Janumet XR

描述

JANUMET XR片含有两种口服抗糖尿病药物，用于管理2型糖尿病西格列汀和盐酸二甲双胍缓释。

Sitagliptin

西格列汀是一种口服活性二肽基抑制剂肽酶-4 (DPP-4)酶磷酸西格列汀一水原料药用于生产JANUMET XR。西格列汀磷酸一水合物化学描述为7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,813四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑[4,3-α]磷酸吡嗪(1:1)一水合物，经验式为C₁₆H₁₅F₆N₅O•H_3.阿宝₄•H₂O，分子量为523.32。结构公式为:

西格列汀磷酸一水是一种白色到灰白色，结晶，不吸湿的粉末。溶于水和N,N-二甲基甲酰胺;微溶于甲醇;极微溶于乙醇、丙酮和乙腈;不溶于异丙醇和醋酸异丙酯。

盐酸二甲双胍

盐酸二甲双胍(N,N-二甲基氨基二羰基二胺盐酸盐)是一种白色到灰白色的结晶化合物，分子式为C₄H₁₁N₅•HCl，分子量为165.63。盐酸二甲双胍易溶于水，几乎不溶于丙酮、乙醚和氯仿。的pK_一个二甲双胍是12.4。盐酸二甲双胍1%水溶液的pH值为6.68。结构公式如下:

JANUMET XR

JANUMET XR由一种涂有西格列汀速释层的二甲双胍缓释核心片组成。西格列汀层涂有可溶性聚合物薄膜。JANUMET XR可口服，片剂含有64.25 mg磷酸西格列汀一水(相当于50 mg西格列汀作为游离碱)和500 mg盐酸二甲双胍缓释(50 mg/500 mg)或1000 mg盐酸二甲双胍缓释(50 mg/1000 mg)。此外，JANUMET XR可口服，片剂含有128.5 mg磷酸西格列汀一水(相当于100 mg西格列汀作为游离碱)和1000 mg盐酸二甲双胍缓释(100 mg/1000 mg)。

所有剂量的JANUMET XR含有以下非活性成分:聚维酮，羟丙纤维素，胶体二氧化硅，富马酸硬脂酰钠，没食子酸丙酯，聚乙二醇和高岭土。JANUMET XR 50毫克/500毫克片剂含有额外的非活性成分微晶纤维素。此外，所有剂量的薄膜涂层含有以下非活性成分:羟丙基纤维素，羟丙基纤维素，二氧化钛，fd&c# 2/靛蓝胭脂红铝湖和巴西棕榈蜡。JANUMET XR 50毫克/1000毫克片剂薄膜涂层也含有活性成分黄氧化铁。

迹象

JANUMET®XR被认为是饮食和运动的辅助，以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

使用限制

JANUMET XR不应用于1型糖尿病患者。

JANUMET XR尚未在有胰腺炎病史的患者中进行研究。有胰腺炎病史的患者在使用JANUMET XR时发生胰腺炎的风险是否增加尚不清楚。(见警告和注意事项］

剂量和给药方法

推荐剂量

• 每日口服一次JANUMET XR，随餐服用。同时服用两片JANUMET XR片的患者应每日一次同时服用。
• 根据患者目前的治疗方案、疗效和耐受性，个体化JANUMET XR的剂量。
• 最大推荐日剂量为西格列汀100毫克和盐酸二甲双胍(HCl)缓释2000毫克。
• 目前未接受二甲双胍治疗的患者的推荐起始剂量为100mg西格列汀和1000mg盐酸二甲双胍缓释，每日一次，建议逐渐增加剂量以减少与二甲双胍相关的胃肠道副作用。
• 已经接受二甲双胍治疗的患者的起始剂量应为100mg西格列汀和先前规定的二甲双胍剂量。
• 对于服用盐酸二甲双胍速释片850 mg，每日2次或1000 mg，每日2次的患者，JANUMET XR的推荐起始剂量为2片50 mg西格列汀和1000 mg盐酸二甲双胍缓释片，每日1次。
• 在JANUMET(西格列汀和二甲双胍盐酸速释)和JANUMET XR之间转换时，保持相同的西格列汀和二甲双胍总日剂量。
• 不要分裂、碾碎或咀嚼JANUMET XR片剂。

推荐用于肾脏损害

• 在开始使用JANUMET XR之前和之后定期评估肾功能。
• 估计肾小球滤过率(eGFR)低于30 mL/min/1.73 m²的患者禁用JANUMET XR。如果患者后来的 eGFR低于30 mL/min/1.73 m²，则停药禁忌症和警告和注意事项]。
• 不建议eGFR在30 - 45 mL/min/1.73 m²的患者开始使用JANUMET XR。
• 在服用JANUMET XR后eGFR低于45 mL/min/1.73 m²的患者中，评估继续治疗的获益风险和西格列汀组分限制剂量为50mg，每日一次。

停止碘化对比成像程序

eGFR在30 - 60ml /min/1.73 m²的患者在进行碘化对比成像时或之前停用JANUMET XR;有肝脏疾病、酒精中毒或心力衰竭史的患者;或者是动脉内碘化造影剂的患者。影像学检查后48小时重新评估eGFR;如果肾功能稳定，重新启动JANUMET XR警告和注意事项]。

如何提供

剂型及剂量

平板电脑

• 西格列汀100mg缓释片和盐酸二甲双胍1000mg缓释片为蓝色双凸椭圆形薄膜包衣片剂，片面有“81”字样。
• 西格列汀50 mg和盐酸二甲双胍500 mg缓释片为浅蓝色双凸椭圆形薄膜包衣片剂，片面有“78”字样。
• 西格列汀50 mg缓释片和盐酸二甲双胍1000 mg缓释片为浅绿色双凸椭圆形薄膜包衣片剂，片体一侧凹下“80”字。

储存和处理

片剂供应如下:

内容	描述	如何提供	国防委员会
西格列汀50毫克，盐酸二甲双胍500毫克缓释	浅蓝色，双凸椭圆形，薄膜包衣片剂，片体一侧刻有“78”字样	单位使用60瓶	国防委员会0006-0078-61
		单位使用180瓶	国防委员会0006-0078-62
		1000个散装瓶	国防委员会0006-0078-82
西格列汀50 mg，盐酸二甲双胍1000 mg缓释	浅绿色，双凸椭圆形，薄膜包衣片剂，片体一侧凹下“80”字样	单位使用60瓶	国防委员会0006-0080-61
		单位使用180瓶	国防委员会0006-0080-62
		1000个散装瓶	国防委员会0006-0080-82
西格列汀100mg，盐酸二甲双胍1000mg缓释	蓝色，双凸椭圆形，薄膜包衣片剂，一面凹着“81”	每瓶30支	国防委员会0006-0081-31
		每瓶90瓶	国防委员会0006-0081-54
		1000个散装瓶	国防委员会0006-0081-82

