平板电脑是否

描述

KALETRA是洛匹那韦和利托那韦的联合制剂。洛匹那韦是一种艾滋病毒1蛋白酶。在KALETRA中，利托那韦抑制cyp3a介导的新陈代谢洛匹那韦，从而提供洛匹那韦的血浆水平增加。

洛匹那韦在化学上命名为[1S-[1R*，(R*)， 3R*， 4R*]]- n -[4-[[(2,6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基]-3-羟基-5-苯基-1-(苯基甲基)戊基]四氢- α -(1-甲基乙基)-2-氧-1(2H)-嘧啶乙酰胺。它的分子式是C₃₇H₄₈N₄O₅，分子量为628.80。洛匹那韦是一种白色到浅褐色的粉末。易溶于甲醇和乙醇，溶于异丙醇，几乎不溶于水。洛匹那韦的结构式如下:

利托那韦在化学上被命名为10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧基-8,11-双(苯基甲基)-2,4,7,12-四氮杂癸烷-13-酸，5-噻唑基甲酯，[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]。它的分子式是C₃₇H₄₈N₆O₅年代₂，分子量为720.95。利托那韦是一种白色到浅褐色的粉末。易溶于甲醇和乙醇，溶于异丙醇，几乎不溶于水。利托那韦的结构式如下:

KALETRA片剂有两种口服剂量:

• 黄色片剂含有200毫克洛匹那韦和50毫克利托那韦
• 淡黄色片剂含有100毫克洛匹那韦和25毫克利托那韦。

黄色的200毫克洛匹那韦和50毫克利托那韦片剂含有以下非活性成分:胶体二氧化硅、聚维酮、富马酸硬脂酰钠和单月酸山梨糖酸钠。薄膜涂层的主要成分为:胶体二氧化硅、羟丙基纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇400、聚乙二醇3350、聚山梨酸酯80、滑石粉、二氧化钛、黄色氧化铁E172。

淡黄色的100毫克洛匹那韦和25毫克利托那韦片剂含有以下非活性成分:胶体二氧化硅、聚维酮、富马酸硬脂酰钠和单月酸山梨醇。薄膜涂料的主要成分为:聚乙二醇3350、聚乙烯醇、滑石粉、二氧化钛、黄色氧化铁E172。

KALETRA口服溶液的剂量为每毫升80毫克洛匹那韦和20毫克利托那韦，含有以下非活性成分:乙酰磺胺钾、人造棉花糖香精、柠檬酸、乙醇、甘油、高果糖玉米糖浆、麦格纳韦-110香精、薄荷醇、天然和人造香草香精、薄荷油、聚氧40氢化蓖麻油、聚维酮、丙二醇、糖精钠、氯化钠、柠檬酸钠和水。

KALETRA口服溶液含有约42% (v/v)乙醇和约15% (w/v)丙二醇。

迹象

KALETRA适用于与其他抗逆转录病毒药物联合治疗14天及以上成人和儿科患者的hiv感染。

使用限制

• 基因型或表型检测和/或治疗史应指导KALETRA的使用。基线洛匹那韦耐药相关替代药物的数量影响对KALETRA的病毒学反应[见]微生物学]。

剂量和给药方法

一般行政建议

KALETRA片剂可与食物一起服用或不服用。药片应整个吞下，不能咀嚼、打碎或压碎。KALETRA口服液必须与食物一起服用。

通过喂食管给药

由于KALETRA口服溶液含有乙醇和丙二醇，由于潜在的不相容性，不建议与聚氨酯进料管一起使用。与乙醇和丙二醇相容的饲管，如硅胶和聚氯乙烯(PVC)饲管，可用于给药KALETRA口服液。按照使用喂食管的说明给药。

成人推荐剂量

KALETRA可按表1和表2所示的剂量每日给药一次或每日给药两次。KALETRA每日一次给药方案不推荐:

• 成人患者有以下三种或以上洛匹那韦耐药相关替代药物:L10F/I/R/V、K20M/N/R、L24I、L33F、M36I、I47V、G48V、I54L/T/V、V82A/C/F/S/T和I84V[参见微生物学]。
• 与卡马西平、苯巴比妥或苯妥英联合使用[见药物的相互作用]。
• 与依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦联合使用[见药物的相互作用和临床药理学]。
• 在18岁以下的儿科患者中[见儿科患者的剂量建议]。
• 孕妇[参见孕期剂量建议，特定人群使用和临床药理学]。

表1:成人推荐剂量- KALETRA每日一次

KALETRA剂型	推荐剂量
200毫克/50毫克片剂	800毫克/200毫克(4片)每日一次
80mg / 20mg / mL口服液	800毫克/200毫克(10毫升)，每日一次

表2:成人推荐剂量- KALETRA每日两次方案

KALETRA剂型	推荐剂量
200毫克/50毫克片剂	400mg / 100mg(2片)，每日2次
80mg / 20mg / mL口服液	400mg / 100mg (5ml)，每日两次

当与依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦合用时，必须增加KALETRA的剂量。表3概述了KALETRA与这些药物联合服用时每日两次的推荐剂量。

表3:成人推荐剂量- KALETRA每日两次与依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦联合使用

KALETRA剂型	推荐剂量
200毫克/50毫克片剂和100毫克/25毫克片剂	500mg / 125mg (200mg / 50mg 2片+ 100mg / 25mg 1片)，每日2次
80mg / 20mg / mL口服液	520毫克/130毫克(6.5毫升)，每日两次

儿科患者的剂量建议

KALETRA片剂和口服液不建议18岁以下的儿科患者每天服用一次。口服溶液的剂量应使用校准杯(提供)或口服给药注射器给药。KALETRA 100/ 25mg片剂应仅在可靠地证明有能力吞下完整片剂的儿童中考虑。

经后年龄(母亲最后一次月经到出生的第一天加上出生后经过的时间)为42周且产后年龄至少为14天的新生儿不推荐使用KALETRA口服液[见]警告和预防措施]。

KALETRA口服溶液含有约42% (v/v)乙醇和约15% (w/v)丙二醇。对于14天至6个月大的儿科患者，应考虑所有药物中乙醇和丙二醇的总量，以避免这些赋形剂的毒性[见]警告和预防措施和过剂量]。

小儿剂量计算

根据每个儿童患者的体重(kg)或体表面积(BSA)计算适当的KALETRA剂量，以避免剂量不足或超过推荐的成人剂量。

体表面积(BSA)的计算方法如下:

*BSA (m²)=√Ht (Cm) x Wt (kg)/ 3600

KALETRA剂量可根据体重或BSA计算:

基于重量

患者体重(kg) ×洛匹那韦处方剂量(mg/kg) =洛匹那韦给药剂量(mg)

基于BSA

患者脑白蛋白(m²)×洛匹那韦处方剂量(mg/m²)=洛匹那韦给药剂量(mg)

如果使用KALETRA口服液，KALETRA溶液的体积(mL)可按以下方法确定:KALETRA溶液体积(mL) =给药洛匹那韦剂量(mg) ÷80 (mg/mL)

14天至18岁以下儿科患者口服溶液剂量推荐

表4总结了14天至18岁以下儿童患者使用口服溶液的推荐每日给药方案。

不建议小于6个月的患者与依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦联合使用KALETRA。儿科患者使用KALETRA口服液的总剂量不应超过推荐的成人每日剂量400/ 100mg (5mL)，每日两次。

表4:14天至18岁以下未同时使用依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦的儿科患者的每日剂量建议

病人的年龄	按重量计(mg/kg)		基于BSA (mg/m²)	频率
14天到6个月	16/4		300/75	每日两次
6个月以上至18岁以下者	15公斤以下15公斤~ 40公斤	12/3 10/2.5	230/57.5	每日两次

6个月以上至18岁以下儿童患者的片剂剂量推荐

表5根据体重或体表面积给出了6个月以上至18岁以下儿科患者KALETRA片剂的剂量建议。

表5:KALETRA片剂在> 6个月至< 18岁且未同时使用依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦的儿科患者中的日剂量建议

体重(公斤)	体表面积(m²)*	每日2次，每次100/25毫克
≥15 ~ 25	≥0.6 ~ < 0.9	2
>25至35岁	≥0.9 ~ < 1.4	3.
> 35	≥1.4	4
* KALETRA口服液适用于BSA小于0.6 m²的儿童或无法可靠吞咽片剂的儿童。

伴随治疗:依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦

使用口服液的剂量建议

表6提供了6个月以上至18岁以下儿童患者的剂量建议，根据体重或体表面积，KALETRA口服液与依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦联合使用:

表6:karetra口服溶液对> 6个月至< 18岁的儿童患者的日剂量建议，同时使用依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦

病人的年龄	按重量计(mg/kg)		基于BSA (mg/m²)	频率
> 6个月至< 18岁	< 15公斤	13/3.25	300/75	每日两次
	≥15kg ~ 45kg	11/2.75

剂量建议使用片剂

表7根据体重或体表面积给出了6个月以上至18岁以下儿童患者与依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦联合使用KALETRA片剂的剂量建议。

表7:KALETRA片剂对> 6个月至< 18岁儿童患者的日剂量建议，与依非韦伦†、奈韦拉平或奈非那韦†合用

体重(公斤)	体表面积(m²)*	每日2次，每次100/25毫克
≥15 ~ 20	≥0.6 ~ < 0.8	2
>20 ~ 30	≥0.8 ~ < 1.2	3.
>30 ~ 45	≥1.2 ~ <1.7	4
> 45	≥1.7	5(见儿科患者的剂量建议]
* KALETRA口服液适用于BSA小于0.6 m²的儿童或无法可靠吞咽片剂的儿童。 †请参阅个别产品标签，了解儿童的适当剂量。

孕期用药建议

无洛匹那韦相关耐药替代的妊娠患者每日两次给予400/100 mg KALETRA。

• 孕妇不建议每日服用一次KALETRA特定人群使用和临床药理学]。
• 没有足够的数据来推荐在有洛匹那韦相关耐药替代的孕妇中使用该药。
• 产后患者无需调整KALETRA的剂量。
• 孕妇避免使用KALETRA口服液[见]特定人群使用]。

如何提供

剂型及剂量

• 平板电脑
  • 200毫克洛匹那韦，50毫克利托那韦:黄色，薄膜包裹，卵形，带有“a”标志和代码KA，含有200毫克洛匹那韦和50毫克利托那韦。
  • 片剂，100mg洛匹那韦，25mg利托那韦:淡黄色，薄膜包裹，卵形，带有“a”标志和代码KC，含100mg洛匹那韦和25mg利托那韦。
• 口服溶液:淡黄色至橙色液体，每5ml含有400mg洛匹那韦和100mg利托那韦(80mg洛匹那韦和20mg利托那韦每mL)。

储存和处理

KALETRA®(洛匹那韦和利托那韦)片剂和口服溶液有以下剂型和包装尺寸:

	KALETRA片，200毫克洛匹那韦和50毫克利托那韦	KALETRA片剂，洛匹那韦100mg利托那韦25mg	KALETRA口服液，每毫升80mg洛匹那韦和20mg利托那韦
演讲	带有“a”标志和代码KA的黄色薄膜包衣卵形片剂	淡黄色涂膜的卵形片剂，上面有“a”标志和代码KC	淡黄色至橙色液体，装在琥珀色多剂量瓶中，每5毫升含有400毫克洛匹那韦和100毫克利托那韦，包装有标记的剂量杯
瓶子大小和国防委员会数量	每瓶120片(国防委员会0074-6799-22)	每瓶60片(国防委员会0074-0522-60)	160毫升一瓶(国防委员会0074-3956-46)
推荐的存储	储存KALETRA片剂在20°- 25°C(68°-77°F);偏差允许在15°- 30°C(59°- 86°F)[参见USP控制的室温]。在原始容器或USP等效的密封容器中分配。 患者使用:不建议将本产品暴露于原始容器或USP等效密闭容器外的高湿度环境超过2周。		储存KALETRA口服液在2°- 8°C(36°- 46°F)，直到分配。避免暴露在过热环境中。患者使用:冷藏KALETRA口服液保持稳定，直到标签上打印的有效期。如果在室温下保存至25°C(77°F)，口服溶液应在2个月内使用完毕。

KALETRA片剂，100mg洛匹那韦和25mg利托那韦和KALETRA口服液，艾伯维公司，北芝加哥，IL 60064美国。修订日期:2019年8月

副作用

以下不良反应将在标签的其他部分进行更详细的讨论。

• QT间期延长，PR间期延长[见]警告和预防措施]
• 药物相互作用[见警告和预防措施]
• 胰腺炎(见警告和预防措施]
• 肝毒性(见警告和预防措施]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

成人不良反应

KALETRA的安全性已在约2600名II-IV期临床试验患者中进行了研究，其中约700名患者接受了800/200毫克(6粒胶囊或4片)的剂量，每天一次。在一些研究中，KALETRA与核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)一起与依非韦伦或奈韦拉平联合使用。

在临床研究中，服用KALETRA胶囊或片剂的患者腹泻的发生率在每天治疗一次的患者中高于每天治疗两次的患者。每天服用一次Kaletra胶囊或片剂的患者中至少有一半报告有任何程度的腹泻。在停止治疗时，每天服用一次Kaletra的患者中有4.2-6.3%和每天服用两次Kaletra的患者中有1.8-3.7%报告持续腹泻。

KALETRA的常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、高甘油三酯血症和高胆固醇血症。治疗开始时可出现腹泻、恶心和呕吐，晚些时候可出现高甘油三酯血症和高胆固醇血症。以下已被确定为中度或重度不良反应(表8):

表8:在联合II/IV期研究中，至少0.1%接受KALETRA的成人患者发生中度或重度不良反应(N= 2612)

