Januvia

描述

JANUVIA片含有西格列汀磷酸，一种口服活性的二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制剂。

西格列汀磷酸一水合物在化学上被描述为7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪磷酸(1:1)一水合物。

实验式是C₁₆H₁₅F₆N₅O•H_3.阿宝₄•H₂O，分子量是523.32。结构公式为:

西格列汀磷酸一水是一种白色到灰白色，结晶，不吸湿的粉末。溶于水和N,N-二甲基甲酰胺;微溶于甲醇;极微溶于乙醇、丙酮和乙腈;不溶于异丙醇和醋酸异丙酯。

每片JANUVIA薄膜包衣片含有32.13、64.25或128.5 mg的西格列汀磷酸一水，分别相当于25、50或100 mg的游离碱和以下无活性成分:微晶纤维素、无水二碱性磷酸钙、交联纤维素钠、硬脂酸镁和富马酸硬脂酰钠。此外，薄膜涂层含有以下无活性成分:聚乙烯醇、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛、红色氧化铁、黄色氧化铁。

迹象

JANUVIA^®作为饮食和运动的辅助手段，可以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

使用限制

JANUVIA不应用于1型糖尿病患者。

JANUVIA尚未在有胰腺炎病史的患者中进行研究。目前尚不清楚有胰腺炎病史的患者在使用JANUVIA时是否会增加患胰腺炎的风险。(见警告和注意事项]

剂量和给药方法

推荐剂量

JANUVIA的推荐剂量为100毫克，每日一次。JANUVIA可以在没有食物的情况下服用。

推荐用于肾脏损害

在开始JANUVIA之前和之后定期评估肾功能。

对于肾小球滤过率[eGFR]大于或等于45 mL/min/1.73 m的患者²小于90ml /min/1.73 m²，无需调整JANUVIA的剂量。

对于中度肾功能损害患者(eGFR大于或等于30 mL/min/1.73 m²小于45ml /min/1.73 m²)， JANUVIA的剂量为50毫克，每日一次。

对于严重肾功能损害患者(eGFR小于30 mL/min/1.73 m²)或需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病(ESRD)患者，JANUVIA的剂量为25mg，每日一次。JANUVIA可以在不考虑透析时间的情况下使用。

如何提供

剂型及剂量

• 100毫克片剂为米黄色圆形薄膜包衣片剂，片面写有“277”字样。
• 50mg片剂为浅米色圆形薄膜包衣片剂，片面有“112”字样。
• 25毫克片剂为粉红色圆形薄膜包衣片剂，片面印有“221”字样。

储存和处理

片剂供应如下:

内容	描述	如何提供	国防委员会
25毫克西格列汀	粉红色圆形薄膜包衣片剂，片面印有“221”字样	每瓶30支	国防委员会0006-0221-31
		每瓶90瓶	国防委员会0006-0221-54
		单位剂量吸塑包装100个	国防委员会0006-0221-28
50mg西格列汀	浅米色的圆形薄膜片，一面有“112”字样	每瓶30支	国防委员会0006-0112-31
		每瓶90瓶	国防委员会0006-0112-54
		单位剂量吸塑包装100个	国防委员会0006-0112-28
100mg西格列汀	米色的圆形薄膜片，一面写着“277”	每瓶30支	国防委员会0006-0277-31
		每瓶90瓶	国防委员会0006-0277-54
		单位使用吸塑日历包30个	国防委员会0006-0277-02
		单位使用吸塑日历包30个	国防委员会0006-0277-33
		单位剂量吸塑包装100瓶，每瓶1000瓶。	国防委员会0006-0277-28

存储

储存在20-25°C(68-77°F)，允许远足到15-30°C(59-86°F)。[参见USP控制的室温。]

由Merck & CO, INC.的子公司Merck Sharp & Dohem Corp.分发，Whitehouse Station, NJ 08889, USA。修订日期:2022年6月。

副作用

以下不良反应也在标签的其他地方进行了讨论:

• 胰腺炎(见警告和注意事项]
• 心力衰竭[参见警告和注意事项]
• 急性肾衰竭[见]警告和注意事项]
• 与胰岛素或胰岛素分泌剂合用的低血糖[见]警告和注意事项]
• 过敏反应[参见警告和注意事项]
• 严重和致残性关节痛[见警告和注意事项]
• 大疱性类天疱疮[参见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在对照临床研究中，无论是单用二甲双胍、吡格列酮还是罗格列酮和二甲双胍联合治疗，JANUVIA的不良反应、低血糖和因临床不良反应而停药的总发生率与安慰剂相似。与格列美脲联合或不联合二甲双胍时，JANUVIA的总体临床不良反应发生率高于安慰剂，部分原因与低血糖发生率较高有关(见表3);因临床不良反应而停药的发生率与安慰剂相似。

两项安慰剂对照单药治疗研究，一项为期18周，另一项为期24周，包括每日100mg JANUVIA，每日200mg JANUVIA和安慰剂治疗的患者。还进行了五项安慰剂对照附加联合治疗研究:一项使用二甲双胍;一个用吡格列酮;一个是二甲双胍和罗格列酮;一个用格列美脲(加或不加二甲双胍);一组注射胰岛素(含或不含二甲双胍)。在这些试验中，在稳定剂量的背景治疗下血糖控制不足的患者被随机分配到每日100mg JANUVIA的附加治疗或安慰剂组。表1显示了在持续时间至少18周的临床试验中，每日使用JANUVIA 100 mg治疗的患者中，不包括低血糖的不良反应(不论研究者是否评估因果关系)发生率≥5%，且比安慰剂治疗的患者发生率更高。低血糖发生率见表3。

表1:JANUVIA单药或加药吡格列酮、二甲双胍+罗格列酮或格列脲+/-二甲双胍联合治疗的安慰剂对照临床研究:不良反应(不包括低血糖)在≥5%的患者中报告，并且比给予安慰剂的患者更常见，无论研究者是否评估因果关系*

单药治疗(18或24周)	患者数(%)
	JANUVIA 100毫克	安慰剂
	N = 443	N = 363
鼻咽炎	23日(5.2)	12 (3.3)
联合吡格列酮(24周)	JANUVIA 100毫克以上 吡格列酮	安慰剂+ 吡格列酮
	N = 175	N = 178
上呼吸道感染	11 (6.3)	6 (3.4)
头疼	9 (5.1)	7 (3.9)
联合二甲双胍+ 罗格列酮(18周)	JANUVIA 100毫克 +二甲双胍 +罗格列酮	安慰剂 +二甲双胍 +罗格列酮
	N = 181	N = 97
上呼吸道感染	10 (5.5)	5 (5.2)
鼻咽炎	11 (6.1)	4 (4.1)
与格列美脲联合使用 (+/-二甲双胍)(24周)	JANUVIA 100毫克 + Glimepiride (+ / -二甲双胍)	安慰剂 + Glimepiride (+ / -二甲双胍)
	N = 222	N = 219
鼻咽炎	14 (6.3)	10 (4.6)
头疼	13 (5.9)	5 (2.3)
意向治疗人群

在对接受JANUVIA与二甲双胍联合治疗的患者进行的为期24周的研究中，无论研究者是否评估因果关系，均未报告≥5%的患者出现不良反应，并且比给予安慰剂的患者更常见。

在为期24周的研究中，接受JANUVIA作为胰岛素附加治疗(加或不加二甲双胍)的患者，无论研究者是否评估因果关系，均未报告≥5%的患者出现不良反应，除低血糖外，比给予安慰剂的患者更常见(见表3)。

在JANUVIA作为二甲双胍和罗格列酮的附加联合治疗的研究中(表1)，到第54周，不管研究者是否评估因果关系，在≥5%的接受JANUVIA治疗的患者中报告的不良反应比接受安慰剂治疗的患者更常见:上呼吸道感染(JANUVIA, 15.5%;安慰剂，6.2%)，鼻咽炎(11.0%，9.3%)，外周水肿(8.3%，5.2%)和头痛(5.5%，4.1%)。

在对两项单药治疗研究(二甲双胍加药研究和吡格列酮加药研究)的汇总分析中，JANUVIA治疗患者的胃肠道不良反应发生率如下:腹痛(JANUVIA 100 mg, 2.3%;安慰剂,2.1%),恶心(1.4%,0.6%)和腹泻(3.0%,2.3%)。

在另一项为期24周的西格列汀联合二甲双胍初始治疗的安慰剂对照因子研究中，报告的不良反应(无论研究者是否评估因果关系)≥5%的患者见表2。

表2:西格列汀和二甲双胍联合治疗的初始治疗:≥5%接受联合治疗的患者报告的不良反应(无论研究者是否评估因果关系)(且大于单独接受二甲双胍、西格列汀和安慰剂的患者)*

	患者数(%)
	安慰剂	Sitagliptin (JANUVIA) 100mg QD	盐酸二甲双胍 出价500或1000毫克__	Sitagliptin 50mg bid + 盐酸二甲双胍 出价500或1000毫克__
	N = 176	N = 179	N = 364__	N = 372__
上呼吸道感染	9 (5.1)	8 (4.5)	19日(5.2)	23日(6.2)
头疼	5 (2.8)	2 (1.1)	14 (3.8)	22日(5.9)
意向治疗人群。 __数据汇集了给予低剂量和高剂量二甲双胍的患者。