储存在20-25°C(68-77°F)，允许远足到15-30°C(59-86°F)。(见USP控制室温保存在干燥的地方，盖紧盖子。当容器被细分，分配到一个USP紧密封闭，防潮的容器。

分发方:Merck & CO, INC.的子公司Merck Sharp & Dohme Corp.， Whitehouse Station, NJ 08889, USA。修订日期:2022年6月

副作用

以下不良反应也在标签的其他地方进行了讨论:

• 乳酸性酸中毒[见警告和注意事项］
• 胰腺炎(见警告和注意事项］
• 心力衰竭[参见警告和注意事项］
• 急性肾衰竭[见]警告和注意事项］
• 维生素B12缺乏症[参见警告和注意事项］
• 与胰岛素或胰岛素分泌剂合用的低血糖[见]警告和注意事项］
• 过敏反应[参见警告和注意事项］
• 严重和致残性关节痛[见警告和注意事项］
• 大疱性类天疱疮[参见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

西格列汀和二甲双胍联合速释治疗饮食和运动控制不充分的2型糖尿病患者

表1总结了在一项为期24周的安慰剂对照因子研究中报告的最常见(≥5%的患者)不良反应(无论研究者是否评估因果关系)，在该研究中，西格列汀和二甲双胍速释联合应用于饮食和运动控制不充分的2型糖尿病患者。

表1:西格列汀和二甲双胍速释联合应用于饮食和运动控制不充分的2型糖尿病患者:在接受联合治疗的患者中报告的不良反应(无论研究者是否评估因果关系)≥5%(且大于接受安慰剂的患者)*

	患者数(%)
	安慰剂	西格列汀100毫克，每日一次	盐酸二甲双胍速释500毫克或1000毫克，每日两次†	西格列汀50 mg每日2次+盐酸二甲双胍速释500 mg或1000 mg每日2次†
	N = 176	N = 179	N = 364†	N = 372†
腹泻	7 (4.0)	5 (2.8)	28日(7.7)	28日(7.5)
上呼吸道感染	9 (5.1)	8 (4.5)	19日(5.2)	23日(6.2)
头疼	5 (Z8等车型后)亨里克·菲克斯	2 (1.1)	14 (3.8)	22日(5.9)
意向治疗人群。 †数据汇集了给予低剂量和高剂量二甲双胍的患者。

西格列汀加药治疗单用二甲双胍立即释放控制不充分的2型糖尿病患者

在一项为期24周的安慰剂对照试验中，西格列汀100mg每日1次给药，加入每日2次二甲双胍速释方案，无论研究者是否评估因果关系，均未报告≥5%的患者出现不良反应，且比服用安慰剂的患者更常见。因临床不良反应而停药的情况与安慰剂治疗组相似(西格列汀和二甲双胍速释，1.9%;安慰剂和二甲双胍即刻释放，2.5%)。

胃肠道不良反应

接受西格列汀和二甲双胍速释治疗的患者中预先选择的胃肠道不良反应的发生率与单独接受二甲双胍速释治疗的患者相似。见表2。

表2:在接受西格列汀和二甲双胍速释的2型糖尿病患者中报告的预先选择的胃肠道不良反应(不管研究者对因果关系的评估)

	患者数(%)
	西格列汀和二甲双胍在饮食和运动控制不充分患者中的速释研究				单用二甲双胍速释控制不充分患者西格列汀加药的研究
	安慰剂	西格列汀100毫克，每日一次	盐酸二甲双胍速释500毫克或1000毫克，每日两次*	西格列汀50mg bid +盐酸二甲双胍速释500mg或1000mg，每日两次*	安慰剂和盐酸二甲双胍速释≥1500mg每日	西格列汀100mg，每日一次，盐酸二甲双胍速释≥1500mg，每日一次
	N = 176	N = 179	N = 364	N = 372	N = 237	N = 464
腹泻	7 (4.0)	5 (2.8)	28日(7.7)	28日(7.5)	6 (2.5)	11 (2.4)
恶心想吐	2 (1.1)	2 (1.1)	20 (5.5)	18 (4.8)	2 (0.8)	6 (1.3)
呕吐	1 (0.6)	0 (0.0)	2 (0.5)	8 (2.2)	2 (0.8)	5 (1.1)
腹痛__	4 (2.3)	6 (3.4)	14 (3.8)	11 (3.0)	9 (3.8)	10 (2.2)
*使用低剂量和高剂量二甲双胍的患者数据汇总。 †在初始治疗研究中，腹部不适纳入腹痛分析。

西格列汀与二甲双胍速释和格列美脲联合应用

在一项为期24周的安慰剂对照研究中，西格列汀100mg作为二甲双胍速释和格列美脲控制不充分的2型糖尿病患者的附加治疗(西格列汀，N=116;不论研究者是否评估因果关系，≥5%的西格列汀治疗患者报告的不良反应为:低血糖(表3)和头痛(6.9%，2.7%)。

西格列汀与二甲双胍速释和罗格列酮联用

在一项安慰剂对照研究中，西格列汀100mg作为二甲双胍速释和罗格列酮控制不充分的2型糖尿病患者的附加治疗(西格列汀，N=181;安慰剂，N=97)，无论研究者是否评估因果关系，在≥5%的接受西格列汀治疗的患者中报告的不良反应在第18周发生，并且比接受安慰剂治疗的患者更常见的是:上呼吸道感染(西格列汀，5.5%;安慰剂，5.2%)和鼻咽炎(6.1%，4.1%)。到第54周，不管研究者是否评估因果关系，在≥5%的西格列汀治疗患者中报告的不良反应是:上呼吸道感染(西格列汀，15.5%;安慰剂，6.2%)，鼻咽炎(11.0%，9.3%)，外周水肿(8.3%，5.2%)和头痛(5.5%，4.1%)。