系统器官分类(SOC)和不良反应	n	％
血液和淋巴系统紊乱
贫血*	54	2.1
白细胞减少和中性粒细胞减少*	44	1.7
淋巴结病*	35	1.3.
心脏疾病
动脉粥样硬化，如心肌梗塞*	10	0.4
房室传导阻滞*	3.	0.1
三尖瓣功能不全*	3.	0.1
耳和迷宫症
眩晕*	7	0.3
耳鸣	6	0.2
内分泌失调
性腺机能减退*	16	0.81
眼睛疾病
视力损害*	8	0.3
胃肠道功能紊乱
腹泻*	510	19.5
恶心想吐	269	10.3
呕吐*	177	6.8
腹痛(上下)*	160	6.1
肠胃炎和结肠炎*	66	2.5
消化不良	53	2.0
胰腺炎*	45	1.7
胃食管反流病(GERD)*	40	1.5
痔疮	39	1.5
肠胃气胀	36	1.4
腹胀	34	1.3.
便秘*	26	1.0
口腔炎和口腔溃疡*	24	0.9
十二指肠炎和胃炎*	20.	0.8
胃肠道出血包括直肠出血*	13	0.5
口干	9	0.3
胃肠道溃疡*	6	0.2
大便失禁	5	0.2
一般疾病和管理现场情况
疲劳包括虚弱*	198	7.6
肝胆的障碍
肝炎包括AST、ALT和GGT升高*	91	3.5
肝肿大	5	0.2
胆管炎	3.	0.1
肝脂肪变性	3.	0.1
免疫系统紊乱
过敏包括荨麻疹和血管性水肿*	70	2.7
免疫重建综合征	3.	0.1
感染和侵扰
上呼吸道感染*	363	13.9
下呼吸道感染*	202	7.7
皮肤感染，包括蜂窝织炎、毛囊炎和疖*	86	3.3
代谢和营养紊乱
高胆固醇血症*	192	7.4
高甘油三酯血症*	161	6.2
体重下降*	61	2.3
食欲下降	52	2.0
血糖紊乱，包括糖尿病*	30.	1.1
体重增加了*	20.	0.8
乳酸酸中毒*	11	0.4
增加食欲	5	0.2
肌肉骨骼和结缔组织疾病
肌肉骨骼疼痛，包括关节痛和背痛*	166	6.4
肌痛*	46	1.8
肌肉紊乱，如无力和痉挛*	34	1.3.
横纹肌溶解*	18	0.7
骨坏死	3.	0.1
神经系统紊乱
头痛包括偏头痛*	165	6.3
失眠*	99	3.8
神经病和周围神经病*	51	2.0
头晕*	45	1.7
味觉丧失*	19	0.7
惊厥*	9	0.3
地震*	9	0.3
脑血管事件*	6	0.2
精神疾病
焦虑*	101	3.9
异常的梦*	19	0.7
性欲下降	19	0.7
肾脏和泌尿系统疾病
肾功能衰竭*	31	1.2
血尿*	20.	0.8
肾炎*	3.	0.1
生殖系统和乳房疾病
勃起功能障碍*	34	1.71
月经紊乱——闭经、月经过多*	10	1.72
皮肤和皮下组织紊乱
皮疹，包括斑疹*	99	3.8
获得性脂肪营养不良包括面部消瘦*	58	2.2
皮炎/皮疹，包括湿疹和脂溢性皮炎*	50	1.9
盗汗*	42	1.6
瘙痒*	29	1.1
脱发	10	0.4
毛细血管炎和血管炎*	3.	0.1
血管疾病
高血压*	47	1.8
深静脉血栓*	17	0.7
*代表一个医学概念，包括几个类似的MedDRA PTs 1.男性人口百分比(N= 2038) 2.女性人口百分比(N=574)

成人实验室异常

接受联合治疗并伴有3-4级实验室异常的成年患者的百分比见表9(未接受治疗的患者)和表10(有治疗经验的患者)。

表9:≥2%的未接受抗逆转录病毒治疗的成人患者报告的3-4级实验室异常

变量	限制1	研究863(48周)		研究720(360周)	研究730(48周)
		KALETRA 400/100毫克每日两次+ d4T +3TC (n = 326)	奈非那韦750 mg，每日三次+ d4T + 3TC (n = 327)	每日两次+ d4T + 3TC (n = 100)	每日一次+ TDF +FTC (N = 333)	每日两次+ TDF+FTC (N = 331)
化学	高
葡萄糖	> 250mg /dL	2%	2%	4%	0%	＜1%
尿酸	> 12mg /dL	2%	2%	5％	＜1%	1%
血清AST /2	> 180 u / L	2%	4%	10％	1%	2%
血糖/ ALT2	> 215 U / L	4%	4%	11%	1%	1%
GGT	> 300 U / L	N/A	N/A	10％	N/A	N/A
总胆固醇	> 300 mg / dL	9％	5％	27%	4%	3%
甘油三酸酯	> 750 mg / dL	9％	1%	29%	3%	6%
淀粉酶	>2倍ULN	3%	2%	4%	N/A	N/A
脂肪酶	>2倍ULN	N/A	N/A	N/A	3%	5％
化学	低
计算肌酐清除率	< 50毫升/分钟	N/A	N/A	N/A	2%	2%
血液学	低
中性粒细胞	<0.75 x 109/ L	1%	3%	5％	2%	1%
1 ULN =正常范围上限;- =不适用。 2研究730的标准是ULN (AST/ALT)大于5倍。

表10:≥2%的成人蛋白酶抑制剂患者报告3-4级实验室异常

变量	限制1	研究888(48周)		研究9572和研究7653.(84 - 144周)	研究802(48周)
		KALETRA 400/100毫克，每日两次+ NVP + NRTIs (n = 148)	研究者选择的蛋白酶抑制剂+ NVP + NRTIs (n = 140)	KALETRA每日两次+ NNRTI + NRTIs (n = 127)	KALETRA 800/200毫克每日一次+NRTIs (N = 300)	KALETRA 400/100毫克，每日两次+NRTIs (N = 299)
化学	高
葡萄糖	> 250 mg / dL	1%	2%	5％	2%	2%
总胆红素	> 3.48 mg / dL	1%	3%	1%	1%	1%
血清AST /4	> 180 U / L	5％	11%	8%	3%	2%
血糖/ ALT4	> 215 U / L	6%	13%	10％	2%	2%
GGT	> 300 U / L	N/A	N/A	29%	N/A	N/A
总胆固醇	> 300 mg / dL	20%	21%	39%	6%	7%
甘油三酸酯	> 750 mg / dL	25％	21%	36%	5％	6%
淀粉酶	>2倍ULN	4%	8%	8%	4%	4%
脂肪酶	>2倍ULN	N/A	N/A	N/A	4%	1%
肌酸磷酸激酶	>4 × ULN	N/A	N/A	N/A	4%	5％
化学	低
计算肌酐清除率	< 50毫升/分钟	N/A	N/A	N/A	3%	3%
无机磷	< 1.5 mg / dL	1%	0%	2%	1%	＜1%
血液学	低
中性粒细胞	<0.75 x 109/ L	1%	2%	4%	3%	4%
血红蛋白	< 80 g / L	1%	1%	1%	1%	2%
1 ULN =正常范围上限;- =不适用。 2包括接受400/100 mg每日两次(n = 29)或533/133 mg每日两次(n = 28)治疗84周的患者的临床实验室数据。患者接受KALETRA联合NRTIs和依非韦伦。 3包括接受400/ 100mg每日两次(n = 36)或400/ 200mg每日两次(n = 34)治疗144周的患者的临床实验室数据。患者接受KALETRA联合NRTIs和奈韦拉平治疗。 研究802的判定标准为大于5倍ULN (AST/ALT)。

儿科患者的不良反应

已在100名6个月至12岁的儿科患者中研究了剂量高达300/75 mg/m²的KALETRA口服溶液。研究940期间观察到的不良反应概况与成人患者相似。

在研究940中，在接受联合治疗长达48周的儿科患者中，最常见的不良反应是吞咽困难(22%)、呕吐(21%)和腹泻(12%)。共有8例患者出现中度至重度不良反应。8例受试者报告的符合这些标准的不良反应包括:过敏(以发热、皮疹和黄疸为特征)、发热、病毒感染、便秘、肝肿大、胰腺炎、呕吐、丙氨酸转氨酶升高、皮肤干燥、皮疹和嗅觉障碍。皮疹是所列事件中唯一发生在2个或更多受试者中的事件(N = 3)。

在31名14天至6个月大的儿科患者中研究了剂量为300/75 mg/m²的KALETRA口服液。研究1030中的不良反应概况与在大龄儿童和成人中观察到的相似。未报告超过10%的受试者出现不良反应。发生在2名或2名以上的中度至重度药物不良反应包括中性粒细胞计数减少(N=3)、贫血(N=2)、高钾(N=2)和低钠(N=2)。

在Study 1038中，研究人员对26名7至18岁的儿童患者进行了KALETRA口服液和软明胶胶囊的剂量高于推荐剂量，包括400/100 mg/m²(不伴有NNRTI)和480/120 mg/m²(伴有NNRTI)。在第4周，患者还在他们的方案中加入了甲磺酸沙奎那韦。皮疹(12%)、血胆固醇异常(12%)和血甘油三酯异常(12%)是仅有的超过10%受试者报告的不良反应。2例或2例以上发生中重度药物不良反应包括皮疹(N=3)、血甘油三酯异常(N=3)、心电图QT间期延长(N=2)。两名QT间期延长的受试者均有其他易感因素，如电解质异常、伴随用药或既往存在的心脏异常。

儿科患者的实验室异常

包括KALETRA在内的联合治疗伴有3-4级实验室异常的儿科患者的百分比见表11。

表11:在研究940中，≥2%的儿科患者报告了3-4级实验室异常

变量	限制1	KALETRA每日两次+ RTIs (n = 100)
化学	高
钠	> 149meq /L	3%
总胆红素	≥3.0 × ULN	3%
血清AST /	> 180 u / L	8%
血糖/ ALT	> 215 U / L	7%
总胆固醇	> 300mg /dL	3%
淀粉酶	> 2.5 × ULN	7%2
化学	低
钠	< 130 mEq/L	3%
血液学	低
血小板计数	< 50 × 109/ L	4%
中性粒细胞	< 0.40 × 109/ L	2%
1 ULN =正常范围上限。 2例3-4级淀粉酶患者胰淀粉酶升高。

上市后经验

在KALETRA上市后使用期间，报告了以下不良反应。由于这些反应是在未知规模的人群中自愿报告的，因此不可能可靠地估计其频率或建立与KALETRA暴露的因果关系。

整体身体

身体脂肪的再分配/积累已被报道[见]警告和预防措施]。

心血管

Bradyarrhythmias。一度房室阻滞，二度房室阻滞，三度房室阻滞，QTc间隔延长，扭转(扭转)点[见警告和预防措施]。

皮肤和附属物

中毒性表皮坏死松解(TEN)， Stevens-Johnson综合征和多形性红斑。

药物的相互作用

KALETRA对其他药物的潜在影响

洛匹那韦/利托那韦是CYP3A的抑制剂，可能增加主要由CYP3A代谢的药物的血浆浓度。被CYP3A广泛代谢且具有高首过代谢的药物与KALETRA合用时，最容易出现AUC大幅增加(> 3倍)。因此，禁止KALETRA与高度依赖CYP3A的药物联合使用，且血浆浓度升高与严重和/或危及生命的事件相关。与其他CYP3A底物共给药可能需要调整剂量或额外监测，见表12。

此外，KALETRA诱导葡萄糖醛酸化。

已发表的数据表明洛匹那韦是OATP1B1的抑制剂。

其他药物可能影响洛匹那韦

洛匹那韦/利托那韦是CYP3A底物;因此，诱导CYP3A的药物可能降低洛匹那韦的血药浓度，降低KALETRA的治疗效果。虽然在KALETRA/酮康唑药物相互作用研究中未观察到，但KALETRA与其他抑制CYP3A的药物共同给药可能会增加洛匹那韦的血浆浓度。

已确定的和其他潜在的重要药物相互作用

表12列出了已确定的或具有潜在临床意义的药物相互作用。根据药物相互作用研究或预测的相互作用，可建议改变剂量或治疗方案[见]禁忌症，警告和预防措施，临床药理学来表示相互作用的大小。