在一项为期24周的JANUVIA联合吡格列酮初始治疗研究中，≥5%的患者未报告不良反应(无论研究者是否评估因果关系)，并且比单独使用吡格列酮的患者更常见。

经JANUVIA治疗的患者生命体征或心电图(包括QTc间期)未见有临床意义的变化。

在19项双盲临床试验的汇总分析中，包括10246名随机接受西格列汀100mg /天(N=5429)或相应(活性或安慰剂)对照(N=4817)的患者的数据，每组急性胰腺炎的发病率为0.1 / 100患者-年(4名患者在西格列汀4708患者-年发生事件，4名患者在对照组3942患者-年发生事件)。

低血糖症

在上述研究中(N=9)，低血糖的不良反应是基于所有症状性低血糖的报告。虽然大多数(74%)低血糖报告伴有血糖测量≤70 mg/dL，但不需要同时进行血糖测量。当JANUVIA与磺脲类药物或胰岛素合用时，出现至少一种低血糖不良反应的患者比例高于相应的安慰剂组(表3)。

表3:在安慰剂对照临床研究中，当JANUVIA作为格列美脲(加或不加二甲双胍)或胰岛素(加或不加二甲双胍)的附加治疗时，无论研究者是否评估因果关系，低血糖的发生率和发生率*

格列美脲的附加组件 (+/-二甲双胍)(24周)	JANUVIA 100毫克 + Glimepiride (+ / -二甲双胍)	安慰剂 + Glimepiride (+ / -二甲双胍)
	N = 222	N = 219
整体(%)	27日(12.2)	4 (1.8)
率(集/ patient-year)__	0.59	0.24
严重(%)‡	0 (0.0)	0 (0.0)
胰岛素添加物 (+/-二甲双胍)(24周)	JANUVIA 100毫克 +胰岛素 (+ / -二甲双胍)	安慰剂 +胰岛素 (+ / -二甲双胍)
	N = 322	N = 319
整体(%)	50 (15.5)	25 (7.8)
率(集/ patient-year)__	1.06	0.51
严重(%)‡	2 (0.6)	1 (0.3)
*低血糖不良反应以所有症状性低血糖报告为依据;不需要同时进行葡萄糖测量;intent-to-treat人口。 __基于事件总数(即，单个患者可能有多个事件)。 ‡严重低血糖事件被定义为那些需要医疗援助或表现出抑郁/意识丧失或癫痫发作的事件。

在两项单药治疗研究(二甲双胍加药研究和吡格列酮加药研究)的汇总分析中，JANUVIA 100 mg治疗的患者低血糖不良反应的总发生率为1.2%，安慰剂治疗的患者为0.9%。

在JANUVIA与二甲双胍和罗格列酮联合治疗的研究中，到第18周，JANUVIA加药患者的低血糖总发生率为2.2%，安慰剂加药患者的低血糖总发生率为0.0%。到第54周，加用JANUVIA的患者的低血糖总发生率为3.9%，加用安慰剂的患者为1.0%。

在为期24周的JANUVIA联合二甲双胍初始治疗的安慰剂对照因子研究中，服用安慰剂的患者低血糖发生率为0.6%，单独服用JANUVIA的患者为0.6%，单独服用二甲双胍的患者为0.8%，JANUVIA联合二甲双胍的患者为1.6%。

在将JANUVIA作为吡格列酮初始治疗的研究中，一名服用JANUVIA的患者出现了严重的低血糖发作。除与胰岛素联合给药的研究外，其他研究均未报道严重的低血糖发作。

在另一项为期30周的安慰剂对照研究中，对二甲双胍控制不充分的2型糖尿病患者进行了比较，在开始基础胰岛素治疗时，西格列汀维持100 mg与停药西格列汀，西格列汀组和安慰剂组的发生率和记录的症状性低血糖(血糖测量值≤70 mg/dL)没有差异。

实验室测试

在临床研究中，JANUVIA 100mg治疗的患者与安慰剂治疗的患者的实验室不良反应发生率相似。由于中性粒细胞的增加，白细胞计数(WBC)略有增加。WBC的增加(在四项安慰剂对照临床研究中，WBC平均基线计数约为6600细胞/微升，与安慰剂相比约为200细胞/微升)不被认为与临床相关。在一项针对91例慢性肾功能不全患者的为期12周的研究中，37例中度肾功能不全患者随机接受每日50 mg JANUVIA治疗，而14例相同程度肾功能损害患者随机接受安慰剂治疗。JANUVIA组和安慰剂组血清肌酐平均(SE)升高[0.12 mg/dL(0.04)]和0.07 mg/dL(0.07)]。与安慰剂相比，这种血清肌酐增加的临床意义尚不清楚。

上市后经验

在批准后使用JANUVIA作为单一治疗和/或与其他抗高血糖药物联合使用期间，已发现其他不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏反应包括过敏反应、血管性水肿、皮疹、荨麻疹、皮肤血管炎和剥脱性皮肤状况，包括史蒂文斯-约翰逊综合征;肝酶升高;急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性和坏死性胰腺炎迹象];肾功能恶化，包括急性肾功能衰竭(有时需要透析)和肾小管间质性肾炎;严重和致残的关节痛;大疱的类天疱疮;便秘;呕吐;头痛;肌痛;极度痛苦;背部疼痛; pruritus; mouth ulceration; stomatitis; rhabdomyolysis.

药物的相互作用

胰岛素分泌剂或胰岛素

JANUVIA与胰岛素促分泌剂(如磺脲类)或胰岛素合用可能需要较低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素，以降低低血糖的风险。(见警告和注意事项．]

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

胰腺炎

在服用JANUVIA的患者中有急性胰腺炎的上市后报告，包括致命性和非致命性出血性或坏死性胰腺炎。开始JANUVIA后，应仔细观察患者胰腺炎的体征和症状。如果怀疑有胰腺炎，应立即停用JANUVIA，并开始适当的治疗。目前尚不清楚有胰腺炎病史的患者在使用JANUVIA时是否会增加患胰腺炎的风险。

心脏衰竭

二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂治疗与心力衰竭之间的关联已在其他两种DPP-4抑制剂类药物的心血管结局试验中被观察到。这些试验评估了2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者。

在开始治疗有心力衰竭风险的患者之前，考虑JANUVIA的风险和益处，例如有心力衰竭病史和肾功能损害史的患者，并观察这些患者在治疗期间心力衰竭的体征和症状。告知患者心衰的特征症状，并立即报告这些症状。如果发生心力衰竭，根据目前的护理标准进行评估和管理，并考虑停用JANUVIA。

急性肾衰竭

有上市后肾功能恶化的报告，包括急性肾功能衰竭，有时需要透析。这些报告的一部分涉及肾功能损害患者，其中一些患者被开具了不适当剂量的西格列汀。通过支持性治疗和停用潜在的致病性药物，可以观察到肾功能损害恢复到基线水平。如果认为其他病因可能导致肾功能急性恶化，可考虑谨慎地重新启动JANUVIA。

建议在开始JANUVIA之前进行肾功能评估，之后定期进行评估。对于中度或重度肾功能损害患者和需要血液透析或腹膜透析的ESRD患者，建议调整剂量。(见剂量和给药方法和特定人群使用]

与胰岛素或胰岛素分泌剂合用的低血糖症

当JANUVIA与胰岛素或胰岛素分泌剂(如磺酰脲)(已知会导致低血糖的药物)联合使用时，低血糖的发生率高于安慰剂与磺酰脲或胰岛素联合使用。(见不良反应因此，可能需要较低剂量的磺脲或胰岛素来降低低血糖的风险。(见药物的相互作用]

过敏反应

曾有使用JANUVIA治疗的患者出现严重过敏反应的上市后报告。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和脱落性皮肤状况，包括史蒂文斯-约翰逊综合征。这些反应发生在JANUVIA开始治疗后的前3个月内，有些报告发生在首次给药后。如果怀疑有超敏反应，停用JANUVIA，评估该事件的其他潜在原因，并对糖尿病进行替代治疗。(见不良反应]

其他DPP-4抑制剂也有血管性水肿的报道。使用另一种DPP-4抑制剂有血管性水肿史的患者慎用，因为尚不清楚这些患者是否易患JANUVIA的血管性水肿。

严重和致残性关节痛

曾有服用DPP-4抑制剂的患者出现严重和致残性关节痛的上市后报告。开始药物治疗后症状出现的时间从一天到几年不等。患者在停药后症状有所缓解。一部分患者在重新使用相同药物或不同的DPP-4抑制剂时出现症状复发。考虑DPP-4抑制剂是严重关节疼痛的可能原因，并在适当情况下停药。

大疱的类天疱疮

上市后需要住院治疗的大疱性类天疱疮病例有使用DPP- 4抑制剂的报道。在报告的病例中，患者通常通过局部或全身免疫抑制治疗和停用DPP-4抑制剂恢复。告知患者在接受JANUVIA治疗时报告出现水泡或糜烂。如果怀疑是大疱性类天疱疮，应停用JANUVIA，并考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当的治疗。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息)。