西格列汀与二甲双胍速释和胰岛素联合应用

在一项为期24周的安慰剂对照研究中，西格列汀100 mg作为二甲双胍速释和胰岛素控制不充分的2型糖尿病患者的附加治疗(西格列汀，N=229;无论研究者是否评估因果关系，≥5%的西格列汀治疗患者报告的唯一不良反应是低血糖，且比安慰剂治疗患者更常见(表3)。

低血糖症

在上述研究中(N=5)，低血糖的不良反应是基于所有症状性低血糖的报告;虽然大多数(77%)低血糖报告伴有血糖测量≤70 mg/dL，但不需要同时进行血糖测量。当西格列汀和二甲双胍速释联用与磺脲类药物或胰岛素共同给药时，报告至少有一个低血糖不良反应的患者百分比高于安慰剂和二甲双胍速释联用与磺脲类药物或胰岛素联合给药的患者百分比(表3)。

表3:在西格列汀联合二甲双胍速释与格列美脲或胰岛素共给药的安慰剂对照临床研究中，低血糖的发生率和发生率*(不考虑研究者的因果关系评估)

格列美脲+二甲双胍速释附加治疗(24周)	西格列汀100mg +二甲双胍速释+格列美脲	安慰剂+二甲双胍速释+格列美脲
	N = 116	N = 113
整体(%)	19日(16.4)	1 (0.9)
发病率(发作数/患者年)†	0.82	0.02
‡严重(%)	0 (0.0)	0 (0.0)
胰岛素+二甲双胍速释加药(24周)	西格列汀100mg +二甲双胍速释+胰岛素	安慰剂+二甲双胍速释+胰岛素
	N = 229	N = 233
整体(%)	35 (15.3)	19日(8.2)
发病率(发作数/患者年)†	0.98	0.61
‡严重(%)	1 (0.4)	1 (0.4)
*低血糖不良反应以所有症状性低血糖报告为依据;意向治疗人群不需要同时进行葡萄糖测量。 †基于事件总数(即，单个患者可能有多个事件)。 ‡严重低血糖事件定义为需要医疗救助或表现出抑郁/意识丧失或癫痫发作的事件。

在饮食和运动控制不充分的2型糖尿病患者中，报告的低血糖不良反应的总发生率在安慰剂组为0.6%，单独西格列汀组为0.6%，单独二甲双胍速释组为0.8%，西格列汀联合二甲双胍速释组为1.6%。在单用二甲双胍速释控制不充分的2型糖尿病患者中，西格列汀加用组低血糖不良反应的总发生率为1.3%，安慰剂加用组为2.1%。

在西格列汀加二甲双胍速释和罗格列酮联合治疗的研究中，到第18周，西格列汀加用患者的低血糖总发生率为2.2%，安慰剂加用患者的低血糖总发生率为0.0%。到第54周，服用西格列汀的患者的低血糖总发生率为3.9%，服用安慰剂的患者为1.0%。

在另一项为期30周的安慰剂对照研究中，对二甲双胍控制不充分的2型糖尿病患者进行了比较，在开始基础胰岛素治疗时，西格列汀维持100 mg与停药西格列汀，西格列汀组和安慰剂组的发生率和记录的症状性低血糖(血糖测量值≤70 mg/dL)没有差异。

生命体征和心电图

西格列汀联合二甲双胍速释组生命体征及心电图参数(包括QTc间期)无临床意义改变。

胰腺炎

在19项双盲临床试验的汇总分析中，包括10246名随机接受西格列汀100mg /天(N=5429)或相应(活性或安慰剂)对照(N=4817)的患者的数据，每组急性胰腺炎的发病率为0.1 / 100患者-年(4名患者在西格列汀4708患者-年发生事件，4名患者在对照组3942患者-年发生事件)。

Sitagliptin

不管研究者是否对因果关系进行评估，西格列汀单药治疗中最常见的不良反应是鼻咽炎，发生率≥5%，且比安慰剂组更常见。

二甲双胍延长释放

在一项为期24周的临床试验中，在格列本脲治疗中加入缓释二甲双胍或安慰剂，联合治疗组最常见的不良反应(>5%且大于安慰剂)是低血糖(13.7%对4.9%)、腹泻(12.5%对5.6%)和恶心(6.7%对4.2%)。

实验室测试

Sitagliptin

西格列汀和二甲双胍速释组患者的实验室不良反应发生率(7.6%)与安慰剂和二甲双胍组患者(8.7%)相似。在大多数但不是所有的研究中，白细胞计数略有增加(WBC与安慰剂的差异约为200个细胞/微升;由于中性粒细胞的少量增加，平均基线WBC约为6600个细胞/微升。这种实验室参数的变化被认为与临床无关。

二甲双胍

在二甲双胍持续29周的对照临床试验中，约7%的患者血清维生素B12水平从原来正常的水平降至亚正常水平，无临床表现。这种减少，可能是由于B12内在因子复合物对B12吸收的干扰，然而，很少与贫血有关，并且似乎可以在停止二甲双胍或维生素B12补充后迅速逆转。

上市后经验

在批准后西格列汀与二甲双胍、西格列汀或二甲双胍联合使用期间，发现了其他不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏反应包括过敏反应、血管性水肿、皮疹、荨麻疹、皮肤血管炎和剥脱性皮肤状况，包括史蒂文斯-约翰逊综合征;上呼吸道感染;肝酶升高;急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性和坏死性胰腺炎适应症及用法];肾功能恶化，包括急性肾功能衰竭(有时需要透析)和肾小管间质性肾炎;严重和致残的关节痛;大疱的类天疱疮;便秘;呕吐;头痛;肌痛;极度痛苦;背部疼痛; pruritus; mouth ulceration; stomatitis; cholestatic, hepatocellular, and mixed hepatocellular liver injury; rhabdomyolysis.

