是否胶囊

描述

KALETRA(洛匹那韦/利托那韦)是洛匹那韦和利托那韦的联合制剂。洛匹那韦是一种艾滋病毒1蛋白酶。在KALETRA中，利托那韦抑制cyp3介导新陈代谢洛匹那韦，从而提供洛匹那韦的血浆水平增加。

洛匹那韦在化学上命名为[1S-[1R*，(R*)， 3R*， 4R*]]- n -[4-[[(2,6二甲基苯氧基)乙酰基]氨基]-3-羟基-5-苯基-1-(苯基甲基)戊基]四氢- α(1-甲基乙基)-2-氧-1(2H)-嘧啶乙酰胺。它的分子式是C₃₇H₄₈N₄O₅，分子量为628.80。洛匹那韦是一种白色到浅褐色的粉末。易溶于甲醇和乙醇，溶于异丙醇，几乎不溶于水。洛匹那韦的结构式如下:

利托那韦在化学上被命名为10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1 -甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧基-8,11-双(苯基甲基)-2,4,7,12-四氮杂癸烷-13-酸，5-噻唑基甲酯，[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]。它的分子式是C₃₇H₄₈N₆O₅年代₂，分子量为720.95。利托那韦是一种白色到浅褐色的粉末。易溶于甲醇和乙醇，溶于异丙醇，几乎不溶于水。利托那韦的结构式如下:

KALETRA胶囊可用于口服，剂量为133.3 mg洛匹那韦和33.3 mg利托那韦，含有以下非活性成分:FD&C黄6号、明胶、甘油、油酸、聚氧35蓖麻油、丙二醇、山梨醇特种、二氧化钛和水。

迹象

KALETRA适用于与其他抗逆转录病毒药物联合治疗成人和儿科患者(14天及以上)的hiv感染。

开始使用KALETRA治疗时应考虑以下几点:

• 与KALETRA一起使用其他活性药物与更大的治疗反应可能性相关[见]微生物学和临床研究]。
• 基因型或表型检测和/或治疗史应指导KALETRA的使用[见]微生物学]。基线洛匹那韦耐药相关替代药物的数量影响对KALETRA的病毒学反应[见]微生物学]。

剂量和给药方法

KALETRA胶囊必须与食物一起服用。

成人患者中

• KALETRA胶囊400/100毫克(给3粒133/33毫克胶囊)，每日两次。
• KALETRA胶囊800/200 mg(6粒133/33 mg胶囊)，每日1次，用于少于3次洛匹那韦耐药相关替代药物的患者。

对于患有以下三种或更多洛匹那韦耐药替代药物的成人患者，不推荐每日一次给药KALETRA: L10F/I/R/V、K20M/N/R、L24I、L33F、M36I、I47V、G48V、I54L/T/V、V82A/C/F/S/T和I84V微生物学]。

KALETRA不应每日一次与卡马西平、苯巴比妥或苯妥英联合使用药物的相互作用]。

伴随治疗:依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦

(见临床药理学和药物的相互作用］

KALETRA胶囊不应与依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦联合使用，每日一次。

• 对于所有使用KALETRA胶囊的患者，建议增加剂量。当与依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦联合使用时，KALETRA胶囊的推荐剂量为533/133毫克，每日2次(4粒，133/33毫克，每日2次，随食物服用)。

儿科患者

小于18岁的儿童患者不应每天服用一次KALETRA胶囊。

对于体重大于40公斤的12岁以下儿童或大于12岁的儿童，建议最大剂量为400/100毫克，每日两次(以3粒133/33毫克胶囊的形式给予，每日两次，随食物服用)。

建议体重小于40公斤的14天至12岁的儿童以及不能吞咽胶囊的儿童使用KALETRA口服液。请参考KALETRA口服液的儿科剂量和给药的完整处方信息以及这些儿童的其他重要信息。

伴随治疗:依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦

对于所有使用KALETRA胶囊的儿科患者，建议增加剂量。对于体重超过45公斤的儿童，当与依非韦伦、奈韦拉平或奈非那韦联合使用时，KALETRA胶囊的推荐剂量为533/133毫克，每日2次(4粒，133/33毫克，每日2次，随食物一起服用)。

如何提供

剂型及剂量

KALETRA(洛匹那韦/利托那韦)胶囊是橙色软明胶胶囊，印有“a”标志和代码PK。KALETRA为133.3 mg洛匹那韦/33.3 mg利托那韦胶囊。

储存和处理

KALETRA(洛匹那韦/利托那韦)胶囊是橙色软明胶胶囊，印有“a”标志和代码PK。KALETRA为133.3毫克洛匹那韦/33.3毫克利托那韦胶囊，包装尺寸如下:

每瓶180粒....................(国防委员会0074-3959-77)

建议储存:将KALETRA软明胶胶囊储存在36 -46°F(2 -8°C)，直到分配。避免暴露在过热环境中。对于患者使用，冷藏KALETRA胶囊在标签上打印的过期日期之前保持稳定。如果储存在室温高达77°F(25°C)，胶囊应在2个月内使用。

艾伯维公司，北芝加哥，伊利诺伊州60064美国。修订日期:2016年9月

副作用

以下不良反应将在标签的其他部分进行更详细的讨论。

• QT间期延长，PR间期延长[见]警告和预防措施］
• 药物相互作用[见禁忌症，警告和预防措施，药物的相互作用,临床药理学］
• 胰腺炎(见警告和预防措施］
• 肝毒性(见警告和预防措施,特定人群使用］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

成人不良反应

KALETRA的安全性已在约2600名II-IV期临床试验患者中进行了研究，其中约700名患者接受了800/200毫克(6粒胶囊或4片)的剂量，每天一次。在一些研究中，KALETRA与核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)一起与依非韦伦或奈韦拉平联合使用。

在临床研究中，服用KALETRA胶囊或片剂的患者腹泻的发生率在每天治疗一次的患者中高于每天治疗两次的患者。每天服用一次Kaletra胶囊或片剂的患者中至少有一半报告有任何程度的腹泻。在停止治疗时，每天服用一次Kaletra的患者中有4.2-6.3%和每天服用两次Kaletra的患者中有1.8-3.7%报告持续腹泻。

KALETRA的常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、高甘油三酯血症和高胆固醇血症。治疗开始时可出现腹泻、恶心和呕吐，晚些时候可出现高甘油三酯血症和高胆固醇血症。以下已被确定为中度或重度不良反应(表2):

表2:在联合II/IV期研究中，至少0.1%接受KALETRA的成人患者出现中度或重度治疗后出现的不良反应(N= 2612)

系统器官分类(SOC)和不良反应	n	％
血液和淋巴系统紊乱
贫血*	54	2.1
白细胞减少和中性粒细胞减少*	44	1.7
淋巴结肿大*	35	1.3
心脏疾病
动脉粥样硬化，如心肌梗塞*	10	0.4
房室传导阻滞*	3.	0.1
三尖瓣功能不全*	3.	0.1
耳和迷宫症
眩晕*	7	0.3
耳鸣	6	0.2
内分泌失调
性腺机能减退*	16	0.81
眼睛疾病
视力损害*	8	0.3
胃肠道功能紊乱
腹泻*	510	19.5
恶心想吐	269	10.3
呕吐*	177	6.8
腹痛(上下)*	160	6.1
肠胃炎和结肠炎*	66	2.5
消化不良	53	2.0
胰腺炎*	45	1.7
胃食管反流病(GERD)*	40	1.5
痔疮	39	1.5
肠胃气胀	36	1.4
腹胀	34	1.3
便秘*	26	1.0
口腔炎和口腔溃疡*	24	0.9
十二指肠炎和胃炎*	20.	0.8
胃肠道出血包括直肠出血*	13	0.5
口干	9	0.3
胃肠道溃疡*	6	0.2
大便失禁	5	0.2
一般疾病和行政现场情况
疲劳包括虚弱*	198	7.6
肝胆的障碍
肝炎包括AST、ALT和GGT升高*	91	3.5
肝肿大	5	0.2
胆管炎	3.	0.1
肝脂肪变性	3.	0.1
免疫系统紊乱
过敏包括荨麻疹和血管性水肿*	70	2.7
免疫重建综合征	3.	0.1
感染和侵扰
上呼吸道感染*	363	13.9
下呼吸道感染*	202	7.7
皮肤感染，包括蜂窝织炎、毛囊炎和疖*	86	3.3
代谢和营养紊乱
hypercholesterol emia *	192	7.4
高甘油三酯血症*	161	6.2
体重下降*	61	2.3
食欲下降	52	2.0
血糖紊乱，包括糖尿病*	30.	1.1
体重增加了*	20.	0.8
乳酸酸中毒*	11	0.4
增加食欲	5	0.2
肌肉骨骼和结缔组织疾病
肌肉骨骼疼痛，包括关节痛和背痛*	166	6.4
肌痛*	46	1.8
肌肉紊乱，如无力和痉挛*	34	1.3
横纹肌溶解*	18	0.7
骨坏死	3.	0.1
神经系统紊乱
头痛包括偏头痛*	165	6.3
失眠*	99	3.8
神经病和周围神经病*	51	2.0
头晕*	45	1.7
味觉丧失*	19	0.7
惊厥*	9	0.3
地震*	9	0.3
脑血管事件*	6	0.2
精神疾病
焦虑*	101	3.9
异常的梦*	19	0.7
性欲下降	19	0.7
肾脏和泌尿系统疾病
肾功能衰竭*	31	1.2
血尿*	20.	0.8
肾炎*	3.	0.1
生殖系统和乳房疾病
勃起功能障碍*	34	1.71
月经紊乱——闭经、月经过多*	10	1.72
皮肤和皮下组织紊乱
皮疹，包括斑疹*	99	3.8
获得性脂肪营养不良包括面部消瘦*	58	2.2
皮炎/皮疹，包括湿疹和脂溢性皮炎*	50	1.9
盗汗*	42	1.6
瘙痒*	29	1.1
脱发	10	0.4
毛细血管炎和血管炎*	3.	0.1
血管疾病
高血压*	47	1.8
深静脉血栓*	17	0.7
*代表一个医学概念，包括几个类似的MedDRA PTs 1。男性人口百分比(N= 2038) 2。女性人口百分比(N=574)

成人实验室异常

接受联合治疗并伴有3-4级实验室异常的成年患者的百分比见表3 (treatment-naïve患者)和表4(有治疗经验的患者)。

表3:大于或等于2%成人Antiretroviral-Naïve患者报告的3-4级实验室异常

变量	限制1	研究863(48周)		研究720(360周)	研究418(48周)		研究730(48周)
		KALETRA 400/100毫克每日两次+ d4T +3TC (n = 326)	奈非那韦750 mg，每日三次+ d4T + 3TC (n = 327)	每日两次+ d4T + 3TC (n = 100)	KALETRA 800/200毫克每日一次+ TDF + FTC (N = 115)	KALETRA 400/100毫克，每日两次+ TDF + FTC (N = 75)	每日一次+ TDF +FTC (N = 333)	每日两次+ TDF +FTC (N = 331)
化学	高
葡萄糖	> 250mg /dL	2％	2％	4%	3％	1％	0%	< 1%
尿酸	> 12mg /dL	2％	2％	5％	0%	3％	< 1%	1％
血清AST /2	> 180u / l	2％	4%	10%	5％	3％	1％	2％
血糖/ ALT2	> 215 u / L	4%	4%	11%	4%	3％	1％	1％
GGT	> 300u / l	N/A	N/A	10%	N/A	N/A	N/A	N/A
总胆固醇	> 300mg /dL	9%	5％	27%	3％	3％	4%	3％
Triglycerid西文	> 750mg /dL	9%	1％	29%	5％	4%	3％	6%
淀粉酶	> 2倍ULN	3％	2％	4%	７％	5％	N/A	N/A
脂肪酶	> 2倍ULN	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	3％	5％
化学	低
计算肌酐清除率	< 50ml /min	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	2％	2％
血液学	低
中性粒细胞	< 0.75 x 109/ L	1％	3％	5％	5％	1％	2％	1％
1ULN =正常范围上限;- =不适用。 2研究730的诊断标准为ULN (AST/ALT)的5倍以上。

表4:大于或等于2%的成人蛋白酶抑制剂患者报告的3-4级实验室异常

变量	限制1	研究888(48周)		研究9572和研究7653.(84 - 144周)	研究802(48周)
		KALETRA 400/100毫克，每日两次+ NVP + NRTIs (n = 148)	研究者选择的蛋白酶抑制剂+ NVP + NRTIs (n = 140)	KALETRA每日两次+ NNRTI + NRTIs (n = 127)	KALETRA 800/200毫克每日一次+NRTIs (N = 300)	KALETRA 400/100毫克，每日两次+NRTIs (N = 299)
化学	高
葡萄糖	> 250mg /dL	1％	2％	5％	2％	2％
总胆红素	> 3.48 mg/dL	1％	3％	1％	1％	1％
血清AST /4	> 180u / l	5％	11%	8%	3％	2％
血糖/ ALT4	> 215u / l	6%	13%	10%	2％	2％
GGT	> 300u / l	N/A	N/A	29%	N/A	N/A
总胆固醇	> 300mg /dL	20%	21%	39%	6%	７％
甘油三酸酯	> 750mg /dL	25%	21%	36%	5％	6%
淀粉酶	> 2倍ULN	4%	8%	8%	4%	4%
脂肪酶	> 2倍ULN	N/A	N/A	N/A	4%	1％
肌酸磷酸激酶	> 4 × ULN	N/A	N/A	N/A	4%	5％
化学	低
计算肌酐清除率	< 50ml /min	N/A	N/A	N/A	3％	3％
无机磷	< 1.5 mg/dL	1％	0%	2％	1％	< 1%
血液学	低
中性粒细胞	< 0.75 x 109/ L	1％	2％	4%	3％	4%
血红蛋白	< 80g /L	1％	1％	1％	1％	2％
1ULN =正常范围上限;- =不适用。 2包括接受400/100 mg每日两次(n = 29)或533/133 mg每日两次(n = 28)治疗84周的患者的临床实验室数据。患者接受KALETRA联合NRTIs和依非韦伦。 3.包括接受400/ 100mg每日两次(n = 36)或400/ 200mg每日两次(n = 34)治疗144周的患者的临床实验室数据。患者接受KALETRA联合NRTIs和奈韦拉平治疗。 4研究802的判定标准为ULN (AST/ALT)的5倍以上。