胰腺炎

告知患者在JANUVIA上市后使用期间有急性胰腺炎的报告。告知患者持续剧烈腹痛，有时放射到背部，可能伴有呕吐，也可能不伴有呕吐，是急性胰腺炎的标志性症状。如果出现持续严重的腹痛，指示患者立即停用JANUVIA并联系他们的医生警告和注意事项]。

心脏衰竭

告知患者心衰的体征和症状。在启动JANUVIA之前，询问患者心力衰竭史或其他心力衰竭的危险因素，包括中度至重度肾功能损害。如果患者出现心力衰竭的症状，包括呼吸急促、体重迅速增加或足部肿胀，应指示患者尽快与医疗保健提供者联系[见]警告和注意事项]。

低血糖症

告知患者当JANUVIA加入磺脲类药物或胰岛素时，低血糖的发生率会增加。向接受JANUVIA与这些药物联合治疗的患者解释低血糖的风险、低血糖的症状和治疗方法，以及易患低血糖的条件[见]警告和注意事项]。

过敏反应

告知患者在JANUVIA上市后使用期间有过敏反应报告。如果出现过敏反应症状(包括皮疹、荨麻疹以及可能导致呼吸或吞咽困难的面部、嘴唇、舌头和喉咙肿胀)，患者必须停止服用JANUVIA并立即寻求医疗建议[见]警告和注意事项]。

严重和致残性关节痛

告知患者这类药物可能会导致严重的关节疼痛。出现症状的时间从一天到几年不等。如果发生严重的关节疼痛，指示患者寻求医疗建议[见]警告和注意事项]。

大疱的类天疱疮

告知患者这类药物可引起大疱性类天疱疮。如果出现水泡或糜烂，指示患者寻求医疗建议[见]警告和注意事项]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

一项为期两年的致癌性研究在雄性和雌性大鼠中进行，给予西格列汀50、150和500 mg/kg/天的口服剂量。500mg /kg时，男性和女性合并肝腺瘤/癌的发生率增加，女性肝癌的发生率增加。根据AUC比较，该剂量导致的暴露量约为成人每日最大推荐剂量(MRHD) 100毫克/天时人类暴露量的60倍。肝脏肿瘤在150mg /kg的剂量下未被观察到，大约是人类MRHD暴露量的20倍。一项为期两年的致癌性研究在雄性和雌性小鼠中进行，给予西格列汀50、125、250和500 mg/kg/天的口服剂量。当剂量达到500mg /kg时，任何器官的肿瘤发生率均未增加，约为人体MRHD暴露量的70倍。在Ames细菌致突变性实验、中国仓鼠卵巢(CHO)染色体畸变实验和实验中，西格列汀在代谢激活或不代谢激活的情况下均不具有致突变性或致裂性在体外CHO细胞遗传学分析在体外大鼠肝细胞DNA碱性洗脱试验在活的有机体内微核测定。

在大鼠生育研究中，口服灌胃剂量为125、250和1000 mg/kg，雄性在交配前4周、交配期间直至预定终止(总共约8周)，雌性在交配前2周至妊娠第7天。125mg /kg剂量下未观察到对生育力的不良影响(根据AUC比较，大约是100mg /天MRHD剂量下人类暴露量的12倍)。在较高剂量下，观察到女性非剂量相关的吸收增加(基于AUC比较，MRHD下约为人类暴露量的25和100倍)。

特定人群使用

怀孕

风险概述

JANUVIA在孕妇中的有限可用数据不足以告知与药物相关的重大出生缺陷和流产风险。妊娠期糖尿病控制不良会给母亲和胎儿带来风险临床考虑]。根据AUC，怀孕大鼠和家兔在器官发生期间口服西格列汀，剂量分别为临床剂量100毫克的30倍和20倍，未观察到不利的发育影响数据]。

在糖化血红蛋白>7%的妊娠前糖尿病妇女中，估计主要出生缺陷的背景风险为6-10%，而在糖化血红蛋白>10%的妇女中，这一风险高达20-25%。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

妊娠期糖尿病控制不良会增加产妇发生糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不良会增加胎儿发生重大出生缺陷、死产和巨大儿相关疾病的风险。

数据

动物的数据

在胚胎-胎儿发育研究中，基于AUC，西格列汀在器官发生期间(妊娠第6天至第20天)给予妊娠大鼠和家兔，口服剂量分别高达250 mg/kg(临床剂量为100 mg的30倍)和125 mg/kg(临床剂量为100 mg的20倍)，对发育结果没有不利影响。与母体毒性相关的大鼠较高剂量在1000 mg/kg时增加了后代肋骨畸形的发生率，或根据AUC约为临床剂量的100倍。在妊娠大鼠和家兔中观察西格列汀的胎盘转移。

西格列汀从妊娠第6天至哺乳期第21天给予雌性大鼠，剂量高达1000 mg/kg，对大鼠后代没有功能或行为毒性。

泌乳

风险概述

目前还没有关于JANUVIA在母乳中的存在，对母乳喂养的婴儿的影响，或对牛奶产量的影响的信息。西格列汀存在于大鼠的乳汁中，因此可能存在于人的乳汁中数据]。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对JANUVIA的临床需要以及JANUVIA或潜在母亲状况对母乳喂养的婴儿的任何潜在不利影响一并考虑。

数据

西格列汀分泌于哺乳期大鼠的乳汁中，乳浆比为4:1。

儿童使用

JANUVIA在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

本研究进行了3项为期20周的双盲、安慰剂对照研究，每项研究延长34周，以评估西格列汀在410例10至17岁2型糖尿病控制不充分的儿童患者中的疗效和安全性，这些患者接受或不接受胰岛素治疗(未接受胰岛素治疗的患者HbA1c为6.5-10%，接受胰岛素治疗的患者HbA1c为7-10%)。在研究开始时，研究1中的患者未接受口服抗高血糖药物治疗;研究2和研究3中的患者接受最大耐受性二甲双胍治疗。主要疗效终点是治疗20周后HbA1c较基线的变化。预先指定的主要疗效分析包括来自研究1的数据以及来自研究2和3的汇总数据，无论是否有血糖恢复或停止治疗。

在两项疗效分析中，西格列汀治疗的效果与安慰剂没有显著差异。在研究1中，平均基线HbA1c为7.5%，12%的患者接受胰岛素治疗。在第20周，接受JANUVIA治疗的患者(N=95)的HbA1c较基线变化为0.06%，而安慰剂治疗的患者(N=95)的HbA1c较基线变化为0.23%，差异为-0.17% (95% CI: -0.62, 0.28)。在研究2和研究3中，平均基线HbA1c为8.0%，15%的患者使用胰岛素，72%的患者使用每日剂量大于1500mg的二甲双胍。在第20周，西格列汀治疗患者(N=107)的HbA1c较基线变化为-0.23%，而安慰剂治疗患者(N=113)的HbA1c较基线变化为0.09%，差异为-0.33% (95% CI: -0.70, 0.05)。

老年使用

在JANUVIA临床安全性和有效性预批准研究的受试者总数(N=3884)中，725例患者年龄在65岁及以上，61例患者年龄在75岁及以上。在65岁及以上的受试者和较年轻的受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。虽然这项研究和其他临床经验报告并没有确定老年患者和年轻患者在反应上的差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。

由于西格列汀主要由肾脏排出，并且由于衰老可能与肾功能下降有关，因此老年患者的肾功能应更频繁地进行评估[见]剂量和给药方法和警告和注意事项]。

肾功能损害

西格列汀通过肾脏排泄，肾损害患者西格列汀暴露增加。对于eGFR低于45 mL/min/1.73 m的患者，建议使用较低剂量²(中度和重度肾功能损害，以及需要透析的ESRD患者)。(见剂量和给药方法和临床药理学]

过量

如果服用JANUVIA过量，请联系中毒控制中心。

在药物过量的情况下，采取支持措施是合理的，例如，从胃肠道中清除未吸收的物质，进行临床监测(包括获得心电图)，并根据患者的临床状况进行支持治疗。

西格列汀可适度透析。在临床研究中，大约13.5%的剂量在3到4小时的血液透析过程中被去除。如果临床适宜，可以考虑延长血液透析。目前尚不清楚西格列汀是否可通过腹膜透析透析。

禁忌症

有严重的西格列汀过敏史，如过敏反应或血管性水肿。(见警告和注意事项和不良反应]

临床药理学

作用机制

西格列汀是一种DPP-4抑制剂，据信通过减缓肠促胰岛素激素的失活，在2型糖尿病患者中发挥作用。西格列汀增加了活性完整激素的浓度，从而增加和延长了这些激素的作用。肠促胰岛素激素，包括胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素性多肽(GIP)，在一天中由肠道释放，并在进食后水平升高。这些激素被DPP-4酶迅速灭活。肠促胰岛素是参与葡萄糖稳态生理调节的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP通过涉及环AMP的细胞内信号通路增加胰腺β细胞的胰岛素合成和释放。GLP-1还降低胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，导致肝脏葡萄糖生成减少。西格列汀通过增加和延长活性胰高血糖素水平，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低循环中的胰高血糖素水平。西格列汀对DPP-4有选择性，不抑制DPP-8或DPP-9的活性在体外浓度接近治疗剂量。