药物的相互作用

表4列出了与JANUMET XR具有临床意义的药物相互作用:

表4:与JANUMET XR有临床意义的药物相互作用

碳酸酐酶抑制剂
对临床的影响:	碳酸酐酶抑制剂经常引起血清碳酸氢盐的减少，并引起非阴离子间隙、高氯血症代谢性酸中毒。与JANUMET XR同时使用这些药物可能会增加乳酸酸中毒的风险。
干预:	考虑对这些患者进行更频繁的监测。
例子:	托吡酯、唑尼沙胺、乙酰唑胺或二氯苯胺。
减少二甲双胍清除的药物
对临床的影响:	同时使用干扰二甲双胍肾脏消除过程中常见肾小管运输系统的药物(例如，有机阳离子转运体-2 [OCT2] /多药和毒素挤出[MATE]抑制剂)可能增加全身二甲双胍暴露，并可能增加乳酸酸中毒的风险[见]临床药理学]。
干预:	考虑与JANUMET XR同时使用的好处和风险。
例子:	雷诺嗪，万德替尼，多替韦和西咪替丁。
酒精
对临床的影响:	众所周知，酒精可以增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。
干预:	警告患者在接受JANUMET XR治疗时不要饮酒。
胰岛素分泌剂或胰岛素
对临床的影响:	JANUMET XR与胰岛素促分泌剂(如磺脲类)或胰岛素合用可能增加低血糖的风险。
干预:	接受胰岛素促分泌剂或胰岛素治疗的患者可能需要较低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素。
影响血糖控制的药物
对临床的影响:	某些药物容易产生高血糖，并可能导致血糖失控。
干预:	当给接受JANUMET XR治疗的患者使用此类药物时，应密切观察患者是否失去血糖控制。当这些药物从接受JANUMET XR治疗的患者中停药时，密切观察患者是否出现低血糖。
例子:	噻嗪类药物和其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪类药物、甲状腺产品、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经抑制剂、钙通道阻滞剂和异烟肼。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

乳酸酸中毒

已经有二甲双胍相关的上市后病例乳酸酸中毒，包括致命病例。这些病例发病轻微，并伴有非特异性症状，如不适、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或加重嗜眠症;然而,体温过低，低血压抵抗性慢性心律失常发生在酸中毒．二甲双胍相关性乳酸酸中毒的特征是血乳酸浓度升高(>5 mmol/)升)，阴离子间隙酸中毒(无证据)酮尿或酮血症)和乳酸/增高丙酮酸比;二甲双胍血浆水平一般>5 mcg/mL。二甲双胍降低肝脏对乳酸的摄取，增加乳酸血水平，这可能增加乳酸性酸中毒的风险，特别是在高危患者中。

如果怀疑二甲双胍相关乳酸性酸中毒，应立即在医院采取一般支持措施，同时立即停药。1月治疗的患者诊断或强烈怀疑为乳酸性酸中毒，提示血液透析建议纠正酸中毒并清除积聚的二甲双胍(二甲双胍可透析，在良好的血流动力学条件下清除率可达170 mL/min)。血液透析经常导致症状逆转和康复。

教育患者及其家人乳酸性酸中毒的症状，如果出现这些症状，指示他们停止使用JANUMET XR，并将这些症状报告给他们的医疗保健提供者。

对于二甲双胍相关乳酸酸中毒的每一个已知的和可能的危险因素，建议降低和管理二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险如下:

肾功能损害

上市后二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例主要发生在有明显肾功能损害的患者中。二甲双胍积累和二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随着肾脏损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上是由肾脏排出的。基于患者肾功能的临床建议包括[见]剂量和给药方法，临床药理学］:

• 在启动JANUMET XR之前，请获取估计值肾小球过滤速率(eGFR)。
• JANUMET XR在eGFR小于30 mL/min/1.73 m²的患者中禁用。如果患者后来的 eGFR低于30 mL/min/1.73 m²，则停药禁忌症]。
• eGFR在30 - 45ml /min/1.73 m²之间的患者不推荐使用JANUMET XR。
• 在服用JANUMET XR后eGFR低于45 mL/min/1.73 m²的患者中，评估继续治疗的获益和风险。
• 在所有服用JANUMET XR的患者中，至少每年获得eGFR。对于发生肾功能损害风险增加的患者(如老年人)，应更频繁地评估肾功能。

药物的相互作用

JANUMET XR与特定药物同时使用可能增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险:那些损害肾功能，导致显著血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍积累[见药物的相互作用]。因此，应考虑对患者进行更频繁的监测。

65岁或以上

二甲双胍相关乳酸性酸中毒的风险随着患者年龄的增长而增加，因为老年患者比年轻患者更有可能发生肝、肾或心脏损害。更频繁地评估老年患者的肾功能[见]特定人群使用]。

放射学造影剂研究

二甲双胍治疗的患者血管内注射碘造影剂导致肾功能急性下降和乳酸性酸中毒的发生。eGFR在30 - 60ml /min/1.73 m²的患者在进行碘化对比成像时或之前停用JANUMET XR;有肝功能损害史的患者，酗酒,或心脏衰竭;或者是动脉内碘化造影剂的患者。影像学检查后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定，重新启动JANUMET XR。

手术及其他程序

在手术或其他过程中不进食和不喝水可能会增加容量减少、低血压和肾功能损害的风险。当患者限制食物和液体摄入时，应暂时停药。

低氧状态

几个上市后二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例发生在急性充血性心力衰竭(特别是当伴有灌注不足和低氧血症）.心血管崩溃(冲击)，急性心肌梗死，脓毒症，以及其他与低氧血症相关的疾病与乳酸酸中毒有关，也可能引起预防性疾病氮血症．当发生此类事件时，请停止JANUMET XR。

过量饮酒

酒精增强二甲双胍对乳酸的作用新陈代谢这可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险。警告患者在接受JANUMET XR治疗时不要过量饮酒。

肝损伤

肝功能损害患者已发展与二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例。这可能是由于乳酸清除受损导致血液中乳酸水平升高。因此，避免使用JANUMET XR患者的临床或实验室证据的肝脏疾病。

胰腺炎

有上市后的报告急性胰腺炎，包括致命和非致命出血性或坏死胰腺炎在服用西格列汀或不服用二甲双胍的患者中。开始使用JANUMET XR后，应仔细观察患者胰腺炎的体征和症状。如果怀疑有胰腺炎，应立即停用JANUMET XR，并开始适当的治疗。有胰腺炎病史的患者在使用JANUMET XR时发生胰腺炎的风险是否增加尚不清楚。

心脏衰竭

二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂治疗与心力衰竭之间的关联已在其他两种DPP-4抑制剂类药物的心血管结局试验中被观察到。这些试验评估了2型患者糖尿病和动脉粥样硬化心血管病．

在开始治疗有心力衰竭风险的患者之前，考虑JANUMET XR的风险和益处，例如有心力衰竭病史和肾功能损害史的患者，并观察这些患者在治疗期间心力衰竭的体征和症状。告知患者心衰的特征症状，并立即报告这些症状。如果发生心力衰竭，根据目前的护理标准进行评估和管理，并考虑停用JANUMET XR。