儿科患者的不良反应

已在100名6个月至12岁的儿科患者中研究了剂量高达300/75 mg / m²的KALETRA口服溶液。研究940期间观察到的不良反应概况与成人患者相似。

在研究940中，在接受联合治疗长达48周的儿科患者中，最常见的不良反应是吞咽困难(22%)、呕吐(21%)和腹泻(12%)。共有8例患者出现中度至重度不良反应。8例受试者报告的符合这些标准的不良反应包括:过敏(以发热、皮疹和黄疸为特征)、发热、病毒感染、便秘、肝肿大、胰腺炎、呕吐、丙氨酸转氨酶升高、皮肤干燥、皮疹和嗅觉障碍。皮疹是所列事件中唯一发生在2个或更多受试者中的事件(N = 3)。

在Study 1038中，研究人员对26名7至18岁的儿童患者进行了KALETRA口服液和软明胶胶囊的剂量高于推荐剂量，包括400/100 mg / m²(不伴有NNRTI)和480/120 mg / m²(伴有NNRTI)。在第4周，患者还在他们的方案中加入了甲磺酸沙奎那韦。皮疹(12%)、血胆固醇异常(12%)和血甘油三酯异常(12%)是仅有的超过10%受试者报告的不良反应。2例或2例以上发生中重度药物不良反应包括皮疹(N=3)、血甘油三酯异常(N=3)、心电图QT间期延长(N=2)。两名QT间期延长的受试者均有其他易感因素，如电解质异常、伴随用药或既往心脏异常。

儿科患者的实验室异常

采用包括KALETRA在内的联合治疗并伴有3-4级实验室异常的儿科患者的百分比见表5。

表5:在研究940中，大于或等于2%的儿科患者报告了3-4级实验室异常

变量	限制1	KALETRA每日两次+ RTIs (n = 100)
化学	高
钠	> 149meq /L	3％
总胆红素	≥3.0 × ULN	3％
血清AST /	> 180 u / L	8%
血糖/ ALT	> 215u / l	７％
总胆固醇	> 300mg /dL	3％
淀粉酶	> 2.5 × ULN	７％2
化学	低
钠	< 130 mEq/L	3％
血液学	低
血小板计数	< 50 × 109/ L	4%
中性粒细胞	< 0.40 × 109/ L	2％
1ULN =正常范围的上限。 23-4级淀粉酶患者胰淀粉酶升高。

上市后经验

在KALETRA上市后使用期间，报告了以下不良反应。由于这些反应是在未知规模的人群中自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与KALETRA暴露的因果关系。

整体身体

身体脂肪的再分配/积累已被报道[见]警告和预防措施]。

心血管

Bradyarrhythmias。一度房室阻滞，二度房室阻滞，三度房室阻滞，QTc间隔延长，扭转(扭转)点[见警告和预防措施]。

皮肤和附属物

中毒性表皮坏死松解(TEN)， Stevens-Johnson综合征和多形性红斑。

药物的相互作用

另请参阅禁忌症，警告和预防措施，临床药理学

KALETRA对其他药物的潜在影响

洛匹那韦/利托那韦是CYP3A的抑制剂，可能增加主要由CYP3A代谢的药物的血浆浓度。被CYP3A广泛代谢且具有高首过代谢的药物与KALETRA合用时，最容易出现AUC大幅增加(> 3倍)。因此，禁止KALETRA与高度依赖CYP3A的药物联合使用，且血浆浓度升高与严重和/或危及生命的事件相关。与其他CYP3A底物共给药可能需要调整剂量或额外监测，见表6。

此外，KALETRA诱导葡萄糖醛酸化。

其他药物可能影响洛匹那韦

洛匹那韦/利托那韦是CYP3A底物;因此，诱导CYP3A的药物可能降低洛匹那韦的血药浓度，降低KALETRA的治疗效果。虽然在KALETRA/酮康唑药物相互作用研究中未观察到，但KALETRA与其他抑制CYP3A的药物共同给药可能会增加洛匹那韦的血浆浓度。

已确定的和其他潜在的重要药物相互作用

表6列出了已确定的或具有潜在临床意义的药物相互作用。根据药物相互作用研究或预测的相互作用，可建议改变剂量或治疗方案[见]临床药理学为相互作用的大小]。

表6:已确定的和其他潜在的重大药物相互作用

伴随药物类别:药物名称	对洛匹那韦及伴随药物浓度的影响	临床评价
HIV-1抗病毒药物
HIV-1蛋白酶抑制剂:福samprenavir/利托那韦	↓amprenavir ↓lopinavir	已观察到不良反应的发生率增加与这些药物的共同管理。这些组合的适当剂量在安全性和有效性方面尚未确定。
HIV-1蛋白酶抑制剂:茚地那韦*	↑indinavir	将茚那韦的剂量减少至600毫克，每日两次，与KALETRA同时使用时，剂量为400/100毫克，每日两次[见]临床药理学]。每日一次的KALETRA尚未与茚地那韦联合使用。
HIV-1蛋白酶抑制剂:奈非那韦*	↑奈非那韦 奈非那韦的M8代谢物 ↓lopinavir	增加KALETRA剂量至533/133 mg，减少奈非那韦剂量至1000 mg，每日两次。KALETRA不应每日一次与奈非那韦联合使用[见]剂量和给药方法和临床药理学(表7和表8)。
HIV-1蛋白酶抑制剂:利托那韦*	↑lopinavir	额外的利托那韦与KALETRA联合使用的适当剂量的安全性和有效性尚未确定。
HIV-1蛋白酶抑制剂:沙奎那韦*	↑saquinavir	沙奎那韦剂量为1000mg，每日两次(不加利托那韦)，与KALETRA 400/ 100mg，每日两次共给药。每日一次的KALETRA尚未与沙奎那韦联合使用。
HIV-1蛋白酶抑制剂:替普那韦	↓洛匹那韦AUC和Cmin	KALETRA不应与替普那韦(500 mg，每日两次)和利托那韦(200 mg，每日两次)合用。
HIV CCR5 -拮抗剂:马拉韦洛克	↑maraviroc	马拉维洛克与KALETRA同时使用会增加马拉维洛克的血浆水平。当联合给药时，患者应接受150mg，每日两次。欲了解更多详细信息，请参阅Selzentry®(maraviroc)的完整处方信息。
非核苷类逆转录酶抑制剂:曲曲林	↓etravirine	因为在洛匹那韦/利托那韦存在的情况下，依曲维碱平均全身暴露量的减少与在达若那韦/利托那韦存在的情况下，依曲维碱平均全身暴露量的减少相似，所以不需要调整剂量。
非核苷类逆转录酶抑制剂:依非韦伦*，奈韦拉平*	↓lopinavir	建议所有患者增加KALETRA剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学]。将KALETRA胶囊的剂量增加到533/133 mg(4粒)，每日2次，与efavirenz联合给药，与KALETRA片400/100 mg(2粒，200/50 mg)，每日2次相比，洛匹那韦的浓度相似，不含efavirenz。KALETRA不应每日一次与依非韦伦或奈韦拉平联合使用[见]剂量和给药方法和临床药理学]。
非核苷类逆转录酶抑制剂:德拉韦定	↑lopinavir	有关安全性和有效性的适当剂量组合尚未确定。
非核苷类逆转录酶抑制剂:利匹韦林	↑rilpivirine	不需要调整剂量。
核苷类逆转录酶抑制剂:二腺苷		建议空腹服用二腺苷;因此，二腺苷应在KALETRA胶囊前一小时或后两小时服用(与食物一起服用)。
核苷类逆转录酶抑制剂:替诺福韦	↑替诺福韦	KALETRA增加替诺福韦的浓度。这种相互作用的机制尚不清楚。接受KALETRA和替诺福韦治疗的患者应监测与替诺福韦相关的不良反应。
核苷类逆转录酶抑制剂:阿巴卡韦，齐多夫定	↓阿巴卡韦↓齐多夫定	KALETRA诱导葡萄糖醛酸化;因此，KALETRA有可能降低齐多夫定和阿巴卡韦的血浆浓度。这种潜在相互作用的临床意义尚不清楚。
其他代理
抗心律失常药:如胺碘酮、贝普利地尔、利多卡因(全身)、奎尼丁	↑那儿	当与KALETRA联合使用抗心律失常药物时，应谨慎使用，并建议进行治疗性浓度监测(如果可用)。
抗癌药物:长春新碱、长春碱、达沙替尼、尼洛替尼	抗癌药物	当这些药物与KALETRA共同使用时，这些药物的浓度可能会增加，从而可能增加通常与这些抗癌药物相关的不良事件。 对于长春新碱和长春花碱，当KALETRA与长春新碱或长春花碱同时使用时，如果患者出现明显的血液或胃肠道副作用，应考虑暂时停止使用含有利托那韦的抗逆转录病毒治疗方案。如果抗逆转录病毒治疗方案必须延迟较长时间，则应考虑启动不含CYP3A或P-gp抑制剂的修订方案。 对于需要与强CYP3A抑制剂(如KALETRA)共同给药的患者，可能需要减少尼洛替尼和达沙替尼的剂量或调整给药间隔。请参考尼罗替尼和达沙替尼处方信息的剂量说明。
抗凝血剂:华法林，利伐沙班	↑rivaroxaban	华法林的浓度可能受到影响。建议监测国际标准化比率(INR)。避免同时使用利伐沙班和KALETRA。同时使用karetra和利伐沙班预计会导致利伐沙班暴露量增加，这可能导致出血增加的风险。
抗惊厥药:卡马西平，苯巴比妥，苯妥英	↓lopinavir ↓苯妥英	由于同时服用这些药物的患者洛匹那韦血浆浓度降低，karetra可能效果较差，应谨慎使用。KALETRA不应每日一次与卡马西平、苯巴比妥或苯妥英联合使用。此外，苯妥英和KALETRA的共同施用可能导致稳态苯妥英浓度的降低。与KALETRA联合用药时，应监测苯妥英水平。
抗惊厥药:拉莫三嗪，丙戊酸	↓拉莫三嗪 ↓或↔丙戊酸盐	KALETRA与拉莫三嗪或丙戊酸联合用药可减少拉莫三嗪或丙戊酸的暴露。当与KALETRA联合给药时，可能需要增加拉莫三嗪或丙戊酸的剂量，并可能需要监测拉莫三嗪的治疗浓度;特别是在剂量调整期间。
抗抑郁药:安非他酮	↓安非他酮 ↓活性代谢物，羟基安非他酮	盐酸安非他酮与盐酸安非他酮同时服用可降低安非他酮及其活性代谢物(羟基安非他酮)的血浆水平。同时接受KALETRA和安非他酮治疗的患者应监测是否对安非他酮有足够的临床反应。
抗抑郁药:曲唑酮	↑曲唑酮	曲唑酮和karetra同时使用可能会增加曲唑酮的浓度。曲唑酮和利托那韦合用后出现恶心、头晕、低血压和晕厥等不良反应。如果曲唑酮与CYP3A4抑制剂如利托那韦联合使用，则应谨慎使用，并应考虑使用较低剂量的曲唑酮。
抗感染:克拉霉素	↑克拉霉素	对于肾功能不全的患者，应考虑以下剂量调整: 对于CLcr为每分钟30 ~ 60ml的患者，克拉霉素的剂量应减少50%。 对于CLcr小于30ml / min的患者，克拉霉素的剂量应减少75%。 肾功能正常的患者无需调整剂量。
抗真菌剂:酮康唑*，伊曲康唑，伏立康唑	↑酮康唑 ↑伊曲康唑 ↓伏立康唑	不建议使用大剂量的酮康唑(每天超过200毫克)或伊曲康唑(每天超过200毫克)。伏立康唑与KALETRA合用尚未研究。然而，一项研究表明，伏立康唑与利托那韦每12小时100mg联合使用可使伏立康唑稳态AUC平均降低39%;因此，KALETRA和伏立康唑合用可能导致伏立康唑浓度降低，并可能降低伏立康唑的有效性，应避免，除非对患者的获益/风险评估证明使用伏立康唑是合理的。否则，这些患者应考虑其他抗真菌治疗。
Anti-gout:秋水仙碱	↑秋水仙碱	有肾脏或肝脏损害的患者不应同时给予秋水仙碱和KALETRA。 KALETRA治疗痛风发作-秋水仙碱联合用药: 0.6 mg(1片)x 1剂，1小时后0.3 mg(半片)。重复用药不早于3天。 秋水仙碱对KALETRA患者痛风发作的预防作用: 如果原秋水仙碱方案为0.6 mg /天2次，方案应调整为0.3 mg /天1次。如果原秋水仙碱方案为0.6 mg /天1次，方案应调整为0.3 mg / 2天1次。 联合给药治疗家族性地中海热(FMF) 每日最大剂量0.6毫克(可按0.3毫克每日两次给药)。
抗:bedaquiline	↑bedaquiline	贝达喹啉只有在共同给药的益处大于风险时才应该与KALETRA一起使用[见]药物动力学]。
抗:利福*	利法布汀和利法布汀代谢物	建议将利福汀的剂量减少至少75%，通常剂量为每天300毫克(即，最大剂量为每隔一天150毫克或每周三次)。在接受联合治疗的患者中，加强对不良反应的监测是必要的。可能需要进一步减少瑞福汀的剂量。
抗:利福平	↓lopinavir	可能导致丧失病毒学应答，并可能对KALETRA或蛋白酶抑制剂或其他联合施用的抗逆转录病毒药物产生耐药性。一项研究评估了利福平600毫克每日1次与KALETRA 800/200毫克每日2次或KALETRA 400/100毫克加利托那韦300毫克每日2次的组合。本研究的药代动力学和安全性结果不允许推荐剂量。9名受试者(28%)经历了大于或等于2级的ALT/AST升高，其中7名受试者(21%)提前终止了每个方案的研究。基于研究设计，不可能确定观察到的ALT/AST升高的频率或幅度是否高于单独使用利福平所观察到的[见]临床药理学为相互作用的大小]。
杀寄生虫药:atovaquone	↓atovaquone	临床意义尚不清楚;然而，可能需要增加阿托伐酮的剂量。
抗精神病药:喹硫平	↑喹硫平	喹硫平患者开始使用KALETRA: 考虑替代抗逆转录病毒治疗，以避免喹硫平暴露增加。如果需要联合给药，将喹硫平剂量减少到当前剂量的1/6，并监测喹硫平相关的不良反应。有关不良反应监测的建议，请参考喹硫平处方信息。 服用KALETRA患者开始使用喹硫平: 关于喹硫平的初始剂量和滴定，请参考喹硫平处方信息。
苯二氮卓类药物:静脉注射咪达唑仑	↑咪达唑仑	咪达唑仑被CYP3A4广泛代谢。预期口服咪达唑仑浓度的增加明显高于非注射给药。因此，KALETRA不应与口服咪达唑仑一起使用[见]禁忌症]。 如果KALETRA与肠外咪达唑仑联合使用，应密切监测呼吸抑制和/或延长镇静时间，并考虑调整剂量。
避孕药:炔雌醇*	↓乙炔雌二醇	因为当KALETRA与口服避孕药或避孕药贴片共同使用时，避孕药类固醇浓度可能会改变，因此建议使用其他非激素避孕方法。
皮质类固醇(全身):如布地奈德、地塞米松、强的松	↓lopinavir ↑糖皮质激素	请谨慎使用。由于同时服用这些药物的患者洛匹那韦血浆浓度降低，KALETRA可能效果较差。同时使用可能导致类固醇浓度增加和血清皮质醇浓度降低。同时使用由CYP3A代谢的糖皮质激素，特别是长期使用，应考虑治疗的潜在益处与全身皮质类固醇效应的风险。同时使用可能增加发生全身皮质类固醇效应的风险，包括库欣综合征和肾上腺抑制。
二氢吡啶类钙通道阻滞剂:如非洛地平、硝苯地平、尼卡地平	二氢吡啶钙通道阻滞剂	谨慎是必要的，建议对患者进行临床监测。
内皮素受体拮抗剂:波生坦	t应用波生坦	KALETRA患者联合给药波生坦: 在接受KALETRA治疗至少10天的患者中，根据个人耐受性，开始使用波生坦62.5 mg，每天一次或每隔一天一次。 波生坦患者联合给药KALETRA: 在开始使用KALETRA前至少36小时停用波生坦。 在开始KALETRA后至少10天后，根据个人耐受性，恢复波生坦62.5 mg，每日一次或每隔一天一次。
丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂:boceprevir	↓lopinavir ↓boceprevir ↓例如	不建议同时使用KALETRA和boceprevir。同时给予KALETRA和布昔普韦可减少布昔普韦、洛匹那韦和利托那韦的稳态暴露[见]临床药理学]。
丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂:西莫普韦	↑simeprevir	不建议同时使用KALETRA和西莫普韦。
HMG-CoA还原酶抑制剂:阿托伐他汀，瑞舒伐他汀	↑阿托伐他汀 ↑伐	谨慎使用阿托伐他汀，并以最低的必要剂量。仔细滴定瑞舒伐他汀的剂量，并使用最低必要剂量;每天不要超过瑞舒伐他汀10毫克。见未观察到或预测与KALETRA相互作用的药物和临床药理学与其他HMG-CoA还原酶抑制剂的药物相互作用数据。
免疫抑制剂:如环孢素、他克莫司、西罗莫司	↑免疫抑制剂	当与KALETRA联合使用时，建议对免疫抑制剂进行治疗性浓度监测。
吸入或鼻内类固醇:如氟替卡松、布地奈德	↑糖皮质激素	不建议同时使用KALETRA和氟替卡松或其他由CYP3A代谢的糖皮质激素，除非治疗的潜在益处超过全身皮质类固醇作用的风险。同时使用可能导致类固醇浓度增加和血清皮质醇浓度降低。 当某些含有利托那韦的产品与丙酸氟替卡松或布地奈德联合使用时，在上市后使用的患者中有系统性皮质类固醇效应，包括库欣综合征和肾上腺抑制的报道。
长效肾上腺素能受体激动剂:沙美特罗	↑氟替卡松加沙美特罗	不建议同时使用沙美特罗和KALETRA。联合用药可能导致与沙美特罗相关的心血管不良事件风险增加，包括QT间期延长、心悸和窦性心动过速。
麻醉性镇痛药:美沙酮*，芬太尼	↓美沙酮 ↑芬太尼	当美沙酮与KALETRA联合使用时，可能需要增加美沙酮的剂量。芬太尼的浓度预计会增加。当芬太尼与KALETRA同时使用时，建议仔细监测治疗和不良反应(包括可能致命的呼吸抑制)。
PDE5抑制剂:阿那非，西地那非，他达拉非，伐地那非	↑avanafil ↑西地那非 ↑他达拉非 ↑伐地那非	不要将KALETRA与阿瓦那非一起使用，因为安全有效的阿瓦那非剂量方案尚未建立。 在给接受KALETRA治疗的患者开西地那非、他达拉非或伐地那非时应特别小心。KALETRA与这些药物合用预计会显著增加其浓度，并可能导致PDE5抑制剂相关不良反应的增加，包括低血压、晕厥、视力改变和勃起时间延长。 PDE5抑制剂在肺动脉高压(PAH)中的应用: 西地那非(Revatio®)是治疗肺动脉高压(PAH)的禁忌症，因为与KALETRA一起使用时的安全有效剂量尚未确定[见]禁忌症]。 他达拉非(Adcirca®)与KALETRA一起使用时，建议调整以下剂量: 在KALETRA患者中联合应用ADCIRCA: 在接受KALETRA治疗至少一周的患者中，开始ADCIRCA剂量为20mg，每日一次。根据个人耐受性增加至每日40毫克。 ADCIRCA患者联合给药KALETRA: 在开始KALETRA时避免使用ADCIRCA。在开始KALETRA前至少24小时停用ADCIRCA。在开始使用KALETRA至少一周后，恢复ADCIRCA，每日一次，剂量为20mg。根据个人耐受性增加至每日40毫克。 PDE5抑制剂治疗勃起功能障碍: 建议不要超过以下剂量: 西地那非:每48小时25毫克 他达拉非:每72小时10毫克 伐地那非:每72小时2.5毫克 使用时增加对不良事件的监测。
*看到临床药理学相互作用的大小。