药效学

一般

在2型糖尿病患者中，西格列汀可导致DPP-4酶活性抑制24小时。口服葡萄糖负荷或一餐后，DPP-4抑制导致循环中活性GLP-1和GIP水平增加2- 3倍，胰高血糖素浓度降低，胰岛素释放对葡萄糖的反应性增加，导致c肽和胰岛素浓度升高。胰岛素升高伴胰高血糖素降低与空腹血糖浓度降低和口服葡萄糖负荷或一餐后葡萄糖漂移减少有关。在健康受试者的研究中，西格列汀没有降低血糖或引起低血糖。

西格列汀与盐酸二甲双胍联用

在一项为期两天的健康受试者研究中，西格列汀单独增加活性GLP-1浓度，而二甲双胍单独增加活性和总GLP-1浓度的程度相似。西格列汀和二甲双胍共同给药对活性GLP-1浓度有累加效应。西格列汀增加了活性GIP浓度，而二甲双胍没有。目前尚不清楚这些发现与2型糖尿病患者血糖控制的变化之间的关系。

心脏电生理学

在一项随机、安慰剂对照交叉研究中，79名健康受试者被给予单次口服西格列汀100mg、西格列汀800mg(推荐剂量的8倍)和安慰剂。在100mg的推荐剂量下，在峰值血浆浓度或研究期间的任何其他时间获得的QTc间隔没有影响。在800 mg剂量后，在给药后3小时观察到安慰剂校正的QTc平均变化与基线的最大增加，为8.0 msec。这种增加被认为没有临床意义。在800 mg剂量下，西格列汀的峰值血浆浓度大约是100 mg剂量后的峰值浓度的11倍。

2型糖尿病患者每日服用西格列汀100 mg (N=81)或200 mg (N=63)，根据预期血药浓度峰值时获得的心电图数据，QTc间期无显著变化。

药物动力学

西格列汀在健康受试者和2型糖尿病患者中的药代动力学已被广泛研究。健康志愿者单次口服100 mg后，西格列汀的平均血浆AUC为8.52 μ M•hr, Cmax为950 nM，表观终末半衰期(t_1/2)为12.4小时。西格列汀的血浆AUC以剂量正比的方式增加，与第一次剂量相比，100 mg稳态剂量后增加了约14%。受试者内和受试者间西格列汀AUC变异系数较小(分别为5.8%和15.1%)。西格列汀在健康人与2型糖尿病患者体内的药代动力学基本相似。

吸收

健康受试者口服100 mg西格列汀后，西格列汀被迅速吸收，血药浓度峰值(中位Tmax)出现在给药后1至4小时。西格列汀的绝对生物利用度约为87%。

食物的影响

高脂肪膳食与西格列汀共同服用对西格列汀的药代动力学没有影响。

分布

健康受试者单次静脉注射100毫克西格列汀后，稳态分布的平均体积约为198升。西格列汀与血浆蛋白可逆结合的比例很低(38%)。

消除

大约79%的西格列汀原原本本地随尿液排出，代谢是消除的次要途径。视端头t_1/2100mg西格列汀口服后约12.4小时，肾脏清除率约350ml /min。

新陈代谢

在[¹⁴服用西格列汀后，约16%的放射性物质作为西格列汀的代谢物排出体外。六种代谢物被检测到微量水平，预计不会对西格列汀的血浆DPP-4抑制活性有贡献。在体外研究表明，西格列汀代谢受限的主要酶是CYP3A4, CYP2C8也有贡献。

排泄

口服[¹⁴服用西格列汀后，大约100%的放射性物质在给药一周内从粪便(13%)或尿液(87%)中消失。西格列汀的消除主要通过肾脏排泄，并涉及活跃的小管分泌。西格列汀是人体有机阴离子转运蛋白-3 (hOAT-3)的底物，可能参与西格列汀的肾脏消除。hOAT-3在西格列汀转运中的临床相关性尚未确定。西格列汀也是p -糖蛋白(P-gp)的底物，P-gp也可能参与介导西格列汀的肾脏消除。然而，环孢素(P-gp抑制剂)并没有降低西格列汀的肾脏清除率。

特定的人群

肾脏损害患者

在eGFR为30 ~小于45 mL/min/1.73 m的中度肾功能损害患者中，西格列汀的血浆AUC增加约2倍²在严重肾功能损害患者(包括接受血液透析的ESRD患者)中，与正常健康对照者相比，观察到大约4倍的增加。

肝功能损害患者

在中度肝功能损害患者(Child-Pugh评分7 - 9)中，西格列汀的平均AUC和Cmax分别比健康匹配的对照组增加约21%和13%。这些差异被认为没有临床意义。

严重肝功能损害(Child-Pugh评分>9)患者无临床经验。

年龄、身体质量指数(BMI)、性别和种族的影响

基于人群药代动力学分析或现有药代动力学数据的综合分析，BMI、性别和种族对西格列汀的药代动力学没有临床意义的影响。当考虑到年龄对肾功能的影响时，根据人群药代动力学分析，年龄本身对西格列汀的药代动力学没有临床意义的影响。老年受试者(65 - 80岁)的西格列汀血药浓度比年轻受试者高约19%。

药物相互作用研究

药物相互作用的体外评价

西格列汀不是CYP同工酶CYP3A4、2C8、2C9、2D6、1A2、2C19或2B6的抑制剂，也不是CYP3A4的诱导剂。西格列汀是P-gp底物，但不抑制P-gp介导的地高辛转运。基于这些结果，西格列汀被认为不太可能与利用这些途径的其他药物产生相互作用。

西格列汀不广泛与血浆蛋白结合。因此，西格列汀参与血浆蛋白结合位移介导的具有临床意义的药物-药物相互作用的倾向非常低。

药物相互作用的体内评估

西格列汀对其他药物的影响

在临床研究中，西格列汀并没有显著改变二甲双胍、格列本脲、辛伐他汀、罗格列酮、地高辛、华法林或口服避孕药(炔雌醇和去甲稀酮)的药代动力学(表4)在活的有机体内与CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、P-gp和有机阳离子转运体(OCT)底物引起药物相互作用的低倾向证据。

表4:西格列汀对全身共给药暴露的影响

Coadministered药物	剂量的 Coadministered 药物*	剂量的 Sitagliptin *	几何平均比 (使用/不使用西格列汀的比率) 无影响= 1.00
				AUC__	Cmax
地高辛	0.25毫克‡每天一次 10天	100毫克‡每天一次 10天	地高辛	1.11§	1.18
格列本脲	1.25毫克	200毫克‡每天一次 6天	格列本脲	1.09	1.01
辛伐他汀	20毫克	200毫克‡每天一次 5天	辛伐他汀	0.85¶	0.80
			辛伐他汀酸	1.12¶	1.06
罗格列酮	4毫克	200毫克‡每天一次 5天	罗格列酮	0.98	0.99
华法令阻凝剂	30mg单次给药 第五天	200毫克‡每天一次 11天	(-)华法林	0.95	0.89
			R(+)华法林	0.99	0.89
乙炔雌二醇和 炔诺酮	21天，每天一次 35 μg乙基 雌二醇与 诺瑞丁酮0.5 mg X 7天，0.75 mg X 7 日，1.0 mg × 7 天	200毫克‡每天一次 21天	炔雌醇	0.99	0.97
			炔诺酮	1.03	0.98
盐酸二甲双胍	1000毫克‡每天两次 14天	50毫克‡每天两次 7天	二甲双胍	1.02#	0.97
*除另有说明外，所有剂量均为单剂。 __除非另有说明，否则AUC报告为AUC0-∞。 ‡多个剂量。 §AUC0-24hr。 ¶AUC0-last。 #AUC0-12hr。

表5:共给药对全身西格列汀暴露的影响

Coadministered 药物	剂量的 Coadministered 药物	西格列汀剂量*	几何平均比 (共给药/不给药比例) 无影响= 1.00
				AUC__	Cmax
环孢霉素	600毫克每日一次	100毫克每日一次	Sitagliptin	1.29	1.68
盐酸二甲双胍	1000毫克‡每天两次 14天	50毫克‡每天两次 7天	Sitagliptin	1.02§	1.05
*除另有说明外，所有剂量均为单剂。 __除非另有说明，否则AUC报告为AUC0-∞。 ‡多个剂量。 §AUC0-12hr。

临床研究

约5200名2型糖尿病患者被随机纳入9项双盲、安慰剂对照的临床安全性和有效性研究，以评估西格列汀对血糖控制的影响。在对其中7项研究的汇总分析中，民族/种族分布约为59%的白人，20%的西班牙裔，10%的亚洲人，6%的黑人和6%的其他群体。患者的总体平均年龄约为55岁(18至87岁)。此外，对1172例二甲双胍血糖控制不足的2型糖尿病患者进行了一项为期52周的格列吡嗪对照研究。

