患者永久停用KALYDECO警告和注意事项］．

在24个月以下患者的24周开放标签临床试验(试验8)中，12个月至24个月以下患者队列(N=19)中转氨酶升高(ALT或AST) >3、>5和>8倍ULN的患者发生率分别为27.8%(5/18)、11.1%(2/18)和11.1%(2/18)。在6个月至12个月以下的患者队列(N=11)中，1例患者(9.1%)ALT升高>3至≤5倍ULN。在4个月至6个月以下的患者队列中(N=6)，没有患者ALT或AST升高(> 3倍ULN)。在任何队列中，没有患者出现总胆红素升高，或因转氨酶升高而停止干扰素治疗[见]警告和注意事项］．

药物的相互作用

其他药物影响Ivacaftor的可能性

CYP3A抑制剂

Ivacaftor是一个敏感的CYP3A底物。与酮康唑(一种强CYP3A抑制剂)合用，显著增加了ivacaftor暴露量(以曲线下面积(AUC)测量)8.5倍。基于这些结果的模拟，对于同时服用强CYP3A抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特利霉素和克拉霉素)的患者，建议减少KALYDECO剂量剂量和给药方法，临床药理学］．

与氟康唑(一种CYP3A的中度抑制剂)合用可使ivacaftor暴露量增加3倍。因此，对于同时服用中度CYP3A抑制剂(如氟康唑和红霉素)的患者，建议减少KALYDECO的剂量[见]剂量和给药方法，临床药理学］．

KALYDECO与葡萄柚汁(含有一种或多种适度抑制CYP3A的成分)共同施用可能会增加ivacaftor的暴露。因此，在使用KALYDECO治疗期间，避免食用含有葡萄柚的食物临床药理学］．

CYP3A诱导剂

与利福平(一种强CYP3A诱诱剂)合用可显著降低干扰素暴露(AUC)约9倍。因此，不建议与强CYP3A诱导剂(如利福平、利福布汀、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英和圣约翰草)共同给药警告和注意事项和临床药理学］．

环丙沙星

KALYDECO与环丙沙星合用对干扰素暴露无影响。因此，在KALYDECO与环丙沙星同时给药期间，不需要调整剂量[见]临床药理学］．

Ivacaftor可能影响其他药物

CYP2C9底物

Ivacaftor可能抑制CYP2C9;因此，建议在KALYDECO与华法林联合给药期间监测国际标准化比率(INR)。KALYDECO可能增加暴露的其他治疗产品包括格列美脲和格列吡嗪;这些治疗产品应谨慎使用[见]临床药理学］．

CYP3A和/或P-gp底物

Ivacaftor及其M1代谢物具有抑制CYP3A和P-gp的潜力。与口服咪达唑仑(一种敏感的CYP3A底物)联合给药，咪达唑仑暴露量增加1.5倍，与ivacaftor对CYP3A的弱抑制一致。与地高辛(一种敏感的P-gp底物)联合给药，地高辛暴露量增加了1.3倍，与干扰素对P-gp的微弱抑制一致。KALYDECO的施用可能增加作为CYP3A和/或P-gp底物的药物的全身暴露，这可能增加或延长其治疗效果和不良事件。因此，当KALYDECO与敏感的CYP3A和/或P-gp底物(如地高辛、环孢素和他克莫司)合用时，建议谨慎和适当的监测[见]临床药理学］．

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

转氨酶(ALT或AST)升高

在接受KALYDECO治疗的CF患者中有转氨酶升高的报道。在开始KALYDECO治疗前应评估ALT和AST，治疗第一年每3个月评估一次，之后每年评估一次。对于有转氨酶升高史的患者，应考虑更频繁地监测肝功能检查。应密切监测转氨酶水平升高的患者，直至异常消退。ALT或AST高于正常值上限(ULN) 5倍以上的患者应中断给药。转氨酶升高后，考虑恢复KALYDECO的益处和风险[见]不良反应和特定人群使用］．

与CYP3A诱导剂同时使用

使用KALYDECO与强CYP3A诱导剂，如利福平，大大减少暴露于ivacaftor，这可能会降低KALYDECO的治疗效果。因此，不建议KALYDECO与强CYP3A诱导剂(如利福平、圣约翰草)联合给药药物的相互作用和临床药理学］．

白内障

非先天性晶状体混浊/白内障的病例已报道在儿童患者治疗KALYDECO。虽然在某些情况下存在其他风险因素(如使用皮质类固醇和/或暴露于辐射)，但不能排除可归因于KALYDECO的可能风险。在开始KALYDECO治疗的儿科患者中，建议进行基线和随访眼科检查。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息)．

转氨酶(ALT或AST)升高及监测

告知患者使用KALYDECO治疗的患者出现肝脏检查升高。在开始KALYDECO之前，将进行肝功能检查，在治疗的第一年每3个月进行一次，之后每年进行一次。对于有转氨酶升高病史的患者，应考虑更频繁地监测肝功能检查[见]警告和注意事项］．

CYP3A诱导剂和抑制剂的药物相互作用

让病人告诉你他们正在服用的所有药物，包括任何草药补充剂或维生素。不建议KALYDECO与强CYP3A诱导剂(如利福平、圣约翰草)合用，因为它们可能会降低KALYDECO的治疗效果。当6个月及以上的患者同时服用强CYP3A抑制剂(如酮康唑)或中度CYP3A抑制剂(如氟康唑)时，建议减少剂量剂量和给药方法，药物的相互作用］．对于同时服用中度或强效CYP3A抑制剂的4个月至6个月以下患者，不推荐使用KALYDECO治疗。应避免食用含有葡萄柚的食物药物的相互作用和临床药理学］．

用于肝损害患者

询问和/或评估患者是否有肝损害。6个月及以上肝功能中度受损(Child-Pugh分级B，评分7-9)的患者，将KALYDECO的剂量减少至每日1片或1包颗粒剂。KALYDECO尚未在严重肝功能损害患者中进行研究(Child-Pugh C级，评分10-15);然而，预计暴露量将大大高于中度肝功能损害患者。当预期获益大于风险时，6个月及以上严重肝功能损害患者应谨慎使用KALYDECO，减少剂量[见]剂量和给药方法］．不建议4个月至6个月以下有任何肝功能损害迹象的患者使用KALYDECO治疗。轻度肝功能损害患者不建议调整剂量(Child-Pugh分级A，评分5-6)特定人群使用］．

政府

KALYDECO^®(ivacaftor)片剂150mg

告知患者KALYDECO片剂与含脂肪的食物一起服用时，身体吸收效果最好。典型的CF日粮可以满足这一要求。例子包括鸡蛋、黄油、花生酱、芝士披萨、全脂乳制品(如全脂牛奶、奶酪、酸奶、母乳和婴儿配方奶粉)等。

KALYDECO^®口服颗粒剂25毫克，50毫克或75毫克

告知患者和护理人员，KALYDECO口服颗粒应与一茶匙(5ml)适合年龄的软性食物或液体混合，并完全食用，以确保整个剂量的递送。食物或液体应处于或低于室温。一旦混合，该产品已被证明在一小时内是稳定的，因此应在此期间食用。一些适当的软性食物或液体的例子可能包括净化过的水果或蔬菜、酸奶、苹果酱、水、母乳、婴儿配方奶粉、牛奶或果汁。