没有观察到或预测到与KALETRA相互作用的药物

药物相互作用或临床研究显示，KALETRA与地西帕明(CYP2D6探测器)、匹伐他汀、普伐他汀、他夫定、拉米夫定、奥美拉唑、雷替格拉韦、雷尼替丁无临床显著相互作用。

基于已知的代谢谱，预计KALETRA与氨苯砜、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、阿奇霉素、红霉素或氟康唑之间不会有临床显著的药物相互作用。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

药物相互作用导致严重不良反应的风险

在接受CYP3A代谢药物的患者中开始使用KALETRA(一种CYP3A抑制剂)，或在已经接受KALETRA的患者中开始使用CYP3A代谢药物，可能会增加CYP3A代谢药物的血浆浓度。开始使用抑制或诱导CYP3A的药物可能分别增加或降低KALETRA的浓度。这些相互作用可能导致:

• 临床显著的不良反应，可能导致严重的、危及生命的或致命的事件。
• 较大剂量KALETRA的临床显著不良反应。
• KALETRA治疗效果丧失，可能产生耐药性。

预防或管理这些可能的和已知的重大药物相互作用的步骤见表6，包括剂量建议药物的相互作用]。在KALETRA治疗之前和期间考虑药物相互作用的可能性;回顾KALETRA治疗期间的伴随药物，并监测伴随药物的不良反应[见]禁忌症和药物的相互作用]。

胰腺炎

在接受KALETRA治疗的患者中观察到胰腺炎，包括那些甘油三酯显著升高的患者。在某些情况下，已经观察到死亡。虽然与KALETRA的因果关系尚未确定，但甘油三酯明显升高是胰腺炎发生的危险因素脂质海拔]。晚期HIV-1疾病患者发生甘油三酯升高和胰腺炎的风险可能增加，有胰腺炎病史的患者在KALETRA治疗期间复发的风险可能增加。

如果出现提示胰腺炎的临床症状(恶心、呕吐、腹痛)或实验室值异常(如血清脂肪酶或淀粉酶值升高)，应考虑胰腺炎。表现出这些体征或症状的患者应进行评估，并应根据临床需要暂停KALETRA和/或其他抗逆转录病毒治疗。

肝毒性

潜在的乙型或丙型肝炎患者或治疗前转氨酶明显升高的患者，在使用KALETRA时，转氨酶升高或肝脏失代偿发生或恶化的风险可能增加。

上市后有肝功能障碍的报告，包括一些死亡。这些通常发生在患有慢性肝炎或肝硬化并同时服用多种药物的晚期HIV-1疾病患者。与KALETRA治疗的因果关系尚未确定。

在HIV-1单感染和未感染的患者中，早在KALETRA与其他抗逆转录病毒药物联合使用7天后，就有转氨酶升高伴或不伴胆红素水平升高的报道。部分患者肝功能严重;然而，与KALETRA治疗的明确因果关系尚未确定。

在开始使用KALETRA治疗之前，应进行适当的实验室检测，并在治疗期间密切监测患者。慢性肝炎或肝硬化患者应考虑增加AST/ALT监测，特别是在KALETRA治疗的前几个月特定人群使用]。

QT间期延长

上市后QT间期延长和心尖扭转的病例有报道，但KALETRA的因果关系尚不能确定。避免使用先天性长QT间期综合征患者，低钾血症患者和其他延长QT间期的药物临床药理学]。

PR间隔延长

洛匹那韦/利托那韦可延长部分患者的PR间期。有二度或三度房室传导阻滞的病例报道。对于患有潜在结构性心脏病、先前存在的传导系统异常、缺血性心脏病或心肌病的患者，应谨慎使用KALETRA，因为这些患者发生心脏传导异常的风险可能增加。

KALETRA与其他延长PR间期的药物(包括钙通道阻滞剂、β -肾上腺素能阻滞剂、地高辛和阿扎那韦)合用对PR间期的影响尚未评估。因此，应谨慎使用KALETRA与这些药物，特别是那些由CYP3A代谢的药物。建议进行临床监测[见]药物的相互作用,临床药理学]。

糖尿病和高血糖

在接受蛋白酶抑制剂治疗的HIV-1感染患者的上市后监测中，有新发糖尿病、既往糖尿病加重和高血糖的报道。一些患者需要开始或剂量调整胰岛素或口服降糖药来治疗这些事件。在一些病例中，发生了糖尿病酮症酸中毒。在那些停止蛋白酶抑制剂治疗的患者中，高血糖在一些病例中持续存在。由于这些事件是在临床实践中自愿报告的，因此无法估计频率，蛋白酶抑制剂治疗与这些事件之间的因果关系尚未建立。

免疫重建综合征

免疫重建综合征已报道患者联合抗逆转录病毒治疗，包括KALETRA。在抗逆转录病毒联合治疗的初始阶段，免疫系统有反应的患者可能会对惰性感染或残留的机会性感染(如鸟型分支杆菌巨细胞病毒感染,卡式肺肺炎[PCP]或结核病)，可能需要进一步评估和治疗。

自身免疫性疾病(如格雷夫斯病、多发性肌炎和格林-巴勒综合征)也有报道在免疫重建时发生，然而，发病时间变化较大，可在开始治疗数月后发生。

脂质海拔

用KALETRA治疗导致总胆固醇和甘油三酯浓度的大幅增加不良反应]。甘油三酯和胆固醇检测应在开始KALETRA治疗前进行，并在治疗期间定期进行。血脂紊乱应在临床适当时进行管理，并考虑到与KALETRA和HMG-CoA还原酶抑制剂的潜在药物相互作用[见]禁忌症，药物的相互作用,临床药理学]。

脂肪重新分配

在接受抗逆转录病毒治疗的患者中观察到身体脂肪的重新分配/积累，包括中心性肥胖、颈背脂肪增大(水牛驼峰)、外周消瘦、面部消瘦、乳房增大和“库欣样外观”。这些事件的机制和长期后果目前尚不清楚。因果关系尚未建立。

血友病患者

经蛋白酶抑制剂治疗的A型和B型血友病患者出血增加，包括自发性皮肤血肿和血肿。在一些患者中给予额外的因子VIII。在超过一半的报告病例中，继续或重新引入蛋白酶抑制剂治疗。蛋白酶抑制剂治疗与这些事件之间的因果关系尚未确定。

电阻/抗力移转

因为在treatment-naïve患者中，HIV-1在蛋白酶抑制剂之间的交叉耐药可能性尚未得到充分的探索，因此尚不清楚KALETRA治疗将对随后给予的蛋白酶抑制剂的活性产生什么影响微生物学]。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）

应告知患者或患者家长:

一般信息

• 他们应特别注意准确给药，以尽量减少意外过量或剂量不足的风险。
• 如果孩子的体重发生变化，应告知医疗保健提供者，以确保孩子的KALETRA剂量是正确的。
• 他们应该按照指示服用处方剂量的KALETRA，并建立起这样做的日常习惯。
• KALETRA胶囊应与食物一起服用，以促进吸收。
• 血浆HIV-1 RNA持续下降与艾滋病进展和死亡风险降低有关。在使用KALETRA期间，患者应在医生的护理下继续使用。应建议患者按照规定每天服用KALETRA和其他伴随的抗逆转录病毒治疗。KALETRA必须与其他抗逆转录病毒药物联合使用。患者不应在未咨询医生的情况下改变剂量或停止治疗。如果漏服一剂KALETRA，患者应尽快服用该剂量，然后恢复正常用药计划。但是，如果跳过一次剂量，患者不应再加倍下一次剂量。即使停药很短一段时间，血液中HIV-1病毒的数量也会增加。这种病毒可能会对KALETRA产生抗药性，变得更难治疗。
• KALETRA不能治愈HIV-1感染，患者可能会继续经历与HIV-1感染相关的疾病，包括机会性感染。在使用KALETRA时，患者应在医生的护理下继续使用。
  应建议患者避免做可能将HIV-1感染传播给他人的事情。
  • 不要共用针头或其他注射设备。
  • 不要共用可能沾有血液或体液的个人物品，如牙刷和剃须刀片。
  • 不要在没有保护措施的情况下发生任何性行为。始终使用乳胶或聚氨酯避孕套进行安全性行为，以降低与精液，阴道分泌物或血液发生性接触的机会。
  • 不要母乳喂养。我们不知道KALETRA是否会通过母乳传给婴儿，也不知道它是否会对婴儿造成伤害。此外，感染HIV-1的母亲不应该母乳喂养，因为HIV-1可以通过母乳传染给婴儿。