在2型糖尿病患者中，与安慰剂相比，JANUVIA治疗在血红蛋白A1C、空腹血糖(FPG)和餐后2小时血糖(PPG)方面产生了临床显着改善。

单药治疗

共有1262例2型糖尿病患者参加了两项双盲、安慰剂对照研究，一项为期18周，另一项为期24周，以评估JANUVIA单药治疗的疗效和安全性。在两项单药治疗研究中，目前正在使用降糖药的患者停用该药物，并进行饮食、运动和约7周的药物洗脱期。洗脱期后血糖控制不足(糖化血红蛋白7% ~ 10%)的患者在完成2周安慰剂单盲磨合期后随机分组;目前未使用降糖药(停药至少8周)且血糖控制不充分(糖化血红蛋白7% - 10%)的患者在完成2周单盲安慰剂磨合期后随机分组。在为期18周的研究中，521名患者被随机分配到安慰剂组、JANUVIA 100 mg组或JANUVIA 200 mg组，在为期24周的研究中，741名患者被随机分配到安慰剂组、JANUVIA 100 mg组或JANUVIA 200 mg组。在研究期间未能达到特定血糖目标的患者接受二甲双胍救助治疗，并添加安慰剂或JANUVIA。

与安慰剂相比，每日100毫克JANUVIA治疗可显著改善A1C、FPG和2小时PPG(表6)。在为期18周的研究中，接受100毫克JANUVIA治疗的患者中有9%需要挽救治疗，接受安慰剂治疗的患者中有17%需要挽救治疗。在为期24周的研究中，9%接受JANUVIA 100mg治疗的患者和21%接受安慰剂治疗的患者需要抢救治疗。与安慰剂相比，A1C的改善不受性别、年龄、种族、既往抗高血糖治疗或基线BMI的影响。与治疗2型糖尿病药物的典型试验一样，JANUVIA的平均A1C降低似乎与基线时A1C升高的程度有关。在这些为期18周和24周的研究中，在研究开始时未使用降糖药的患者中，给予JANUVIA的患者糖化血红蛋白较基线分别降低-0.7%和-0.8%，给予安慰剂的患者糖化血红蛋白分别降低-0.1%和-0.2%。总的来说，每天200毫克的剂量并不比每天100毫克的剂量提供更高的升糖功效。JANUVIA对脂质终点的影响与安慰剂相似。在两项研究中，与给予安慰剂的患者相比，服用JANUVIA治疗的患者体重没有从基线增加。

表6:JANUVIA在2型糖尿病患者18周和24周安慰剂对照研究中的血糖参数*

	18-Week研究		24周的研究中
	JANUVIA 100毫克	安慰剂	JANUVIA 100毫克	安慰剂
糖化血红蛋白(%)	N = 193	N = 103	N = 229	N = 244
基线(平均)	8.0	8.1	8.0	8.0
与基线(调整平均值)的变化__）	-0.5	0.1	-0.6	0．2
与安慰剂的差异(调整平均值)__） (95%置信区间)	-0.6‡ (-0.8, -0.4)		-0.8‡ (-1.0, -0.6)
患者(%)达到A1C <7%	69例(36%)	16 (16%)	93例(41%)	41 (17%)
台塑(mg / dL)	N = 201	N = 107	N = 234	N = 247
基线(平均)	180	184	170	176
与基线(调整平均值)的变化__）	-13年	7	-12年	5
与安慰剂的差异(调整平均值)__） (95%置信区间)	-20年‡ (-31 9)		-17年‡ (-24, -10)
2小时PPG (mg/dL)	§	§	N = 201	N = 204
基线(平均)			257	271
与基线(调整平均值)的变化__）			-49年	2
与安慰剂的差异(调整平均值)__） (95%置信区间)			-47年‡ (-59, -34)
*在二甲双胍抢救治疗前进行最后一次观察的意向治疗人群。 __最小二乘意味着调整了既往的抗高血糖治疗状态和基线值。 ‡与安慰剂相比P <0.001。 §没有数据。

额外的单一疗法研究

一项多国、随机、双盲、安慰剂对照研究也进行了评估JANUVIA的安全性和耐受性在91例患者2型糖尿病慢性肾功能不全(肌酐清除率< 50ml /min)。中度肾功能不全的患者每天服用50mg JANUVIA，严重肾功能不全的患者每天服用50mgESRD在血液透析或腹膜透析每天25毫克。在本研究中，JANUVIA的安全性和耐受性与安慰剂基本相似。与安慰剂组相比，经JANUVIA治疗的中度肾功能不全患者血清肌酐有小幅升高。此外，与安慰剂相比，JANUVIA降低A1C和FPG的效果与其他单药治疗研究中观察到的结果大致相似。(见临床药理学]

联合治疗

加用二甲双胍联合治疗

2型患者共701例糖尿病参加了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估JANUVIA与二甲双胍联合使用的疗效。已经接受二甲双胍HCl治疗的患者(N=431)每天剂量至少1500mg，在完成2周治疗后随机分组单盲安慰剂磨合期。接受二甲双胍和另一种降糖药治疗的患者(N=229)和未接受任何降糖药治疗的患者(停药至少8周，N=41)在接受二甲双胍HCl单药治疗约10周的磨合期后随机分组(剂量至少为每天1500mg)。血糖控制不充分(糖化血红蛋白7% - 10%)的患者随机加入100 mg JANUVIA或安慰剂，每天给药一次。在研究期间未能达到特定血糖目标的患者接受吡格列酮治疗。

与二甲双胍联合使用相比，JANUVIA在A1C、FPG和2小时PPG方面提供了显著改善(表7)。接受JANUVIA 100 mg治疗的患者中有5%接受了挽救性血糖治疗，接受安慰剂治疗的患者中有14%接受了挽救性血糖治疗。观察到两个治疗组的体重都有类似的下降。

表7:JANUVIA加用二甲双胍联合治疗的最后一次就诊时血糖参数(24周研究)*

	JANUVIA 100毫克以上 二甲双胍	安慰剂+ 二甲双胍
糖化血红蛋白(%)	N = 453	N = 224
基线(平均)	8.0	8.0
与基线(调整平均值)的变化__）	-0.7	-0.0
与安慰剂+二甲双胍的差异(调整平均__） (95%置信区间)	-0.7‡ (-0.8, -0.5)
患者(%)达到A1C <7%	213例(47%)	41 (18%)
台塑(mg / dL)	N = 454	N = 226
基线(平均)	170	174
与基线(调整平均值)的变化__）	-17年	9
与安慰剂+二甲双胍的差异(调整平均__） (95%置信区间)	-25年‡ (-31, -20)
2小时PPG (mg/dL)	N = 387	N = 182
基线(平均)	275	272
与基线(调整平均值)的变化__）	-62年	-11年
与安慰剂+二甲双胍的差异(调整平均__） (95%置信区间)	-51年‡ (-61, -41)
*在吡格列酮抢救治疗前进行最后一次观察的意向治疗人群。 __最小二乘意味着调整了既往的抗高血糖治疗和基线值。 ‡与安慰剂+二甲双胍相比P <0.001。

二甲双胍初始联合治疗

共有1091例饮食和运动控制血糖不足的2型糖尿病患者参加了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照的析因研究，旨在评估西格列汀联合二甲双胍作为初始治疗的疗效。接受降糖药治疗的患者(N=541)停用降糖药，并进行饮食、运动和长达12周的药物洗脱期。洗脱期后，血糖控制不佳(糖化血红蛋白7.5% - 11%)的患者在完成为期2周的安慰剂单盲磨合期后被随机分组。研究开始时未使用降糖药的患者(N=550)血糖控制不充分(糖化血红蛋白7.5% - 11%)立即进入为期2周的单盲安慰剂磨合期，然后随机分组。大约相同数量的患者随机接受安慰剂的初始治疗，100mg JANUVIA每日一次，500mg或1000mg二甲双胍每日两次，或50mg西格列汀每日两次联合500mg或1000mg二甲双胍每日两次。在研究期间未能达到特定血糖目标的患者接受格列本脲(格列本脲)治疗。

与安慰剂、单用二甲双胍和单用JANUVIA相比，JANUVIA联合二甲双胍的初始治疗在A1C、FPG和2小时PPG方面有显著改善(表8，图1)。对于基线A1C值较高的患者，A1C平均较基线降低的幅度通常更大。在研究开始时未使用抗高血糖药物的患者，糖化血红蛋白从基线的平均下降为:JANUVIA 100 mg，每日一次，-1.1%;盐酸二甲双胍500 mg bid， -1.1%;盐酸二甲双胍1000 mg bid， -1.2%;西格列汀50 mg bid与盐酸二甲双胍500 mg bid， -1.6%;西格列汀50 mg bid与盐酸二甲双胍1000 mg bid， -1.9%;对于接受安慰剂的患者，-0.2%。脂质效应一般为中性。西格列汀联合二甲双胍组的体重下降与单用二甲双胍组或安慰剂组相似。