告知患者和护理人员，当与含有脂肪的食物一起服用时，KALYDECO最容易被身体吸收;因此，KALYDECO口服颗粒应在食用含有脂肪的食物之前或之后服用。典型的CF日粮可以满足这一要求。例如鸡蛋、黄油、花生酱、奶酪披萨、全脂牛奶乳制品(如全脂牛奶、奶酪和酸奶)等。

应告知患者在错过KALYDECO剂量的情况下该怎么做:

• 如果在通常服用时间的6小时内错过了一剂KALYDECO，应指示患者尽快与含脂肪食物一起服用规定剂量的KALYDECO。
• 如果服用KALYDECO超过6小时，则不应再服用错过的剂量，患者应恢复正常给药计划。
• 如果患者有疑问，应建议他们与医疗保健提供者联系。

白内障

告知患者，在一些接受KALYDECO的儿童和青少年中发现了晶状体(白内障)的异常。开始KALYDECO治疗的儿科患者应进行基线和随访眼科检查[见]警告和注意事项］．

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在CD-1小鼠和Sprague-Dawley大鼠中进行了为期两年的研究，以评估KALYDECO的致癌潜力。在小鼠或大鼠中，分别口服高达200mg /kg/天和50mg /kg/天的ivacaftor剂量(根据ivacaftor及其代谢物的总auc，大约等于MRHD的1倍和4倍)未观察到致瘤性的证据。

Ivacaftor在以下试验中均为阴性:细菌基因突变Ames试验;在体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变测定在活的有机体内小鼠微核试验。

Ivacaftor在200 mg/kg/天的剂量下对雄性和雌性大鼠的生育能力和生殖性能指标造成损害(根据Ivacaftor及其主要代谢物的总auc, MRHD分别约为8倍和5倍)。在200 mg/kg/天的剂量下，雌性小鼠延长的死亡时间增加。在妊娠前和妊娠早期给药200 mg/kg/天(约为MRHD的5倍，基于Ivacaftor及其主要代谢物的总auc)时，Ivacaftor还增加了所有不能存活胚胎的雌性数量，减少了大鼠的黄体、着床和存活胚胎。在200 mg/kg/天的剂量下，雄性和雌性大鼠的生育能力和生殖能力受损是由于严重的毒性。≤100 mg/kg/天的剂量对雄性或雌性的生育能力和生殖性能指标没有影响(分别产生约6次和3次的MRHD，基于ivacaftor及其主要代谢物的总auc)。

特定人群使用

怀孕

风险概述

关于孕妇使用KALYDECO的临床试验和上市后报告的人体数据有限且不完整。在动物生殖研究中，在器官发生过程中，妊娠大鼠和家兔口服ivacaftor，其剂量约为人类最大推荐剂量(MRHD)的5倍(大鼠)和11倍(家兔)，但未显示出致畸性或对胎儿发育的不良影响。从器官发生到哺乳期的妊娠大鼠口服ivacaftor后，未观察到不良发育影响，其剂量分别产生母体暴露量约为MRHD暴露量的3倍(见数据)．

该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国一般人群中，在临床确认的妊娠中，估计主要出生缺陷的背景风险为2%至4%，流产为15%至20%。

数据

动物的数据

在妊娠7-17天器官发生期间给药的妊娠大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，ivacaftor在高达MRHD 5倍的剂量下(基于母体口服剂量高达200mg /kg/天的ivacaftor及其代谢物的总auc)不会致畸，也不会影响胎儿存活。在一项胚胎-胎儿发育研究中，在妊娠7-19天器官发生期间给药的怀孕兔中，暴露于MRHD的11倍(以母体口服剂量高达100 mg/kg/天的ivacaftor AUC为基础)时，ivacaftor不会致畸，也不会影响胎儿发育或存活。在一项对怀孕雌性大鼠进行的产前和产后发育研究中，从妊娠第7天到哺乳第20天，暴露于MRHD的3倍(基于母体口服剂量高达100 mg/kg/天的ivacaftor及其代谢物的总auc)时，ivacaftor对分娩或后代的生长发育没有影响。当母体中毒剂量为MRHD的5倍时，胎儿体重下降(基于母体口服剂量为200 mg/kg/天时ivacaftor及其代谢物的总auc)。在妊娠大鼠和家兔中观察了干扰素的胎盘移植。

泌乳

风险概述

目前还没有关于母乳中存在ivvacaftor、对母乳喂养的婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。Ivacaftor被排泄到哺乳期大鼠的乳汁中;然而，由于哺乳生理的物种特异性差异，动物哺乳数据可能无法可靠地预测人乳中的水平(见数据)．母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对KALYDECO的临床需要以及KALYDECO对母乳喂养的孩子或潜在母亲状况的任何潜在不良影响一并考虑。

数据

在大鼠单次口服(100mg /kg) ivacaftor后，证实了ivacaftor的乳泌¹⁴产后9至10天给予哺乳期母亲(坝)。乳汁中活化剂的暴露值(AUC0-24h)约为血浆水平的1.5倍。

儿童使用

KALYDECO治疗CF的安全性和有效性已经在4个月至17岁的儿童患者中得到证实雌性生殖道基于临床和/或对干扰素增强有反应的基因在体外化验数据[见临床药理学和临床研究］．

以下CF患儿的安慰剂对照临床试验证据支持KALYDECO用于这一适应症:

• 6到17岁有G551D，G1244E，G1349D，G178R，G551S，S1251N，S1255P，S549N，S549R,或R117H基因突变雌性生殖道基因(见不良反应和临床研究］．
• 12到17岁的人都是杂合的F508del突变和第二个突变被预测对干扰素有反应[见不良反应和临床研究］．

KALYDECO在2岁至6岁以下患者中的有效性是从6岁及以上患者中推断出来的，并得到人群药代动力学分析的支持，该分析显示成人和2岁至6岁以下儿童的药物暴露水平相似临床药理学］．KALYDECO在该人群中的安全性来自于一项为期24周的开放标签临床试验，34名年龄在2至6岁以下(平均年龄3岁)的患者每天两次给予50mg或75mg ivacaftor颗粒(试验6)。该试验中不良反应的类型和频率与6岁及以上患者相似。转氨酶升高在基线时转氨酶异常的患者中更为常见警告和注意事项和不良反应］．

KALYDECO对4个月至24个月以下患者的有效性是从6岁及以上患者中推断出来的，并得到人群药代动力学分析的支持，该分析显示成人和4个月至24个月以下儿童的药物暴露水平相似临床药理学］．在一项为期24周的开放标签临床研究中，KALYDECO在该人群中的安全性来自6名4个月至6个月以下的患者(基线时平均年龄4.5个月)，11名6个月至12个月以下的患者(基线时平均年龄9.0个月)和19名12个月至24个月以下的患者(基线时平均年龄15.2个月)。50mg或75mg ivacaftor颗粒，每日两次(试验8)。该试验中患者的安全性与2岁及以上患者的安全性相似。

KALYDECO对4个月以下CF患者的安全性和有效性尚未确定。不建议4个月以下的儿童使用KALYDECO。

幼年动物毒性数据

在一项幼鼠毒理学研究中，ivacaftor从出生后7天至35天给予大鼠，在所有剂量水平下观察到白内障，范围为MRHD的0.1至0.8倍(基于口服剂量为10-50 mg/kg/天的ivacaftor及其代谢物的总auc)。这一发现并未在老年动物中观察到。

老年使用

CF主要是儿童和年轻人的疾病。KALYDECO的临床试验没有包括足够数量的65岁及以上的患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。