表12:已确定的和其他潜在的重大药物相互作用

伴随药物类别:药物名称	对洛匹那韦及伴随药物浓度的影响	临床评价
HIV-1抗病毒药物
HIV-1蛋白酶抑制剂:福samprenavir/利托那韦	↓amprenavir ↓lopinavir	已观察到不良反应的发生率增加与这些药物的共同管理。这些组合的适当剂量在安全性和有效性方面尚未确定。
HIV-1蛋白酶抑制剂:茚地那韦*	↑indinavir	将茚地那韦剂量减少至600毫克，每日两次，与KALETRA联合使用400/100毫克，每日两次。每日一次的KALETRA尚未与茚地那韦联合使用。
HIV-1蛋白酶抑制剂:奈非那韦*	↑奈非那韦 奈非那韦的M8代谢物 ↓lopinavir	不建议每日一次KALETRA与奈非那韦联合使用[见]剂量和给药方法]。
HIV-1蛋白酶抑制剂:利托那韦*	↑lopinavir	额外的利托那韦与KALETRA联合使用的适当剂量的安全性和有效性尚未确定。
HIV-1蛋白酶抑制剂:沙奎那韦	↑saquinavir	沙奎那韦剂量为1000mg，每日两次，与KALETRA 400/ 100mg，每日两次共同给药。每日一次的KALETRA尚未与沙奎那韦联合使用。
HIV-1蛋白酶抑制剂:替普那韦*	↓lopinavir	不建议与替普那韦(500毫克，每日两次)和利托那韦(200毫克，每日两次)合用。
HIV CCR5 -拮抗剂:马拉维洛克*	↑maraviroc	当联合给药时，患者应接受150mg，每日两次。欲了解更多详细信息，请参阅马拉维克的完整处方信息。
非核苷类逆转录酶抑制剂:依非韦伦*，奈韦拉平*	↓lopinavir	当KALETRA片与依非韦伦或奈韦拉平合用时，将KALETRA片的剂量增加至500/125 mg。不建议每日一次KALETRA与依非韦伦或奈韦拉平联合使用剂量和给药方法]。
非核苷类逆转录酶抑制剂:德拉韦定	↑lopinavir	有关安全性和有效性的适当剂量组合尚未确定。
核苷类逆转录酶抑制剂:二腺苷		KALETRA片剂可与二腺苷同时给药，无需进食。对于KALETRA口服液，建议空腹给药;因此，二腺苷应在keletra口服液前1小时或后2小时服用(与食物一起服用)。
核苷类逆转录酶抑制剂:富马酸替诺福韦二吡酯*	↑替诺福韦	接受KALETRA和替诺福韦治疗的患者应监测与替诺福韦相关的不良反应。
核苷类逆转录酶抑制剂:阿巴卡韦齐多夫定	↓abacavir ↓齐多夫定	这种潜在相互作用的临床意义尚不清楚。
其他代理
α 1-肾上腺素受体拮抗剂:alfuzosin	↑alfuzosin	由于潜在的低血压禁忌症[见禁忌症]。
防心绞痛的:ranolazine	↑ranolazine	由于潜在的严重和/或危及生命的反应禁忌症[见]禁忌症]。
那儿:dronedarone	↑dronedarone	潜在的心律失常禁忌症[见]禁忌症]。
抗心律失常药，如胺碘酮，贝普利地尔，利多卡因(全身)，奎尼丁	↑那儿	当与KALETRA联合使用抗心律失常药物时，应谨慎使用，并建议进行治疗性浓度监测(如果可用)。
抗癌药物:阿贝马昔利布、长春新碱、长春碱、达沙替尼、奈拉替尼、尼洛替尼、维托克拉克、伊鲁替尼	↑抗癌药物	对于长春新碱和长春花碱，当KALETRA与长春新碱或长春花碱同时使用时，如果患者出现明显的血液或胃肠道副作用，应考虑暂时停止使用含有利托那韦的抗逆转录病毒治疗方案。如果抗逆转录病毒治疗方案必须延迟较长时间，则应考虑启动不含CYP3A或P-gp抑制剂的修订方案。 对于需要与强CYP3A抑制剂(如KALETRA)共同给药的患者，可能需要减少尼洛替尼和达沙替尼的剂量或调整给药间隔。请参考尼罗替尼和达沙替尼处方信息的剂量说明。 避免使用venetoclax或ibrutinib与KALETRA，因为KALETRA是一种强CYP3A抑制剂，可能增加肿瘤溶解综合征的风险。 避免与KALETRA同时使用奈拉替尼。避免abemaciclib与强或中度CYP3A4抑制剂(如KALETRA)合用。
抗凝血剂:华法林，利伐沙班	↑↓华法林	华法林的浓度可能受到影响。建议在KALETRA和华法林联合使用期间对INR进行初始频繁监测。
		避免同时使用利伐沙班和KALETRA。同时使用karetra和利伐沙班可能导致出血风险增加。
抗惊厥药:卡马西平，苯巴比妥，苯妥英	↓lopinavir ↓苯妥英	由于同时服用这些药物的患者洛匹那韦血浆浓度降低，karetra可能效果较差，应谨慎使用。 不建议每日一次KALETRA与卡马西平、苯巴比妥或苯妥英联合使用。 此外，苯妥英和KALETRA的共同施用可能导致稳态苯妥英浓度的降低。与KALETRA联合用药时，应监测苯妥英水平。
抗惊厥药:拉莫三嗪，丙戊酸	↓拉莫三嗪 ↓或↔丙戊酸盐	当与KALETRA联合给药时，可能需要增加拉莫三嗪或丙戊酸的剂量，并可能需要监测拉莫三嗪的治疗浓度;特别是在剂量调整期间。
抗抑郁药:安非他酮	↓安非他酮 ↓活性代谢物，羟基安非他酮	同时接受KALETRA和安非他酮治疗的患者应监测是否对安非他酮有足够的临床反应。
抗抑郁药:曲唑酮	↑曲唑酮	曲唑酮和利托那韦合用后出现恶心、头晕、低血压和晕厥等不良反应。应考虑使用低剂量的曲唑酮。
抗感染:克拉霉素	↑克拉霉素	对于肾功能不全的患者，调整克拉霉素剂量如下: 对于使用KALETRA的CLcr为30 ~ 60ml /min的患者，克拉霉素的剂量应减少50%。 对于使用KALETRA且CLcr < 30 mL/min的患者，克拉霉素的剂量应减少75%。 肾功能正常的患者无需调整剂量。
抗真菌剂:酮康唑*，伊曲康唑，伏立康唑，异维康唑硫酸盐*	↑酮康唑 ↑伊曲康唑 ↓伏立康唑 ↑isavuconazonium	不建议使用大剂量酮康唑(>200毫克/天)或伊曲康唑(>200毫克/天)。 应避免voriconazole和KALETRA同时给药，除非对患者的获益/风险评估证明voriconazole的使用是合理的。依沙乌康唑和卡列妥应谨慎使用。这些患者应考虑其他抗真菌治疗。
Anti-gout:秋水仙碱	↑秋水仙碱	由于肾脏和/或肝脏损害患者可能发生严重和/或危及生命的反应而禁用[见]禁忌症]。 对于肾功能或肝功能正常的患者: KALETRA治疗痛风发作-秋水仙碱联合用药: 0.6 mg(1片)x 1剂，1小时后0.3 mg(半片)。重复用药不早于3天。 秋水仙碱对KALETRA患者痛风发作的预防作用: 如果原秋水仙碱方案为0.6 mg /天2次，方案应调整为0.3 mg /天1次。 如果原秋水仙碱方案为0.6 mg /天1次，方案应调整为0.3 mg / 2天1次。 联合给药治疗家族性地中海热(FMF) 每日最大剂量0.6毫克(可按0.3毫克每日两次给药)。
抗:利福平	↓lopinavir	由于可能丧失病毒学应答和可能对KALETRA或蛋白酶抑制剂类或其他联合施用的抗逆转录病毒药物耐药而禁用[见]禁忌症]。
抗:bedaquiline	↑bedaquiline	贝达喹啉只有在共同给药的益处大于风险时才应与KALETRA一起使用。
抗:利福*	利法布汀和利法布汀代谢物	建议将利福汀的剂量减少至少为通常剂量300毫克/天的75%(即，最大剂量为每隔一天150毫克或每周三次)。在接受联合治疗的患者中，加强对不良反应的监测是必要的。可能需要进一步减少瑞福汀的剂量。
杀寄生虫药:atovaquone	↓atovaquone	临床意义尚不清楚;然而，可能需要增加阿托伐酮的剂量。
抗精神病药物:鲁拉西酮匹莫齐	↑lurasidone ↑哌咪清	由于潜在的严重和/或危及生命的反应禁忌症[见]禁忌症]。 由于可能发生严重和/或危及生命的反应(如心律失常)而禁忌症禁忌症]。
抗精神病药:喹硫平	↑喹硫平	喹硫平患者开始使用KALETRA:考虑替代抗逆转录病毒治疗，以避免喹硫平暴露增加。如果需要联合给药，将喹硫平剂量减少到当前剂量的1/6，并监测喹硫平相关的不良反应。有关不良反应监测的建议，请参考喹硫平处方信息。 服用KALETRA患者开始使用奥硫平:关于喹硫平的初始剂量和滴定，请参考喹硫平处方信息。
避孕药:炔雌醇*	↓乙炔雌二醇	因为当KALETRA与口服避孕药或避孕药贴片共同使用时，避孕药类固醇浓度可能会改变，因此建议使用其他非激素避孕方法。
二氢吡啶类钙通道阻滞剂:如非洛地平、硝苯地平、尼卡地平	二氢吡啶钙通道阻滞剂	建议对患者进行临床监测，并可考虑减少双氢吡啶钙通道阻滞剂的剂量。
戒酒硫/灭滴灵		KALETRA口服溶液含有乙醇，当与双硫仑或其他产生这种反应的药物(例如甲硝唑)共同给药时，可产生双硫仑样反应。
内皮素受体拮抗剂:波生坦	应用波生坦↑	KALETRA患者联合给药波生坦: 在接受KALETRA治疗至少10天的患者中，根据个人耐受性，开始使用波生坦62.5 mg，每天一次或每隔一天一次。 波生坦患者联合给药KALETRA: 在开始使用KALETRA前至少36小时停用波生坦。在开始KALETRA后至少10天后，根据个人耐受性，恢复波生坦62.5 mg，每日一次或每隔一天一次。
麦角衍生物:二氢麦角胺，麦角胺，甲基麦角碱	↑麦角衍生品	禁忌症，由于潜在的急性麦角毒素特征为周围血管痉挛和缺血的四肢和其他组织[见]禁忌症]。
胃肠运动剂:西沙必利	↑cisapride	潜在的心律失常禁忌症[见]禁忌症]。
丙型肝炎直接抗病毒药物:elbasvir/grazoprevir	↑elbasvir / grazoprevir	由于丙氨酸转氨酶(ALT)升高的风险增加而禁忌症[见禁忌症]。
丙型肝炎直接作用抗病毒药物:boceprevir* glecaprevir/pibrentasvir simeprevir sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ombitasvir/paritaprevir/利托那韦和dasabuvir*	↓lopinavir ↓boceprevir ↓例如 ↑glecaprevir ↑pibrentasvir ↑simeprevir ↑sofosbuvir ↑velpatasvir ↑voxilaprevir ↑ombitasvir ↑paritaprevir ↑例如 ↔dasabuvir	不建议KALETRA和boceprevir、glecaprevir/pibrentasvir、simeprevir、sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir、ombitasvir/paritaprevir/ritonavir和dasabuvir联合用药。
草本产品:圣约翰草(贯叶连翘)	↓lopinavir	由于可能丧失病毒学应答和可能对KALETRA或蛋白酶抑制剂类产生耐药性而禁用禁忌症]。
Lipid-modifying代理
HMG-CoA还原酶抑制剂:洛伐他汀 辛伐他汀	↑洛伐他汀 ↑辛伐他汀	禁忌症由于潜在的肌病，包括横纹肌溶解禁忌症]。
阿托伐他汀 伐	↑阿托伐他汀 ↑伐	谨慎使用阿托伐他汀，并以最低的必要剂量。仔细滴定瑞舒伐他汀的剂量，并使用最低必要剂量;不要超过瑞舒伐他汀10mg /天。
微粒体甘油三酯转移蛋白(MTTP)抑制剂:洛米他胺	↑lomitapide	洛米他啶是CYP3A4代谢的敏感底物。CYP3A4抑制剂增加洛米他胺的暴露，强抑制剂增加暴露约27倍。由于潜在的肝毒性，中度或强CYP3A4抑制剂与洛米他胺同时使用是禁忌的禁忌症]。
免疫抑制剂:如环孢素、他克莫司、西罗莫司	↑免疫抑制剂	当与KALETRA联合使用时，建议对免疫抑制剂进行治疗性浓度监测。
长效肾上腺素能受体激动剂:沙美特罗	↑氟替卡松加沙美特罗	不建议同时使用沙美特罗和KALETRA。联合用药可能导致与沙美特罗相关的心血管不良事件风险增加，包括QT间期延长、心悸和窦性心动过速。
麻醉性镇痛药:美沙酮、芬太尼	↓美沙酮 ↑芬太尼	当美沙酮与KALETRA联合使用时，可能需要增加美沙酮的剂量。 当芬太尼与KALETRA同时使用时，建议仔细监测治疗和不良反应(包括可能致命的呼吸抑制)。
PDE5抑制剂:阿那非、西地那非、他达拉非、伐地那非	↑avanafil ↑西地那非 ↑他达拉非 ↑伐地那非	西地那非用于治疗肺动脉高压(Revatio®)是禁忌的，因为潜在的西地那非相关不良事件，包括视力异常、低血压、勃起时间延长和晕厥[见]禁忌症]。
		不要将KALETRA与阿瓦那非一起使用，因为安全有效的阿瓦那非剂量方案尚未建立。 在给接受KALETRA治疗的患者开西地那非、他达拉非或伐地那非时应特别小心。KALETRA与这些药物合用可能导致PDE5抑制剂相关不良反应的增加，包括低血压、晕厥、视力改变和勃起时间延长。 PDE5抑制剂在肺动脉高压(PAH)中的应用: 西地那非(Revatio®)是禁忌症禁忌症]。 他达拉非(Adcirca®)与KALETRA一起使用时，建议调整以下剂量: 在KALETRA患者中联合应用ADCIRCA: 在接受KALETRA治疗至少一周的患者中，开始ADCIRCA剂量为20mg，每日一次。根据个人耐受性增加至每日40毫克。 ADCIRCA患者联合给药KALETRA: 在开始KALETRA时避免使用ADCIRCA。在开始KALETRA前至少24小时停用ADCIRCA。在开始使用KALETRA至少一周后，恢复ADCIRCA，每日一次，剂量为20mg。根据个人耐受性增加至每日40毫克。 PDE5抑制剂治疗勃起功能障碍: 建议不要超过以下剂量: 西地那非:每48小时25毫克 他达拉非:每72小时10毫克 伐地那非:每72小时2.5毫克 使用时增加对不良事件的监测。
镇静/催眠药物:三唑仑，口服咪达唑仑	↑三唑仑 ↑咪达唑仑	由于可能延长或增加镇静或呼吸抑制而禁用禁忌症]。
镇静/催眠:静脉注射咪达唑仑	↑咪达唑仑	如果KALETRA与肠外咪达唑仑联合使用，应密切监测呼吸抑制和/或延长镇静时间，并考虑调整剂量。
全身/吸入/鼻用/眼用皮质类固醇:如倍他米松布地奈德环莱奈德地塞米松氟替卡松甲基强的松莫米松强的松曲安奈德	↓lopinavir ↑糖皮质激素	与口服地塞米松或其他诱导CYP3A的全身性皮质类固醇合用可能导致治疗效果丧失和对洛匹那韦产生耐药性。考虑替代皮质类固醇。 与暴露量因强CYP3A抑制剂而显著增加的皮质类固醇合用可增加库欣综合征和肾上腺抑制的风险。 应考虑替代皮质类固醇，包括倍氯米松和强的松龙(其PK和/或PD受强CYP3A抑制剂的影响较小，相对于其他研究的类固醇)，特别是长期使用。
*看到临床药理学相互作用的大小。

没有观察到或预测到与KALETRA相互作用的药物

药物相互作用或临床研究显示，KALETRA和地西帕明(CYP2D6)之间没有临床显著的相互作用探针)、依曲维林、匹伐他汀、普伐他汀、司他夫定、拉米夫定、奥美拉唑、雷替韦、雷尼替丁或利匹韦林。

根据已知的代谢谱，KALETRA与氨苯砜、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、阿奇霉素、红霉素或氟康唑。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

药物相互作用导致严重不良反应的风险

在接受CYP3A代谢药物的患者中开始使用KALETRA(一种CYP3A抑制剂)，或在已经接受KALETRA的患者中开始使用CYP3A代谢药物，可能会增加CYP3A代谢药物的血浆浓度。开始使用抑制或诱导CYP3A的药物可能分别增加或降低KALETRA的浓度。这些相互作用可能导致:

• 临床显著的不良反应，可能导致严重的、危及生命的或致命的事件。
• 较大剂量KALETRA的临床显著不良反应。
• KALETRA治疗效果丧失，可能产生耐药性。

预防或管理这些可能的和已知的重大药物相互作用的步骤见表12，包括剂量建议药物的相互作用]。在KALETRA治疗之前和期间考虑药物相互作用的可能性;回顾KALETRA治疗期间的伴随药物，并监测伴随药物的不良反应[见]禁忌症和药物的相互作用]。

早产儿的毒性

KALETRA口服溶液含有赋形剂乙醇约42% (v/v)和丙二醇约15% (w/v)。当与丙二醇同时施用时，乙醇竞争性地抑制丙二醇的代谢，这可能导致浓度升高。由于代谢丙二醇的能力下降，早产儿发生丙二醇相关不良事件的风险可能增加，从而导致积聚和潜在的不良事件。上市后危及生命的心脏毒性病例(包括完全性房室传导阻滞、心动过缓,心肌病)，乳酸酸中毒，急性肾衰竭在美国，中枢神经系统抑制和导致死亡的呼吸系统并发症已被报道，主要发生在接受KALETRA口服液的早产儿中。