表8:西格列汀和二甲双胍单独或联合作为初始治疗的最终访视血糖参数(24周研究)*

	安慰剂	西格列汀(JANUVIA) 100mg QD	盐酸二甲双胍500mg bid	盐酸二甲双胍1000mg bid	西格列汀50mg bid +盐酸二甲双胍500mg bid	西格列汀50mg bid +盐酸二甲双胍1000mg bid
糖化血红蛋白(%)	N = 165	N = 175	N = 178	N = 177	N = 183	N = 178
基线(平均)	8.7	8.9	8.9	8.7	8.8	8.8
与基线(调整平均值)的变化__）	0．2	-0.7	-0.8	-1.1	-1.4	-1.9
与安慰剂的差异(调整平均值)__) (95% ci)		-0.8‡ (-1.1, -0.6)	-1.0‡ (-1.2, -0.8)	-1.3‡ (-1.5, -1.1)	-1.6‡ (-1.8, -1.3)	-2.1‡ (-2.3, -1.8)
患者(%)达到A1C <7%	15 (9%)	35 (20%)	41 (23%)	68例(38%)	79例(43%)	118例(66%)
%接受抢救药物治疗的患者	32	21	17	12	8	2
台塑(mg / dL)	N = 169	N = 178	N = 179	N = 179	N = 183	N = 180
基线(平均)	196	201	205	197	204	197
与基线(调整平均值)的变化__）	6	-17年	-27年	-29年	-47年	-64年
与安慰剂的差异(调整平均值)__) (95% ci)		-23年‡ (-33, -14)	-33年‡ (-43, -24)	-35年‡ (-45, -26)	-53年‡ (-62, -43)	-70年‡ (-79, -60)
2小时PPG (mg/dL)	N = 129	N = 136	N = 141	N = 138	N = 147	N = 152
基线(平均)	277	285	293	283	292	287
与基线(调整平均值)的变化__）	0	-52年	-53年	-78年	-93年	-117年
与安慰剂的差异(调整平均值)__) (95% ci)		-52年‡ (-67, -37)	-54年‡ (-69, -39)	-78年‡ (-93, -63)	-93年‡ (-107, -78)	-117年‡ (-131, -102)
*在格列本脲(格列本脲)抢救治疗前进行最后一次观察的意向治疗人群。 __最小二乘意味着调整了既往的抗高血糖治疗状态和基线值。 ‡与安慰剂相比P <0.001。

图1:西格列汀和二甲双胍单独或联合作为2型糖尿病患者初始治疗24周内A1C与基线相比的平均变化(%)*

*所有患者治疗人群:最小二乘均值调整既往抗高血糖治疗和基线值。

最初联合治疗或维持联合治疗可能不适合所有患者。这些管理选择留给卫生保健提供者的自由裁量权。

主动对照研究vs格列吡嗪联合二甲双胍

JANUVIA的疗效是在一项为期52周的双盲、格列吡嗪对照非劣效性试验中对2型糖尿病患者进行评估的。未接受治疗或其他降糖药物治疗的患者进入二甲双胍盐酸单药治疗(剂量≥1500mg /天)的磨合治疗期，为期长达12周，包括除二甲双胍以外的其他药物(如适用)的洗脱期。磨合期结束后，血糖控制不足(糖化血红蛋白6.5% ~ 10%)的患者按1:1随机分组，分别给予JANUVIA 100 mg每日1次或格列吡嗪治疗52周。接受格列吡嗪治疗的患者初始剂量为5mg /天，然后在接下来的18周内根据需要选择性地滴定至20mg /天的最大剂量，以优化血糖控制。此后，格列吡嗪的剂量保持不变，除了降低剂量以防止低血糖症．格列吡嗪滴定期后的平均剂量为10 mg。

52周后，在意向治疗分析中，JANUVIA和格列吡嗪的平均A1C较基线有相似的降低(表9)。这些结果与每个方案分析一致(图2)。支持JANUVIA对格列吡嗪非效性的结论可能仅限于基线A1C与研究中纳入的患者(超过70%的患者基线A1C <8%，超过90%的患者基线A1C <9%)。

表9:在一项为期52周的研究中，比较JANUVIA和格列吡嗪作为二甲双胍控制不充分的患者(意向治疗人群)的附加治疗中的血糖参数*

	JANUVIA 100毫克	格列吡嗪
糖化血红蛋白(%)	N = 576	N = 559
基线(平均)	7.7	7.6
与基线(调整平均值)的变化__）	-0.5	-0.6
台塑(mg / dL)	N = 583	N = 568
基线(平均)	166	164
与基线(调整平均值)的变化__）	8	8
*意向治疗分析使用患者停药前的最后一次观察。 __最小二乘意味着调整了先前的抗高血糖治疗状态和基线A1C值。

图2:在一项比较JANUVIA和格列吡嗪作为二甲双胍控制不充分的患者附加治疗的研究中，52周内A1C从基线的平均变化(%)*(按方案人群)

*每个方案人群(平均基线A1C为7.5%)包括在基线和第52周进行观察的无重大协议违规的患者。

JANUVIA组低血糖发生率(4.9%)显著低于格列吡嗪组(32.0%)(p<0.001)。与给予格列吡嗪的患者相比，接受JANUVIA治疗的患者平均体重较基线显著下降(-1.5 kg vs +1.1 kg)。

加用吡格列酮联合治疗

共有353名2型糖尿病患者参与了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估JANUVIA与吡格列酮联合使用的疗效。在单药治疗中使用任何口服降糖药的患者(N=212)PPAR在联合治疗中(N=106)或未使用降糖药(停止治疗至少8周，N=34)的患者切换到吡格列酮单药治疗(剂量为30- 45mg /天)，并完成约12周的磨合期。在吡格列酮单药治疗的磨合期后，血糖控制不足(糖化血红蛋白7% - 10%)的患者被随机分配到100mg JANUVIA或安慰剂组，每天给药一次。在研究期间未能达到特定血糖目标的患者接受二甲双胍治疗。血糖终点为糖化血红蛋白和空腹血糖。

与安慰剂加吡格列酮相比，JANUVIA联合吡格列酮可显著改善A1C和FPG(表10)。用JANUVIA 100mg治疗的患者中有7%使用了抢救治疗，用安慰剂治疗的患者中有14%使用了抢救治疗。JANUVIA组和安慰剂组在体重变化方面无显著差异。

表10:JANUVIA与吡格列酮联合治疗的最后一次就诊时的血糖参数(24周研究)*

	JANUVIA 100mg +吡格列酮	安慰剂+吡格列酮
糖化血红蛋白(%)	N = 163	N = 174
基线(平均)	8.1	8.0
与基线(调整平均值)的变化__）	-0.9	-0.2
与安慰剂+吡格列酮的差异(调整平均__) (95% ci)	-0.7‡(-0.9, -0.5)
患者(%)达到A1C <7%	74例(45%)	40 (23%)
台塑(mg / dL)	N = 163	N = 174
基线(平均)	168	166
与基线(调整平均值)的变化__）	-17年	1
与安慰剂+吡格列酮的差异(调整平均__) (95% ci)	-18年‡(-24, -11)
*在二甲双胍抢救治疗前进行最后一次观察的意向治疗人群。 __最小二乘意味着调整了既往的抗高血糖治疗状态和基线值。 ‡与安慰剂+吡格列酮相比P <0.001。

初始联合吡格列酮治疗

共有520名饮食和运动控制血糖不足的2型糖尿病患者参加了一项为期24周的随机双盲研究，旨在评估JANUVIA与吡格列酮联合作为初始治疗的疗效。在研究开始时未使用降糖药物(过去2年累计治疗时间<4周，前4个月未接受治疗)且血糖控制不充分(糖化血红蛋白8% - 12%)的患者立即进入2周单盲安慰剂适应期，然后随机分组。大约相同数量的患者随机接受100mg JANUVIA联合30mg吡格列酮每日一次或30mg吡格列酮每日一次作为单药治疗。本研究未采用血糖恢复治疗。

与吡格列酮单药治疗相比，JANUVIA联合吡格列酮的初始治疗可显著改善A1C、FPG和2小时PPG(表11)。在由性别、年龄、种族、基线BMI、基线A1C或疾病持续时间定义的亚组中，A1C的改善基本一致。在这项研究中，与单用吡格列酮相比，JANUVIA联合吡格列酮治疗的患者体重平均增加1.1 kg (3.0 kg对1.9 kg)。脂质效应一般为中性。

表11:JANUVIA联合吡格列酮作为初始治疗的最终访视血糖参数(24周研究)*

	JANUVIA 100mg +吡格列酮	吡格列酮
糖化血红蛋白(%)	N = 251	N = 246
基线(平均)	9.5	9.4
与基线(调整平均值)的变化__）	-2.4	-1.5
与吡格列酮的差异(调整平均值)__) (95% ci)	-0.9‡(-1.1, -0.7)
患者(%)达到A1C <7%	151例(60%)	68例(28%)
台塑(mg / dL)	N = 256	N = 253
基线(平均)	203	201
与基线(调整平均值)的变化__）	-63年	-40年
与吡格列酮的差异(调整平均值)__) (95% ci)	-23年‡(-30, -15)
2小时PPG (mg/dL)	N = 216	N = 211
基线(平均)	283	284
与基线(调整平均值)的变化__）	-114年	-69年
与吡格列酮的差异(调整平均值)__) (95% ci)	-45年‡(-57, -32)
*使用最后一次观察的意向治疗人群。 __最小二乘意味着根据基线值进行调整。 ‡与安慰剂+吡格列酮相比P <0.001。