药物的相互作用

• KALETRA可能与某些药物相互作用;因此，应建议患者向医生报告使用任何其他处方药、非处方药或草药产品，特别是圣约翰草。
• 服用二腺苷的患者应在服用KALETRA胶囊前1小时或后2小时服用二腺苷。
• 如果他们正在接受阿那非、西地那非、他达拉非或伐地那非治疗勃起功能障碍，可能会增加相关不良反应的风险，包括低血压、视力改变和持续勃起，应及时向医生报告任何症状。如果他们目前正在使用或计划使用阿那非或他达拉非(用于治疗肺动脉高压)，他们应该向医生询问这些药物与KALETRA一起服用时可能引起的潜在不良反应。医生可能会选择不让他们继续使用阿瓦那非，或者在开始使用KALETRA治疗时调整他达拉非的剂量。
• 如果他们正在接受以雌激素为基础的激素避孕药，在KALETRA治疗期间应使用额外或替代避孕措施。
• 如果他们正在服用或在开始使用沙美特罗和卡美特拉之前，他们应该和他们的医生谈谈这两种药物一起服用时可能引起的问题。医生可能会选择不让患者继续使用沙美特罗。
• 如果他们正在服用或在开始服用Advair®(沙美特罗与丙酸氟替卡松联合使用)和KALETRA之前，他们应该向他们的医生咨询这两种药物一起服用时可能引起的问题。医生可能会选择不让患者继续使用Advair®(沙美特罗联合丙酸氟替卡松)。

潜在的不良影响

• 在接受KALETRA或其成分洛匹那韦和/或利托那韦治疗的患者中，出现了严重程度从轻度到中毒性表皮坏死松解症(TEN)、史蒂文斯-约翰逊综合征、多形性红斑、荨麻疹和血管性水肿的皮疹。如果患者在服用KALETRA时出现皮疹，应建议他们与医疗保健提供者联系。医疗保健提供者将决定是否应继续治疗或使用替代抗逆转录病毒疗法。
• 应告知患者，在开始使用KALETRA之前和治疗期间应进行适当的肝功能检查。先前存在的肝脏疾病，包括乙型或丙型肝炎，可因使用KALETRA而恶化。这可以看作是转氨酶升高或肝脏失代偿的恶化。应告知患者，他们的肝功能测试需要密切监测，特别是在KALETRA治疗的前几个月，如果他们出现肝脏疾病恶化的体征和症状，包括食欲不振、腹痛、黄疸和皮肤瘙痒，他们应该通知他们的医疗保健提供者。
• 在使用KALETRA期间有新发糖尿病或已有糖尿病加重和高血糖的报道。如果患者在使用KALETRA期间出现糖尿病的体征和症状，包括尿频、过度口渴、极度饥饿或异常体重减轻和/或血糖升高，应告知他们的医疗保健提供者，因为他们可能需要改变糖尿病治疗方法或新的治疗方法。
• KALETRA可能引起心电图改变(如PR和/或QT延长)。患者如出现头晕、头昏、心律失常或意识丧失等症状，应向医生咨询。
• 如果在服用KALETRA和PDE 5抑制剂(如伟哥、西力士或艾力达)时出现持续勃起超过4小时的情况，应立即寻求医疗援助。
• 接受抗逆转录病毒治疗的患者可能出现体脂重新分配或堆积，目前尚不清楚这些情况的原因和长期健康影响。
• 应告知患者，与每日两次的治疗方案相比，每日一次的治疗方案可能有更大的机会发生腹泻。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

洛匹那韦/利托那韦联合用药通过灌胃给小鼠和大鼠长达104周来评估其致癌潜力。结果显示，在每日两次的推荐剂量400/100 mg KALETRA的剂量下，小鼠和大鼠的雄性和雌性中，良性肝细胞腺瘤的发生率增加，肝细胞腺瘤加癌的合并发生率增加，剂量约为人类暴露量的1.6-2.2倍(小鼠)和0.5倍(大鼠)(基于auc0 -24小时测量)。洛匹那韦/利托那韦在小鼠或大鼠中没有引起任何其他良性或恶性肿瘤发生率的统计学显著增加。

利托那韦在小鼠和大鼠身上进行了致癌性研究。在雄性小鼠中，肝脏腺瘤和合并腺瘤和癌的发病率呈剂量依赖性增加。根据AUC测量，男性在高剂量下的暴露量约为推荐治疗剂量(400/100 mg KALETRA，每日两次)下人类暴露量的4倍。在测试的剂量下，没有发现女性有致癌作用。女性在高剂量下的暴露量大约是人类暴露量的9倍。对大鼠没有致癌作用。在本研究中，高剂量的暴露量约为每日两次400/100 mg KALETRA方案人体暴露量的0.7倍。根据在动物研究中获得的暴露量，所观察到的影响的重要性尚不清楚。

诱变

洛匹那韦和利托那韦在一组试验中均未发现致突变性或致裂性在体外和在活的有机体内包括Ames细菌反向突变试验美国沙门氏菌感染和大肠杆菌小鼠淋巴瘤试验、小鼠微核试验和人淋巴细胞染色体畸变试验。

生育能力受损

洛匹那韦与利托那韦以2:1的比例联合使用，在每天10/ 5,30 /15或100/50 mg / kg的水平上，对雄性和雌性大鼠的生育能力没有影响。根据AUC测量，大鼠在高剂量下的洛匹那韦暴露量约为推荐治疗剂量(400/100 mg，每日两次)下人类暴露量的0.7倍和1.8倍。

特定人群使用

怀孕

妊娠丙类

抗逆转录病毒妊娠登记

为了监测接触KALETRA的孕妇的母胎结局，建立了抗逆转录病毒妊娠登记处。鼓励医生拨打1-800-258-4263登记患者。

人类的数据

目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。只有当潜在的益处证明了对胎儿的潜在风险时，才应该在怀孕期间使用KALETRA。

抗逆转录病毒妊娠登记:截至2011年1月，抗逆转录病毒妊娠登记(APR)已收到2458例含洛匹那韦方案暴露的前瞻性报告(738例在妊娠早期暴露，1720例在妊娠中期和晚期暴露)。738例活产中有16例(2.2%)发生出生缺陷(妊娠早期暴露)，1720例活产中有41例(2.4%)发生出生缺陷(妊娠中期/晚期暴露)。在美国参考人群的孕妇中，出生缺陷的背景率为2.7%。在APR中观察到洛匹那韦与总体出生缺陷之间没有关联。

动物的数据

洛匹那韦与利托那韦联合给药妊娠大鼠或家兔未见治疗相关畸形。在母体中毒剂量的大鼠中，胚胎和胎儿发育毒性(早期吸收、胎儿生存能力下降、胎儿体重下降、骨骼变异发生率增加和骨骼骨化延迟)发生。根据AUC测量，大鼠在毒性剂量下的洛匹那韦和利托那韦对雄性和雌性的药物暴露量约为推荐治疗剂量(400/100 mg，每日两次)下人类暴露量的0.7倍和1.8倍。在一项对大鼠进行的产前和产后研究中，发现了一种发育毒性(幼鼠从出生到出生后21天存活率下降)。

在母体中毒剂量下，家兔未观察到胚胎和胎儿发育毒性。根据AUC测量，在毒性剂量下，家兔的洛匹那韦和利托那韦的药物暴露量约为推荐治疗剂量(400/100 mg，每日两次)下人类暴露量的0.6倍和1.0倍。

哺乳期妇女

疾病控制和预防中心建议感染HIV-1的母亲不要母乳喂养婴儿，以避免产后HIV-1传播的风险。对老鼠的研究表明洛匹那韦是在牛奶中分泌的。目前尚不清楚洛匹那韦是否在人乳中分泌。由于艾滋病毒-1传播的可能性和哺乳婴儿发生严重不良反应的可能性，应告知接受KALETRA的母亲不要母乳喂养。

儿童使用

KALETRA在14天以下儿童患者中的安全性、有效性和药代动力学特征尚未确定。儿科患者不应每天服用一次KALETRA。对于不能吞咽KALETRA胶囊的幼儿，应查阅KALETRA口服液的完整处方信息。

一项开放标签、多中心、剂量发现试验进行了评估含有洛匹那韦80 mg / mL和利托那韦20 mg / mL剂量300/75 mg / m²的KALETRA口服溶液加2次nrti在至少14天和小于6个月的hiv感染婴儿中的药代动力学特征、耐受性、安全性和有效性。结果显示，6个月以下的婴儿的洛匹那韦AUC12通常低于年龄较大的儿童(6个月至12岁)，然而，尽管观察到洛匹那韦药物暴露较低，但抗病毒活性被证明是在第24周达到每毫升hiv病毒RNA低于400拷贝的受试者比例中反映出来的[见]不良反应，临床药理学,临床研究]。

在一项涉及100名患者的临床试验中，证实了对6个月及以上儿童患者的安全性和有效性。该临床试验是一项开放标签、多中心试验，在100名年龄在6个月至12岁的抗逆转录病毒naïve和经验丰富的儿科患者中，评估含有洛匹那韦80mg / mL和利托那韦20mg / mL的KALETRA口服溶液的药代动力学特征、耐受性、安全性和有效性。6个月至12岁患者的剂量选择基于以下结果。不含奈韦拉平的230/57.5 mg / m²口服溶液每日两次方案和含有奈韦拉平的300/75 mg / m²口服溶液每日两次方案提供的洛匹那韦血浆浓度与接受400/100 mg每日两次方案(不含奈韦拉平)的成人患者相似[见]不良反应，临床药理学,临床研究]。

一项前瞻性多中心、开放标签试验评估了高剂量KALETRA与或不与NNRTI同时治疗的药代动力学特征、耐受性、安全性和有效性(1组:400/100 mg / m²，每日两次，加2个或更多nrti;第2组:480/120 mg / m²，每日2次，加1个或更多nrti(1个NNRTI)， 26例既往治疗失败的2岁至18岁以下儿童和青少年。患者还在他们的治疗方案中加入了甲磺酸沙奎那韦。该策略旨在评估高于批准剂量的KALETRA是否可以克服蛋白酶抑制剂的交叉耐药。高剂量KALETRA的安全性与先前试验中观察到的相似;HIV-1 RNA的变化小于预期;3名患者在第48周时HIV-1 RNA低于400拷贝/ mL。在8名持续治疗48周的患者中，CD4+细胞计数明显增加[见]不良反应,临床药理学]。

一项前瞻性多中心、随机、开放标签研究评估了每日两次与每日一次按重量给药的KALETRA片剂作为联合抗逆转录病毒治疗(cART)的一部分在病毒学抑制的HIV-1感染儿童中的疗效和安全性(n=173)。符合条件的儿童年龄< 18岁，体重≥15 kg，接受包括KALETRA, HIV-1核糖核酸(RNA) < 50拷贝/mL的cART至少24周，并且能够吞咽片剂。在第24周，接受每日两次给药的受试者的疗效(定义为血浆HIV-1 RNA少于50拷贝/ mL的受试者比例)明显高于接受每日一次给药的受试者。两个治疗组之间的安全性相似，尽管每天治疗一次的受试者腹泻发生率更高。

老年使用

KALETRA的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。总的来说，老年患者在使用和监测KALETRA时应采取适当的谨慎态度，因为老年患者肝、肾或心功能下降的频率更高，同时伴有疾病或其他药物治疗。

肝损伤

KALETRA主要由肝脏代谢;因此，在给肝功能损害患者用药时应谨慎，因为洛匹那韦浓度可能升高[见]警告和注意事项和临床药理学]。

过量

人类急性过量使用KALETRA的经验是有限的。过量使用KALETRA的治疗应包括一般的支持措施，包括监测生命体征和观察患者的临床状态。对于过量使用KALETRA没有特定的解毒剂。如有指示，应通过呕吐或洗胃来消除未吸收的药物。施用活性炭也可用于帮助去除未吸收的药物。由于KALETRA是高度蛋白结合的，透析不太可能对药物的显著去除有益。

禁忌症

• 对包括利托那韦在内的任何成分有临床表现的明显超敏反应(如中毒性表皮坏死松解、Stevens-Johnson综合征、多形性红斑、荨麻疹、血管性水肿)的患者禁用KALETRA。
• 对于清除高度依赖CYP3A的药物，以及血浆浓度升高与严重和/或危及生命的反应相关的药物，禁忌使用KALETRA。这些药物列于表1。
• 如果洛匹那韦血浆浓度显著降低，可能导致病毒学反应丧失，并可能产生耐药和交叉耐药，则KALETRA与强效CYP3A诱导剂同时给药是禁忌。这些药物列于表1。

表1:与KALETRA禁忌的药物

药物类	类内禁忌使用KALETRA的药物	临床评价
α 1-肾上腺素受体拮抗剂	Alfuzosin	潜在的alfuzosin浓度升高可导致低血压。
抗	利福平	可能导致丧失病毒学应答，并可能对KALETRA或蛋白酶抑制剂或其他联合施用的抗逆转录病毒药物产生耐药性药物的相互作用]。
抗精神病药物	Lurasidone 号使用	潜在的严重和/或危及生命的反应。可能导致心律失常。
麦角衍生品	二氢麦角胺，麦角胺，甲基麦角碱	以末梢血管痉挛和四肢及其他组织缺血为特征的急性麦角菌毒性的可能性。
胃肠蠕动剂	Cisapride	可能导致心律失常。
草药产品	圣约翰草(贯叶连翘)	可能导致丧失病毒学应答，并可能对KALETRA或蛋白酶抑制剂类产生耐药性。
HMG-CoA还原酶抑制剂	洛伐他汀,辛伐他汀	潜在的肌病包括横纹肌溶解。
PDE5酶抑制剂	西地那非一个(Revatio®)用于治疗肺动脉高压	与KALETRA一起使用的安全有效剂量尚未确定。西地那非相关不良事件的可能性增加，包括视力异常、低血压、勃起时间延长和晕厥[见]药物的相互作用]。
镇静剂和安眠药	三唑仑;口服咪达唑仑b	延长或增加镇静或抑制呼吸。
一个看到药物的相互作用，勃起功能障碍患者联合使用西地那非的情况见表6。 b看到药物的相互作用表6为肠外给药咪达唑仑。

临床药理学

作用机制

洛匹那韦是一种抗病毒药物(见微生物学]。作为KALETRA的共同配方，利托那韦抑制cyp3a介导的洛匹那韦代谢，从而增加洛匹那韦的血浆水平。

药物动力学

洛匹那韦与利托那韦合用的药代动力学特性已经在健康成人志愿者和HIV-1感染患者中进行了评估;两组间无明显差异。洛匹那韦基本上完全由CYP3A代谢。利托那韦抑制洛匹那韦的代谢，从而增加洛匹那韦的血浆水平。在所有研究中，每天两次给药KALETRA 400/100 mg，平均洛匹那韦在HIV-1感染患者中的稳态血浆浓度比利托那韦高15- 20倍。利托那韦的血浆水平低于每日两次600毫克利托那韦后的7%。的在体外洛匹那韦抗病毒EC50比利托那韦低约10倍。因此，KALETRA的抗病毒活性是由于洛匹那韦。