肝损伤

6个月及以上的轻度肝功能损害患者无需调整剂量(Child-Pugh Class A)[见]临床药理学］．

6个月或以上伴有中度肝功能损害(Child-Pugh Class B)的患者建议减少剂量[见]剂量和给药方法，临床药理学］．

尚未对严重肝功能损害患者(Child-Pugh Class C)进行研究，但预计暴露量高于中度肝功能损害患者。因此，在权衡治疗的风险和益处后，6个月或以上有严重肝功能损害的患者谨慎使用，减少剂量剂量和给药方法，临床药理学］．

由于参与干扰素代谢的细胞色素(CYP)酶成熟的可变性，对于4个月至6个月以下的肝功能损害患者，不推荐使用KALYDECO治疗剂量和给药方法］．

肾功能损害

KALYDECO尚未在轻度、中度或重度肾损害患者或终末期肾病患者中进行研究。轻中度肾功能损害患者无需调整剂量;然而，对于严重肾功能损害(肌酐清除率小于或等于30ml /min)或终末期肾病患者，建议谨慎使用KALYDECO。

过量

没有过量使用KALYDECO的报告。

没有特定的解毒剂可用于过量使用KALYDECO。过量使用KALYDECO的治疗包括一般的支持措施，包括监测生命体征和观察患者的临床状态。

禁忌症

一个也没有。

临床药理学

作用机制

的增效剂雌性生殖道蛋白质。的雌性生殖道蛋白质是存在于多个器官上皮细胞表面的氯离子通道。Ivacaftor通过增强通道打开概率(或门控)来促进氯离子的运输雌性生殖道位于细胞表面的蛋白质。干扰素介导的总体水平

雌性生殖道氯化物的输运取决于雌性生殖道细胞表面的蛋白质以及对特定突变体的反应雌性生殖道蛋白质是激活因子增强。

表达CFTR突变体的Fisher大鼠甲状腺(FRT)细胞中的CFTR氯化物转运试验

突变体的氯离子转运响应雌性生殖道在室内电生理学研究中，使用一组转染了单个干扰素的FRT细胞系来测定干扰素蛋白雌性生殖道突变。Ivacaftor在表达的FRT细胞中增加氯离子转运雌性生殖道突变会导致雌性生殖道蛋白质被运送到细胞表面。

的在体外雌性生殖道氯化物转运反应阈值被指定为比正常基线净增加至少10%，因为它是可预测的或合理预期的，可以预测临床获益。对于个体突变，净变化的幅度超过基线雌性生殖道-介导的氯化物转运在体外与临床反应的大小无关。一个病人必须至少有一个雌性生殖道对干扰素有反应的突变有待观察。

请注意，剪接位点突变不能在FRT试验中研究。临床疗效的证据存在于非规范剪接突变2789 + 5 g→A，3272 - 26 -→G，3849 + 10 kbc→T，711 + 3→G和E831X这些列在下面的表3中[另见]临床研究］．的G970R突变导致剪接缺陷，导致很少或没有雌性生殖道可被激活因子增强的细胞表面的蛋白质[见]临床研究］．

Ivacaftor还增加了来自CF患者的培养的人支气管上皮细胞(HBE)的氯离子转运F508del在一个雌性生殖道或者等位基因G551D或R117H第二次是-5T雌性生殖道等位基因。

表3列出了对ivacaftor有反应的突变，基于1)积极的临床反应和/或2)在体外FRT细胞的数据表明，ivacaftor使氯化物转运比基线增加至少10%(正常水平的%)。

表3:雌性生殖道基因突变会产生雌性生殖道蛋白和对KALYDECO有反应

711 + 3→G *	F311del	I148T	R75Q	S589N
2789 + 5 g→A *	F311L	I175V	R117C *	S737F
3272 - 26 -→G *	F508C	I807M	R117G	S945L *
3849 + 10 kbc→T *	F508C;S1251N__	I1027T	R117H＊	S977F *
A120T	F1052V	I1139V	R117L	S1159F
A234D	F1074L	K1060T	R117P	S1159P
A349V	G178E	L206W *	R170H	S1251N＊
A455E *	G178R＊	L320V	R347H *	S1255P＊
A1067T	G194R	L967S	R347L	T338I
D110E	G314E	L997F	R352Q *	T1053I
D110H	G551D＊	L1480P	R553Q	V232D
D192G	G551S＊	M152V	R668C	V562I
D579G *	G576A	M952I	R792G	V754M
D924N	G970D	M952T	R933G	V1293G
D1152H *	G1069R	P67L *	R1070Q	W1282R
D1270N	G1244E＊	Q237E	R1070W *	Y1014C
E56K	G1249R	Q237H	R1162L	Y1032C
E193K	G1349D＊	Q359R	R1283M
E822K	H939R	Q1291R	S549N＊
E831X *	H1375P	R74W	S549R＊
*这些突变存在临床数据[见]临床研究］． __复杂/复合突变是指单个等位基因雌性生殖道基因有多重突变;这些基因独立于其他等位基因的突变存在而存在。

药效学

汗液氯化物评价

的变化汗水氯(生物标志物)对KALYDECO的反应在7项临床试验中进行了评估[见]临床研究］．在一项两部分，随机，双盲，安慰剂对照，交叉临床试验中，CF患者有一个G1244E，G1349D，G178R，G551S，G970R，S1251N，S1255P，S549N,或S549R基因突变雌性生殖道试验4)，治疗前后8周的汗液氯化物平均变化的治疗差异为-49 mmol/L (95% CI -57， -41)。KALYDECO指示的汗液氯化物突变的平均变化范围为-51至-8，而个体受试者的范围为G970R突变量为-1 ~ -11 mmol/L。在一项开放标签临床试验中，34名2岁至6岁以下的患者每天两次给予50mg或75mg ivacaftor(试验6)，治疗24周后汗液氯化物的平均绝对变化为-45 mmol/L (95% CI -53， -38)[见]特定人群使用］．随机，双盲，安慰剂对照，2期，3次治疗，8周交叉研究在12岁及以上的CF患者中F508del突变和第二个雌性生殖道在KALYDECO治疗的患者中，从研究基线到治疗第4周和第8周的平均汗液氯化物变化的治疗差异为-4.5 mmol/L (95% CI -6.7， -2.3)。24周,开放性临床试验的CF患者年龄小于24个月管理25毫克,50毫克或75毫克每天两次ivacaftor(审判8),基线的平均绝对改变氯化汗水患者年龄在12个月至24个月(n = 10)是-73.5更易/ L (95% CI -86.0, -61.0)在24周,平均绝对改变基线的汗水氯对病人年龄在6个月到少于12个月(n = 6)是-58.6更易/ L (95% CI -75.9, -41.3)在24周,4个月至6个月以下患者(n=3)的汗液氯化物与基线相比的平均绝对变化在第24周为-50 mmol/L (95% CI -93.1， -6.9)。(见特定人群使用］．

汗液氯化物水平的降低与肺功能(FEV)的改善之间没有直接的相关性₁)．

心脏电生理学

在一项随机、安慰剂和活性对照(莫西沙星400 mg)四期交叉彻底QT间期研究中，对72名健康受试者进行了评估，多剂量ivvacaftor 150 mg和450 mg每日两次对QTc间期的影响。在一项具有检测小效应能力的研究中，基于Fridericia校正方法(QTcF)的最大安慰剂校正基线校正QTc的单侧95%置信区间的上界低于10 ms，这是监管关注的阈值。