二甲双胍和罗格列酮的附加联合治疗

共有278名2型糖尿病患者参加了一项为期54周的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估JANUVIA与二甲双胍和罗格列酮联合使用的疗效。二甲双胍HCl≥1500mg /天、罗格列酮≥4mg /天或二甲双胍HCl≥1500mg /天、吡格列酮≥30mg /天(转为罗格列酮≥4mg /天)双重治疗的患者进入6周剂量稳定磨合期。其他双重治疗的患者在剂量滴定/稳定磨合期长达20周的时间内切换到二甲双胍HCl≥1500mg /天和罗格列酮≥4mg /天。磨合期后，血糖控制不佳(糖化血红蛋白7.5% - 11%)的患者按2:1随机分组，加入100mg JANUVIA或安慰剂，每日一次。在研究期间未能达到特定血糖目标的患者使用格列吡嗪(或其他磺脲类药物)进行治疗。评估血糖参数的主要时间点是第18周。

与二甲双胍和罗格列酮联合使用，在第18周，与二甲双胍和罗格列酮安慰剂相比，JANUVIA在A1C、FPG和2小时PPG方面有显著改善(表12)。在第54周，在基于意向治疗人群的分析中，接受JANUVIA治疗的患者A1C平均降低-1.0%，接受安慰剂治疗的患者A1C平均降低-0.3%。用JANUVIA 100mg治疗的患者中有18%使用了抢救治疗，用安慰剂治疗的患者中有40%使用了抢救治疗。JANUVIA组和安慰剂组在体重变化方面无显著差异。

表12:JANUVIA加用二甲双胍和罗格列酮联合治疗第18周的血糖参数*

	JANUVIA 100mg +二甲双胍+罗格列酮	安慰剂+二甲双胍+罗格列酮
糖化血红蛋白(%)	N = 176	N = 93
基线(平均)	8.8	8.7
与基线(调整平均值)的变化__）	-1.0	-0.4
与安慰剂+罗格列酮+二甲双胍的差异(调整平均__) (95% ci)	-0.7‡ (-0.9, -0.4)
患者(%)达到A1C <7%	39 (22%)	9 (10%)
台塑(mg / dL)	N = 179	N = 94
基线(平均)	181	182
与基线(调整平均值)的变化__）	-30年	-11年
与安慰剂+罗格列酮+二甲双胍的差异(调整平均__) (95% ci)	-18年‡ (-26, -10)
2小时PPG (mg/dL)	N = 152	N = 80
基线(平均)	256	248
与基线(调整平均值)的变化__）	-59年	-21年
与安慰剂+罗格列酮+二甲双胍的差异(调整平均__) (95% ci)	-39年‡ (-51, -26)
*在格列吡嗪(或其他磺脲类药物)抢救治疗前进行最后一次观察的意向治疗人群。 __最小二乘意味着调整了既往的抗高血糖治疗状态和基线值。 ‡与安慰剂+二甲双胍+罗格列酮相比，P <0.001。

格列美脲加用或不加二甲双胍联合治疗

共有441名2型糖尿病患者参加了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估JANUVIA与格列美脲联合或不联合二甲双胍的疗效。患者进入单用格列美脲(≥4mg /天)或格列美脲联合盐酸二甲双胍(≥1500mg /天)的磨合期。经过长达16周的剂量滴定和剂量稳定磨合期和2周的安慰剂磨合期，血糖控制不佳(糖化血红蛋白7.5%至10.5%)的患者被随机分配到100mg JANUVIA或安慰剂组，每天给药一次。在研究期间未能达到特定血糖目标的患者接受吡格列酮治疗。

与安慰剂相比，JANUVIA与格列美脲联合使用，无论是否使用二甲双胍，都能显著改善A1C和FPG(表13)。在整个研究人群(JANUVIA联合格列美脲的患者和JANUVIA联合格列美脲和二甲双胍的患者)，相对于安慰剂，A1C平均比基线降低-0.7%，FPG平均降低-20 mg/dL。用JANUVIA 100mg治疗的患者中有12%使用了抢救治疗，用安慰剂治疗的患者中有27%使用了抢救治疗。在这项研究中，接受JANUVIA治疗的患者体重比安慰剂平均增加1.1 kg (+0.8 kg对-0.4 kg)。此外，低血糖的发生率也有所增加。(见警告和注意事项和不良反应]

表13:JANUVIA与格列美脲联合治疗，加或不加二甲双胍时的血糖参数(24周研究)*

	JANUVIA 100 mg +格列美脲	安慰剂+格列美脲	JANUVIA 100mg +格列美脲+二甲双胍	安慰剂+格列美脲+二甲双胍
糖化血红蛋白(%)	N = 102	N = 103	N = 115	N = 105
基线(平均)	8.4	8.5	8.3	8.3
与基线(调整平均值)的变化__）	-0.3	0.3	-0.6	0.3
与安慰剂的差异(调整平均值)__) (95% ci)	-0.6‡ (-0.8, -0.3)		-0.9‡ (-1.1, -0.7)
患者(%)达到A1C <7%	11 (11%)	9 (9%)	26 (23%)	1 (1%)
台塑(mg / dL)	N = 104	N = 104	N = 115	N = 109
基线(平均)	183	185	179	179
与基线(调整平均值)的变化__）	1	18	8	13
与安慰剂的差异(调整平均值)__) (95% ci)	-19年§ (-32 7)		-21年‡ (-32, -10)
*在吡格列酮抢救治疗前进行最后一次观察的意向治疗人群。 __最小二乘意味着调整了既往的抗高血糖治疗状态和基线值。 ‡与安慰剂相比P <0.001。 §P <0.01。

胰岛素联合治疗(加或不加二甲双胍)

共有641名2型糖尿病患者参加了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估JANUVIA作为附加治疗药物的疗效胰岛素治疗(含或不含二甲双胍)。在这项研究中，种族分布约为70%的白人，18%的亚洲人，7%的黑人和5%的其他群体。在这项研究中，大约14%的患者是西班牙裔。患者进入为期2周的单盲磨合治疗期，使用预混合、长效或中效胰岛素，加或不加二甲双胍(每天≥1500mg)。使用短效胰岛素的患者被排除，除非短效胰岛素是作为预混合胰岛素的一部分使用的。磨合期后，血糖控制不佳(糖化血红蛋白7.5% - 11%)的患者随机加入100 mg JANUVIA或安慰剂，每天给药一次。患者在入组前使用稳定剂量的胰岛素，在磨合期不允许改变胰岛素剂量。在双盲治疗期间未能达到特定血糖目标的患者，将本底胰岛素剂量提高作为抢救治疗。

基线时，JANUVIA组患者的日均胰岛素剂量中位数为42个单位，安慰剂组患者为45个单位。研究结束时，两组患者每日胰岛素剂量的中位数变化均为零。与胰岛素(含或不含二甲双胍)联合使用，与安慰剂相比，JANUVIA在A1C、FPG和2小时PPG方面有显著改善(表14)。从基线到第24周，两个治疗组的调整后体重平均增加0.1 kg。接受JANUVIA治疗的患者低血糖发生率增加。(见警告和注意事项和不良反应]

表14:JANUVIA与胰岛素联合治疗的最终随访血糖参数(24周研究)*

	JANUVIA 100 mg +胰岛素(+/-二甲双胍)	安慰剂+胰岛素(+/-二甲双胍)
糖化血红蛋白(%)	N = 305	N = 312
基线(平均)	8.7	8.6
与基线(调整平均值)的变化__）	-0.6	-0.1
与安慰剂的差异(调整平均值)__,‡) (95% ci)	-0.6§ (-0.7, -0.4)
患者(%)达到A1C <7%	39 (12.8%)	16 (5.1%)
台塑(mg / dL)	N = 310	N = 313
基线(平均)	176	179
与基线(调整平均值)的变化__）	-18年	－４
与安慰剂的差异(调整平均值)__) (95% ci)	-15年§ (-23 7)
2小时PPG (mg/dL)	N = 240	N = 257
基线(平均)	291	292
与基线(调整平均值)的变化__）	-31年	5
与安慰剂的差异(调整平均值)__) (95% ci)	-36§ (-47, -25)
*在抢救治疗前进行最后一次观察的意向治疗人群。 __最小二乘法是指在筛查时使用二甲双胍(是/否)，筛查时使用的胰岛素类型(预混与非预混[中效或长效])和基线值进行调整。 ‡二甲双胍层和胰岛素层相互作用不显著(p>0.10)。 §与安慰剂相比P <0.001。