由于可能的毒性，KALETRA口服液不应用于刚出生的早产儿。一个安全的有效剂量KALETRA口服液在该患者群体中的作用尚未确定。然而，如果婴儿出生后立即使用KALETRA口服溶液治疗HIV感染的益处大于潜在风险，则应密切监测婴儿血清渗透压和血清肌酐的升高，以及与KALETRA口服溶液相关的毒性，包括:高渗透压，有无乳酸酸中毒，肾毒性，中枢神经系统抑制(包括麻木，昏迷和呼吸暂停),癫痫发作,张力减退，心律失常和心电图变化,溶血。所有给婴儿的药物中乙醇和丙二醇的总量应考虑在内，以避免这些赋形剂的毒性[见]剂量和给药方法和过剂量]。

胰腺炎

胰腺炎在接受KALETRA治疗的患者中，包括那些甘油三酯显著升高的患者中观察到。在某些情况下，已经观察到死亡。虽然与KALETRA的因果关系尚未确定，但甘油三酯明显升高是胰腺炎发生的危险因素脂质海拔]。晚期HIV-1疾病患者可能有更高的升高风险甘油三酸酯有胰腺炎病史的患者在KALETRA治疗期间复发的风险可能会增加。

如果临床症状(恶心、呕吐、腹痛)或实验室值异常(如血清增高)，应考虑胰腺炎脂肪酶或淀粉酶值)提示胰腺炎发生。表现出这些体征或症状的患者应进行评估并服用KALETRA和/或其他药物抗逆转录病毒疗法应根据临床需要暂停。

肝毒性

有潜在疾病的患者乙型肝炎或C或转氨酶显著升高的患者在治疗前转氨酶升高或转氨酶升高恶化或肝代偿的风险增加。

上市后有肝功能障碍的报告，包括一些死亡。这些通常发生在患有慢性疾病的晚期HIV-1患者中，这些患者同时服用多种药物肝炎或肝硬化。与KALETRA治疗的因果关系尚未确定。

据报道，在HIV-1单感染和未感染患者中，早在KALETRA联合其他治疗开始后7天，转氨酶升高伴或不伴胆红素水平升高抗逆转录病毒代理。部分患者肝功能严重;然而，与KALETRA治疗的明确因果关系尚未确定。

在开始使用KALETRA治疗之前，应进行适当的实验室检测，并在治疗期间密切监测患者。慢性肝炎或肝硬化患者应考虑增加AST/ALT监测，特别是在KALETRA治疗的前几个月特定人群使用]。

QT间期延长

上市后QT间期延长和心尖扭转的病例有报道，但KALETRA的因果关系尚不能确定。患者避免使用先天性长QT综合征，那些低钾血以及其他延长QT间期的药物临床药理学]。

PR间隔延长

洛匹那韦/利托那韦可延长部分患者的PR间期。二级或三级案件房室据报道已经发生了阻塞。有基础结构的患者应谨慎使用KALETRA心脏病如先前存在的传导系统异常、缺血性心脏病或心肌病，因为这些患者发生心脏传导异常的风险可能增加。

KALETRA与其他延长PR间期的药物(包括钙通道阻滞剂、β -肾上腺素能阻滞剂、地高辛和阿扎那韦)合用对PR间期的影响尚未评估。因此，应谨慎使用KALETRA与这些药物，特别是那些由CYP3A代谢的药物。建议进行临床监测[见]临床药理学]。

糖尿病和高血糖

新的开始糖尿病既存状况恶化糖尿病相关知识,高血糖在HIV-1感染患者接受蛋白酶抑制剂治疗。有些病人需要起始或剂量调整胰岛素或口头血糖过低的治疗这些事件的药剂。在某些情况下，糖尿病酮症酸中毒发生。在那些停止蛋白酶抑制剂治疗的患者中，高血糖在一些病例中持续存在。由于这些事件是在临床实践中自愿报告的，因此无法估计频率，蛋白酶抑制剂治疗与这些事件之间的因果关系尚未建立。在使用KALETRA治疗的患者中，考虑监测高血糖、新发糖尿病或糖尿病加重。

免疫重建综合征

免疫重建综合征已报道患者联合抗逆转录病毒治疗，包括KALETRA。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，患者的免疫系统反应可能会发展成炎症反应懒散的，懒散的剩余机会性感染(如鸟型分支杆菌感染,巨细胞病毒，卡式肺肺炎［卡式肺囊虫肺炎),或肺结核)，可能需要进一步评估和治疗。

自身免疫性疾病(如graves病;多肌炎(和Guillain-Barré综合征)也有报道发生在免疫重建的情况下，然而，发病时间变化较大，可能在开始治疗数月后发生。

脂质海拔

使用KALETRA治疗导致total浓度的大幅增加胆固醇甘油三酯[见不良反应]。甘油三酯和胆固醇检测应在开始KALETRA治疗前进行，并在治疗期间定期进行。脂质应考虑到与KALETRA和HMG-CoA还原酶抑制剂的任何潜在的药物-药物相互作用，根据临床需要对疾病进行管理[见]禁忌症和药物的相互作用]。

脂肪重新分配

身体脂肪的再分配/积累，包括中央脂肪肥胖、颈背脂肪增大(水牛驼峰),外围浪费、面部消瘦、隆胸和“cushingoid在接受抗逆转录病毒治疗的患者中观察到“外观”。这些事件的机制和长期后果目前尚不清楚。因果关系尚未建立。

血友病患者

出血增加，包括自发性皮肤血肿和关节积血已报道的患者血友病A型和B型用蛋白酶抑制剂治疗。在一些患者中血因子给出了。在超过一半的报告病例中，继续或重新引入蛋白酶抑制剂治疗。蛋白酶抑制剂治疗与这些事件之间的因果关系尚未确定。

电阻/抗力移转

由于在使用KALETRA治疗的患者中，HIV病毒在蛋白酶抑制剂之间的交叉耐药可能性尚未得到充分的研究，因此目前尚不清楚KALETRA治疗对随后使用的蛋白酶抑制剂的活性有什么影响微生物学]。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）

一般行政信息

(见剂量和给药方法]

• 建议患者特别注意准确给药，以尽量减少意外过量或剂量不足的风险。
• 建议患者和护理人员应使用校准的给药杯(提供)或口服给药注射器给药。
• 如果儿童的体重发生变化，建议护理人员告知其医疗保健提供者，以确保儿童的KALETRA剂量根据需要进行调整。
• 告知患者和护理人员，KALETRA片剂可与食物一起服用或不服用，但KALETRA口服液应与食物一起服用，以促进吸收。
• 建议患者在使用KALETRA时仍在医疗保健提供者的护理下，并按照规定将KALETRA与其他抗逆转录病毒药物联合服用。
• 建议患者在未咨询医疗保健提供者的情况下不要改变剂量或停止治疗。如果漏服一剂KALETRA，患者应尽快服用该剂量，然后恢复正常用药计划。但是，如果跳过一次剂量，患者不应再加倍下一次剂量。
• 告知患者按照指示的常规给药计划服用KALETRA很重要，避免漏给药，因为漏给药可能导致耐药性的产生。
• 告知患者，与每日两次治疗方案相比，每日一次治疗方案发生腹泻的可能性更大。
• 告知患者Kaletra不能治愈HIV-1感染，他们可能会继续经历与HIV-1感染相关的疾病，包括机会性感染。

药物的相互作用

告知患者KALETRA可能与某些药物相互作用;因此，应建议患者向其医疗保健提供者报告使用任何处方药、非处方药或草药产品，如圣约翰草(St. john ' s Wort)[见]禁忌症，警告和注意事项和药物的相互作用]。

胰腺炎

告知患者，在接受KALETRA的患者中观察到胰腺炎，如果出现恶心、呕吐或腹痛等症状，应提醒其医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

皮疹

告知患者，皮疹的严重程度从轻微到中毒性表皮坏死松解(十)、史蒂文斯—约翰逊综合征，红斑多形性,荨麻疹,血管性水肿在接受KALETRA或其成分洛匹那韦和/或利托那韦的患者中有报道。如果患者在服用KALETRA时出现皮疹，建议他们联系医疗保健提供者不良反应]。

肝毒性

预先存在的肝脏疾病包括乙型或丙型肝炎可因使用KALETRA而恶化。这可以看作是转氨酶升高或肝脏失代偿的恶化。建议患者，他们的肝功能测试需要密切监测，特别是在KALETRA治疗的头几个月，如果他们出现肝脏疾病恶化的迹象和症状，包括食欲不振、腹痛、黄疸皮肤发痒[见警告和注意事项]。

QT和PR间期延长

告知患者KALETRA可能会改变心电图(如PR和/或QT间期延长)，如果出现头晕等症状，应咨询医疗保健提供者。头晕心律不正常或意识丧失[见]警告和注意事项]。

糖尿病和高血糖

告知患者在使用KALETRA期间有新发糖尿病或既往糖尿病加重和高血糖的报告。如果患者在使用KALETRA期间出现糖尿病的体征和症状，包括尿频、过度口渴、极度饥饿或异常体重减轻和/或血糖升高，建议患者通知他们的医疗保健提供者，因为他们可能需要改变糖尿病治疗方法或新的治疗方法[见]警告和注意事项]。

免疫重建综合征

告知患者，在接受抗逆转录病毒联合疗法(包括KALETRA)治疗的艾滋病毒感染者中有免疫重建综合征的报告[见]警告和注意事项]。

脂质紊乱

建议患者使用KALETRA治疗可导致总胆固醇和甘油三酯浓度的显著增加警告和注意事项]。脂肪再分布告知患者，接受抗逆转录病毒治疗的患者体内可能出现脂肪再分布或堆积，目前尚不清楚这些情况的原因和长期健康影响[见]警告和注意事项]。

血友病患者

建议血友病患者使用KALETRA等蛋白酶抑制剂治疗时出血可能增加[见]警告和注意事项]。

妊娠暴露登记

告知患者有一个抗逆转录病毒妊娠登记，监测接触KALETRA的孕妇的胎儿结局[见]特定人群使用]。指导感染HIV-1的妇女不要母乳喂养，因为HIV-1可以通过母乳传染给婴儿[见]特定人群使用]。

KALETRA片，200毫克洛匹那韦和50毫克利托那韦

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

评价洛匹那韦/利托那韦联合用药致癌小鼠和大鼠灌胃给药104周。结果显示，发病率增加良性的肝细胞腺瘤和肝细胞腺瘤合并发病率增高癌在每日两次的400/100 mg KALETRA的推荐剂量下，雄性和雌性小鼠以及雄性大鼠的剂量产生大约1.6-2.2倍(小鼠)和0.5倍(大鼠)的人类暴露量(基于auc0 -24小时测量)。洛匹那韦/利托那韦的使用并未导致任何其他良性或恶性肿瘤发生率的统计学显著增加恶性肿瘤在小鼠或大鼠身上。

利托那韦在小鼠和大鼠身上进行了致癌性研究。在雄性小鼠中，肝脏腺瘤和合并腺瘤和癌的发病率呈剂量依赖性增加。根据AUC测量，男性在高剂量下的暴露量约为推荐治疗剂量(400/100 mg KALETRA，每日两次)下人类暴露量的4倍。在测试的剂量下，没有发现女性有致癌作用。女性在高剂量下的暴露量大约是人类暴露量的9倍。对大鼠没有致癌作用。在本研究中，高剂量的暴露量约为每日两次400/100 mg KALETRA方案人体暴露量的0.7倍。根据在动物研究中获得的暴露量，所观察到的影响的重要性尚不清楚。

诱变

洛匹那韦和利托那韦在一系列体外和体内试验中均未发现致突变性或致裂性，包括使用埃姆斯细菌反向突变试验美国沙门氏菌感染和大肠杆菌,鼠标淋巴瘤小鼠微核试验和人淋巴细胞染色体畸变试验。

生育能力受损

洛匹那韦与利托那韦以2:1的比例联合使用，在10/ 5,30 /15或100/50 mg/kg/天的剂量下，对雄性和雌性大鼠的生育能力没有影响。根据AUC测量，大鼠在高剂量下的洛匹那韦暴露量约为推荐治疗剂量(400/100 mg，每日两次)下人类暴露量的0.7倍和1.8倍。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于KALETRA的妇女的妊娠结局。鼓励医生通过拨打抗逆转录病毒妊娠登记处1-800-258-4263登记患者。

风险概述

来自抗逆转录病毒妊娠登记处的现有数据显示，与亚特兰大大都会先天性缺陷计划(MACDP)的美国参考人群中2.7%的主要出生缺陷背景率相比，总体主要出生缺陷的风险没有差异(见数据)。的估计背景速率流产在美国一般人群中有15-20%该人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。APR的方法学局限性包括使用MACDP作为外部比较组。MACDP人群不是疾病特异性的，评估的是来自有限地理区域的妇女和婴儿，不包括妊娠<20周分娩的结果(见数据)。洛匹那韦与利托那韦联合给药妊娠大鼠或家兔未见治疗相关畸形;然而，在给予母鼠毒性剂量的大鼠中发生了胚胎和胎儿发育毒性。

临床考虑

孕期和产后剂量调整

对没有洛匹那韦相关耐药替代的妊娠患者每日两次给予400/100 mg KALETRA剂量和给药方法和临床药理学]。没有足够的数据推荐对有洛匹那韦相关耐药替代的妊娠患者使用KALETRA剂量。患者在治疗期间不需要调整KALETRA的剂量产后时期。

怀孕期间不建议每天服用一次KALETRA。

由于含有乙醇，怀孕期间避免使用KALETRA口服液。KALETRA口服溶液含有赋形剂乙醇，约42% (v/v)和丙二醇，约15%。

数据

人类的数据

在一项开放标签药代动力学试验中，对12名感染艾滋病毒的孕妇进行了KALETRA评估临床药理学]。基于对这些有限数据的回顾，与未怀孕的成年人相比，未发现服用KALETRA的孕妇的安全性有新的趋势。