药物动力学

ivacaftor在健康成人志愿者和CF患者之间的药代动力学相似。

健康志愿者在进食状态下口服单剂量150 mg后，约4小时出现血药浓度峰值(Tmax)， AUC和Cmax的平均值(±SD)分别为10600 (5260)ng*hr/mL和768 (233)ng/mL。

每12小时给药后，ivacaftor在第3 ~ 5天达到稳态血浆浓度，积累比为2.2 ~ 2.9。

吸收

与含脂肪的食物一起服用时，暴露量增加约2.5至4倍。因此，KALYDECO应与含脂肪的食物一起使用。含脂肪的食物包括鸡蛋、黄油、花生酱、奶酪比萨、全脂乳制品(如全脂牛奶、奶酪、酸奶、母乳和婴儿配方奶粉)等。中位数(范围)Tmax约为4.0 (3.0;在联邦政府工作6个小时。

KALYDECO颗粒剂(2 × 75 mg)与150 mg片剂在成人受试者中与含脂肪食物一起服用时具有相似的生物利用度。食物对KALYDECO颗粒剂和150mg片剂吸收的影响相似。

分布

Ivacaftor约99%与血浆蛋白结合，主要与α 1-酸结合糖蛋白和白蛋白。Ivacaftor不与人类绑定红细胞。

健康志愿者在进食状态下每12小时口服150 mg，连续7天，表观分布容积平均值(±SD)为353 (122)L。

消除

单次剂量后的表观终末半衰期约为12小时。健康受试者和CF患者对ivvacaftor的平均表观清除率(CL/F)相似，150mg剂量的健康受试者的CL/F (SD)为17.3 (8.4)L/hr。

新陈代谢

Ivacaftor在人体内被广泛代谢。在体外临床研究表明，ivacaftor主要由CYP3A代谢。M1和M6是ivacaftor在人体内的两种主要代谢产物。M1的效力约为ivacaftor的六分之一，被认为具有药理活性。M6的效力不到ivacaftor的五十分之一，不具有药理活性。

排泄

口服后，大部分ivvacaftor(87.8%)经代谢转化后在粪便中消失。主要代谢物M1和M6约占消除总剂量的65%，其中M1占22%，M6占43%。作为未改变的亲本，ivacaftor的尿排泄可以忽略不计。

特定的人群

儿科患者

以下是基于人群PK分析得出的关于成人与儿童人群接触的结论:

表4:按年龄组划分的疫苗暴露量，平均值(SD)

年龄段	剂量	AUCss (ng * h /毫升)
4 ~ 6个月以下(≥5kg)	25mg q12h	6480 (2520)^
6至不足12个月(5公斤至<7公斤)*	25mg q12h	5360^
6至不足12个月(7公斤至<14公斤)	50mg q12h	9390 (3120)^
12至24个月以下(7公斤至14公斤以下)	50mg q12h	9050 (3050)
12个月至24个月以下(≥14 kg至<25 kg)	75mg q12h	9600 (1800)
2至6岁以下(<14公斤)	50mg q12h	10500 (4260)
2年至6年以下(≥14 kg至<25 kg)	75mg q12h	11300 (3820)
6年至12年以下	150mg q12h	20000 (8330)
12年到18年以下	150mg q12h	9240 (3420)
成人(≥18岁)	150mg q12h	10700 (4100)
*基于单个患者数据的价值;未报告标准差 ^基于群体PK模型的值，该模型纳入了试验8中4至6个月以下患者的数据

肝功能损害患者

中度肝功能受损的成人受试者(Child-Pugh Class B，评分7-9)具有相似的活性因子Cmax，但与人口统计学匹配的健康受试者相比，活性因子AUC0-∞增加了约两倍。基于这些结果的模拟，对于中度肝功能损害的患者，建议将KALYDECO的剂量减少为每日一次的片剂或颗粒剂。轻度肝功能损害(Child-Pugh Class A)对ivacaftor药代动力学的影响尚未研究，但预计ivacaftor AUC0-∞的增加幅度小于2倍。因此，轻度肝功能损害患者无需调整剂量。严重肝功能损害(Child-Pugh Class C，评分10-15分)对ivacaftor药代动力学的影响尚未见研究。这些患者暴露增加的幅度尚不清楚，但预计将大大高于中度肝功能损害患者。当预期获益大于风险时，严重肝功能损害患者应谨慎使用KALYDECO，剂量为1片或1包颗粒剂，每日1次或更少剂量和给药方法和特定人群使用］．

肾脏损害患者

KALYDECO尚未在轻度、中度或重度肾功能损害患者(肌酐清除率小于或等于30 mL/min)或患有终末期肾病。轻中度肾功能损害患者不建议调整剂量，因为ivacaftor及其代谢物在尿液中的消除很少(在一项人体PK研究中，尿中仅恢复了6.6%的总放射性);然而，对于严重肾功能损害或终末期肾病患者，建议谨慎使用KALYDECO。

男女患者

性别对KALYDECO药代动力学的影响采用KALYDECO临床研究数据的群体药代动力学进行评估。不需要根据性别调整剂量。

药物相互作用研究

药物相互作用研究是用KALYDECO和其他可能共同给药的药物或通常用作药代动力学相互作用研究探针的药物进行的[见]药物的相互作用］．

基于临床研究或与KALYDECO潜在的药物相互作用的剂量建议如下。

Ivacaftor可能影响其他药物

基于在体外结果表明，ivacaftor和代谢物M1具有抑制CYP3A和P-gp的潜力。临床研究表明，KALYDECO是CYP3A和P-gp的弱抑制剂，而不是CYP2C8的抑制剂。在体外研究表明，ivacaftor和M1可能抑制CYP2C9。在体外、ivacaftor、M1和M6均不是CYP同工酶的诱导剂。与KALYDECO共同给药的剂量建议见图2。

图2:KALYDECO对其他药物的影响

注:使用底物而不使用KALYDECO获得的数据作为参考。
* NE: Norethindrone;** EE:炔雌醇
垂直线分别为0.8、1.0和1.25。

其他药物影响Ivacaftor的可能性

在体外研究表明，ivacaftor和代谢物M1是CYP3A酶(即CYP3A4和CYP3A5)的底物。同时使用CYP3A诱导剂可减少ivacaftor的暴露，同时使用CYP3A抑制剂可增加ivacaftor的暴露[见]剂量和给药方法和药物的相互作用］．KALYDECO与其他药物合用的推荐剂量如图3所示。

图3:其他药物对KALYDECO的影响

注:KALYDECO在未联合使用诱导剂或抑制剂的情况下获得的数据用作参考。
垂直线分别为0.8、1.0和1.25。

临床研究

CFTR基因有G551D突变的CF患者的试验

剂量范围

临床项目的剂量范围主要包括一项双盲、安慰剂对照、交叉试验，涉及39名患有FEV的成年高加索CF患者(平均年龄31岁)₁≥40%的预测。20例患者中位预测FEV₁基线时56%(范围:42%至109%)每12小时接受KALYDECO 25、75、150毫克或安慰剂治疗，持续14天，19例患者中位预测FEV₁基线时69%(范围:40%至122%)每12小时接受KALYDECO 150、250 mg或安慰剂治疗，持续28天。每12小时150毫克剂量的选择主要基于肺功能的名义改善(剂量前FEV)₁)和药效学参数的变化(汗液氯化物和鼻电位差)。每日两次给药方案主要基于大约12小时的明显终末血浆半衰期。