急性肾衰竭

有关于西格列汀联合或不联合二甲双胍的患者肾功能恶化的上市后报告，包括急性肾衰竭，有时需要透析．在开始使用JANUMET XR治疗之前，以及此后至少每年一次，应评估肾功能。对于预期发生肾功能障碍的患者，特别是老年患者，应更频繁地评估肾功能，如果存在肾功能损害的证据，应停用JANUMET XR。JANUMET XR是严重肾损害患者的禁忌症禁忌症和警告和注意事项]。

维生素B12缺乏

在二甲双胍持续29周的对照临床试验中，降低到以前正常血清的亚正常水平维生素B12在大约7%的患者中观察到这种水平。这种减少，可能是由于B12的吸收受到干扰内在因素复杂，可能与贫血但似乎可以在停止服用二甲双胍或维生素B12补充剂后迅速逆转。某些人(那些维生素B12或钙摄入或吸收不足的人)Â似乎更容易出现维生素B12水平低于正常水平的情况。在JANUMET XR治疗的患者中，每年测量一次血液学参数，每隔2- 3年测量一次维生素B12，并处理任何异常[见]不良反应]。

与胰岛素或胰岛素分泌剂合用的低血糖症

JANUMET XR可能会增加低血糖症当与胰岛素和/或胰岛素促分泌剂(如:磺酰脲类)(见不良反应]。当与JANUMET XR联合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌剂，以尽量减少低血糖的风险药物的相互作用]。

过敏反应

在使用西格列汀(JANUMET XR的成分之一)治疗的患者中有严重过敏反应的上市后报告。这些反应包括速发型过敏反应，血管性水肿，以及剥脱性皮肤状况，包括史蒂文斯—约翰逊综合征．这些反应发生在西格列汀治疗开始后的前3个月内，有些报告发生在首次给药后。如果怀疑有超敏反应，停用JANUMET XR，评估该事件的其他潜在原因，并制定替代治疗糖尿病．(见不良反应］

对于有血管性水肿史的患者使用另一种DPP-4抑制剂时要谨慎，因为尚不清楚此类患者是否易患JANUMET XR的血管性水肿。

严重和致残性关节痛

有严重致残的上市后报告关节痛服用DPP-4抑制剂的患者开始药物治疗后症状出现的时间从一天到几年不等。患者在停药后症状有所缓解。一部分患者在重新使用相同药物或不同的DPP-4抑制剂时出现症状复发。考虑DPP-4抑制剂是严重关节疼痛的可能原因，并在适当情况下停药。

大疱的类天疱疮

上市后案例大疱的类天疱疮使用DPP-4抑制剂后需要住院治疗。在报告的病例中，患者通常通过局部或全身治疗恢复免疫抑制治疗和停用DPP-4抑制剂。告知患者在接受JANUMET XR时报告出现水泡或糜烂的情况。如果大泡的如果怀疑是类天疱疮，JANUMET XR应该停药推荐到一个皮肤科医生应考虑诊断和适当治疗。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）.

乳酸酸中毒

解释乳酸性酸中毒的风险，它的症状和条件使它的发展。建议患者立即停用JANUMET XR，如果原因不明，应立即通知其医疗保健提供者换气过度出现肌痛、不适、异常嗜睡或其他非特异性症状。告诫患者不要过量饮酒，并告知患者在接受JANUMET XR治疗时定期检查肾功能的重要性。指导患者在进行任何外科或放射治疗前告知医生正在服用JANUMET XR，因为可能需要暂时停药[见]警告和注意事项]。

胰腺炎

告知患者在JANUMET XR上市后使用期间有急性胰腺炎的报告。告知患者持续剧烈腹痛，有时放射到背部，可能伴有呕吐，也可能不伴有呕吐，是急性胰腺炎的标志性症状。如果患者出现持续严重的腹痛，指示患者立即停用JANUMET XR，并联系他们的医生警告和注意事项]。

心脏衰竭

告知患者心衰的体征和症状。在开始使用JANUMET XR之前，询问患者心力衰竭史或其他心力衰竭的危险因素，包括中度至重度肾功能损害。如果患者出现心力衰竭的症状，包括呼吸急促、体重迅速增加或足部肿胀，应指示患者尽快与医疗保健提供者联系[见]警告和注意事项]。

维生素B12缺乏

告知患者在接受JANUMET XR时定期监测血液学参数的重要性[见]警告和注意事项]。

低血糖症

告知患者当西格列汀联合或不联合二甲双胍加入胰岛素促分泌剂(如磺脲类)或胰岛素治疗时，低血糖的发生率会增加。向接受JANUMET XR和这些药物联合治疗的患者解释低血糖的风险、低血糖的症状和治疗方法以及易导致低血糖的条件[见]警告和注意事项]。

过敏反应

告知患者在上市后使用西格列汀(JANUMET XR的成分之一)期间有过敏反应的报告。如果出现过敏反应症状(包括皮疹、荨麻疹以及可能导致呼吸或吞咽困难的面部、嘴唇、舌头和喉咙肿胀)，患者必须停止服用JANUMET XR并立即寻求医疗建议。

严重和致残性关节痛

告知患者这类药物可能会导致严重的关节疼痛。出现症状的时间从一天到几年不等。如果发生严重的关节疼痛，指示患者寻求医疗建议[见]警告和注意事项]。

大疱的类天疱疮

告知患者这类药物可引起大疱性类天疱疮。如果出现水泡或糜烂，指示患者寻求医疗建议[见]警告和注意事项]。

政府的指令

告知患者必须整片吞下，不可分割、碾碎或咀嚼。

在粪便中不完全溶解的片剂

告知患者未完全溶解的JANUMET XR片剂可能随粪便排出。告诉病人，如果他们反复在粪便中看到药片，他们应该向他们的卫生保健提供者报告这一发现。如果患者反复报告在粪便中观察到药片，评估血糖控制是否足够。

育龄妇女

告知女性使用JANUMET XR治疗可能导致排卵在绝经前阻止排卵的可能导致意外怀孕的妇女[参见特定人群使用]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