图1显示了在HIV-1感染成人受试者(n = 19)的药代动力学研究中，洛匹那韦和利托那韦在连续3周服用KALETRA 400/100 mg后的平均稳态血浆浓度。

图1:HIV-1感染成人受试者的平均稳态血浆浓度与95%置信区间(CI) (N = 19)

吸收

在一项针对HIV-1阳性受试者(n = 19)的药代动力学研究中，多次给药400/100 mg KALETRA，每天两次，连续3周，在给药后约4小时，洛匹那韦的平均±SD峰血药浓度(Cmax)为9.8±3.7 μg / mL。上午给药前的平均稳态谷浓度为7.1±2.9 μg / mL，给药间隔内的最低浓度为5.5±2.7 μg / mL。洛匹那韦在12小时给药间隔内的AUC平均为92.6±36.7 μg•h / mL。洛匹那韦与利托那韦合用在人体中的绝对生物利用度尚未确定。在非禁食条件下(500千卡，25%来自脂肪)，洛匹那韦浓度在服用KALETRA联合配制的胶囊和口服溶液后相似。当在禁食条件下给药时，KALETRA口服液的洛匹那韦的平均AUC和Cmax都比胶囊制剂低22%。

食物对口腔吸收的影响

单次服用400/100毫克剂量的KALETRA胶囊并给予中等脂肪餐(500-682千卡，23%至25%的脂肪热量)，与禁食相比，洛匹那韦AUC和Cmax分别平均增加48%和23%。与禁食相比，高脂肪膳食(872千卡，56%来自脂肪)给予KALETRA胶囊，洛匹那韦AUC和Cmax分别增加了97%和43%。为了提高生物利用度和减少药代动力学变异性，KALETRA胶囊应与食物一起服用。

分布

在稳定状态下，洛匹那韦与血浆蛋白的结合率约为98-99%。洛匹那韦与α -1-酸性糖蛋白(AAG)和白蛋白结合;而对AAG具有较高的亲和力。在稳定状态下，洛匹那韦蛋白结合在每日两次400/100 mg KALETRA后的观察浓度范围内保持不变，并且在健康志愿者和HIV-1阳性患者之间相似。

新陈代谢

在体外人肝微粒体实验表明洛匹那韦主要经历氧化代谢。洛匹那韦被肝细胞色素P450系统广泛代谢，几乎完全由CYP3A同工酶代谢。利托那韦是一种有效的CYP3A抑制剂，它抑制洛匹那韦的代谢，从而增加洛匹那韦的血浆水平。一个¹⁴人体氯匹那韦研究表明单次400/100毫克KALETRA剂量后89%的血浆放射性是由母体药物引起的。至少有13种洛匹那韦氧化代谢物已在人体中被鉴定出来。利托那韦已被证明可以诱导代谢酶，从而诱导自身的代谢。在多次给药期间，剂量前洛匹那韦浓度随时间下降，约10至16天后趋于稳定。

消除

400/100毫克¹⁴c -洛匹那韦/利托那韦的剂量，约为给药剂量的10.4±2.3%和82.6±2.5%¹⁴8天后，c -洛匹那韦分别出现在尿和粪便中。未改变的洛匹那韦分别占尿液和粪便给药剂量的约2.2%和19.8%。多次给药后，少于3%的洛匹那韦随尿排出。洛匹那韦的表观口服清除率(CL/F)为5.98±5.75 L/ hr (mean±SD, n = 19)。

每日一次给药

每日一次KALETRA的药代动力学已经在HIV-1感染受试者naïve抗逆转录病毒治疗中进行了评估。KALETRA 800/200 mg与恩曲他滨200 mg和替诺福韦DF 300 mg联合使用，作为每日一次方案的一部分。多次给药800/200 mg KALETRA，每天1次，连续4周(n = 24)，在给药后约6小时，洛匹那韦的平均±SD峰血药浓度(Cmax)为11.8±3.7 μg / mL。上午给药前洛匹那韦谷浓度平均值为3.2±2.1 μg / mL，给药间隔内最低浓度为1.7±1.6 μg / mL, 24小时给药间隔内洛匹那韦AUC平均值为154.1±61.4 μg•h / mL。

在治疗经历过HIV-1感染的受试者中，每日一次的KALETRA的药代动力学也被评估。有治疗经验的受试者每天服用一次KALETRA的洛匹那韦暴露(Cmax, AUC[0-24小时]，至)与治疗naïve受试者每天服用一次洛匹那韦相当。

对心电图的影响

在一项随机、安慰剂和活性(莫西沙星400 mg每日一次)对照交叉研究中，对39名健康成人进行了QTcF间隔评估，在第3天的12小时内进行了10次测量。基线校正后，400/100 mg每日2次和超治疗800/200 mg每日2次的KALETRA组QTcF间隔与安慰剂的最大平均时间匹配(95%置信上限)差异分别为5.3(8.1)和15.2 (18.0)mseconds (msec)。每日两次的KALETRA 800/200 mg导致第3天的平均Cmax比批准的每日一次和每日两次KALETRA剂量在稳定状态下观察到的平均Cmax高约2倍。

在同一研究中，第3天接受KALETRA的受试者也注意到PR间期延长。基线校正后，400/100 mg每日两次和超治疗性800/200 mg每日两次的KALETRA与安慰剂在PR间隔内的最大平均(95%置信上限)差异分别为24.9(21.5,28.3)和31.9(28.5,35.3)毫秒[见]警告和预防措施]。

特殊人群

性别、种族和年龄

在成人患者中未观察到与性别相关的药代动力学差异。没有临床重要的药代动力学差异由于种族已确定。洛匹那韦在老年患者中的药代动力学尚未研究。

儿科患者

KALETRA软明胶胶囊与口服液的药代动力学(1组:400/100 mg / m²，每日2次+ 2次NRTIs;第2组:480/120 mg / m²，每日2次，加上至少1个NRTI + 1个NNRTI)已在研究1038中治疗失败的至少2岁至18岁以下的儿童和青少年(n=26)中进行了评估。KALETRA剂量为400/100和480/120 mg / m²导致洛匹那韦高暴露，因为几乎所有受试者的洛匹那韦AUC12均高于100 μg•h / mL。两组受试者的洛匹那韦平均最低浓度也相对较高。

肾功能损害

洛匹那韦在肾功能损害患者中的药代动力学尚未研究;然而，由于洛匹那韦的肾脏清除率可以忽略不计，因此预计肾脏损害患者的全身清除率不会降低。

肝损伤

洛匹那韦主要由肝脏代谢和消除。与肝功能正常的HIV-1感染患者(n = 12)相比，多次给药KALETRA 400/100 mg，每日两次，对患有轻度至中度肝功能损害的HIV-1和HCV合并感染的患者(n = 12)，洛匹那韦AUC增加30%，Cmax增加20%。此外，洛匹那韦在轻度和中度肝功能损害患者的血浆蛋白结合水平均低于对照组(分别为99.09比99.31%)。在给肝损害患者使用KALETRA时应谨慎。KALETRA尚未在严重肝功能损害患者中进行研究警告和预防措施和特定人群使用]。

药物的相互作用

KALETRA是P450异构体CYP3A的体外抑制剂。KALETRA与主要由CYP3A代谢的药物共同给药可能导致另一种药物的血浆浓度升高，从而增加或延长其治疗和不良反应[见]禁忌症，警告和预防措施和药物的相互作用]。

KALETRA在临床相关浓度下对CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2B6或CYP1A2均无抑制作用。

KALETRA已被展示在活的有机体内诱导自身代谢，并增加某些药物被细胞色素P450酶和葡萄糖醛酸化代谢的生物转化。

KALETRA由CYP3A代谢。诱导CYP3A活性的药物有望增加洛匹那韦的清除率，从而降低洛匹那韦的血浆浓度。虽然没有与酮康唑同时使用，但KALETRA和其他抑制CYP3A的药物联合使用可能会增加洛匹那韦的血浆浓度。

药物相互作用研究是用KALETRA和其他可能共同给药的药物以及一些常用的药物作为药代动力学相互作用的探针进行的。联合给药KALETRA对AUC、Cmax和Cmin的影响见表7(其他药物对洛匹那韦的影响)和表8 (KALETRA对其他药物的影响)。其他药物对利托那韦的影响没有显示出来，因为它们通常与洛匹那韦相关(如果洛匹那韦浓度降低，利托那韦浓度也会降低)，除非表脚注中另有说明。关于临床建议的信息，见表6药物的相互作用。

表7:药物相互作用:洛匹那韦在联合用药情况下的药代动力学参数，推荐改变剂量或治疗方案

流行性流感减毒活疫苗药物	共给药剂量(mg)	KALETRA剂量(mg)	n	洛匹那韦(Lopinavir)的动力学参数比(联合联合用药/单独用药) (90%;无影响= 1.00
				Cmax	AUC	Cmin
Boceprevir	8小时;6小时	400/100片，每日2次，22 d	13	0.70 (0.65, 0.77)	0.6612 (0.60, 0.72)	0.57 (0.49, 0.65)
依法韦伦1、2	睡前600点，每天9点	400/100胶囊，每日2次，共9天	11、7 *	0.97 (0.78, 1.22)	0.81 (0.64, 1.03)	0.61 (0.38, 0.97)
	睡前600点，每天9点	500/125片，每日2次，10 d	19	1.12 (1.02, 1.23)	1.06 (0.96, 1.17)	0.90 (0.78, 1.04)
	睡前600点，每天9点	600/150片，每日2次，10 d	23	1.36 (1.28, 1.44)	1.36 (1.28, 1.44)	1.32 (1.21, 1.44)
Etravirine	200，每日两次	400/100天2次(片剂)	16	0.89 (0.82 - -0.96)	0.87 (0.83 - -0.92)	0.80 (0.73 - -0.88)
Fosamprenavir3.	700次，每日两次加利托那韦100次，每日两次，14天	400/100胶囊，每日2次，14 d	18	1.30 (0.85, 1.47)	1.37 (0.80, 1.55)	1.52 (0.72, 1.82)
酮康唑	200单剂	400/100胶囊，每日2次，16 d	12	0.89 (0.80, 0.99)	0.87 (0.75, 1.00)	0.75 (0.55, 1.00)
奈非那韦	1000，每天两次，10天	400/100胶囊，每日2次，共21 d	13	0.79 (0.70, 0.89)	0.73 (0.63, 0.85)	0.62 (0.49, 0.78)
奈韦拉平	200次，每日2次，稳态(> 1年)4 #	每日两次，400/100粒，稳定状态	22日19 *	0.81 (0.62, 1.05)	0.73 (0.53, 0.98)	0.49 (0.28, 0.74)
	7 mg/kg或4 mg/kg每日1次，2周;每日两次，1周5	(> 1年)300/75 mg/m²口服液，每日2次，3周	12、15 *	0.86 (0.64, 1.16)	0.78 (0.56, 1.09)	0.45 (0.25, 0.81)
奥美拉唑	40次，每日一次，5天	400/100片，每日2次，10 d	12	1.08 (0.99, 1.17)	1.07 (0.99, 1.15)	1.03 (0.90, 1.18)
	40次，每日一次，5天	800/200片，每日1次，10 d	12	0.94 (0.88, 1.00)	0.92 (0.86, 0.99)	0.71 (0.57, 0.89)
Pitavastatin6	每日一次，5天	400/100片，每日2次，16 d	23	0.93 (0.88, 0.98)	0.91 (0.86, 0.97)	N/A
普伐他汀	20次，每日一次，4 d	400/100胶囊，每日2次，14 d	12	0.98 (0.89, 1.08)	0.95 (0.85, 1.05)	0.88 (0.77, 1.02)
利福	150次，每日一次，10天	400/100胶囊，每日2次，20 d	14	1.08 (0.97, 1.19)	1.17 (1.04, 1.31)	1.20 (0.96, 1.65)
雷尼替丁	150单剂	400/100片，每日2次，10 d	12	0.99 (0.95, 1.03)	0.97 (0.93, 1.01)	0.90 (0.85, 0.95)
	150单剂	800/200片，每日1次，10 d	10	0.97 (0.95, 1.00)	0.95 (0.91, 0.99)	0.82 (0.74, 0.91)
利福平	600次，每日一次，10天	400/100胶囊，每日2次，20 d	22	0.45 (0.40, 0.51)	0.25 (0.21, 0.29)	0.01 (0.01, 0.02)
	600次，每日一次，14 d	800/200胶囊，每日2次，共9天7	10	1.02 (0.85, 1.23)	0.84 (0.64, 1.10)	0.43 (0.19, 0.96)
	600次，每日一次，14 d	400/400胶囊，每日2次，共9天8	9	0.93 (0.81, 1.07)	0.98 (0.81, 1.17)	1.03 (0.68, 1.56)
Rilpivirine	150每天一次13	400/100次，每日2次(胶囊)	15	0.96 (0.88 - -1.05)	0.99 (0.89 - -1.10)	0.89 (0.73 - -1.08)
例如4	100次，每日两次，3-4周	400/100胶囊，每日2次，3-4周	8日,21 *	1.28 (0.94, 1.76)	1.46 (1.04, 2.06)	2.16 (1.29, 3.62)
替诺福韦9	300次，每日一次，14 d	400/100胶囊，每日2次，14 d	24	数控__	数控__	数控__
Tipranavir /例如4	500/200，每天两次 (28剂	400/100粒，每日2次(27剂)	21日,69年	0.53 (0.40, 0.69)10	0.45 (0.32, 0.63)10	0.30 (0.17, 0.51)100.48 (0.40, 0.58)11
除非另有说明，所有相互作用研究均在健康的HIV-1阴性受试者中进行。 1利托那韦的药代动力学不受同时服用依非韦伦的影响。 2比较参照为洛匹那韦/利托那韦400/ 100mg，每日2次，不含依非韦伦。 3.从fosamprenavir包装说明书中提取数据。 4在HIV-1阳性成人受试者中进行的研究。 5研究对象为HIV-1阳性儿童，年龄从6个月到12岁不等。 6数据摘自匹伐他汀包装说明书，并在2011年国际艾滋病学会艾滋病毒发病机制、治疗和预防会议上公布了结果 (Morgan等人，海报#MOPE170)。 7滴定至800/200每天两次，即533/133每天两次x 1天，667/167每天两次x 1天，然后800/200每天两次x 7天，与400/100每天两次x 10天相比。 8滴定至400/400每日两次，即400/200每日两次x 1天，400/300每日两次x 1天，然后400/400每日两次x 7天，与400/100每日两次x 10天相比。 9数据提取自替诺福韦说明书。 10密集的PK分析。 11给药后8-16小时的药物水平。 12AUC参数为AUC (0-last) 13这项相互作用研究的剂量高于利匹韦林的推荐剂量 (25毫克，每日一次)评估联合用药的最大效果。 *平行组设计;KALETRA +联合用药n例，KALETRA单独用药n例。N/A =不可用。 †NC =没有变化。 #在奈韦拉平200 mg，每日2次的研究中，利托那韦和替普那韦/利托那韦的研究中，KALETRA与食物一起或不一起使用。在所有其他研究中，KALETRA与食物一起服用。