甘精胰岛素起始和滴定期间JANUVIA的维持

共有746例2型糖尿病患者(平均基线HbA1C为8.8%，病程10.8年)参加了一项为期30周的随机、双盲、安慰剂对照研究，以评估在甘精胰岛素启动和升级期间继续使用JANUVIA的有效性和安全性。稳定剂量的二甲双胍HCl(≥1500mg /天)联合DPP-4抑制剂和/或磺脲类药物，但血糖控制不充分(糖化血红蛋白7.5% - 11%)的患者被纳入研究。二甲双胍联合JANUVIA (100 mg/d)组直接进入双盲治疗期;使用另一种DPP-4抑制剂和/或磺脲类药物的患者进入4-8周的磨合期，在此期间，他们继续使用二甲双胍，然后切换到JANUVIA(100毫克);停用其他DPP-4抑制剂和磺脲类药物。在随机化时，患者被随机分配继续JANUVIA或停止JANUVIA并切换到匹配的安慰剂。在随机化当天，甘精胰岛素在晚上开始皮下注射10单位剂量。指导患者根据空腹血糖测量值在晚上提高胰岛素剂量，以达到72-100 mg/dL的目标。

在30周时，西格列汀组的A1C平均下降幅度大于安慰剂组(表15)。在试验结束时，西格列汀组27.3%的患者和安慰剂组27.3%的患者空腹血糖(FPG)在目标范围内;两组间胰岛素剂量无显著差异。

表15:在甘精胰岛素研究开始和滴定期间，维持JANUVIA的A1C和FPG在第30周与基线相比的变化

	西格列汀100mg +二甲双胍+甘精胰岛素	安慰剂+二甲双胍+甘精胰岛素
糖化血红蛋白(%)	N = 373__	N = 370__
基线(平均)	8.8	8.8
第30周(平均)	6.9	7.3
与基线的变化(调整后的平均值)*	-1.9	-1.4
与安慰剂的差异(校正平均值)(95% CI)*	-0.4 (-0.6, -0.3)‡
A1C <7%的患者(%)	202例(54.2%)	131例(35.4%)
台塑(mg / dL)	N = 373__	N = 370__
基线(平均)	199	201
第30周(平均)	118	123
与基线的变化(调整后的平均值)*	-81年	-76年
*协方差分析，包括所有基线后数据，无论是否挽救或停止治疗。对于所有缺少第30周数据的受试者，使用多重输入来计算模型估计，以模拟使用安慰剂数据的治疗效果的洗脱。 __N为随机接受治疗的患者数量。 ‡与安慰剂相比P <0.001。

患者信息

JANUVIA^®
(jah-NEW-vee-ah)
(西格列汀)片剂，口服

在您开始服用JANUVIA之前，请仔细阅读本用药指南，并在每次重新服用时仔细阅读。可能会有新的消息。这些信息不能代替你和你的医生谈论你的医疗状况或治疗。如果您对JANUVIA有任何疑问，请咨询您的医生或药剂师。

关于JANUVIA，我应该知道的最重要的信息是什么?

JANUVIA可能会导致严重的副作用，包括:

在开始服用JANUVIA之前，告诉你的医生你是否有过:

停止服用JANUVIA，并打电话给你的医生，如果你有疼痛在你的胃区域(腹部)，是严重的，不会消失。从腹部到背部都可能感到疼痛。疼痛可能伴有呕吐，也可能不伴有呕吐。这些可能是胰腺炎．

在开始服用JANUVIA之前，告诉你的医生你是否有过心脏衰竭或者你的肾脏有问题。如果你有以下症状，请立即联系你的医生:

• 胰腺的炎症(胰腺炎)，可能很严重并导致死亡。某些医学问题使你更容易得胰腺炎。
  • 胰腺炎
  • 你的石头胆囊（胆结石）
  • 的历史酗酒
  • 血液中甘油三酯水平高
  • 肾脏问题
• 心力衰竭。心力衰竭意味着你的心脏不能很好地泵血。
  • 呼吸越来越急促或呼吸困难，尤其是当你躺下的时候
  • 肿胀或液体潴留，尤指在脚、脚踝或腿部
  • 体重异常迅速的增加
  • 不寻常的疲劳
• 这些可能是心力衰竭的症状。

什么是JANUVIA?

• JANUVIA是一种处方药，与饮食和运动一起使用，可以降低成人2型糖尿病患者的血糖。
• JANUVIA不适合有1型糖尿病．
• 如果你过去有胰腺炎(胰腺炎症)，不知道你服用JANUVIA时是否有更高的机会患胰腺炎。
• JANUVIA在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

谁不应该服用JANUVIA?

如果出现以下情况，请勿服用JANUVIA:

• 你对JANUVIA的任何成分过敏。请参阅本用药指南的末尾，了解JANUVIA的完整成分列表。

JANUVIA严重过敏反应的症状可能包括皮疹，皮肤上凸起的红色斑块(荨麻疹)，或面部、嘴唇、舌头和喉咙肿胀，可能导致呼吸或吞咽困难。

在服用JANUVIA之前我应该告诉我的医生什么?

在您服用JANUVIA之前，请告诉您的医生您的所有医疗状况，包括:

• 患有或曾经患有胰腺炎症(胰腺炎)。
• 肾脏有问题。
• 有心力衰竭。
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚JANUVIA是否会伤害您未出生的宝宝。如果你怀孕了，和你的医生谈谈在怀孕期间控制血糖的最好方法。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前还不知道JANUVIA是否会进入你的母乳。如果您正在服用JANUVIA，请与您的医生讨论喂养宝宝的最佳方法。

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把你的药物清单给你的医生和药剂师看。

我应该怎样服用JANUVIA?

• 按照医生的建议每天服用1次JANUVIA。
• 你可以带食物或不带食物服用JANUVIA。
• 你的医生会做血液测试来检查你的肾脏在你使用JANUVIA治疗之前和期间的工作情况。
• 你的医生可能会告诉你服用JANUVIA和其他糖尿病药物。当JANUVIA与某些其他糖尿病药物一起服用时，低血糖会更频繁地发生。看到“JANUVIA可能有哪些副作用?”．
• 如果你错过了一剂药，记得就尽快服用。如果你不记得，直到你的下一次剂量，跳过错过的剂量，回到你的正常时间表。不要同时服用两剂JANUVIA。
• 如果你服用了太多的JANUVIA，立即打电话给你的医生或当地的中毒控制中心。
• 当你的身体处于某种类型的压力，比如发烧，创伤(如车祸)，感染或手术，你需要的糖尿病药物的量可能会改变。如果你有这些情况，立即告诉你的医生，并按照医生的指示去做。
• 按照医生的建议检查你的血糖。
• 在服用JANUVIA的同时，保持你的饮食和锻炼计划。
• 和你的医生谈谈如何预防、识别和控制低血糖，高血糖（高血糖)，以及糖尿病给你带来的问题。
• 你的医生会通过定期的血液检查来检查你的糖尿病，包括你的血糖水平和你的血压糖化血红蛋白．

JANUVIA可能有哪些副作用?

JANUVIA可能会导致严重的副作用，包括:

• 看到“关于JANUVIA，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 肾脏问题，有时需要透析．
• 低血糖(低血糖症)．如果你将JANUVIA与其他可能导致低血糖的药物一起服用，比如a磺酰脲类或者胰岛素，你低血糖的风险更高。使用JANUVIA时，磺脲类药物或胰岛素的剂量可能需要降低。低血糖的症状和体征包括:
  • 头疼
  • 睡意
  • 易怒
  • 饥饿
  • 头晕
  • 混乱
  • 出汗
  • 感到紧张不安
  • 弱点
  • 心跳加快
• 严重过敏反应。如果您有任何严重过敏反应的症状，请停止服用JANUVIA，并立即致电您的医生或寻求紧急医疗帮助。参见“谁不应该服用JANUVIA?”你的医生可能会给你一种针对过敏反应的药，并为你的糖尿病开一种不同的药。
• 关节痛。一些服用DPP-4抑制剂(如JANUVIA)的人可能会出现严重的关节疼痛。如果你有严重的关节痛，打电话给你的医生。
• 皮肤反应。一些服用像JANUVIA这样的DPP-4抑制剂的人可能会出现一种皮肤反应大疱的类天疱疮可能需要去医院治疗。如果出现水泡或皮肤外层破裂，请立即告知医生(侵蚀)。你的医生可能会告诉你停止服用JANUVIA。

JANUVIA最常见的副作用包括上呼吸道感染闷热的;流鼻涕和喉咙痛头痛。

当JANUVIA与二甲双胍和罗格列酮(文迪雅)一起使用时，可能会有其他副作用，包括胃部不适和腹泻，手或腿肿胀。罗格列酮是另一种糖尿病药物。

如果你有任何困扰你的副作用，告诉你的医生。

这些并不是JANUVIA可能产生的所有副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储JANUVIA?

将JANUVIA保存在室温下，在68°F至77°F(20°C至25°C)之间。

请将JANUVIA和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于安全有效使用JANUVIA的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要使用JANUVIA的条件，它不是规定的。不要把JANUVIA给其他人，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。

本用药指南总结了关于JANUVIA最重要的信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的医生或药剂师询问有关JANUVIA的信息，这些信息是为卫生专业人员编写的。

JANUVIA的成分是什么?

活性成分:sitagliptin

活性成分:微晶纤维素，无水二碱性磷酸钙，交叉纤维素钠，硬脂酸镁和富马酸硬脂酰钠。片剂膜包衣含有以下非活性成分:

聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石粉，二氧化钛，红色氧化铁和黄色氧化铁。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。