JANUMET XR

在JANUMET XR中，还没有对联合产品进行动物研究来评估致癌作用，诱变或生育力的损害。以下数据是基于西格列汀和二甲双胍单独研究的结果。

Sitagliptin

一项为期两年的致癌性研究在雄性和雌性大鼠中进行，给予西格列汀50、150和500 mg/kg/天的口服剂量。合并肝的发生率增加腺瘤/癌在男性和女性中，女性肝癌的发生率为500mg /kg。根据AUC比较，该剂量导致的暴露量约为成人每日最大推荐剂量(MRHD) 100毫克/天时人类暴露量的60倍。肝脏肿瘤在150mg /kg的剂量下未被观察到，大约是人类MRHD暴露量的20倍。一项为期两年的致癌性研究在雄性和雌性小鼠中进行，给予西格列汀50、125、250和500 mg/kg/天的口服剂量。当剂量达到500mg /kg时，任何器官的肿瘤发生率均未增加，约为人体MRHD暴露量的70倍。在Ames细菌致突变性实验、中国仓鼠卵巢(CHO)染色体畸变实验和体外实验中，西格列汀在有无代谢激活的情况下均无致突变性或致裂性细胞遗传学CHO实验、体外大鼠肝细胞DNA碱性洗脱实验和体内微核实验。

在大鼠生育研究中，给药剂量分别为125、250和1000 mg/kg，雄鼠在交配前4周、交配期间直至预定终止(总共约8周)，雌鼠在交配前2周直至妊娠第7天。没有不利影响在125mg /kg的剂量下观察到对生育能力的影响(根据AUC比较，大约是人类在100mg /天的MRHD下暴露量的12倍)。在较高剂量下，观察到女性非剂量相关的吸收增加(基于AUC比较，MRHD下约为人类暴露量的25和100倍)。

二甲双胍

在Sprague Dawley大鼠中进行了长期致癌性研究，雄性剂量为150、300和450毫克/公斤/天，雌性剂量为150、450、900和1200毫克/公斤/天。根据体表面积比较，这些剂量在男性中约为2000mg最大推荐日剂量的2、4和8倍，在女性中约为3、7、12和16倍。在雄性或雌性大鼠中均未发现二甲双胍致癌性的证据。对Tg也进行了致癌性研究。交流转基因小鼠皮下注射剂量高达2000毫克。在雄性或雌性小鼠中没有观察到致癌性的证据。

遗传毒性评估艾姆斯测试，基因突变试验(小鼠)淋巴瘤细胞)、染色体畸变试验(人淋巴细胞)和小鼠体内微核试验均为阴性。当二甲双胍给药剂量高达600 mg/kg/天时，雄性或雌性大鼠的生育能力不受影响，这大约是基于体表面积比较的最大推荐人体日剂量的3倍。

特定人群使用

怀孕

风险概述

JANUMET XR在孕妇中的有限可用数据不足以告知主要出生缺陷的药物相关风险流产．已发表的关于怀孕期间使用二甲双胍的研究未报告二甲双胍和主要妊娠期妊娠的明确关联出生缺陷或者流产风险数据]。妊娠期糖尿病控制不良会给母亲和胎儿带来风险临床考虑]。妊娠大鼠和家兔在器官发生期间口服西格列汀剂量分别为临床剂量100 mg的30倍和20倍，未观察到不良发育影响。根据体表面积，二甲双胍分别是2000毫克临床剂量的2倍和6倍，在器官发生期间给怀孕的Sprague Dawley大鼠和家兔服用二甲双胍，未观察到不良发育影响[见]数据]。

据估计，在患有先天性先天性心脏病的妇女中，主要出生缺陷的背景风险为6-10%妊娠期糖尿病与一个糖化血红蛋白>7%，据报道，在患有糖尿病的女性中，这一比例高达20-25%血红蛋白糖化血红蛋白> 10%。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

妊娠期糖尿病控制不良会增加产妇患糖尿病的风险糖尿病酮症酸中毒，子痫前期、自然流产、早产和分娩并发症。控制不良的糖尿病会增加胎儿发生重大出生缺陷、死胎和妊娠的风险巨大胎儿相关的发病率。

数据

人类的数据

已发表的上市后研究数据未报告二甲双胍与妊娠期间使用二甲双胍与重大出生缺陷、流产或不良母婴结局的明确关联。然而，由于方法上的限制，包括样本量小和比较组不一致，这些研究不能确定没有任何风险。

动物的数据

西格列汀和二甲双胍

未进行西格列汀和二甲双胍联合用药的动物生殖研究。

Sitagliptin

在胚胎-胎儿发育研究中，基于AUC，西格列汀在器官发生期间(妊娠第6天至第20天)给予妊娠大鼠和家兔，口服剂量分别高达250 mg/kg(临床剂量为100 mg的30倍)和125 mg/kg(临床剂量为100 mg的20倍)，对发育结果没有不利影响。与母体毒性相关的大鼠较高剂量增加了肋骨在1000 mg/kg或约100倍临床剂量(基于AUC)时，会导致后代畸形。在妊娠大鼠和家兔中观察西格列汀的胎盘转移。

西格列汀从妊娠第6天至哺乳期第21天给予雌性大鼠，剂量高达1000 mg/kg，对大鼠后代没有功能或行为毒性。

二甲双胍

二甲双胍在器官发生期间给予妊娠大鼠和家兔600 mg/kg/天，未对发育产生不良影响。这表明，根据体表面积(mg/m²)，大鼠和家兔的暴露量分别约为2000mg临床剂量的2倍和6倍。

泌乳

风险概述

目前还没有关于JANUMET XR在母乳中的存在、对母乳喂养的婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。有限发表的研究报告称，二甲双胍存在于人乳中数据]。没有关于母乳喂养的婴儿暴露于二甲双胍的不良反应的报告。目前还没有关于二甲双胍对牛奶产量影响的信息。西格列汀存在于大鼠的乳汁中，因此可能存在于人的乳汁中数据]。应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对JANUMET XR的临床需求，以及JANUMET XR或潜在母亲状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

数据

Sitagliptin

西格列汀分泌于哺乳期大鼠的乳汁中，乳浆比为4:1。

二甲双胍

已发表的临床哺乳研究报告称，母乳中存在二甲双胍，这导致婴儿剂量约为母亲体重调整剂量的0.11%至1%，奶/血浆比率在0.13至1之间。然而，由于样本量小，收集的婴儿不良事件数据有限，这些研究的目的不是明确确定哺乳期使用二甲双胍的风险。