抗逆转录病毒妊娠登记数据:基于未来的抗逆转录病毒妊娠登记处(APR)的报告显示，超过3000人暴露于含有洛匹那韦的方案(包括超过1000人在妊娠早期暴露)，与背景相比，洛匹那韦和总体出生缺陷之间没有差异出生缺陷在亚特兰大大都会先天性缺陷计划的美国参考人群中，患病率为2.7%。的患病率妊娠早期暴露于含洛匹那韦方案后，活产婴儿出生缺陷的发生率为2.1% (95% CI: 1.4%-3.0%)，妊娠中期和晚期暴露于含洛匹那韦方案后，出生缺陷的发生率为3.0% (95% CI: 2.4%-3.8%)。根据来自APR的前瞻性报告，超过5000人暴露于含有利托那韦的方案(包括超过2000人在妊娠早期暴露)，与美国背景率(MACDP)相比，利托那韦和总体出生缺陷之间没有差异。妊娠早期暴露于含利托那韦方案后的活产出生缺陷患病率为2.2% (95% CI: 1.7%-2.8%)，妊娠中期和晚期暴露于含利托那韦方案后的活产出生缺陷患病率为2.9% (95% CI: 2.4%-3.6%)。对于洛匹那韦和利托那韦，已经监测了足够数量的妊娠早期暴露，发现总体出生缺陷风险至少增加1.5倍，胎儿出生缺陷风险增加2倍心血管和泌尿生殖器的系统。

动物的数据

胚胎和胎儿发育毒性(早期)吸收，胎儿生存能力下降，胎儿体重下降，骨骼变异和骨骼畸形发生率增加骨化洛匹那韦与利托那韦联合给药的大鼠(妊娠6-17天)出现延迟(母体中毒剂量)。根据AUC测量，毒性剂量下大鼠的药物暴露量约为推荐治疗剂量(400/100 mg，每日两次)下人类暴露量的0.7倍(洛匹那韦)和1.8倍(利托那韦)。在一项对大鼠进行的产前和产后研究中，发现了一种发育毒性(幼鼠从出生到出生后21天存活率下降)。

洛匹那韦与利托那韦联合给药(妊娠6-18天)的家兔未观察到母体毒性剂量的胚胎和胎儿发育毒性。根据AUC测量，家兔在中毒剂量下的药物暴露量约为(洛匹那韦)的0.6倍，与(利托那韦)在推荐治疗剂量(400/100毫克，每日两次)下的人类暴露量相似。

泌乳

风险概述

的疾病控制和预防中心建议感染艾滋病毒-1的母亲不要母乳喂养婴儿，以避免产后传播艾滋病毒-1的风险。由于潜在的:1)艾滋病毒传播(在艾滋病毒阴性的婴儿中)，2)产生病毒耐药性(在艾滋病毒阳性的婴儿中)，以及3)母乳喂养的婴儿的不良反应，指示母亲不要母乳喂养如果他们接受KALETRA。

生殖潜能的女性和男性

避孕

使用KALETRA可能会降低联合激素避孕药的疗效。建议使用联合激素避孕药的患者使用有效的替代避孕方法或额外的屏障避孕方法[见]药物的相互作用]。

儿童使用

KALETRA在14天以下儿童患者中的安全性、有效性和药代动力学特征尚未确定。儿科患者不应每天服用一次KALETRA。

通过一项开放标签、多中心、剂量寻找试验，评估含有洛匹那韦80 mg/mL和利托那韦20 mg/mL剂量为300/75 mg/m²的KALETRA口服溶液在≥14天和< 6个月的hiv感染婴儿中的药代动力学特征、耐受性、安全性和有效性。结果显示，6个月以下婴儿的洛匹那韦AUC12通常低于年龄较大的儿童(6个月至12岁)，然而，尽管观察到洛匹那韦药物暴露量较低，抗病毒在第24周，HIV-1 RNA <400拷贝/mL的受试者比例证明了这种活性[见]不良反应，临床药理学，临床研究]。

在一项涉及100名患者的临床试验中，证实了该药物对> 6个月大的儿科患者的安全性和有效性。该临床试验是一项开放标签、多中心试验，评估含有洛匹那韦80 mg/mL和利托那韦20 mg/mL的KALETRA口服溶液在100名年龄在6个月至12岁的抗逆转录病毒naïve和经验丰富的儿科患者中的药代动力学特征、耐受性、安全性和有效性。6个月至12岁患者的剂量选择基于以下结果。不含奈韦拉平的230/57.5 mg/m²口服溶液每日两次方案和含奈韦拉平的300/75 mg/m²口服溶液每日两次方案提供的洛匹那韦血浆浓度与接受400/100 mg每日两次方案(不含奈韦拉平)的成人患者相似[见]不良反应，临床药理学，临床研究]。

一个前瞻性的多中心，开放性试验评估高剂量KALETRA与或不与NNRTI同时治疗的药代动力学特征、耐受性、安全性和有效性(1组:400/100 mg/m²，每日2次+≥2 nrti;第2组:480/120 mg/m²每日2次+≥1 NRTI + 1 NNRTI) 26例既往治疗失败的≥2岁至< 18岁的儿童和青少年。患者还在他们的治疗方案中加入了甲磺酸沙奎那韦。该策略旨在评估高于批准剂量的KALETRA是否可以克服蛋白酶抑制剂的交叉耐药。高剂量KALETRA的安全性与先前试验中观察到的相似;HIV-1 RNA的变化小于预期;3例患者在第48周时HIV-1 RNA <400拷贝/mL。在8名持续治疗48周的患者中，CD4+细胞计数明显增加[见]不良反应，临床药理学]。

一项前瞻性多中心、随机、开放标签研究评估了每日两次与每日一次按重量给药的KALETRA片剂作为联合抗逆转录病毒治疗(cART)的一部分在病毒学抑制的HIV-1感染儿童中的疗效和安全性(n=173)。儿童年龄< 18岁，体重≥15 kg，接受包括KALETRA、HIV-1在内的cART治疗核糖核酸(RNA) < 50拷贝/mL，持续至少24周，并能吞咽片剂。在第24周，接受每日两次给药的受试者的疗效(定义为血浆HIV-1 RNA少于50拷贝/ mL的受试者比例)明显高于接受每日一次给药的受试者。两个治疗组之间的安全性相似，尽管每天治疗一次的受试者腹泻发生率更高。

老年使用

KALETRA的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。总的来说，老年患者在使用和监测KALETRA时应采取适当的谨慎态度，因为老年患者肝、肾或心功能下降的频率更高，同时伴有疾病或其他药物治疗。

肝损伤

KALETRA主要由肝脏代谢;因此，在给肝功能损害患者用药时应谨慎，因为洛匹那韦浓度可能升高[见]警告和注意事项和临床药理学]。

粗铁

过量

有过量使用KALETRA口服液的报道。其中一份报告描述了致命的心源性冲击在9天前接受单剂量6.5 mL KALETRA口服溶液(520 mg洛匹那韦，约为洛匹那韦推荐剂量的10倍)的2.1 kg婴儿中。据报道，以下事件与早产儿意外过量服用相关:完全房室传导阻滞、心肌病、乳酸酸中毒和急性肾功能衰竭[见]警告和预防措施]。医疗保健专业人员应注意，KALETRA口服液是高度浓缩的，因此，应特别注意KALETRA剂量的准确计算。转录在医嘱中，分配信息和剂量说明，以尽量减少用药错误和过量用药的风险。这对婴幼儿尤其重要。

KALETRA口服溶液含有约42% (v/v)乙醇和约15% (w/v)丙二醇。婴儿或幼儿摄入超过推荐剂量的产品可能会导致严重的毒性，并可能致命的。

人类急性过量使用KALETRA的经验是有限的。过量使用KALETRA的治疗应包括一般的支持措施，包括监测生命体征和观察患者的临床状态。没有具体的解药过量服用KALETRA如有指示，消除未吸收的药物应通过胃灌洗。管理活性炭也可用于帮助去除未吸收的药物。因为洛匹那韦是高度蛋白结合的，透析不太可能对药物的显著去除有益。然而，透析可以去除乙醇和丙二醇过量的情况下，KALETRA口服液。

禁忌症

• KALETRA禁忌用于先前表现出临床显着超敏反应的患者(例如，毒性表皮坏死松解，史蒂文斯-约翰逊综合征，多形性红斑(荨麻疹，血管性水肿)，包括利托那韦在内的任何成分。
• 对于清除高度依赖CYP3A的药物，以及血浆浓度升高与严重和/或危及生命的反应相关的药物，KALETRA是禁忌症药物的相互作用和临床药理学]。
  • α 1-肾上腺素受体拮抗剂: alfuzosin
  • 防心绞痛的:ranolazine
  • 抗心律失常的:dronedarone
  • 反痛风：秋水仙碱
  • 抗精神病药物:鲁拉西酮、匹莫齐
  • 麦角衍生物:二氢麦角胺，麦角胺，甲基麦角碱
  • 胃肠道运动剂:西沙必利
  • 丙型肝炎直接抗病毒药物:elbasvir/grazoprevir
  • HMG-CoA还原酶抑制剂:洛伐他汀，辛伐他汀
  • 微粒体甘油三酯转移蛋白(MTTP)抑制剂:洛米他胺
  • PDE5抑制剂:西地那非(Revatio®)当用于治疗肺动脉高压
  • 镇静剂/催眠药:三唑仑，口服咪达唑仑
• 对于强效CYP3A诱导剂，若洛匹那韦血浆浓度显著降低，可能导致病毒学反应丧失，并可能产生耐药性和交叉耐药性，则KALETRA禁忌症药物相互作用年代和临床药理学]。
  • 抗:利福平
  • 草本产品:圣约翰草(贯叶连翘)

临床药理学

作用机制

KALETRA是HIV-1抗病毒药物洛匹那韦的固定剂量组合[见]微生物学和利托那韦。作为KALETRA的共同配方，利托那韦抑制cyp3a介导的洛匹那韦代谢，从而增加洛匹那韦的血浆水平。

药效学

心脏电生理学

KALETRA对QTcF间期的影响在安慰剂和活性(莫西沙星400mg每日一次)控制组中进行评估交叉研究39名健康成年人基线校正后，400/100 mg每日2次和超治疗800/200 mg每日2次的KALETRA组QTcF间隔与安慰剂的最大平均时间匹配(95%置信上限)差异分别为5.3(8.1)和15.2 (18.0)mseconds (msec)。每日两次的KALETRA 800/200 mg导致第3天的平均Cmax比批准的每日一次和每日两次KALETRA剂量在稳定状态下观察到的平均Cmax高约2倍。基线校正后，400/100 mg每日两次和超治疗性800/200 mg每日两次的KALETRA与安慰剂在PR间隔内的最大平均(95%置信上限)差异分别为24.9(21.5,28.3)和31.9(28.5,35.3)毫秒[见]警告和预防措施]。

药物动力学

洛匹那韦的药代动力学性质如表13所示。洛匹那韦的稳态药代动力学参数总结见表14。在饲养条件下，洛匹那韦浓度与服用KALETRA片剂和胶囊相似，药代动力学变异性较小。在饲喂条件下(500千卡，25%来自脂肪)，服用KALETRA胶囊和口服溶液后洛匹那韦浓度相似。

表13:洛匹那韦的药代动力学性质

吸收
最高温度(人力资源)一个	4.4±0.8
膳食(相对于禁食)片剂口服液的效果	↑19%b ↑130%b
分布
%与人血浆蛋白结合	> 98
Vd / F一个(左)	16.9
新陈代谢
新陈代谢	CYP3A
消除
主要淘汰途径	肝
t½(h)一个	6.9±2.2
经尿液排出的剂量的百分比	10.4±2.3
经粪便排出的剂量的百分比	82.6±2.5
a. Kaletra片剂 b. AUC值的变化

表14:洛匹那韦稳态药动学参数，平均值±标准差

药代动力学参数	每天两次一个	每天一次b
Cmax(μg / mL)	9.8±3.7	11.8±3.7
Cmin(μg / mL)	5.5±2.7	1.7±1.6
AUCtau(μg•h /毫升)	92.6±36.7	154.1±61.4
a. 19名HIV-1受试者，Kaletra 400/100 mg，每日2次 b. 24例HIV-1受试者，卡列特拉800/200 mg +恩曲他滨200 mg +替诺福韦DF 300 mg

特定的人群

性别、种族和年龄

在成人患者中没有观察到与性别或种族相关的药代动力学差异。洛匹那韦在老年患者中的药代动力学尚未研究。

儿科患者

不含奈韦拉平的230/57.5 mg/m²每日两次方案和含奈韦拉平的300/75 mg/m²每日两次方案提供的洛匹那韦血浆浓度与接受不含奈韦拉平的400/100 mg每日两次方案的成人患者相似。

表15:来自儿科临床试验的洛匹那韦药代动力学数据，平均值±标准差

Cmax(μg / mL)	Cmin(μg / mL)	AUC12(μ•人力资源/米)
年龄≥14天至< 6周队列(N = 9):
5.17±1.84一个	1.40±0.48一个	43.39±14.80一个
年龄≥6周至< 6个月队列(N = 18):
9.39±4.91一个	1.95±1.80一个	74.50±37.87一个
年龄≥6个月至≤12岁队列(N = 24):
8.2±2.9b	3.4±2.1b	72.6±31.1b
10.0±3.3c	3.6±3.5c	85.8±36.9c
a. KALETRA口服液300/75 mg/m²，每日2次，不同时使用NNRTI治疗 b. KALETRA口服液230/57.5 mg/m²，每日2次，不含奈韦拉平(n=12) c. KALETRA口服液300/75 mg/m²，每日2次，联合奈韦拉平(n=12)

怀孕

洛匹那韦在妊娠中期和晚期的C12h值比12名接受KALETRA治疗的艾滋病毒感染孕妇的产后C12h值低约40%，每日两次，剂量为400mg / 100mg。然而，对于没有记录的每日两次接受400mg / 100mg的kaletra相关耐药替代治疗的患者，这种降低并不被认为具有临床相关性特定人群使用]。

肾功能损害

洛匹那韦在肾功能损害患者中的药代动力学尚未研究;然而，由于洛匹那韦的肾脏清除率可以忽略不计，因此预计肾脏损害患者的全身清除率不会降低。

肝损伤

与肝功能正常的HIV-1感染患者(n = 12)相比，多次给药KALETRA 400/100 mg，每日两次，对患有轻度至中度肝功能损害的HIV-1和HCV合并感染的患者(n = 12)，洛匹那韦AUC增加30%，Cmax增加20%。此外，洛匹那韦在轻度和中度肝功能损害患者的血浆蛋白结合水平均低于对照组(分别为99.09比99.31%)。KALETRA尚未在严重肝功能损害患者中进行研究警告和预防措施和特定人群使用]。

药物的相互作用

KALETRA是P450的抑制剂同种型CYP3A。KALETRA在临床相关浓度下对CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2B6或CYP1A2均无抑制作用。

在体内，KALETRA已被证明可以诱导其自身的代谢，并增加一些由细胞色素P450酶和葡萄糖醛酸化代谢的药物的生物转化。

KALETRA联合给药对AUC、Cmax、Cmin的影响见表16(其他药物对洛匹那韦的影响)和表17 (KALETRA对其他药物的影响)。关于临床建议的信息，见表12药物的相互作用。