功效

KALYDECO治疗CF合并aG551D基因突变雌性生殖道在两项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，对213例临床稳定的CF患者(109例接受KALYDECO 150 mg，每日两次)进行了评估。这些试验中所有符合条件的患者被纳入开放标签扩展研究。

试验1评估了161例12岁或以上(平均26岁)伴有FEV的CF患者₁在40-90%预测平均FEV之间₁64%在基线预测(范围:32%至98%)]。试验2评估了52例6 - 11岁(平均9岁)FEV患者₁在40-105%预测[平均FEV]之间₁84%在基线预测(范围:44%至134%)]。那些持续绿色伯克氏菌，黑色伯克氏菌,或脓肿分枝杆菌排除筛查时痰中分离者，排除肝功能3项及以上(ALT、AST、AP、GGT、总胆红素)≥正常上限3倍的肝功能异常者。

两项试验中的患者均以1:1的比例随机分配，每12小时接受150mg KALYDECO或安慰剂，并在规定的CF治疗(例如妥布霉素，dornase alfa)之外，服用含脂肪的食物，持续48周。不允许吸入高渗盐水。

两项研究的主要疗效终点都是肺功能的改善，这是由预测剂量前FEV的百分比从基线的平均绝对变化确定的₁经过24周的治疗。

在这两项研究中，KALYDECO治疗可显著改善FEV₁。KALYDECO和安慰剂的治疗差异预测FEV的平均绝对变化百分比₁从基线到第24周，下降了10.6个百分点(P<0.0001)， 12.5个百分点(P<0.0001)(图4)。这些变化持续了48周。预测FEV百分比的提高₁观察结果与年龄、疾病严重程度、性别和地理区域无关。

图4:预测FEV百分比相对基线的平均绝对变化₁＊

*主要终点在24周时间点进行评估。

其他疗效变量包括汗液氯化物相对基线的绝对变化[见]临床药理学]，到首次肺恶化的时间(仅试验1)，体重相对基线的绝对变化，以及囊性纤维化问卷修订(CFQ-R)呼吸系统较基线的改善域评分，衡量与CF患者相关的呼吸系统症状，如咳嗽、产痰和呼吸困难。为了本研究的目的，肺恶化被定义为抗生素由于12种预先指定的肺体征/症状中的4种或以上而接受治疗(静脉、吸入或口服)。接受KALYDECO治疗的患者在肺恶化风险、CF症状(仅在试验1中)和体重增加方面表现出统计学上显著的改善(表5)身体质量指数<20岁患者的年龄和性别归一化，与基线体重的绝对变化一致。

表5:KALYDECO对试验1和试验2中其他疗效终点的影响

端点	试验1		试验2
	待遇差异* (95%置信区间)	P价值	待遇差异* (95%置信区间)	P价值
CFQ-R呼吸域评分相对基线的平均绝对变化(分)
到第24周	8.1 (4.7, 11.4)	< 0.0001	6.1 (-1.4, 13.5)	0.1092
到第48周	8.6 (5.3, 11.9)	< 0.0001	5.1 (-1.6, 11.8)	0.1354
肺恶化的相对危险
到第24周	0.40__	0.0016	NA	NA
到第48周	0.46__	0.0012	NA	NA
体重相对于基线的平均绝对变化(kg)
第24周	2.8 (1.8, 3.7)	< 0.0001	1.9 (0.9, 2.9)	0.0004
第48周	2.7 (1.3, 4.1)	0.0001	2.8 (1.3, 4.2)	0.0002
汗液氯化物绝对变化量(mmol/L)
到第24周	-48年 (-51, -45)	< 0.0001	-54年 (-62, -47)	< 0.0001
到第48周	-48年 (-51, -45)	< 0.0001	-53年 (-61, -46)	< 0.0001
CI:置信区间;NA:由于事件发生率低，未进行分析 *治疗差异= KALYDECO疗效-安慰剂疗效 __首次肺恶化时间的风险比

CFTR基因中G1244E、G1349D、G178R、G551S、G970R、S1251N、S1255P、S549N或S549R突变患者的试验

KALYDECO在CF合并a / a患者中的疗效和安全性G1244E，G1349D，G178R，G551S，G970R，S1251N，S1255P，S549N,或S549R基因突变雌性生殖道在39例CF患者中进行了一项两部分、随机、双盲、安慰剂对照、交叉设计的临床试验(试验4)。完成该试验第一部分的患者继续进行了为期16周的开放标签研究第二部分。研究的突变是G178R，S549N，S549R，G551S，G970R，G1244E，S1251N，S1255P,G1349D。看到临床研究对aG551D突变。

患者年龄在6岁或以上(平均23岁)，伴有FEV₁筛查时≥40%[平均FEV]₁基线时78%预测(范围:43%至119%)。患者有定植的证据伯克cenocepacia，伯克dolosa,或脓肿分枝杆菌排除筛查时3项及以上肝功能(ALT、AST、AP、GGT、总胆红素)≥正常上限3倍的肝功能异常者。

患者以1:1的比例随机分配，在第一个治疗期间，除了规定的CF治疗外，每12小时接受150 mg KALYDECO或安慰剂，并在8周内服用含脂肪的食物，并在第二个8周内交叉接受另一种治疗。两个8周的治疗期被4至8周的洗脱期分开。使用吸入性高渗剂生理盐水是不允许的。

主要疗效终点是肺功能的改善，由预测FEV百分比从基线的平均绝对变化确定₁经过8周的治疗。其他疗效变量包括8周治疗期间汗液氯化物从基线的绝对变化临床药理学]、身体质量指数(身体质量指数)(包括8周时的体重)，以及8周时CFQ-R呼吸域评分的改善。对于研究的9个突变的总体人群，与安慰剂相比，KALYDECO治疗导致预测FEV百分比的显着改善₁[10.7至第8周(P<0.0001)]， BMI [0.66 kg/m]²在第8周(P<0.0001)]， CFQ-R呼吸域评分[9.6至第8周(P=0.0004)];然而，9个突变之间的疗效反应存在高度的可变性(表6)。

表6:KALYDECO对总体人群和特定人群疗效变量的影响雌性生殖道突变

突变 (n)	百分比的绝对变化预测FEV1			身体质量指数 (公斤/米2）	CFQ-R呼吸域评分 (分)	汗液中氯化物的绝对变化 (更易/ L)
	第2周	第4周	第8周	第8周	第8周	第8周
所有患者(n=39)
结果显示KALYDECO与安慰剂治疗患者基线的平均(95% CI)变化:
	8.3 (4.5, 12.1)	10.0 (6.2, 13.8)	13.8 (9.9, 17.6)	0.66± (0.34, 0.99)	12.8 (6.7, 18.9)	-50年 (-58， -41) *
按突变类型分组的患者(n)
结果显示为kalydeco治疗患者从基线变化的平均值(最小值、最大值)__：
G1244E（5）	11 (25)	6 (13)	8 (18)	0.63 (0.34, 1.32)	3.3 (-27.8, 22.2)	-55年 (-75, -34)
G1349D(2)	19 (33)	18 (35)	20. (36)	1.15 (1.07, 1.22)	16.7 (-11.1, 44.4)	-80年 (-82, -79)
G178R（5）	7 (17)	10 (21)	8 (18)	0.85 (0.33, 1.46)	20.0 (5.6, 50.0)	-53年 (-65, -35)
G551S(2)	0 (5,5)	0.3 (5、6)	3.§	0.16§	16.7§	-68年§
G970R（4）	7 (13)	7 (14)	3. (1、5)	0.48 (-0.38, 1.75)	1.4 (-16.7, 16.7)	6 (-16年,2)
S1251N（8)	2 (-23年,20)	8 (-13,26)	9 (-20年,21)	0.73 (0.08, 1.83)	23.3 (5.6, 50.0)	-54年 (-84 7)
S1255P(2)	11 (8、14)	9 (13)	3. (8)	1.62 (1.39, 1.84)	8.3 (5.6, 11.1)	-78年 (-82, -74)
S549N（6）	11 (5, 16)	8 (9日19)	11 (20)	0.79 (0.00, 1.91)	8.8 (-8.3, 27.8)	-74年 (-93, -53)
S549R（4）	3. (4, 8)	4 (4、10)	5 (13)	0.53 (0.33, 0.80)	6.9 (0.0, 11.1)	-61年¶ (-71, -54)
* n=36用于分析汗液中氯化物的绝对变化。 __由于个体突变数量少，未进行统计检验。 ±体重增加作为身体质量指数的组成部分的结果与BMI一致。 §反映了一个病人的结果G551S8周时间点的突变数据。 ¶N =3用于分析汗液中氯化物的绝对变化。