表8:药物相互作用:在KALETRA存在的情况下，共同给药药物的药代动力学参数对剂量或方案的建议改变

联合用药	共给药剂量(mg)	KALETRA剂量(mg)	n	共给药药代动力学参数的比率(与KALETRA联合/单独)(90% CI);无影响= 1.00
				Cmax	AUC	Cmin
Bedaquiline1	400单剂	400/100，每日2次，24 d	N/A	N/A	1.22 (1.11, 1.34)	N/A
Boceprevir	8小时;6小时	400/100片，每日2次，22 d	139	0.50 (0.45, 0.55)	0.55 (0.49, 0.61)	0.43 (0.36, 0.53)
去郁敏2	100单剂	400/100胶囊，每日2次，10 d	15	0.91 (0.84, 0.97)	1.05 (0.96, 1.16)	N/A
依法韦伦	睡前600点，每天9点	400/100胶囊，每日2次，共9天	11、12 *	0.91 (0.72, 1.15)	0.84 (0.62, 1.15)	0.84 (0.58, 1.20)
炔雌醇	每天一次，21天(Ortho Novum®)	400/100胶囊，每日2次，14 d	12	0.59 (0.52, 0.66)	0.58 (0.54, 0.62)	0.42 (0.36, 0.49)
Etravirine	200，每日两次	400/100天2次(片剂)	16	0.70 (0.64 - -0.78)	0.65 (0.59 - -0.71)	0.55 (0.49 - -0.62)
Fosamprenavir3.	700次，每日两次加利托那韦100次，每日两次，14天	400/100胶囊，每日2次，14 d	18	0.42 (0.30, 0.58)	0.37 (0.28, 0.49)	0.35 (0.27, 0.46)
Indinavir4	600次，每天两次，10天联合非禁食对照800次，每天三次，单独禁食5天	400/100粒，每日2次，15 d	13	0.71 (0.63, 0.81)	0.91 (0.75, 1.10)	3.47 (2.60, 4.64)
酮康唑	200单剂	400/100胶囊，每日2次，16 d	12	1.13 (0.91, 1.40)	3.04 (2.44, 3.79)	N/A
美沙酮	5单剂	400/100胶囊，每日2次，10 d	11	0.55 (0.48, 0.64)	0.47 (0.42, 0.53)	N/A
奈非那韦4	1000人，每天两次，10天组合vs. 1250人，每天两次，14天单独	400/100胶囊，每日2次，共21 d	13	0.93 (0.82, 1.05)	1.07 (0.95, 1.19)	1.86 (1.57, 2.22)
M8代谢物				2.36 (1.91, 2.91)	3.46 (2.78, 4.31)	7.49 (5.85, 9.58)
奈韦拉平	每天200次，14 d;每日两次，共6天	400/100胶囊，每日2次，20 d	5、6 *	1.05 (0.72, 1.52)	1.08 (0.72, 1.64)	1.15 (0.71, 1.86)
炔诺酮	每日1次，21 d (Ortho Novum®)	400/100胶囊，每日2次，14 d	12	0.84 (0.75, 0.94)	0.83 (0.73, 0.94)	0.68 (0.54, 0.85)
Pitavastatin5	每日一次，5天	400/100片，每日2次，16 d	23	0.96 (0.84, 1.10)	0.80 (0.73, 0.87)	N/A
普伐他汀	20次，每日一次，4 d	400/100胶囊，每日2次，14 d	12	1.26 (0.87, 1.83)	1.33 (0.91, 1.94)	N/A
利福	150次，每日一次，10 d;组合vs. 300，每日1次，10 d;独自一人	400/100胶囊，每日2次，10 d	12	2.12 (1.89, 2.38)	3.03 (2.79, 3.30)	4.90 (3.18, 5.76)
25-O-desacetyl利福				23.6 (13.7, 25.3)	47.5 (29.3, 51.8)	94.9 (74.0, 122)
Rifabutin + 25- o -去乙酰Rifabutin6				3.46 (3.07, 3.91)	5.73 (5.08, 6.46)	9.53 (7.56, 12.01)
Rilpivirine	150每天一次10	400/100次，每日2次(胶囊)	15	1.29 (1.18 - -1.40)	1.52 (1.36 - -1.70)	1.74 (1.46 - -2.08)
伐7	20次，每日一次，7天	400/100片，每日2次，7 d	15	4.66 (3.4, 6.4)	2.08 (1.66, 2.6)	1.04 (0.9, 1.2)
替诺福韦8	300次，每日一次，14 d	400/100胶囊，每日2次，14 d	24	数控__	1.32 (1.26, 1.38)	1.51 (1.32, 1.66)
除非另有说明，所有相互作用研究均在健康的HIV-1阴性受试者中进行。 1数据摘自贝达喹啉说明书。 2地西帕明是一种探针底物，用于评估cyp2d6介导的代谢作用。 3.从fosamprenavir包装说明书中提取数据。 4因地那韦和奈非那韦的参数比值未按剂量归一化。 5数据摘自匹伐他汀包装说明书，并在2011年国际艾滋病学会艾滋病发病机制、治疗和预防会议上公布结果(Morgan等人，海报#MOPE170)。 6对瑞福布汀母体和25- o -去乙酰瑞福布汀活性代谢物剂量归一化总和的影响。 7Kiser，等等。[J]获得性免疫缺陷综合征。2008年4月15日;47(5):570-8。 8数据提取自替诺福韦说明书。 9Cmin(测试臂)N=12 10这项相互作用研究的剂量高于利匹韦林的推荐剂量 (25毫克，每日一次)评估联合用药的最大效果。 *平行组设计;KALETRA +联合用药为n，单独联合用药为n。 N/A =不可用。 †NC =没有变化。

微生物学

作用机制

洛匹那韦是一种HIV-1蛋白酶抑制剂，可以阻止Gag-Pol多蛋白的裂解，从而产生不成熟的、非传染性的病毒颗粒。

抗病毒活性

在急性感染的淋巴母细胞系和外周血淋巴细胞中分别评估洛匹那韦对实验室HIV毒株和临床HIV-1分离株的抗病毒活性。没有人类的血清,意思是50%有效浓度(EC50)值对五种不同的hiv - 1亚型B lopinavir实验室菌株包括10-27海里(0.006 - -0.017μg / mL, 1μg / mL = 1.6μM),范围从4海里(0.003 - -0.007μg / mL)对几个hiv - 1 B亚型临床分离株(n = 6)。在人类血清50%,均值的EC50值lopinavir对这五个实验室hiv - 1菌株范围从65 - 289海里(0.04 - -0.18μg / mL),表示7到11倍衰减。结合抗病毒毒品活动洛匹那韦在细胞培养中的研究表明，洛匹那韦与奈非那韦具有拮抗活性，与安非那韦、阿扎那韦、因地那韦、沙奎那韦和替普那韦具有增效活性。洛匹那韦对3种不同HIV-2菌株的EC50值为12 ~ 180 nM (0.008 ~ 113 μg / mL)。

电阻

在细胞培养中选择了对洛匹那韦敏感性降低的HIV-1分离株。利托那韦的存在似乎不影响洛匹那韦耐药的选择病毒在细胞培养中。

抗KALETRA的选择抗逆转录病毒治疗naïve患者尚未明确。在一项653名接受抗逆转录病毒治疗naïve患者的研究中(研究863)，分析了在第24、32、40和/或48周接受血浆HIV-1 RNA大于400拷贝/ mL治疗的每位患者的血浆病毒分离物。37例可评估的KALETRA治疗患者(0%)未观察到对KALETRA耐药的证据。对奈非那韦基因型耐药的证据，定义为HIV-1蛋白酶中存在D30N和/或L90M替代，在25/76(33%)可评估的奈非那韦治疗患者中观察到。在抗逆转录病毒治疗naïve儿童患者(研究940)中对KALETRA耐药的选择似乎与成人患者(研究863)一致。

对KALETRA的耐药已被注意到在KALETRA治疗前接受其他蛋白酶抑制剂治疗的患者中出现。在227项抗逆转录病毒治疗的研究中naïve(100)和蛋白酶抑制剂经验丰富的(127)患者中，与相应的基线病毒分离物相比，在使用KALETRA治疗12至100周后，从23例可量化(大于每mL 400拷贝)病毒RNA的患者中分离出的4例分离物对洛匹那韦的易感性显着降低。其中3名患者先前接受过单一蛋白酶抑制剂(因地那韦、奈非那韦或沙奎那韦)的治疗，1名患者接受过多种蛋白酶抑制剂(因地那韦、利托那韦和沙奎那韦)的治疗。所有这4例患者在KALETRA治疗前至少有4次与蛋白酶抑制剂耐药相关的替代治疗。在病毒反弹后，从这些患者中分离出的病毒都含有额外的取代，其中一些被认为与蛋白酶抑制剂耐药性有关。然而，目前还没有足够的数据来确定在接受KALETRA治疗的患者分离株中洛匹那韦耐药相关替代的模式。目前正在研究对这些模式的评估。

交叉耐药-临床前研究

在HIV-1蛋白酶抑制剂中观察到不同程度的交叉耐药。关于在KALETRA治疗期间对洛匹那韦易感性降低的病毒的交叉耐药信息很少。

测定了洛匹那韦在细胞培养中对先前用单一蛋白酶抑制剂治疗的患者的临床分离株的抗病毒活性。对奈非那韦(n = 13)和沙奎那韦(n = 4)的敏感性降低4倍以上的分离株对洛匹那韦的敏感性降低不到4倍。对因地那韦(n = 16)和利托那韦(n = 3)敏感性降低4倍以上的分离株对洛匹那韦的敏感性分别平均降低5.7倍和8.3倍。从先前接受过两种或更多种蛋白酶抑制剂治疗的患者中分离出的菌株显示对洛匹那韦的易感性有更大的降低，如下段所述。

临床研究- KALETRA在先前接受蛋白酶抑制剂治疗的患者中的抗病毒活性

通过评估有治疗经验的患者对KALETRA治疗的病毒学反应，就基线病毒而言，研究了细胞培养中洛匹那韦易感性降低的临床相关性基因型在三项研究和基线病毒中表型在一个研究中。

对KALETRA的病毒学反应已被证明受到以下三种或更多因素的影响氨基酸蛋白酶基线置换:L10F/I/R/V、K20M/N/R、L24I、L33F、M36I、I47V、G48V、I54L/T/V、V82A/C/F/S/T、I84V。表9显示了48周的病毒学反应(HIV-1 RNA少于400拷贝/ mL)，根据研究888和765中上述蛋白酶抑制剂耐药相关替代的基线数量[见]临床研究]和研究957(见下文)。不建议成人患者每日服用三种或三种以上的KALETRA替代药物。

表9:第48周的病毒学应答(HIV-1 RNA < 400拷贝/mL)，通过基线KALETRA敏感性和与KALETRA应答降低相关的蛋白酶替代数量¹

基线时蛋白酶抑制剂替代的数量1	研究888(单一蛋白酶抑制剂-经验2NNRTI-naive) n = 130	研究765(单蛋白酶抑制剂-经验3.NNRTI-naive) n = 56	研究957(多种蛋白酶抑制剂-经验4NNRTI-naive) n = 50
0 - 2	76/103 (74%)	34/45 (76%)	19/20 (95%)
3 - 5	13/26 (50%)	8/11 (73%)	18/26 (69%)
6个或以上	0/1 (0%)	N/A	1/4 (25%)
1分析中考虑的替换项包括L10F/I/R/V、K20M/N/R、L24I、L33F、M36I、I47V、G48V、I54L/T/V、V82A/C/F/S/T和I84V。 243%因地那韦，42%奈非那韦，10%利托那韦，15%沙奎那韦。 3.41%因地那韦，38%奈非那韦，4%利托那韦，16%沙奎那韦。 486%因地那韦，54%奈非那韦，80%利托那韦，70%沙奎那韦。

研究957检查了基线时KALETRA治疗与洛匹那韦表型易感性相关的病毒学反应。在这项研究中，56名NNRTI-naïve HIV-1 RNA大于1000拷贝/ mL的患者，尽管之前接受了至少两种蛋白酶抑制剂(indinavir，奈非那韦，利托那韦和沙奎那韦)的治疗，随机接受两种剂量的KALETRA与依非韦伦和核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)联合治疗。洛匹那韦对56种基线病毒分离株的EC50值为野生型EC50值的0.5 ~ 96倍。55%(31/56)的基线分离株对洛匹那韦的敏感性降低了4倍以上。这31株菌株对洛匹那韦的敏感性中位数降低了18倍。基线洛匹那韦敏感性对治疗的反应见表10。

表10:第48周HIV-1 RNA反应与基线洛匹那韦敏感性¹

Lopinavir易感性2在基线	HIV-1 RNA < 400拷贝/mL(%)	HIV-1 RNA < 50拷贝/mL(%)
< 10倍	25/27 (93%)	22/27 (81%)
> 10倍和< 40倍	11/15 (73%)	9/15 (60%)
≥40倍	2/8 (25%)	2/8 (25%)
1采用重组表型技术检测洛匹那韦的敏感性。 2与野生型相比易感性发生了几倍的变化。

临床研究

未接受过抗逆转录病毒治疗的成年患者

研究863:KALETRA胶囊每日2次+司他夫定+拉米夫定与奈非那韦每日3次+司他夫定+拉米夫定的比较

Study 863是一项随机、双盲、多中心试验，比较了653例抗逆转录病毒治疗naïve患者中KALETRA胶囊(400/100 mg，每日2次)加他夫定和拉米夫定与奈非那韦(750 mg，每日3次)加他夫定和拉米夫定的治疗效果。患者平均年龄38岁(范围:19 - 84岁)，57%为白种人，80%为男性。平均基线CD4+细胞计数为每毫米³259个细胞(范围:2至949个细胞/毫米³)，平均基线血浆HIV-1 RNA为4.9 log₁₀拷贝每毫升(范围:2.6至6.8 log₁₀拷贝数/ mL)。