表16:药物相互作用:洛匹那韦在联合用药情况下的药代动力学参数，推荐改变剂量或治疗方案

联合用药	共给药剂量(mg)	KALETRA剂量(mg)	n	洛匹那韦药动学参数的比值(联合联合用药/单独用药) (90%置信区间);无影响= 1.00
				Cmax	AUC	Cmin
依法韦伦1	睡前600点	每日两次，400/100粒	11日,73年	0.97 (0.78, 1.22)	0.81 (0.64, 1.03)	0.61 (0.38, 0.97)
	睡前600点	500/125片，每日2次	19	1.12 (1.02, 1.23)	1.06 (0.96, 1.17)	0.90 (0.78, 1.04)
	睡前600点	600/150片，每日两次	23	1.36 (1.28, 1.44)	1.36 (1.28, 1.44)	1.32 (1.21, 1.44)
Etravirine	200，每日两次	400/100毫克，一天两次 (平板电脑)	16	0.89 (0.82 - -0.96)	0.87 (0.83 - -0.92)	0.80 (0.73 - -0.88)
Fosamprenavir2	700，每天两次加上利托那韦100，每天两次	每日两次，400/100粒	18	1.30 (0.85, 1.47)	1.37 (0.80, 1.55)	1.52 (0.72, 1.82)
酮康唑	200单剂	每日两次，400/100粒	12	0.89 (0.80, 0.99)	0.87 (0.75, 1.00)	0.75 (0.55, 1.00)
奈非那韦	1000每天两次	每日两次，400/100粒	13	0.79 (0.70, 0.89)	0.73 (0.63, 0.85)	0.62 (0.49, 0.78)
奈韦拉平	200，每天两次，稳定状态	每日两次，400/100粒	22日193.	0.81 (0.62, 1.05)	0.73 (0.53, 0.98)	0.49 (0.28, 0.74)
	7 mg/kg或4 mg/kg每日1次;每日两次，1周5	(> 1年)300/ 75 mg/m²口服液，每日2次	12、153.	0.86 (0.64, 1.16)	0.78 (0.56, 1.09)	0.45 (0.25, 0.81)
Ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir+ dasabuvir2	25/150/100 +达沙布韦400	400/100片，每日2次	6	0.87 (0.76, 0.99)	0.94 (0.81, 1.10)	1.15 (0.93, 1.42)
奥美拉唑	40次，每日一次，5天	400/100片，每日2次，10 d	12	1.08 (0.99, 1.17)	1.07 (0.99, 1.15)	1.03 (0.90, 1.18)
	40次，每日一次，5天	800/200片，每日1次，10 d	12	0.94 (0.88, 1.00)	0．92 (0.86, 0.99)	0.71 (0.57, 0.89)
普伐他汀	20次，每日一次，4 d	400/100粒，每日2次，14d	12	0.98 (0.89, 1.08)	0.95 (0.85, 1.05)	0.88 (0.77, 1.02)
雷尼替丁	150单剂	400/100片，每日2次，10 d	12	0.99 (0.95, 1.03)	0.97 (0.93, 1.01)	0.90 (0.85, 0.95)
	150单剂	800/200片，每日1次，10 d	10	0.97 (0.95, 1.00)	0.95 (0.91, 0.99)	0.82 (0.74, 0.91)
利福	150每天一次	每日两次，400/100粒	14	1.08 (0.97, 1.19)	1.17 (1.04, 1.31)	1.20 (0.96, 1.65)
利福平	600每天一次	每日两次，400/100粒	22	0.45 (0.40, 0.51)	0.25 (0.21, 0.29)	0.01 (0.01, 0.02)
	600每天一次	800/200胶囊，每日两次	10	1.02 (0.85, 1.23)	0.84 (0.64, 1.10)	0.43 (0.19, 0.96)
	600每天一次	400/400胶囊，每日两次	9	0.93 (0.81, 1.07)	0.98 (0.81, 1.17)	1.03 (0.68, 1.56)
Rilpivirine	150每天一次	每天两次，400/100 (胶囊)	15	0.96 (0.88 - -1.05)	0.99 (0.89 - -1.10)	0.89 (0.73 - -1.08)
例如	100每天两次	每日两次，400/100粒	8日,213.	1.28 (0.94, 1.76)	1.46 (1.04, 2.06)	2.16 (1.29, 3.62)
Tipranavir /例如	500/200，每天两次	每日两次，400/100粒	21 693.	0.53 (0.40, 0.69)	0.45 (0.32, 0.63)	0.30 (0.17, 0.51) 0.484 (0.40, 0.58)
1比较参照为洛匹那韦/利托那韦400/ 100mg，每日2次，不含依非韦伦。 2数据摘自美国联合用药的处方信息。 3.平行组设计 4给药后8-16小时的药物水平N/A =无。

表17:药物相互作用:在KALETRA存在的情况下，共同给药药物的药代动力学参数对剂量或方案的建议改变

联合用药	共给药剂量(mg)	KALETRA剂量(mg)	n	共给药药代动力学参数的比值(与KALETRA联合/单独) (90%置信区间);无影响= 1.00
				Cmax	AUC	Cmin
Bedaquiline1	400单剂	每天两次，400/100	N/A	N/A	1.22 (1.11, 1.34)	N/A
依法韦伦	睡前600点	每日两次，400/100粒	11、123.	0.91 (0.72, 1.15)	0.84 (0.62, 1.15)	0.84 (0.58, 1.20)
Elbasvir / grazoprevir1	每天50次	每天两次，400/100	10	2.87 (2.29, 3.58)	3.71 (3.05, 4.53)	4.58 (3.72, 5.64)
	200每天一次		13	7.31 (5.65, 9.45)	12.86 (10.25, 16.13)	21.70 (12.99, 36.25)
炔雌醇	35 μg每日1次 (邻位的因为®)	每日两次，400/100粒	12	0.59 (0.52, 0.66)	0.58 (0.54, 0.62)	0.42 (0.36, 0.49)
Etravirine	200，每日两次	400/100片，一天两次	16	0.70 (0.64 - -0.78)	0.65 (0.59 - -0.71)	0.55 (0.49 - -0.62)
Fosamprenavir1	700，每天两次加上利托那韦100，每天两次	每日两次，400/100粒	18	0.42 (0.30, 0.58)	0.37 (0.28, 0.49)	0.35 (0.27, 0.46)
Indinavir	600人每天两次联合非禁食vs 800人每天三次单独禁食	每日两次，400/100粒	13	0.71 (0.63, 0.81)	0.91 (0.75, 1.10)	3.47 (2.60, 4.64)
酮康唑	200单剂	每日两次，400/100粒	12	1.13 (0.91, 1.40)	3.04 (2.44, 3.79)	N/A
Maraviroc1	300每天两次	每天两次，400/100	11	1.97 (1.66, 2.34)	3.95 (3.43, 4.56)	9.24 (7.98, 10.7)
美沙酮	5单剂	每日两次，400/100粒	11	0.55 (0.48, 0.64)	0.47 (0.42, 0.53)	N/A
奈非那韦	1000个每天两次的组合vs 1250个每天两次的单独组合	每日两次，400/100粒	13	0.93 (0.82, 1.05)	1.07 (0.95, 1.19)	1.86 (1.57, 2.22)
M8代谢物				2.36 (1.91, 2.91)	3.46 (2.78, 4.31)	7.49 (5.85, 9.58)
奈韦拉平	每天一次，每天两次	每日两次，400/100粒	5、63.	1.05 (0.72, 1.52)	1.08 (0.72, 1.64)	1.15 (0.71, 1.86)
炔诺酮	每日一次 (邻位的因为®)	每日两次，400/100粒	12	0.84 (0.75, 0.94)	0.83 (0.73, 0.94)	0.68 (0.54, 0.85)
Ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir+ dasabuvir1	25/150/100 +达沙布韦400	400/100片，每日2次	6	1.14 (1.01, 1.28)	1.17 (1.07, 1.28)	1.24 (1.14, 1.34)
				2.04 (1.30, 3.20)	2.17 (1.63, 2.89)	2.36 (1.00, 5.55)
				1.55 (1.16, 2.09)	2.05 (1.49, 2.81)	5.25 (3.33, 8.28)
				0.99 (0.75, 1.31)	0.93 (0.75, 1.15)	0.68 (0.57, 0.80)
Pitavastatin1	每日一次	400/100片，每日2次	23	0.96 (0.84 - -1.10)	0.80 (0.73 - -0.87)	N/A
普伐他汀	每天20次	每日两次，400/100粒	12	1.26 (0.87, 1.83)	1.33 (0.91, 1.94)	N/A
利福	每天150次组合vs每天300次单独组合	每日两次，400/100粒	12	2.12 (1.89, 2.38)	3.03 (2.79, 3.30)	4.90 (3.18, 5.76)
25-O-desacetyl利福				23.6 (13.7, 25.3)	47.5 (29.3, 51.8)	94.9 (74.0, 122)
Rifabutin + 25- o -去乙酰Rifabutin				3.46 (3.07, 3.91)	5.73 (5.08, 6.46)	9.53 (7.56, 12.01)
Rilpivirine	150每天一次	400/100粒，每日两次	15	1.29 (1.18 - -1.40)	1.52 (1.36 - -1.70)	1.74 (1.46 - -2.08)
伐2	每天20次	400/100片，每日2次	15	4.66 (3.4, 6.4)	2.08 (1.66, 2.6)	1.04 (0.9, 1.2)
替诺福韦alafenamide1	每日一次	800/200片，每日一次	10	2.19 (1.72, 2.79)	1.47 (1.17, 1.85)	N/A
富马酸替诺福韦1	300每天一次	每日两次，400/100粒	24	没有变化	1.32 (1.26, 1.38)	1.51 (1.32, 1.66)
1数据摘自美国联合用药的处方信息。 2Kiser，等等。[J]获得性免疫缺陷综合征。2008年4月15日;47(5): 570 - 8。 3.平行组设计 N/A =不可用。

微生物学

作用机制

洛匹那韦是一种HIV-1蛋白酶抑制剂，可以阻止病毒Gag-Pol多蛋白的裂解，从而产生不成熟的、非传染性的病毒颗粒。

抗病毒活性

在不含人血清的情况下，洛匹那韦对5种HIV-1亚型B实验室株淋巴细胞的平均50%有效浓度(EC50)为10 ~ 27 nM (0.006 ~ 0.017 μg/mL, 1 μg/mL = 1.6 μM)，对几种HIV-1亚型B临床分离株外周血淋巴细胞(n = 6)的平均50%有效浓度(EC50)为4 ~ 11 nM (0.003 ~ 0.007 μg/mL)。洛匹那韦对5种HIV-1实验室菌株的平均EC50值为65 ~ 289 nM (0.04 ~ 0.18 μg/mL)，衰减7 ~ 11倍。洛匹那韦对3种不同HIV-2菌株的EC50值为12180 nM (0.008 ~ 113 μg/mL)。

电阻

在细胞培养中选择了对洛匹那韦敏感性降低的HIV-1分离株。利托那韦的存在似乎不影响细胞培养中洛匹那韦耐药病毒的选择。

在一项对653名抗逆转录病毒treatment-naïve患者(研究863)的研究中，分析了在第24、32、40和/或48周接受血浆HIV-1 RNA >400拷贝/mL治疗的每位患者的血浆病毒分离物。在37例可评估的KALETRA治疗患者中，没有特异性氨基酸替代与病毒对KALETRA的耐药性相关。抗逆转录病毒treatment-naïve儿科患者(研究940)对KALETRA耐药的选择似乎与成人患者(研究863)一致。

对KALETRA的耐药已被注意到在KALETRA治疗前接受其他蛋白酶抑制剂治疗的患者中出现。在对227名抗逆转录病毒treatment-naïve和蛋白酶抑制剂患者的研究中，在使用KALETRA治疗12至100周后，来自23名可量化(>400拷贝/mL)病毒RNA的患者中的4名患者的分离株与相应的基线病毒分离株相比，对洛匹那韦的敏感性显着降低。所有4例患者先前都接受过至少一种蛋白酶抑制剂的治疗，并且在KALETRA治疗之前至少有4种与蛋白酶抑制剂耐药相关的替代药物。在病毒反弹后，从这些患者中分离出的病毒都含有额外的取代，其中一些被认为与蛋白酶抑制剂耐药性有关。

交叉耐药-非临床研究

在HIV-1蛋白酶抑制剂中观察到不同程度的交叉耐药。测定了洛匹那韦在细胞培养中对先前用单一蛋白酶抑制剂治疗的患者的临床分离株的抗病毒活性(表18)。

表18:洛匹那韦对先前用单一蛋白酶抑制剂治疗的患者的敏感性降低

敏感性降低4倍以上	敏感性降低到LPV
Indinavir (n = 16)	5.7折
奈非那韦(n = 13)	< 4折
例如(n = 3)	8.32折
Saquinavir (n = 4)	< 4折

从先前用两种或两种以上蛋白酶抑制剂治疗的患者中分离出的菌株显示对洛匹那韦的易感性有更大的降低，如下节所述。

临床研究- KALETRA在先前接受蛋白酶抑制剂治疗的患者中的抗病毒活性

通过评估有治疗经验的患者对KALETRA治疗的病毒学反应，就基线病毒而言，研究了细胞培养中洛匹那韦易感性降低的临床相关性基因型在三项研究和基线病毒中表型在一个研究中。

对KALETRA的病毒学反应已被证明受到以下三种或更多因素的影响氨基酸蛋白酶基线置换:L10F/I/R/V、K20M/N/R、L24I、L33F、M36I、I47V、G48V、I54L/T/V、V82A/C/F/S/T、I84V。表19显示了48周的病毒学反应(HIV-1 RNA <400拷贝/mL)，根据研究888和765中上述蛋白酶抑制剂耐药相关替代的基线数量[见]临床研究]和学习957(参见下面)。不建议成人患者每日服用三种或三种以上的KALETRA替代药物。

表19:第48周的病毒学反应(HIV-1 RNA <400拷贝/mL)，通过基线KALETRA敏感性和与KALETRA反应降低相关的蛋白酶替代数量¹

基线时蛋白酶抑制剂替代的数量1	研究888(单一蛋白酶抑制剂-经验2NNRTI-naive) n = 130	研究765(单蛋白酶抑制剂-经验3.NNRTI-naive) n = 56	研究957(多种蛋白酶抑制剂-经验4NNRTI-naive) n = 50
0 - 2	76/103 (74%)	34/45 (76%)	19/20 (95%)
3 - 5	13/26 (50%)	8/11 (73%)	18/26 (69%)
6个或以上	0/1 (0%)	N/A	1/4 (25%)
1分析中考虑的替换项包括L10F/I/R/V、K20M/N/R、L24I、L33F、M36I、I47V、G48V、I54L/T/V、V82A/C/F/S/T、I84V。 43%因地那韦，42%奈非那韦，10%利托那韦，15%沙奎那韦。 依地那韦41%，奈非那韦38%，利托那韦4%，沙奎那韦16%。 茚地那韦86%，奈非那韦54%，利托那韦80%，沙奎那韦70%。