CFTR基因有R117H突变的CF患者的试验

KALYDECO治疗CF合并心绞痛患者的疗效和安全性R117H基因突变雌性生殖道在一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验(试验5)中，69名患者中有59名完成了24周的治疗。由于研究终止，2例患者停止治疗，8例患者未完成治疗。试验5评估了69名临床稳定的CF患者，他们年龄在6岁或以上(平均年龄31岁)。12岁及以上的患者有FEV₁在预测的40-90%之间，6-11岁的患者有FEV₁在40-105%之间。总体平均FEV₁基线预测为73%(范围:33%至106%)。患者的bmi保持良好(平均总体:23.76 kg/m)²)，通过较低的胰酶替代治疗使用率(胰酶:11.6%;胰脂肪酶:5.8%)。那些持续伯克cenocepacia，伯克dolosa,或脓肿分枝杆菌排除筛查时痰中分离的，以及3项及以上肝功能检查(ALT、AST、AP、GGT、总胆红素)≥ULN 3倍的肝功能异常者。

患者以1:1的比例随机分配，每12小时接受150毫克KALYDECO (n=34)或安慰剂(n=35)，同时服用含脂肪的食物，持续24周。

主要疗效终点是肺功能的改善，由预测FEV百分比从基线的平均绝对变化确定₁经过24周的治疗。处理差异的绝对变化百分比预测FEV₁到第24周，差异为2.1个百分点(采用全部69例患者的完整分析集进行分析)，无统计学意义(表7)。

分析的其他疗效变量包括从基线到第24周汗液氯化物的绝对变化，通过CFQ-R呼吸域评分评估的囊性纤维化呼吸症状的改善(表7)，第24周体重指数(BMI)的绝对变化，以及第一次肺恶化的时间。第24周BMI相对基线绝对变化的总体治疗差异为0.3 kg/m²计算的首次肺恶化时间风险比为0.93，差异无统计学意义。

临床疗效(FEV)显著改善₁(CFQ-R呼吸域)在几个亚组分析中可见，并且在所有亚组中都观察到汗液氯化物的减少。所有患者的平均基线汗液氯化物为70 mmol/L。分析的亚组包括基于年龄、肺功能和多聚t状态的亚组(表7)。

表7:KALYDECO对总体人口的影响(预测FEV百分比)₁CFQ-R呼吸域评分和汗液氯化物)和相关亚组24周的差异

		到第24周的绝对变化*-所有随机患者
		预测FEV %1 (百分比)			CFQ-R呼吸域评分 (分)			汗水氯 (更易/ L)
子群 参数	研究药物	n	的意思是	治疗 差异(95% CI)	n	的意思是	治疗 差异(95% CI)	n	的意思是	治疗 差异(95% CI)
R117H所有的病人
	安慰剂	35	0.5	2.1	34	-0.8	8.4	35	-23年	-24.0
	KALYDECO	34	2.6	(-1.1, 5.4)	33	76	(2.2, 14.6)	32	-26.3	(-28.0, -19.9)
按年龄分组
6尺11寸	安慰剂	8	3.5	-6.3	7	-1.6	-6.1	8	1.0	-27.6
	KALYDECO	9	-2.8	(-12.0, -0.7)	8	-7.7	(-15.7, 3.4)	8	-26.6	(-37.2, -18.1)
12 - 17	安慰剂	1			1			1
	KALYDECO	1	-	-	1	-	-	1	-	-
≥18	安慰剂	26	-0.5	5.0	26	-0.5	12.6	26	-4.0	-21.9
	KALYDECO	24	4.5	(1.1, 8.8)	24	12.2	(5.0, 20.3)	23	-25.9	(-26.5, -17.3)
按Poly-T状态分组__
5 t	安慰剂	24	0.7	5.3	24	-0.6	15.3	24	-4.6	-24.2
	KALYDECO	14	6.0	(1.3, 9.3)	14	14.7	(7.7, 23.0)	13	-28.7	(-30.2, -18.2)
7 t	安慰剂	5	-0.9	0.2	5	-6.0	5．2	5	3.9	-24.1
	KALYDECO	11	-0.7	(-8.1, 8.5)	11	-0.7	(-13.0, 23.4)	10	-20.2	(-33.9, -14.3)
按基线FEV分组1%的预测
< 70%	安慰剂	15	0.4	4.0	15	3.0	11.4	15	-3.8	-25.5
	KALYDECO	13	4.5	(-2.1, 10.1)	13	14.4	(1.2, 21.6)	12	-29.3	(-31.8, -19.3)
70 - 90%	安慰剂	14	0.2	2.6	13	-3.6	8.8	14	-3.1	-20.0
	KALYDECO	14	2.8	(-2.3, 7.5)	14	5．2	(-2.6, 20.2)	14	-23.0	(-26.9, -12.9)
＞90%	安慰剂	6	2.2	-4.3	6	-2.5	-0.7	6	1.0	-26.8
	KALYDECO	7	-2.1	(-9.9, 1.3)	6	-3.2	(-10.4, 9.0)	6	-25.9	(-39.5, -14.1)
* MMRM分析，固定效应为治疗、年龄、周、基线值、按周治疗、受试者随机效应 __(n=54)基因分型证实Poly-T状态

CF杂合患者的F508DEL突变和第二个突变预测对Ivacaftor有反应的试验

在一项随机、双盲、安慰剂对照、2期、3次治疗、8周的交叉设计临床试验(试验7)中，评估了KALYDECO和一种含有ivacaftor的联合产品在246例CF患者中的疗效和安全性。根据临床表型(胰腺充分性)、生物标志物数据(汗液氯化物)和临床数据，选择了预测对ivacaftor有反应的突变在体外对干扰素的响应。

符合条件的患者为杂合子F508del有第二个突变的突变被预测对干扰素有反应。在纳入疗效分析的244例随机给药患者中，146例患者有剪接突变，98例患者有错义突变，作为第二等位基因。156例患者接受KALYDECO治疗，161例患者接受安慰剂治疗。患者年龄在12岁及以上(平均年龄35岁[范围12-72])，预测FEV的百分比₁筛查时平均ppFEV在40-90之间₁在研究基线62(范围:35至94)]。有证据表明有与肺功能更迅速下降相关的微生物定植的患者(例如:伯克cenocepacia，伯克dolosa,或脓肿分枝杆菌)，排除筛查时肝功能异常者。肝功能异常定义为2项及以上肝功能指标(ALT、AST、ALP、GGT)≥正常上限3倍或总胆红素≥正常上限2倍，或单次ALT/AST升高≥正常上限5倍。