生殖潜能的女性和男性

讨论绝经前妇女意外怀孕的可能性，因为二甲双胍治疗可能导致一些不排卵的妇女排卵。

儿童使用

JANUMET XR在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

本研究进行了3项为期20周的双盲、安慰剂对照研究，每项研究延长34周，以评估西格列汀在410例10至17岁2型糖尿病控制不充分的儿童患者中的疗效和安全性，这些患者接受或不接受胰岛素治疗(未接受胰岛素治疗的患者HbA1c为6.5-10%，接受胰岛素治疗的患者HbA1c为7-10%)。在研究开始时，研究1中的患者未接受口服抗高血糖药物治疗;研究2和研究3中的患者接受最大耐受性二甲双胍治疗。主要疗效终点是治疗20周后HbA1c较基线的变化。预先指定的主要疗效分析包括来自研究1的数据以及来自研究2和3的汇总数据，无论是否有血糖恢复或停止治疗。

在两项疗效分析中，西格列汀治疗的效果与安慰剂没有显著差异。在研究1中，平均基线HbA1c为7.5%，12%的患者接受胰岛素治疗。在第20周，西格列汀治疗患者(N=95)的HbA1c较基线变化为0.06%，而安慰剂治疗患者(N=95)的HbA1c较基线变化为0.23%，差异为-0.17% (95% CI: -0.62, 0.28)。在研究2和研究3中，平均基线HbA1c为8.0%，15%的患者使用胰岛素，72%的患者使用每日剂量大于1500mg的二甲双胍。在第20周，西格列汀治疗患者(N=107)的HbA1c较基线变化为-0.23%，而安慰剂治疗患者(N=113)的HbA1c较基线变化为0.09%，差异为-0.33% (95% CI: -0.70, 0.05)。

老年使用

JANUMET XR

一般情况下，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映出老年患者肝肾心功能下降、并发疾病或其他药物治疗的频率更高，发生乳酸酸中毒的风险也更高。老年患者应更频繁地评估肾功能。(见禁忌症;警告和注意事项;临床药理学］

Sitagliptin

西格列汀临床研究的受试者总数(N=3884)中，65岁及以上的患者725例，75岁及以上的患者61例。在65岁及以上的受试者和较年轻的受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。虽然这项研究和其他临床经验报告并没有确定老年患者和年轻患者在反应上的差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。

二甲双胍

二甲双胍的对照临床研究没有包括足够数量的老年患者来确定他们的反应是否与年轻患者不同，尽管其他报道的临床经验没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。

肾功能损害

JANUMET XR

如果eGFR低于45ml /min/1.73 m²，西格列汀组分的剂量应限制在50mg每日一次。JANUMET XR禁忌用于严重肾功能损害，Egfr低于30 mL/min/1.73 m²的患者。(见剂量和给药方法，禁忌症，警告和注意事项和临床药理学］

Sitagliptin

西格列汀通过肾脏排泄，肾损害患者西格列汀暴露增加。(见临床药理学］

二甲双胍

二甲双胍基本上由肾脏排出，二甲双胍积累和乳酸酸中毒的风险随着肾脏损害程度的增加而增加。

肝损伤

在肝功能损害患者中使用二甲双胍与一些乳酸酸中毒病例有关。有肝功能损害的患者不推荐使用JANUMET XR。(见警告和注意事项］

过量

如果服用JANUMET XR过量，请联系中毒控制中心。

在药物过量的情况下，采用辅助措施是合理的，例如，从药物中去除未吸收的物质胃肠道，采用临床监测(包括获得一个心电图)，并根据患者的临床情况进行支持性治疗。

西格列汀可适度透析。在临床研究中，大约13.5%的剂量在3到4小时的血液透析过程中被去除。如果临床适宜，可以考虑延长血液透析。目前尚不清楚西格列汀是否可以透析腹膜透析．

已发生二甲双胍过量，包括摄入超过50克。大约10%的病例报告出现低血糖，但尚未确定与二甲双胍的因果关系。据报道，大约32%的二甲双胍过量病例发生乳酸性酸中毒[见]警告和注意事项]。在良好的血流动力学条件下，二甲双胍可透析，清除率高达170 mL/min。因此，血液透析可能有助于清除二甲双胍过量患者体内积累的药物。

禁忌症

JANUMET XR禁忌用于以下患者:

• 严重肾功能损害(eGFR低于30 mL/min/1.73 m²)[见警告和注意事项]。
• 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒．
• 对JANUMET XR、西格列汀或二甲双胍有严重超敏反应史，如过敏反应或血管性水肿。(见警告和注意事项;不良反应］

临床药理学

作用机制

JANUMET XR

JANUMET XR片联合了两种具有互补作用机制的降糖药物，以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制:西格列汀(一种二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂)和二甲双胍缓释片(一种双胍类药物)。

Sitagliptin

西格列汀是一种DPP-4抑制剂，通过减缓肠促胰岛素激素的失活，在2型糖尿病患者中发挥作用。西格列汀增加了活性完整激素的浓度，从而增加和延长了这些激素的作用。肠促胰岛素激素，包括胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素多肽(GIP)，在一天中由肠道释放，并且在吃饭时水平会增加。这些激素被DPP-4酶迅速灭活。增量是an的一部分内生所涉及的系统生理葡萄糖调节体内平衡．当血糖当其浓度正常或升高时，GLP-1和GIP通过环AMP细胞内信号通路增加胰腺β细胞的胰岛素合成和释放。GLP-1还降低胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，导致肝脏葡萄糖生成减少。西格列汀通过增加和延长活性肠促胰岛素水平，增加胰岛素释放并降低胰高血糖素水平循环以葡萄糖依赖的方式西格列汀显示出对DPP-4的选择性，并且在接近治疗剂量的浓度下不抑制DPP-8或DPP-9的活性。

二甲双胍

二甲双胍是一种双胍类药物，可改善2型糖尿病患者的血糖控制，降低基础血糖和血糖餐后血浆葡萄糖。二甲双胍减少肝脏葡萄糖生成，减少肠道葡萄糖吸收，并通过增加外周葡萄糖摄取和利用来改善胰岛素敏感性。使用二甲双胍治疗，胰岛素分泌保持不变，而空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应可能下降。

药效学

Sitagliptin

在2型糖尿病患者中，西格列汀可导致DPP-4酶活性抑制24小时。口服葡萄糖负荷或一餐后，这种DPP-4抑制导致循环中活性GLP-1和GIP水平增加2至3倍，胰高血糖素浓度降低，胰岛素释放对葡萄糖的反应性增加，导致更高的血糖水平c -肽还有胰岛素浓度。胰岛素升高伴胰高血糖素降低与空腹血糖浓度降低和口服葡萄糖负荷或一餐后葡萄糖漂移减少有关。