研究957检查了基线时KALETRA治疗与洛匹那韦表型易感性相关的病毒学反应。在这项研究中，56名NNRTI-naïve HIV-1 RNA >1,000拷贝/mL的患者，尽管之前接受了至少两种蛋白酶抑制剂(indinavir，奈非那韦，利托那韦和沙奎那韦)的治疗，随机接受两种剂量的KALETRA与依非韦伦和核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)联合治疗。洛匹那韦对56种基线病毒分离株的EC50值为野生型EC50值的0.5 ~ 96倍。55%(31/56)的基线分离株对洛匹那韦的敏感性降低了4倍以上。这31株菌株对洛匹那韦的敏感性中位数降低了18倍。基线洛匹那韦敏感性对治疗的反应见表20。

表20:第48周HIV-1 RNA反应与基线洛匹那韦敏感性¹

Lopinavir易感性2在基线	HIV-1 RNA <400拷贝/mL (%)	HIV-1 RNA <50拷贝/mL (%)
< 10倍	25/27 (93%)	22/27 (81%)
> 10倍和< 40倍	11/15 (73%)	9/15 (60%)
≥40倍	2/8 (25%)	2/8 (25%)
1采用重组表型技术进行病毒学检测洛匹那韦敏感性。 与野生型相比易感性变化2倍。

临床研究

未接受过抗逆转录病毒治疗的成年患者

研究863:KALETRA胶囊每日2次+司他夫定+拉米夫定与奈非那韦每日3次+司他夫定+拉米夫定相比

研究863是一项随机、双盲、多中心试验，比较了653名抗逆转录病毒治疗患者使用KALETRA胶囊(400/100 mg，每日2次)加他夫定和拉米夫定与奈非那韦(750 mg，每日3次)加他夫定和拉米夫定的治疗效果。患者平均年龄38岁(范围:19 - 84岁)，57%为白种人，80%为男性。平均基线CD4+细胞计数为259个细胞/mm³(范围:2至949个细胞/mm³)，平均基线血浆HIV-1 RNA为4.9 log₁₀拷贝/mL(范围:2.6至6.8 log₁₀拷贝/毫升)。

随机化治疗的疗效和结果见表21。

表21:随机治疗至第48周的结果(研究863)

结果	是否+而+ 3 tc (n = 326)	奈非那韦+而+ 3 tc (n = 327)
应答器1	75%	62%
病毒学失败2	9％	25％
反弹	7%	15％
从未压抑过第48周	2%	9％
死亡	2%	1%
因不良事件停用	4%	4%
因其他原因终止3.	10％	8%
1患者在第48周达到并维持确认的HIV-1 RNA < 400拷贝/mL。 2包括确认的病毒反弹和到第48周未能达到确认的< 400拷贝/mL。 3包括失访、患者停药、不遵医嘱、违反协议等原因。到第48周，包括病毒学失败后停药的患者，KALETRA组的停药率为17%，奈非那韦组的停药率为24%。

经过48周的治疗，与奈非那韦组相比，KALETRA组中HIV-1 RNA < 400拷贝/mL(分别为75%和62%)和HIV-1 RNA < 50拷贝/mL(分别为67%和52%)的患者比例具有统计学意义上的显著性升高。基线HIV-1 RNA水平亚组的治疗反应见表22。

表22:第48周应答者按基线病毒载量的比例(研究863)

基线病毒载量(HIV-1 RNA拷贝数/mL)	是否+而+ 3 tc			奈非那韦+而+ 3 tc
	< 400拷贝/毫升1	< 50拷贝/毫升2	n	< 400拷贝/毫升1	< 50拷贝/毫升2	n
< 30000	74%	71%	82	79%	72%	87
≥3万~ < 10万	81%	73%	79	67%	54%	79
≥100,000 ~ < 250,000	75%	64%	83	60%	47%	72
≥250000	72%	60%	82	44%	33%	89
1患者在第48周达到并维持确认的HIV-1 RNA < 400拷贝/mL。 2例患者在第48周达到HIV-1 RNA < 50拷贝/mL。

经过48周的治疗，CD4+细胞计数较基线平均增加，KALETRA组为207个细胞/mm³，奈非那韦组为195个细胞/mm³。

研究730:KALETRA片每日1次+替诺福韦DF +恩曲他滨与KALETRA片每日2次+替诺福韦DF +恩曲他滨相比

研究730是一项随机、开放标签、多中心试验，比较664名抗逆转录病毒treatment-naïve患者使用KALETRA 800/200 mg每日一次加替诺福韦DF和恩曲他滨与KALETRA 400/100 mg每日两次加替诺福韦DF和恩曲他滨的治疗。患者以1:1的比例随机接受KALETRA 800/200 mg每日一次(n = 333)或KALETRA 400/100 mg每日两次(n = 331)。每组进一步分层为1:1(片剂vs胶囊)。服用胶囊的患者在第8周切换到片剂配方，并保持随机给药计划。患者给予恩曲他滨200毫克，每日一次，替诺福韦DF 300毫克，每日一次。入组患者的平均年龄为39岁(范围:19 - 71岁);75%为白种人，78%为男性。平均基线CD4+细胞计数为216个细胞/mm³(范围:20至775个细胞/mm³)，平均基线血浆HIV-1 RNA为5.0 log₁₀副本/毫升(范围:1.7至7.0日志₁₀拷贝/毫升)。

到第48周随机治疗的治疗反应和结果见表23。

表23:随机治疗至第48周的结果(研究730)

结果	每日一次+ TDF + FTC (n = 333)	每日两次+ TDF + FTC (n = 331)
应答器1	78%	77%
病毒学失败2	10％	8%
反弹	5％	5％
从未压抑过第48周	5％	3%
死亡	1%	＜1%
因不良事件停用	4%	3%
因其他原因终止3.	8%	11%
1患者在第48周达到并维持确认的HIV-1 RNA < 50拷贝/mL。 2包括确认的病毒反弹和到第48周未能达到确认的< 50拷贝/mL。 3包括失访、患者停药、不遵医嘱、违反协议等原因。

经过48周的治疗，每天一次KALETRA组中78%和每天两次KALETRA组中77%的患者达到并维持了HIV-1 RNA < 50拷贝/mL(差异的95%置信区间为-5.9%至6.8%)。在第48周，KALETRA每日1次组的平均CD4+细胞计数增加186个细胞/mm³，KALETRA每日2次组的平均CD4+细胞计数增加198个细胞/mm³。

接受过抗逆转录病毒治疗的成人患者

研究888:KALETRA胶囊每日两次+奈韦拉平+ NRTIs与研究者选择的蛋白酶抑制剂(S) +奈韦拉平+ NRTIs的比较

Study 888是一项随机、开放标签、多中心试验，比较288例单一蛋白酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)-naïve患者使用KALETRA胶囊(400/100 mg，每日2次)加奈韦拉平和核苷逆转录酶抑制剂与研究者选择的蛋白酶抑制剂加奈韦拉平和核苷逆转录酶抑制剂的治疗效果。患者平均年龄为40岁(范围:18至74岁)，68%为白种人，86%为男性。平均基线CD4+细胞计数为322个细胞/mm³(范围:10至1059个细胞/mm³)，平均基线血浆HIV-1 RNA为4.1 log₁₀副本/mL(范围:2.6至6.0 log₁₀拷贝/毫升)。

到第48周随机治疗的治疗反应和结果见表24。

表24:随机治疗至第48周的结果(研究888)

结果	KALETRA +奈韦拉平+ NRTIs (n = 148)	研究者选择的蛋白酶抑制剂+奈韦拉平+ NRTIs (n = 140)
应答器1	57%	33%
病毒学失败2	24%	41%
反弹	11%	19%
从未压抑过第48周	13%	23%
死亡	1%	2%
因不良事件停用	5％	11%
因其他原因终止3.	14%	13%
1患者在第48周达到并维持确认的HIV-1 RNA < 400拷贝/mL。 2包括确认的病毒反弹和到第48周未能达到确认的< 400拷贝/mL。 3包括失访、患者停药、不遵医嘱、违反协议等原因。

经过48周的治疗，与研究人员选择的hiv RNA < 400拷贝/mL的蛋白酶抑制剂组相比，KALETRA组的患者比例具有统计学意义上的显著性提高(分别为57%和33%)。

经过48周的治疗，CD4+细胞计数较基线平均增加，KALETRA组为111个细胞/mm³，研究者选择的蛋白酶抑制剂组为112个细胞/mm³。

研究802:KALETRA片800/ 200mg每日一次vs 400/ 100mg每日两次与核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂联合给药时，经历过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染受试者

M06-802是一项随机开放标签研究，在599名接受当前抗病毒治疗的病毒载量可检测的受试者中，比较每日1次和每日2次给药KALETRA片的安全性、耐受性和抗病毒活性。在纳入的受试者中，两个治疗组中55%以前没有接受过蛋白酶抑制剂治疗，81% - 88%之前接受过nnrti作为其抗hiv治疗方案的一部分。患者按1:1的比例随机接受KALETRA 800/200 mg每日一次(n = 300)或KALETRA 400/100 mg每日两次(n = 299)。患者被给予至少两种由研究者选择的核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂。入组患者的平均年龄为41岁(范围:21 - 73岁);51%为白种人，66%为男性。平均基线CD4+细胞计数为254个细胞/mm³(范围:4至952个细胞/mm³)，平均基线血浆HIV-1 RNA为4.3 log₁₀拷贝/mL(范围:1.7至6.6 log₁₀拷贝/毫升)。

到第48周随机治疗的治疗反应和结果见表25。

表25:随机治疗至第48周的结果(研究802)

结果	每日一次+ NRTIs (n = 300)	KALETRA每日两次+ NRTIs (n = 299)
病毒学成功(HIV-1 RNA <50拷贝/mL)	57%	54%
病毒学失败1	22%	24%
第48周窗口无病毒学数据
因不良事件或死亡而中止研究2	5％	7%
因其他原因中止研究3.	13%	12%
在窗口期间缺少数据，但在研究中	3%	3%
1包括在48周之前因缺乏或丧失疗效而停药的患者，以及48周时HIV-1 RNA≥50拷贝/mL的患者。 2包括在第1天至第48周的任何时间因不良事件或死亡而停药的患者，如果这导致在第48周没有治疗的病毒学数据。 3包括撤回同意、失去跟踪、不遵守、违反协议等原因。

经过48周的治疗，CD4 +细胞计数与基线相比的平均变化为每日1次组135个细胞/mm³，每日2次组122个细胞/mm³。

其他支持成人患者批准的研究

研究720:每日两次卡乐妥+司他夫定+拉米夫定

研究765:KALETRA每日两次+奈韦拉平+ NRTIs

Study 720(既往未接受过抗逆转录病毒治疗的患者)和Study 765(既往接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者)是随机、盲法、多中心试验，评估KALETRA治疗的三个剂量水平(200/ 100mg每日2次[仅720例]、400/ 100mg每日2次和400/ 200mg每日2次)。在研究720中，所有患者在第48-72周之间切换到每天两次400/100毫克。研究720中的患者平均年龄为35岁，70%为白种人，96%为男性，而研究765中的患者平均年龄为40岁，73%为白种人，90%为男性。研究720和研究765中患者的平均(范围)基线CD4+细胞计数分别为338(3-918)和372(72-807)个细胞/mm³。研究720和研究765中患者的平均(范围)基线血浆HIV-1 RNA水平分别为4.9(3.3至6.3)和4.0(2.9至5.8)log₁₀分别拷贝/毫升。

在研究720中，经过360周的治疗，HIV-1 RNA < 400(< 50)拷贝/mL的患者比例为61% (59%)[n = 100]。在完成360周CD4+细胞计数测量的患者中[n=60]， CD4+细胞计数的平均(中位数)增加为501(457)个细胞/mm³。39例(39%)患者终止研究，其中13例(13%)因不良反应而终止研究，1例(1%)死亡。

在研究765中，经过144周的治疗，HIV-1 RNA < 400(< 50)拷贝/mL的患者比例为54% (50%)[n = 70]，相应的CD4+细胞计数平均增加为212个细胞/mm³。27名患者(39%)停止了研究，其中5名(7%)因不良反应而停止研究，2名(3%)死亡。

儿科研究

Study 1030是一项开放标签、多中心、剂量发现试验，评估含有洛匹那韦80mg /mL和利托那韦20mg /mL剂量为300/ 75mg /m²的KALETRA口服溶液在≥14天和<6个月的HIV-1感染婴儿中的药代动力学特征、耐受性、安全性和有效性，每日两次加2次nrti。

10名≥14天和<6周龄的婴儿入组，中位(范围)年龄为5.7(3.6-6.0)周，全部完成24周。在入组时，HIV-1 RNA的中位数(范围)为6.0 (4.7-7.2)log₁₀拷贝/毫升。在第24周，10名婴儿中有7名HIV-1 RNA <400拷贝/mL。在入院时，有6名婴儿的CD4+百分比中位数(范围)为41(16-59)，从基线到第24周中位数下降1% (95% CI: - 10,18)。

21名6周至6个月大的婴儿入组，年龄中位数(范围)为14.7(6.9-25.7)周，21名婴儿中有19名完成了24周。入组时，HIV RNA水平中位数(范围)为5.8 (3.7-6.9)log₁₀拷贝/毫升。在第24周，21名婴儿中有10名HIV RNA <400拷贝/mL。入院时，19名婴儿的CD4+百分比中位数(范围)为32(11-54)，从基线到第24周中位数增加4% (95% CI: - 1,9)[见]临床药理学药代动力学结果]。

Study 940是一项开放标签、多中心试验，评估含有洛匹那韦80 mg/mL和利托那韦20 mg/mL的KALETRA口服溶液在100名抗逆转录病毒naïve(44%)和经验丰富(56%)儿科患者中的药代动力学特征、耐受性、安全性和有效性。所有患者均为非核苷类逆转录酶抑制剂乙酰天冬氨酸¯ve。患者被随机分配到每平方米230毫克洛匹那韦/57.5毫克利托那韦或每平方米300毫克洛匹那韦/75毫克利托那韦。