主要疗效终点是相对于研究基线预测FEV百分比的平均绝对变化₁在治疗第4周和第8周平均。关键的次要疗效终点是治疗第4周和第8周时CFQ-R呼吸域评分相对研究基线的绝对变化。对于总体人群，与安慰剂相比，KALYDECO治疗可显著改善ppFEV₁从研究基线到第4周和第8周的平均值4.7% (P<0.0001)]和CFQ-R呼吸域评分[从研究基线到第4周和第8周的平均值9.7分(P< 0.0001)]。与安慰剂相比，在剪接突变和错义突变患者亚组中也观察到统计学上显著的改善(表8)。

表8:KALYDECO对疗效变量的影响

突变(n)	绝对变化百分比预测FEV1＊__	CFQ-R呼吸域评分的绝对变化(分)*±	汗液氯化物绝对变化(mmol/L) *±
拼接的突变(IVA n=94, PBO n=97)
结果显示，KALYDECO与安慰剂治疗患者从研究基线的平均(95% CI)变化差异:
	5.4 (4.1, 6.8)	8.5 (5.3, 11.7)	-2.4 (-5.0, 0.3)
通过单个剪接突变(n)。结果显示为kalydeco治疗患者从研究基线变化的平均值(最小值、最大值)
2789 + 5 g→A (28)	5.1 (-7.1, 17.0)	8.6 (-5.6, 27.8)	0.4 (-7.5, 8.8)
3272 - 26 -→G (23)	3.5 (-9.1, 16.0)	8.0 (-11.1, 27.8)	-2.3 (-25.0, 11.8)
3849 + 10 kbc→T (40)	5.1 (-6.8, 16.2)	7.5 (-30.6, 55.6)	-4.6 (-80.5, 23.0)
711 + 3→G (2)	9.2 (8.9, 9.6)	-8.3 (-13.9， -2.8)	-9.9 (-13.5， -6.3)
E831X (1)	7.1 (7.1, 7.1)	0.0 (0.0, 0.0)	-7.8 (-7.8， -7.8)
错义突变(IVA n=62, PBO n=63)
结果显示，KALYDECO与安慰剂治疗患者从研究基线的平均(95% CI)变化差异:
	3.6 (1.9, 5.2)	11.5 (7.5, 15.4)	-7.8 (-11.2, -4.5)
通过个体错义突变(n)。结果显示为kalydeco治疗患者从研究基线变化的平均值(最小值、最大值)
D579G (2)	13.3 (12.4, 14.1)	15.3 (-2.8, 33.3)	-30.8 (-36.0， -25.5)
D1152H (15)	2.4 (-5.0, 10.2)	13.7 (-16.7, 50.0)	-4.8 (-22.0, 3.0)
A455E (14)	3.7 (-6.6, 19.7)	6.8 (-13.9, 33.3)	7.5 (-16.8, 16.0)
L206W (2)	4.2 (2.5, 5.9)	12.5 (-5.6, 30.6)	3.9 (-8.3, 16.0)
P67L (12)	4.3 (-2.5, 25.7)	10.8 (-12.5, 36.1)	-10.5 (-34.8, 9.8)
R1070W (1)	2.9 (2.9, 2.9)	44.4 (44.4, 44.4)	0.3 (0.3, 0.3)
R117C (1)	3.5 (3.5, 3.5)	22.2 (22.2, 22.2)	-36.0 (-36.0， -36.0)
R347H (3)	2.5 (-0.6, 6.9)	6.5 (5.6, 8.3)	-19.2 (-25.8， -7.0)
R352Q (2)	4.4 (3.5, 5.3)	9.7 (8.3, 11.1)	-21.9 (-45.5, 1.8)
S945L (9)	8.8 (-0.2, 20.5)	10.6 (-25.0, 27.8)	-30.8 (-50.8， -17.3)
S977F (1)	4.3 (4.3, 4.3)	-2.8 (-2.8， -2.8)	-19.5 (-19.5， -19.5)
*第4周和第8周平均值 __ppFEV的绝对变化1个体突变是一种特别分析。 ±CFQ-R呼吸结构域评分的绝对变化和汗液氯化物的绝对变化按突变亚群和个体突变进行临时分析。

在第8周(一个探索性终点)的BMI分析中，接受KALYDECO治疗的患者的平均改善为0.28 kg/m²[95% CI (0.14, 0.43)]， 0.24 kg/m²[95% CI(0.06, 0.43)]和0.35 kg/m²[95% CI(0.12, 0.58)]与安慰剂相比，分别对患者的总体、剪接和错义突变人群进行了比较。

CFTR基因中F508del突变的纯合子试验

试验3是一项为期16周的随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验，在140例12岁及以上的CF患者中进行F508del基因突变雌性生殖道有FEV的人₁≥40%的预测。患者以4:1随机分组，每12小时接受KALYDECO 150 mg (n=112)或安慰剂(n=28)。入组患者的平均年龄为23岁，平均基线FEV₁预测率为79%(范围为40%至129%)。在试验1和试验2中，患者持续伯克cenocepacia，伯克dolosa,或脓肿分枝杆菌排除筛查时痰中分离者，排除肝功能3项及以上(ALT、AST、AP、GGT、总胆红素)≥正常上限3倍的肝功能异常者。不允许吸入高渗盐水。

主要终点是肺功能的改善，通过从基线到第16周预测FEV的百分比的平均绝对变化来确定₁。治疗与安慰剂的差异在于预测FEV的平均绝对变化百分比₁通过16周的CF患者纯合子为F508del基因突变雌性生殖道(KALYDECO组和安慰剂组分别为1.5%和-0.2%)，差异无统计学意义(表9)。

分析的其他疗效变量包括从基线到第16周汗液氯化物的绝对变化，通过CFQ-R呼吸域评分评估的囊性纤维化呼吸症状的变化(表9)，到第16周的体重变化以及肺恶化率。从基线到第16周的体重变化的总体治疗差异为-0.16 kg (95% CI -1.06, 0.74);肺加重的发生率比为0.677 (95% CI 0.33, 1.37)。

表9:KALYDECO对总体人口的影响(预测FEV百分比)₁CFQ-R呼吸域评分和汗液氯化物)

		到第16周的绝对变化*-完整分析集
		预测FEV %1 (百分比)			CFQ-R呼吸域评分 (分)			汗水氯 (更易/ L)
子群 参数	研究药物	n	的意思是	治疗差异(95% CI)	n	的意思是	治疗差异(95% CI)	n	的意思是	治疗差异(95% CI)
F508del纯合子
	安慰剂	28	-0.2	1.72	28	-1.44	1.3	28	0.13	-2.9
	KALYDECO	111	1.5	(-0.6, 4.1)	111	-0.12	(-2.9, 5.6)	109	-2.74	(-5.6, -0.2)
* MMRM分析，固定效应为治疗、年龄周、基线值、按周治疗、受试者随机效应

患者信息

KALYDECO
(kuh-LYE-deh-koh)
(ivacaftor)
薄膜包衣片剂和口服颗粒剂

在您开始服用KALYDECO之前和每次重新服用时，请阅读此患者信息。可能会有新的消息。这些信息不能代替你和你的医生谈论你的医疗状况或治疗。

什么是KALYDECO?