随机化治疗的治疗反应和结果见表11。

表11:随机治疗至第48周的结果(研究863)

结果	KALETRA + d4T + 3TC (n = 326)	奈非那韦+ d4T + 3TC (n = 327)
应答器1	75%	62%
病毒学失败2	9%	25%
反弹	７％	15%
从未压抑过第48周	2％	9%
死亡	2％	1％
因不良事件停用	4%	4%
因其他原因终止3.	10%	8%
1患者在第48周达到并维持确认的HIV-1 RNA < 400拷贝/mL。 2包括确认的病毒反弹和在48周内未能达到确认的< 400拷贝/mL。 3.包括失访、患者停药、不遵医嘱、违反协议等原因。到第48周，包括病毒学失败后停药的患者，KALETRA组的停药率为17%，奈非那韦组的停药率为24%。

经过48周的治疗，与奈非那韦组相比，KALETRA组中HIV-1 RNA小于400拷贝/ mL(分别为75%和62%)和HIV-1 RNA小于50拷贝/ mL(分别为67%和52%)的患者比例具有统计学意义上的显著性升高。基线HIV-1 RNA水平亚组的治疗反应见表12。

表12:第48周应答者按基线病毒载量的比例(研究863)

基线病毒载量(HIV-1 RNA拷贝数/mL)	是否+而+ 3 tc			奈非那韦+而+ 3 tc
	< 400拷贝/mL1	< 50拷贝/mL2	n	< 400拷贝/mL1	< 50拷贝/mL2	n
< 30000	74%	71%	82	79%	72%	87
≥3万~ < 10万	81%	73%	79	67%	54%	79
≥100,000 ~ < 250,000	75%	64%	83	60%	47%	72
≥250000	72%	60%	82	44%	33%	89
1患者在第48周达到并维持确认的HIV-1 RNA < 400拷贝/mL。 2患者在第48周达到HIV-1 RNA < 50拷贝/mL。

经过48周的治疗，CD4+细胞计数比基线平均增加，KALETRA组为207个细胞/ mm³，奈非那韦组为195个细胞/ mm³。

研究418:KALETRA胶囊每日一次加替诺福韦DF加恩曲他滨与KALETRA胶囊每日两次加替诺福韦DF加恩曲他滨比较

Study 418是一项正在进行的、随机的、开放标签的、多中心的试验，在190例抗逆转录病毒treatment-naïve患者中比较KALETRA 800/200 mg每日一次加替诺福韦DF和恩曲他滨与KALETRA 400/100 mg每日两次加替诺福韦DF和恩曲他滨的治疗。患者平均年龄39岁(范围:19 - 75岁)，54%为白种人，78%为男性。平均基线CD4细胞计数为每mm³260个细胞(范围:3至1006个细胞/ mm³)，平均基线血浆HIV-1 RNA为4.8 log₁₀拷贝每毫升(范围:2.6至6.4 log₁₀拷贝数/ mL)。

随机化治疗的治疗反应和结果见表13。

表13:随机治疗至第48周的结果(研究418)

结果	每日一次+ TDF + FTC (n = 115)	每日两次+ TDF + FTC (n = 75)
应答器1	71%	65%
病毒学失败2	10%	9%
反弹	6%	5％
从未压抑过第48周	3％	4%
死亡	0%	1％
因不良事件而停用	12％	７％
因其他原因终止3.	７％	17%
1患者在第48周达到并维持确认的HIV-1 RNA < 50拷贝/mL。 2包括确认的病毒反弹和在48周内未能达到确认的< 50拷贝/mL。 3.包括失访、患者停药、不遵医嘱、违反协议等原因。

经过48周的治疗，每天一次KALETRA组中71%和每天两次KALETRA组中65%的人达到并维持HIV-1 RNA低于每mL 50拷贝(差异的95%置信区间为-7.6%至19.5%)。在第48周时，KALETRA每日1次组的平均CD4细胞计数增加185个细胞/毫米³，KALETRA每日2次组的平均CD4细胞计数增加196个细胞/毫米³。

研究730:KALETRA片每日一次加替诺福韦DF加恩曲他滨与KALETRA片每日两次加替诺福韦DF加恩曲他滨比较

Study 730是一项随机、开放标签、多中心试验，比较664例抗逆转录病毒treatment-naïve患者中KALETRA 800/200 mg每日1次加替诺福韦DF和恩曲他滨与KALETRA 400/100 mg每日2次加替诺福韦DF和恩曲他滨的治疗效果。患者以1:1的比例随机接受KALETRA 800/200 mg每日一次(n = 333)或KALETRA 400/100 mg每日两次(n = 331)。每组进一步分层为1:1(片剂vs胶囊)。服用胶囊的患者在第8周切换到片剂配方，并保持随机给药计划。患者给予恩曲他滨200毫克，每日一次，替诺福韦DF 300毫克，每日一次。入组患者的平均年龄为39岁(范围:19 - 71岁);75%为白种人，78%为男性。平均基线CD4+细胞计数为216个细胞/ mm³(范围:20至775个细胞/ mm³)，平均基线血浆HIV-1 RNA为5.0 log₁₀副本每毫升(范围:1.7至7.0日志₁₀拷贝数/ mL)。

到第48周随机治疗的治疗反应和结果见表14。

表14:随机治疗至第48周的结果(研究730)

结果	每日一次+ TDF + FTC (n = 333)	每日两次+ TDF + FTC (n = 331)
应答器1	78%	77%
病毒学失败2	10%	8%
反弹	5％	5％
从未压抑过第48周	5％	3％
死亡	1％	< 1%
因不良事件停用	4%	3％
因其他原因终止3.	8%	11%
1患者在第48周达到并维持确认的HIV-1 RNA < 50拷贝/mL。 2包括确认的病毒反弹和在48周内未能达到确认的< 50拷贝/mL。 3.包括失访、患者停药、不遵医嘱、违反协议等原因。

经过48周的治疗，每天一次KALETRA组中78%和每天两次KALETRA组中77%的患者达到并维持HIV-1 RNA低于50拷贝/ mL(差异的95%置信区间为-5.9%至6.8%)。在第48周，KALETRA每日1次组的平均CD4+细胞计数增加186个细胞/ mm³，KALETRA每日2次组的平均CD4+细胞计数增加198个细胞/ mm³。

接受过抗逆转录病毒治疗的成人患者

研究888:KALETRA胶囊每日两次加奈韦拉平加NRTIs与研究者选择的蛋白酶抑制剂(S)加奈韦拉平加NRTIs的比较

Study 888是一项随机、开放标签、多中心试验，比较288例单一蛋白酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)-naïve患者中KALETRA胶囊(400/100 mg，每日2次)加奈韦拉平和核苷逆转录酶抑制剂与研究者选择的蛋白酶抑制剂加奈韦拉平和核苷逆转录酶抑制剂的治疗效果。患者平均年龄为40岁(范围:18至74岁)，68%为白种人，86%为男性。平均基线CD4+细胞计数为每毫米³322个细胞(范围:每毫米³10至1059个细胞)，平均基线血浆HIV-1 RNA为4.1 log₁₀副本每毫升(范围:2.6至6.0日志₁₀拷贝数/ mL)。

到第48周随机治疗的治疗反应和结果见表15。

表15:随机治疗至第48周的结果(研究888)

结果	KALETRA +奈韦拉平+ NRTIs (n = 148)	研究者选择的蛋白酶抑制剂+奈韦拉平+ NRTIs (n = 140)
应答器1	57%	33%
病毒学失败2	24％	41%
反弹	11%	19%
从未压抑过第48周	13%	23%
死亡	1％	2％
因不良事件停用	5％	11%
因其他原因终止3.	14％	13%
1患者在第48周达到并维持确认的HIV-1 RNA < 400拷贝/mL。 2包括确认的病毒反弹和在48周内未能达到确认的< 400拷贝/mL。 3.包括失访、患者停药、不遵医嘱、违反协议等原因。

经过48周的治疗，与研究者选择的蛋白酶抑制剂(s)组相比，KALETRA组中HIV1 RNA低于400拷贝/ mL的患者比例具有统计学意义上的显著性提高(分别为57%和33%)。

经过48周的治疗，CD4+细胞计数比基线平均增加，KALETRA组为111个细胞/ mm³，研究者选择的蛋白酶抑制剂组为112个细胞/ mm³。

研究802:KALETRA片800/ 200mg每日一次vs 400/ 100mg每日两次与核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂联合给药时，经历过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染受试者

M06-802是一项随机开放标签研究，在599名接受当前抗病毒治疗的病毒载量可检测的受试者中，比较每日1次和每日2次给药KALETRA片的安全性、耐受性和抗病毒活性。在纳入的受试者中，两个治疗组中55%的人以前没有接受过蛋白酶抑制剂治疗，81 - 88%的人以前接受过nnrti作为其抗hiv治疗方案的一部分。患者按1:1的比例随机接受KALETRA 800/200 mg每日一次(n = 300)或KALETRA 400/100 mg每日两次(n = 299)。患者被给予至少两种由研究者选择的核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂。入组患者的平均年龄为41岁(范围:21 - 73岁);51%为白种人，66%为男性。平均基线CD4+细胞计数为每mm³254个细胞(范围:4至952个细胞/ mm³)，平均基线血浆HIV-1 RNA为4.3 log₁₀副本每毫升(范围:1.7至6.6 log₁₀拷贝数/ mL)。

到第48周随机治疗的治疗反应和结果见表16。

表16:随机治疗至第48周的结果(研究802)

结果	每日一次+ NRTIs (n = 300)	KALETRA每日两次+ NRTIs (n = 299)
病毒学成功(HIV-1 RNA < 50拷贝/mL)	57%	54%
病毒学失败1	22%	24％
第48周窗口无病毒学数据
因不良事件或死亡而中止研究2	5％	７％
因其他原因中止研究3.	13%	12％
在窗口期间缺少数据，但在研究中	3％	3％
1包括在48周之前因缺乏或丧失疗效而停药的患者，以及48周时HIV-1 RNA≥50拷贝/mL的患者。 2包括因不良事件或死亡在第1天至第48周的任何时间停止治疗的患者，如果这导致第48周的治疗没有病毒学数据。 3.包括撤回同意、失去随访、不遵守协议、违反协议等原因。

经过48周的治疗，CD4+细胞计数与基线相比的平均变化为每日1次组每mm³135个细胞，每日2次组每mm³122个细胞。

其他支持成人患者批准的研究

研究720:KALETRA每日两次加司他夫定加拉米夫定

研究765:KALETRA每日两次加奈韦拉平加NRTIs

Study 720(既往未接受过抗逆转录病毒治疗的患者)和Study 765(既往接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者)是随机、盲法、多中心试验，评估KALETRA治疗的三个剂量水平(200/ 100mg每日2次[仅720例]、400/ 100mg每日2次和400/ 200mg每日2次)。在研究720中，所有患者在第48-72周之间切换到每天两次400/100毫克。研究720中的患者平均年龄为35岁，70%为白种人，96%为男性，而研究765中的患者平均年龄为40岁，73%为白种人，90%为男性。在研究720和研究765中，患者的平均(范围)基线CD4+细胞计数分别为每立方毫米338(3-918)和372(72-807)个细胞。研究720和研究765中患者的平均(范围)基线血浆HIV-1 RNA水平分别为4.9(3.3至6.3)和4.0(2.9至5.8)log₁₀拷贝数/ mL。

在研究720中，经过360周的治疗，HIV-1 RNA小于400(小于50)拷贝/ mL的患者比例为61% (59%)[n = 100]。在完成360周CD4+细胞计数测量的患者中[n=60]， CD4+细胞计数的平均(中位数)增加为每mm³501(457)个细胞。39例(39%)患者终止研究，其中13例(13%)因不良反应而终止研究，1例(1%)死亡。

在研究765中，经过144周的治疗，HIV-1 RNA小于400(小于50)拷贝/ mL的患者比例为54% (50%)[n = 70]，相应的CD4+细胞计数平均增加为212个细胞/ mm³。27名患者(39%)停止了研究，其中5名(7%)因不良反应而停止研究，2名(3%)死亡。

儿科研究

看到临床药理学用于药代动力学结果。

Study 940是一项开放标签、多中心试验，评估含有洛匹那韦80 mg / mL和利托那韦20 mg / mL的KALETRA口服溶液在100名抗逆转录病毒naïve(44%)和经验丰富(56%)儿科患者中的药代动力学特征、耐受性、安全性和有效性。所有患者均为非核苷类逆转录酶抑制剂天真。患者被随机分配到每平方米230毫克洛匹那韦/57.5毫克利托那韦或每平方米300毫克洛匹那韦/75毫克利托那韦。Naïve患者同时接受拉米夫定和司他夫定治疗。经验丰富的患者接受奈韦拉平加两种核苷逆转录酶抑制剂治疗。

在每位患者治疗三周后，对两种剂量方案的安全性、有效性和药代动力学特征进行评估。在对这些数据进行分析后，所有患者继续使用每平方米剂量300 mg洛匹那韦/75 mg利托那韦。患者平均年龄为5岁(6个月至12岁)，其中14%小于2岁。平均基线CD4+细胞计数为每立方毫米838个细胞，平均基线血浆HIV-1 RNA为4.7 log₁₀每毫升拷贝数。

通过48周的治疗，达到并维持HIV-1 RNA低于400拷贝/ mL的患者比例在抗逆转录病毒naïve患者中为80%，在抗逆转录病毒经历患者中为71%。抗逆转录病毒治疗组(naïve) CD4+细胞计数较基线平均增加404个细胞/ mm³，治疗48周的抗逆转录病毒治疗组(患者)CD4+细胞计数比基线平均增加284个细胞/ mm³。48周时，2名患者(2%)过早终止研究。一名抗逆转录病毒naïve患者因不良反应而过早停药，而一名抗逆转录病毒患者因HIV-1相关事件而过早停药。

儿科患者的剂量选择基于以下方面:

• 在6个月至12岁的患者中，不含奈韦拉平的230/57.5 mg / m²口服液每日2次方案和含有奈韦拉平的300/75 mg / m²口服液每日2次方案提供的洛匹那韦血浆浓度与接受400/100 mg每日2次方案(不含奈韦拉平)的成人患者相似。这些剂量产生的治疗效果(HIV-1 RNA少于400拷贝/ mL的患者比例)与在成人临床试验中看到的相似。
• 在12 - 18岁每日两次接受400/100 mg / m²或480/120 mg / m²(含依非韦伦)的患者中，血浆浓度比接受230/57.5 mg / m²的6 - 12岁患者高60-100%。平均表观清除率与接受标准剂量的成年患者和6至12岁的患者相似。尽管先前治疗失败的患者HIV-1 RNA的变化小于预期，但药代动力学数据支持使用与6至12岁患者相似的剂量，不要超过推荐的成人剂量。
• 对于所有年龄组，体表剂量转换为体重剂量，使用患者的处方洛匹那韦剂量。

患者信息

是否®
(kuh-LEE-tra)
(Lopinavir /例如)胶囊

在开始服用KALETRA之前，请阅读本药物指南，并在每次重新补充时阅读。可能会有新的消息。这些信息不能代替你和你的医生谈论你的医疗状况或治疗。你和你的医生应该在你开始服用KALETRA之前和定期检查时讨论你的治疗。在服用KALETRA时，你应该听从医生的指导。

关于KALETRA，我应该知道的最重要的信息是什么?