Naï5名患者同时接受拉米夫定和司他夫定治疗。经验丰富的患者接受奈韦拉平加两种核苷逆转录酶抑制剂治疗。

在每位患者治疗三周后，对两种剂量方案的安全性、有效性和药代动力学特征进行评估。在对这些数据进行分析后，所有患者继续使用每平方米剂量300 mg洛匹那韦/75 mg利托那韦。患者平均年龄为5岁(6个月至12岁)，其中14%小于2岁。平均基线CD4+细胞计数为838个细胞/mm³，平均基线血浆HIV-1 RNA为4.7 log₁₀拷贝/毫升。

经过48周的治疗，达到并维持HIV-1 RNA < 400拷贝/mL的患者比例在抗逆转录病毒naïve患者中为80%，在抗逆转录病毒经验患者中为71%。抗逆转录病毒治疗组(naïve) CD4+细胞计数较基线平均增加404个细胞/mm³，抗逆转录病毒治疗48周的患者CD4+细胞计数平均增加284个细胞/mm³。48周时，2名患者(2%)过早终止研究。一名抗逆转录病毒naïve患者因不良反应而过早停药，而一名抗逆转录病毒患者因HIV-1相关事件而过早停药。

儿科患者的剂量选择基于以下方面:

• 在14天至6个月大的患者中，每天两次接受300/75 mg/m²，不服用奈韦拉平，血浆浓度低于成人或年龄较大的儿童。该剂量导致55%的患者HIV-1 RNA < 400拷贝/mL(70%在小于6周龄开始治疗的患者中)。
• 在6个月至12岁的患者中，不含奈韦拉平的230/57.5 mg/m²口服液每日两次方案和含奈韦拉平的300/75 mg/m²口服液每日两次方案提供的洛匹那韦血浆浓度与接受400/100 mg每日两次方案(不含奈韦拉平)的成人患者相似。这些剂量产生的治疗效益(HIV-1 RNA < 400拷贝/mL的患者比例)与成人临床试验中看到的相似。
• 在12 - 18岁每日两次接受400/ 100mg /m²或480/ 120mg /m²(含依非韦伦)的患者中，血浆浓度比接受230/57.5 mg/m²的6 - 12岁患者高60-100%。平均表观清除率与接受标准剂量的成年患者和6至12岁的患者相似。尽管先前治疗失败的患者HIV-1 RNA的变化小于预期，但药代动力学数据支持使用与6至12岁患者相似的剂量，不要超过推荐的成人剂量。
• 对于所有年龄组，使用患者的处方洛匹那韦剂量将体表面积剂量转换为体重剂量。

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患者信息

是否®
(kuh-LEE-tra)
(洛匹那韦和利托那韦)片

是否®
(洛匹那韦和利托那韦)口服溶液

关于KALETRA，我应该知道的最重要的信息是什么?

KALETRA可能会导致严重的副作用，包括:

• 与其他药物的相互作用。重要的是要知道哪些药物不应该与KALETRA一起服用。欲了解更多信息，请参见“谁不应该服用KALETRA?”
• 婴儿服用KALETRA口服液的副作用。KALETRA口服溶液含有酒精(乙醇)和丙二醇。如果你的宝宝看起来太困或他们的呼吸改变，立即打电话给你的医疗保健提供者。
• 胰脏发炎(胰腺炎)。KALETRA可引起严重的胰腺炎，并可能导致死亡。某种脂肪(甘油三酯)含量高的人有患胰腺炎的风险。如果你有晚期HIV-1疾病，你血液中甘油三酯水平高和胰腺炎的风险可能会增加。如果你有胰腺炎病史，在使用KALETRA治疗期间，胰腺炎复发的风险可能会增加。如果您有胰腺炎的任何症状或体征，请告诉您的医疗保健提供者，包括:
  • 恶心想吐
  • 呕吐
  • 胃区(腹部)疼痛
• 肝脏问题。服用KALETRA的人可能会出现肝脏问题，包括死亡。您的医疗保健提供者应该在您使用KALETRA治疗之前和期间进行血液检查，以检查您的肝功能。如果您患有乙型肝炎或丙型肝炎，或其他肝脏问题，在使用KALETRA治疗期间，您可能会增加出现新的或恶化的肝脏问题的风险。如果您有任何肝脏问题的迹象和症状，请立即告知您的医疗保健提供者，包括:
  • 食欲不振
  • 皮肤和眼白发黄(黄疸)
  • 深色尿
  • 浅色大便
  • 皮肤瘙痒
  • 胃区(腹部)疼痛
• 心律和心脏电活动的变化。这些变化可以在心电图上看到，并可能导致严重的心脏问题。你患这些问题的风险可能会更高，如果你:
  • 有心律异常或某些类型心脏问题的病史。
  • 在使用KALETRA治疗期间，服用其他可能影响心律的药物。

如果你有以下任何症状，请立即告诉你的医疗保健提供者:

• 头晕
• 头晕
• 晕倒
• 心跳异常的感觉

参见“KALETRA可能的副作用是什么?”了解更多关于严重副作用的信息。

什么是KALETRA?

KALETRA是一种处方药，与其他抗逆转录病毒药物一起用于治疗人类免疫缺陷病毒-1 (HIV-1)感染在14天及以上的成人和儿童中。HIV病毒会导致艾滋病（收购了免疫缺陷综合症)。目前尚不清楚KALETRA对14天以下儿童是否安全有效。

谁不应该服用KALETRA?

如果你有以下情况，不要服用KALETRA:

• 对洛匹那韦，利托那韦或KALETRA中的任何成分过敏。有关KALETRA成分的完整列表，请参阅本用药指南的末尾。
• 如果你服用了下列药物:
  • alfuzosin
  • ranolazine
  • dronedarone
  • 秋水仙碱，如果你有肾脏或肝脏问题。
  • 利福平
  • lurasidone
  • 号使用
  • 麦角中含有的药物包括:
    • 甲磺酸双氢麦角胺
    • 酒石酸麦角胺
    • methylergonovine
  • cisapride
  • elbasvir / grazoprevir
  • 洛伐他汀
  • 辛伐他汀
  • lomitapide
  • 西地那非(Revatio®)，用于治疗肺动脉栓塞高血压
  • 三唑仑
  • 口服咪达唑仑
  • 圣约翰™麦汁(贯叶连翘®)

如果您或您的孩子在服用KALETRA的同时服用上述任何一种药物，可能会发生严重的问题。

在服用KALETRA之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括如果您:

• 曾经有过严重的皮疹或对含有洛匹那韦或利托那韦的药物过敏反应。
• 有或曾经有胰腺问题。
• 有肝脏问题，包括乙型或丙型肝炎。
• 是否有心脏问题，包括是否患有先天性长QT综合征。
• 较低钾在你的血液里。
• 患有糖尿病。
• 血液中胆固醇含量高。
• 血友病。KALETRA可能导致出血增加。
• 怀孕或计划怀孕。目前还不知道KALETRA是否会伤害你未出生的宝宝。
  • KALETRA口服溶液含有酒精(乙醇)和丙二醇。你不应该在怀孕期间服用KALETRA口服液，因为在怀孕期间没有安全的酒精暴露水平。如果您在使用KALETRA治疗期间怀孕，请告知您的医疗保健提供者。
  • KALETRA可能会降低激素避孕的效果。可能怀孕的女性应在使用KALETRA治疗期间使用另一种有效的节育形式或额外的屏障节育方法。
  • 怀孕注册表:在怀孕期间服用抗逆转录病毒药物的妇女有一个妊娠登记。妊娠登记的目的是收集有关您和您宝宝健康的信息。与您的医疗保健提供者讨论如何加入此注册表。
• 正在哺乳或计划哺乳。如果您服用KALETRA，请勿母乳喂养。
  • 如果你感染了HIV-1，你不应该母乳喂养，因为有将HIV-1传给宝宝的风险。
  • 和你的医疗保健提供者谈谈喂养宝宝的最佳方式。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。许多药物与KALETRA相互作用。

保留一份药物清单，向您的医疗保健提供者和药剂师出示。您可以向您的医疗保健提供者或药剂师索取与KALETRA相互作用的药物清单。

不要在没有告诉你的医疗保健提供者的情况下开始服用新药。您的医疗保健提供者可以告诉您与其他药物一起服用KALETRA是否安全。在使用KALETRA治疗期间，您的医疗保健提供者可能需要改变其他药物的剂量。

我该如何服用KALETRA?

• 严格按照医疗保健提供者的处方每天服用KALETRA。
• 在使用KALETRA治疗期间，请在您的医疗保健提供者的护理下。
• 重要的是要建立一个剂量计划，并每天遵循它。
• 不要改变你的治疗或停止治疗前先与您的医疗保健提供者交谈。
• 整片吞下KALETRA片。不要咀嚼、折断或压碎卡乐妥片。
• KALETRA片剂可与食物一起服用或不服用。
• KALETRA口服液必须与食物一起服用。
• 如果你同时服用二腺苷和KALETRA:
  • 二腺苷可与KALETRA片同时服用，不需进食。
  • 服用KALETRA口服液前1小时或后2小时服用二腺苷。
• 如果你怀孕了:
  • 你不应该以每天1次的剂量计划服用KALETRA片。
  • 避免使用KALETRA口服液。
• 如果您的孩子服用了KALETRA:
  • 如果您的孩子体重发生变化，请告诉您的医疗保健提供者。
• 是否不应该每天给儿童服用1次。当给您的孩子服用KALETRA时，请完全按照处方服用KALETRA。
  • 使用给药杯(随附)或带有mL(毫升)标记的口服注射器给您的孩子服用规定剂量的KALETRA口服液。你的药剂师应该给你一个口服注射器。
  • KALETRA口服液含有丙二醇和大量酒精(乙醇)。除非您的医疗保健提供者认为它适合您的宝宝，否则不应该给14天以下的婴儿服用keletra口服液。
• 如果您计划服用或通过口腔医生给予KALETRA口服液，请咨询您的医疗保健提供者喂食管。KALETRA口服液含有丙二醇和酒精(乙醇)，不应与某些喂养一起使用管。
• 如果你每天服用1次，你可能会有更大的机会腹泻，而不是每天服用2次。
• 不错过了一剂KALETRA。这可能会使这种病毒更难治疗。如果您忘记服用KALETRA，请立即服用错过的剂量。如果差不多到了下一次服药的时间，就不要再服用错过的剂量。相反，遵循你的常规剂量计划，在常规时间服用下一次剂量。不一次服用一剂以上的KALETRA。
• 如果您或您的孩子服用了超过规定剂量的KALETRA，请立即致电您的医疗保健提供者或前往最近的急诊室。

KALETRA可能有哪些副作用?

KALETRA会导致严重的副作用，包括:

• 看到“关于KALETRA，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 糖尿病和高血糖(hyperglycemia)。你可能会患上新的或恶化的糖尿病高血糖在KALETRA治疗期间。如果您出现以下任何体征或症状，请告知您的医疗保健提供者:
  • 小便比平时多
  • 不寻常的体重减轻
  • 增加饥饿感或口渴感
  • 血糖水平升高
    你的医疗保健提供者可能需要开始你的药物治疗高血糖或改变你的糖尿病药物。
• 免疫系统的改变(免疫重建综合症)可能发生在你开始服用HIV-1药物的时候。你的免疫系统可能会变得更强，并开始对抗隐藏在你体内很长时间的感染。如果开始服用HIV-1药物后出现新的症状，请立即致电您的医疗保健提供者。
• 血液中某些脂肪(甘油三酯和胆固醇)水平增加。在一些服用KALETRA的人的血液测试结果中可以看到甘油三酯和胆固醇的大量增加。在你开始服用KALETRA之前和治疗期间，你的医疗保健提供者应该做血液测试来检查你的胆固醇和甘油三酯水平。
• 体脂变化可能发生在一些接受抗逆转录病毒治疗的人身上。这些变化可能包括上背部和颈部(“水牛驼峰”)、乳房和身体中部(躯干)的脂肪量增加。腿部、手臂和面部的脂肪也会减少。目前尚不清楚这些疾病的确切原因和长期健康影响。
• 血友病患者出血增加。一些血友病患者使用KALETRA或类似药物后出血增加。
• 皮疹可能很严重，会发生在服用KALETRA的人身上告诉你的医疗保健提供者，如果你有皮疹史与其他药物用于治疗你的HIV-1感染或如果你有任何皮疹在治疗KALETRA。

KALETRA的常见副作用包括:

• 腹泻
• 恶心想吐
• 呕吐
• 增加脂肪血液中(甘油三酯或胆固醇)

这些还不是KALETRA可能产生的全部副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储KALETRA?

是否平板电脑:

• 储存KALETRA片剂在室温下，68°F至77°F(20°C至25°C)。
• 将KALETRA片剂保存在原容器中。
• 不要将KALETRA片从容器中取出超过2周，特别是在湿度很大的地方。
• 保持容器密封。

KALETRA口服液:

• 将KALETRA口服液储存在冰箱中，温度在36°F至46°F(2°C至8°C)之间。保存在冰箱中的keletra口服液可以使用到标签上打印的截止日期。
• 在室温下(低于77°F或25°C)保存的KALETRA口服液应在2个月内使用。
• 保持KALETRA口服液远离高温。
• 扔掉任何过期或不再需要的药物。

将KALETRA和所有药物放在儿童够不到的地方。

关于安全有效使用KALETRA的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用KALETRA。不要给其他人服用KALETRA，即使他们和你有同样的情况。这可能会伤害他们。

您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关KALETRA的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。

KALETRA的成分是什么?

活性成分:洛匹那韦和利托那韦

活性成分:

洛匹那韦片200 mg，利托那韦片50 mg;胶体硅二氧化物，聚维酮，富马酸硬脂酰钠和单月桂酸山梨醇。薄膜涂层含有:胶体二氧化硅、羟丙基纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇400、聚乙二醇3350、聚山梨酸酯80、滑石粉、二氧化钛和黄色氧化铁172。

洛匹那韦片100mg，利托那韦片25mg;胶体二氧化硅，聚维酮，富马酸硬脂酰钠和单月桂酸山梨醇。薄膜涂料含有:聚乙二醇3350、聚乙烯醇、滑石粉、二氧化钛、黄色氧化铁E172。

KALETRA口服液:乙酰磺胺钾，人造棉花糖果味，柠檬酸，乙醇(一种酒精)，甘油，高果糖玉米糖浆，magnnasweet -110风味，薄荷醇，天然和人工香草味道,薄荷油、聚氧40氢化蓖麻油、聚维酮、丙二醇、糖精钠，氯化钠，柠檬酸钠和水。

KALETRA口服液含有约42%的乙醇(一种酒精)和约15%的丙二醇。“我该怎么服用KALETRA?”

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。