KALYDECO是一种处方药，用于治疗4个月及以上的囊性纤维化(CF)患者，这些患者的CF基因中至少有一个突变对KALYDECO有反应。

和你的医生谈谈，了解你是否有CF基因突变。

目前尚不清楚KALYDECO对4个月以下儿童是否安全有效。

谁不应该服用KALYDECO?

如果您正在服用某些药物或草药补充剂，请不要服用KALYDECO:

• 抗生素利福平(RIFAMATE^®,里^®)或分枝杆菌(MYCOBUTIN)^®）
• 癫痫药物如苯巴比妥，卡马西平^®, CARBATROL^®, EQUETRO^®)或苯妥英(DILANTIN)^®, PHENYTEK^®）
• 圣约翰草

如果您服用上面列出的任何药物或补充剂，请在服用KALYDECO之前咨询您的医生。

在服用KALYDECO之前，我应该告诉我的医生什么?

在服用KALYDECO之前，如果您有以下情况，请告诉您的医生:

• 肝脏或肾脏有问题吗
• 喝葡萄柚汁，或者吃葡萄柚
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚KALYDECO是否会伤害您未出生的宝宝。你和你的医生应该决定是否在怀孕期间服用KALYDECO。
• 正在母乳喂养或计划母乳喂养。目前尚不清楚KALYDECO是否会进入母乳。您和您的医生应该决定是否在母乳喂养期间服用KALYDECO。

KALYDECO可能会影响其他药物的工作方式，而其他药物可能会影响KALYDECO的工作方式。

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂，因为与某些药物一起服用时，可能需要调整KALYDECO的剂量。

如果你不确定，请向你的医生或药剂师索取这些药物的清单。

特别是告诉你的医生，如果你服用:

• 抗真菌酮康唑(如尼佐尔)等药物^®)、伊曲康唑(如SPORANOX)^®)、泊沙康唑(如NOXAFIL)^®)、伏立康唑(如v挡德)^®)或氟康唑(如大氟康)^®）
• 抗生素，如特利霉素(如KETEK)^®)、克拉霉素(如BIAXIN)^®),或红霉素(例如,ERY-TAB^®）

了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把它们列一个清单给你的医生和药剂师看。

我该如何服用KALYDECO?

• 完全按照医生的建议服用KALYDECO。
• 每隔12小时服用一次KALYDECO。
• 如果你错过了一剂KALYDECO6小时内在您通常服用KALYDECO的时候，请尽快按照处方服用含有脂肪的食物。
• 如果你错过了一剂KALYDECO6小时以上你通常都花了这么长时间，只跳过这一剂量下次吃药的时候再吃药。做不同时服用2剂，以弥补错过的剂量。

KALYDECO片(6岁及以上):

• 总是与含有脂肪的食物一起服用KALYDECO片剂。含脂肪的食物包括鸡蛋、黄油、花生酱、奶酪比萨和全脂乳制品，如全脂牛奶、奶酪和酸奶。
• 每个KALYDECO盒子包含4个单独的吸塑卡。
• 每张吸塑卡包含14粒药片——7粒早晨剂量和7粒晚上剂量。
• 早上，打开吸塑卡背面的纸，取出1片KALYDECO药片，与含有脂肪的食物一起服用。
• 晚上，12小时后，打开另一张吸塑卡，取出1片KALYDECO片，与含脂肪的食物一起服用。
• 您可以沿着虚线切割，将您的剂量与吸塑卡分开。

KALYDECO口服颗粒(4个月至6岁以下):

• 拿着上面有切口的包。
• 轻轻摇动包装，使KALYDECO颗粒沉淀。
• 沿着切线撕开或切开包装。
• 小心地将包装中的KALYDECO颗粒倒入1茶匙软食物或液体中。食物或液体应处于或低于室温。软性食物或液体的一些例子包括净化过的水果或蔬菜、酸奶、苹果酱、水、母乳、婴儿配方奶粉、牛奶或果汁。
• 将KALYDECO颗粒与食物或液体混合。
• 混合后，在1小时内给予KALYDECO。确保所有的药都吃完了。
• 在服用KALYDECO颗粒之前或之后给孩子吃含脂肪的食物。含脂肪的食物包括鸡蛋、黄油、花生酱、奶酪披萨和全脂乳制品，如全脂牛奶、奶酪、酸奶、母乳和婴儿配方奶粉。

服用KALYDECO时应该避免什么?

• 一些服用KALYDECO的人可能会头晕。不要开车、使用机械或做任何需要你保持警惕的事情，直到你知道KALYDECO对你的影响。
• 当你服用KALYDECO时，你应该避免含有葡萄柚的食物。

KALYDECO可能有哪些副作用?

KALYDECO可能会导致严重的副作用。

据报道，接受KALYDECO治疗的患者血液中肝酶含量较高。你的医生会给你做血液检查，检查你的肝脏。

• 在开始KALYDECO之前
• 在服用KALYDECO的第一年，每3个月一次
• 当你服用KALYDECO时

对于过去肝酶高的患者，医生可能会更频繁地做血液检查来检查肝脏。

如果你有以下任何肝脏问题的症状，立即打电话给你的医生:

• 右上腹部疼痛或不适
• 皮肤变黄或眼睛变白
• 食欲不振
• 恶心或呕吐
• 尿液呈深琥珀色

眼睛异常镜头（白内障)在一些接受KALYDECO治疗的儿童和青少年中已被注意到。

您的医生应该在使用KALYDECO治疗之前和期间进行眼部检查，以寻找白内障。

KALYDECO最常见的副作用包括:

• 头疼
• 上呼吸道感染(普通感冒),包括:
  • 喉咙痛
  • 鼻或窦交通拥堵
  • 流鼻涕
• 胃(腹)痛
• 腹泻
• 皮疹
• 恶心想吐
• 头晕

告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。

这些并不是KALYDECO可能产生的所有副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储KALYDECO?

• 将KALYDECO储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。
• 不要在包装上的有效期后使用KALYDECO。

请将KALYDECO和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于安全有效使用KALYDECO的一般信息

有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。不要在没有处方的情况下使用KALYDECO。不要给其他人服用KALYDECO，即使他们有与您相同的症状。这可能会伤害他们。

本患者信息总结了关于KALYDECO最重要的信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的药剂师或医生询问有关KALYDECO的信息，这些信息是为健康专业人员编写的。

有关更多信息，请访问www.kalydeco.com或致电1-877-752-5933。

KALYDECO的成分是什么?

有效成分:活化剂

活性成分:

KALYDECO片剂为浅蓝色，薄膜包衣，胶囊状口服片剂，含有以下非活性成分硅二氧化二，交联纤维素钠，醋酸羟纤维素琥珀酸，一水合物乳糖，硬脂酸镁，微晶纤维素和十二烷基硫酸钠。

片剂膜涂层含有:巴西棕榈蜡、FD&C Blue #2、PEG 3350、聚乙烯醇、滑石粉、二氧化钛。

印刷油墨含有:氢氧化铵、氧化铁黑、丙二醇、和虫胶。

KALYDECO口服颗粒剂是白色到灰白色的口服颗粒剂(加糖但无风味)，含有以下非活性成分:胶体二氧化硅、交联棉糖钠、醋酸琥珀酸羟棉糖、一水乳糖、硬脂酸镁、甘露醇、三氯蔗糖和十二烷基硫酸钠。

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。