KALETRA可能会导致严重的副作用，包括:

• 与其他药物的相互作用。重要的是要知道哪些药物不应该与KALETRA一起服用。欲了解更多信息，请参见“谁不应该服用KALETRA?”
• 心律和心脏电活动的变化。这些变化可以在心电图上看到(心电图)，并可能导致严重的心脏问题。你患这些问题的风险可能会更高，如果你:
  • 已经有心律异常或其他类型的病史心脏病。
  • 在服用KALETRA的同时，还要服用其他会影响心律的药物。

如果在服用KALETRA期间出现以下症状，请立即告知医生:

• 头晕
• 头晕
• 晕倒
• 心跳异常的感觉

参见“KALETRA有哪些可能的副作用?”，了解更多关于严重副作用的信息。

什么是KALETRA?

KALETRA是一种治疗HIV-1的处方药，与其他HIV药物一起用于治疗HIV-1 (人类免疫缺陷病毒14天及以上的成人和儿童感染。HIV病毒会导致艾滋病（收购了免疫缺陷综合症)。KALETRA是一种被称为蛋白酶抑制剂的HIV药物。KALETRA含有两种药物:洛匹那韦和利托那韦。

当与其他HIV药物一起使用时，KALETRA可能有助于减少血液中的HIV数量(称为“病毒载量”)。KALETRA也可能有助于增加被称为CD4 (T)细胞的白细胞的数量，这有助于抵抗其他感染。减少艾滋病毒的数量和增加CD4 (T)细胞计数可能会改善你的免疫系统。这可能会降低你的死亡或感染的风险，当你的免疫系统较弱时(机会性感染)。

目前尚不清楚KALETRA对14天以下儿童是否安全有效。

KALETRA不能治愈艾滋病毒感染或艾滋病。服用KALETRA的人可能会出现感染或其他与艾滋病毒感染相关的情况，包括机会性感染(例如，肺炎和疱疹病毒感染)。

避免做可能将HIV-1感染传播给他人的事情:

• 不要共用针头或其他注射设备。
• 不要共用可能沾有血液或体液的个人物品，如牙刷和剃须刀片。
• 不要在没有保护措施的情况下发生任何性行为。总是练习安全的性行为通过使用乳胶或聚氨酯避孕套来降低与精液、阴道分泌物或血液发生性接触的机会。

如果你对如何防止艾滋病毒传播给其他人有任何疑问，请咨询你的医生。

谁不应该服用KALETRA?

如果您正在服用以下药物，请不要服用KALETRA:

• alfuzosin (Uroxatral®)
• 西沙必利(Propulsid®，Quicksolv®)
• 麦角含有的药物包括
  • 酒石酸麦角胺(Cafergot®、Migergot®、Ergomar®、Ergostat®、Medihaler®、麦角胺、Wigraine®、Wigrettes®)
  • 甲磺酸二氢麦角胺(D.H.E. 45®，Migranal®)
  • methylergonovine (Methergine®)
• 洛伐他汀(Advicor®，Altoprev®，Mevacor®)
• 咪达唑仑口服糖浆
• 鲁拉西酮(Latuda®)、匹莫齐特(Orap®)
• 利福平(Rifadin®，Rifamate®，Rifater®，Rimactane®)
• 西地那非(Revatio®)，当用于治疗肺动脉高压
• 辛伐他汀(Zocor®，Vytorin®，Simcor®)
• 圣约翰草(贯叶连翘)
• 三唑仑(酣乐欣®)

如果您或您的孩子在服用KALETRA的同时服用上述任何一种药物，可能会发生严重的问题。

• 如果你过敏，不要服用KALETRA洛匹那韦，利托那韦或KALETRA中的任何成分有关KALETRA成分的完整列表，请参阅本用药指南的末尾。

在服用KALETRA之前我应该告诉我的医生什么?

卡拉特拉可能不适合你。告诉你的医生你所有的身体状况，包括:

• 有没有心脏问题，包括你是否有一种叫做先天性长QT综合征。
• 有或曾经有胰腺问题。
• 肝脏有问题，包括乙型肝炎或肝炎C。
• 有糖尿病。
• 有血友病。服用KALETRA的人可能会出血增加。
• 较低钾在你的血液里。
• 怀孕或计划怀孕。目前还不知道KALETRA是否会伤害你未出生的宝宝。怀孕的注册表。在怀孕期间服用抗逆转录病毒药物的妇女有一个妊娠登记。妊娠登记的目的是收集有关您和您宝宝健康的信息。和你的医生谈谈你如何参加这个注册。
• 不要母乳喂养。我们不知道KALETRA是否会通过母乳传给宝宝，也不知道它是否会对宝宝造成伤害。此外，感染HIV-1的母亲不应该母乳喂养，因为HIV-1可以通过母乳传染给婴儿。

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。许多药物与KALETRA相互作用。不要在没有告诉你的医生或药剂师的情况下开始服用新药。你的医生可以告诉你是否安全服用KALETRA与其他药物。当你服用KALETRA时，你的医生可能需要改变其他药物的剂量。

特别是告诉你的医生，如果你服用:

• 治疗艾滋病毒的药物
• 雌激素避孕药具(避孕药和补丁)。KALETRA可能会降低基于雌激素的避孕药的有效性。在使用KALETRA治疗期间，您应该使用不同类型或额外形式的避孕措施。和你的医生谈谈，在服用KALETRA时，你可以使用什么类型的避孕措施来防止怀孕。
• 防止器官移植排斥反应的药物
• 治疗癌症的药物
• 胺碘酮(Cordarone®，Pacerone®)
• 阿托伐他汀(立普妥®)
• 阿托伐醌(Marlarone®，Mepron®)
• avanafil (Stendra®)，sildenafil (Viagra®)，他达拉非(Cialis®)或伐地那非(Levitra®)用于治疗勃起功能障碍(ED)。如果你感到头晕或晕眩(低血压)，有视力变化或勃起持续超过4小时，立即打电话给你的医生或寻求医疗帮助
• bedaquiline (Sirturo®)
• bepridil (Bepadin®，Vascor®)
• boceprevir (Victrelis®)
• 应用波生坦(Tracleer®)
• 布地奈德(Rhinocort®，Symbicort®，Pulmicort®，Entocort EC®)
• 安非他酮(Aplenzin®，Forfivo XL®，Wellbutrin®，Zyban®)
• 卡马西平(Carbatrol®，Epitol®，Equetro®，Tegretol®)
• 克拉霉素(Biaxin®，Prevpac®)
• 秋水仙碱(Colcrys®)
• 地塞米松(Maxidex®，Ozurdex®)
• 非洛地平
• 芬太尼(Abstral®、Actiq®、Duragesic®、Fentora®、Lazanda®、Onsolis®、Subsys®)
• 氟替卡松(culate®、Flonase®、Flovent®、Flovent Diskus®、Flovent HFA®、Veramyst®)
• 伊曲康唑(Onmel®，Sporanox®)
• 酮康唑(exina®、Ketozole®、Nizoral®、Xolegel®)
• 拉莫三嗪(利必通®)
• 利多卡因
• 美沙酮盐酸Dolphine hydrochloride, Methadose®
• nicardipine (Cardene®)
• 硝苯地平(Adalat CC®，Afeditab CR®，Procardia®)
• 苯巴比妥
• 苯妥英(Dilantin®，Phenytek®)
• 强的松
• 喹硫平(思瑞康®)
• 奎尼丁(Quinidex®)
• 利福(Mycobutin®)
• rivaroxaban (Xarelto®)
• 伐(可定®)
• 沙美特罗(Serevent®)或沙美特罗与氟替卡松(Advair Diskus®，Advair HFA®)联合服用
• simeprevir (Olysio®)
• 他达拉非(Adcirca®)用于治疗肺动脉栓塞高血压
• 曲唑酮(Oleptro®)
• 丙戊酸酯(Depakote®，Depakene®，Depacon®)
• 伏立康唑(Vfend®)
• 华法林(Coumadin®，Jantoven®)

KALETRA不应与卡马西平(Carbatrol®、Epitol®、Equetro®、Tegretol®)、苯巴比妥或苯妥英(Dilantin®、Phenytek®)联合每日一次给药。

询问你的医生或药剂师，如果你不确定你的药物是否是上面列出的一种。

了解你服用的所有药物。随身携带一份清单，当你得到一种新药时给医生和药剂师看。

我该如何服用KALETRA?

• 严格按照医生的处方每天服用KALETRA。
• 制定服药时间表并每天遵守是非常重要的。
• 在与医生沟通之前，不要改变治疗方案或停止治疗。
• KALETRA胶囊必须与食物一起服用。
• 如果您同时服用二腺苷(Videx®)和KALETRA:
  • 二腺苷应在服用KALETRA前一小时或后两小时服用。
• 不要错过一剂KALETRA。这可能会使这种病毒更难治疗。如果您忘记服用KALETRA，请立即服用错过的剂量。如果差不多到了下一次服药的时间，就不要再服用错过的剂量。相反，遵循你的常规剂量计划，在常规时间服用下一次剂量。不要一次服用超过一剂的KALETRA。
• 如果你服用了超过处方剂量的KALETRA，立即打电话给你的医生或去最近的急诊室。
• 如果您的孩子服用了KALETRA，如果孩子的体重发生变化，请告诉您的医生。
• 是否不应该儿童每天服用一次。当给您的孩子服用KALETRA时，请完全按照处方服用KALETRA。
• 当你的KALETRA供应开始不足时，从你的医生或药房获得更多。重要的是不要用完KALETRA。如果停药很短的时间，血液中HIV-1病毒的数量可能会增加。这种病毒可能会对KALETRA产生抗药性，变得更难治疗。

KALETRA可能有哪些副作用?

KALETRA会导致严重的副作用，包括:

• 看到“关于KALETRA，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 胰腺炎胰腺的炎症(胰腺炎)一些服用KALETRA的人可能会出现严重的胰腺炎症，甚至导致死亡。你更有可能得到胰腺炎如果你以前有过。告诉你的医生，如果你有恶心，呕吐，或腹痛，而服用KALETRA。这些可能是胰腺炎的征兆。
• 肝脏问题。服用KALETRA的人可能会出现肝脏问题，包括死亡。您的医生应该在您使用KALETRA治疗之前和期间为您做血液检查，以检查您的肝功能。有些人肝脏疾病如乙型肝炎和丙型肝炎服用KALETRA的人肝脏疾病可能会恶化如果你有任何肝脏问题的迹象和症状，立即告诉你的医生:
  • 食欲不振
  • 黄皮肤和眼白(黄疸）
  • 深色尿
  • 浅色大便
  • 皮肤瘙痒
  • 胃区(腹部)疼痛
• 糖尿病和高血糖(hyperglycemia)。一些人服用蛋白酶抑制剂，包括KALETRA，可能会高血糖或者糖尿病会恶化。告诉你的医生，如果你注意到口渴增加或在服用KALETRA时经常小便。
• 免疫系统的变化(免疫重建综合症)可能发生在你开始服用HIV药物的时候。你的免疫系统可能会变得更强，并开始对抗隐藏在你体内很长时间的感染。如果开始服用HIV药物后出现新的症状，请立即打电话给医生。
• 血液中某些脂肪(甘油三酯和胆固醇)水平增加。的大幅增长甘油三酸酯和胆固醇可以在一些服用KALETRA的人的血液检查结果中看到。你的医生应该在你开始服用KALETRA之前和治疗期间做血液检查，检查你的胆固醇和甘油三酯水平。
• 身体脂肪的变化。一些人体内脂肪的变化抗逆转录病毒疗法。这些变化可能包括上背部和颈部脂肪量的增加(水牛驼峰)、胸部和躯干周围。腿部、手臂和面部的脂肪也会减少。目前尚不清楚这些疾病的原因和长期健康影响。
• 血友病患者出血增加。一些血友病患者使用包括KALETRA在内的蛋白酶抑制剂后出血增加。
• 过敏反应。服用KALETRA的人可能会出现皮疹，其中一些很严重。告诉你的医疗保健提供者，如果你有皮疹时，你服用其他药物为你的HIV-1感染或如果你注意到任何皮疹时，服用KALETRA。
• KALETRA的常见副作用包括:
  • 腹泻
  • 恶心想吐
  • 增加脂肪血液中(甘油三酯或胆固醇)
  • 呕吐

告诉你的医生任何困扰你或没有消失的副作用。

这些还不是KALETRA可能产生的全部副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储KALETRA?

• 将KALETRA储存在冰箱中，温度在36°F至46°F(2°C至8°C)之间。冷藏后的KALETRA可以使用到标签上的有效期。
• 在低于77°F(25°C)的室温下保存的KALETRA应在2个月内使用。
• 让KALETRA远离热源。
• 扔掉任何过期或不再需要的药物。

将KALETRA和所有药物放在儿童够不到的地方。

关于KALETRA的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用KALETRA。不要给其他人服用KALETRA，即使他们和你有同样的情况。这可能会伤害他们。

本用药指南总结了有关KALETRA的最重要信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的药剂师或医生询问有关KALETRA的信息，这些信息是为健康专业人员编写的。有关KALETRA的更多信息，请致电1-800-633-9110或访问www.KALETRA.com。

KALETRA的成分是什么?

有效成分:洛匹那韦、利托那韦

活性成分:

FD&C黄6号，明胶，甘油，油酸，聚氧35蓖麻油，丙二醇，山梨醇专用，二氧化钛，和水。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。