在健康受试者的研究中，西格列汀没有降低血糖或引起低血糖。

西格列汀和二甲双胍联合用药

在一项为期两天的健康受试者研究中，西格列汀单独增加活性GLP-1浓度，而二甲双胍单独增加活性和总GLP-1浓度的程度相似。西格列汀和二甲双胍共同给药对活性GLP-1浓度有累加效应。西格列汀增加了活性GIP浓度，而二甲双胍没有。目前尚不清楚这些发现对2型糖尿病患者血糖控制的改变意味着什么。

心脏电生理学

在一个随机的，安慰剂控制的实验中交叉研究79名健康受试者分别口服西格列汀100mg、西格列汀800mg(推荐剂量的8倍)和安慰剂。在100mg的推荐剂量下，在峰值血浆浓度或研究期间的任何其他时间获得的QTc间隔没有影响。在给药800毫克后，在给药后3小时，经安慰剂校正的QTc平均变化与基线相比的最大增幅为8.0毫秒。这种增加被认为没有临床意义。在800毫克剂量下，西格列汀的峰值血浆浓度大约是100毫克剂量后的峰值浓度的11倍。

2型糖尿病患者每日服用西格列汀100mg (N=81)或西格列汀200mg (N=63)， QTc间期无显著变化心电图在预期血药浓度峰值时获得的数据。

药物动力学

JANUMET XR

健康成人受试者每天一次随晚餐服用2片JANUMET XR 50 mg/1000 mg，连续7天，西格列汀和二甲双胍分别在第4天和第5天达到稳定状态。

Sitagliptin

西格列汀在健康受试者和2型糖尿病患者中的药代动力学已被广泛研究。健康志愿者单次口服100 mg西格列汀后，平均血浆AUC为8.52 μM•hr, Cmax为950 nM，表观终末半衰期(t½)为12.4小时。西格列汀的血浆AUC以剂量正比的方式增加，与第一次剂量相比，100 mg稳态剂量后增加了约14%。受试者内和受试者间西格列汀AUC变异系数较小(分别为5.8%和15.1%)。西格列汀在健康人与2型糖尿病患者体内的药代动力学基本相似。

吸收

JANUMET XR

每日1次服用JANUMET XR片后，西格列汀和二甲双胍在稳定状态下的Tmax中位数分别约为给药后3小时和8小时。单片JANUMET给药后西格列汀和二甲双胍的Tmax中值分别为3和3.5小时。

食物的影响

在服用JANUMET XR片剂和高脂肪早餐后，西格列汀的AUC没有改变。虽然中位Tmax相对于禁食状态没有变化，但平均Cmax下降了17%。服用JANUMET XR并以高脂肪早餐后，二甲双胍的AUC增加了62%，Cmax降低了9%，二甲双胍的中位Tmax相对于禁食状态晚了2小时。

Sitagliptin

健康受试者口服100 mg西格列汀后，西格列汀被迅速吸收，血药浓度峰值(中位Tmax)出现在给药后1至4小时。西格列汀的绝对生物利用度约为87%。

食物的影响

高脂肪膳食与西格列汀共同服用对西格列汀的药代动力学没有影响。

二甲双胍

在禁食条件下给药的盐酸二甲双胍500毫克片剂的绝对生物利用度约为50-60%。使用单次口服剂量的盐酸二甲双胍片剂500毫克至1500毫克和850毫克至2550毫克(约为每日最大推荐剂量的1.3倍)进行的研究表明，随着剂量的增加，剂量不成比例，这是由于吸收减少，而不是消除改变。

食物的影响

食物降低了二甲双胍的吸收程度，并略微延迟了二甲双胍的吸收，这表明，与禁食相比，服用单片850毫克盐酸二甲双胍后，平均血药浓度峰(Cmax)降低了约40%，血药浓度与时间曲线(AUC)下的面积降低了25%，达到血药浓度峰(Tmax)的时间延长了35分钟。这些减少的临床意义尚不清楚。

分布

Sitagliptin

健康受试者单次静脉注射100毫克西格列汀后，稳态分布的平均体积约为198升。西格列汀与血浆蛋白可逆结合的比例很低(38%)。

二甲双胍

缓释二甲双胍的分布研究尚未进行;然而，单次口服盐酸二甲双胍速释片850 mg(平均654±358 l)后，二甲双胍的表观分布体积(V/F)与血浆蛋白的结合可以忽略不计。二甲双胍分裂成红细胞，很可能是时间的函数。在二甲双胍片的常规临床剂量和给药方案下，二甲双胍的稳态血浆浓度可在24-48小时内达到，通常<1微克/毫升。

消除

Sitagliptin

大约79%的西格列汀原原本本地随尿液排出，代谢是消除的次要途径。口服100mg西格列汀后的表观终末时间约为12.4小时，肾脏清除率约为350ml /min。

二甲双胍

口服给药后，约90%的吸收药物在最初24小时内通过肾脏途径消除，血浆消除半衰期约为6.2小时。在血液中，消除半衰期约为17.6小时，这表明红细胞质量可以是一个分布区。

新陈代谢

Sitagliptin

在[¹⁴服用西格列汀后，约16%的放射性物质作为西格列汀的代谢物排出体外。六种代谢物被检测到微量水平，预计不会对西格列汀的血浆DPP-4抑制活性有贡献。体外研究表明，西格列汀代谢受限的主要酶是CYP3A4, CYP2C8也有贡献。

二甲双胍

在正常受试者中进行的单剂量静脉注射研究表明，二甲双胍在尿液中排泄时不变，不经过肝脏代谢(在人类中未发现代谢物)胆排泄。二甲双胍缓释片的代谢研究尚未进行。

排泄

Sitagliptin

口服[¹⁴服用西格列汀后，大约100%的放射性物质在给药一周内从粪便(13%)或尿液(87%)中消失。

西格列汀的消除主要通过肾脏排泄，并涉及活跃的小管分泌。西格列汀是人体有机的底物阴离子转运蛋白-3 (hOAT-3)，它可能参与西格列汀的肾脏消除。hOAT-3在西格列汀转运中的临床相关性尚未确定。西格列汀也是p-的底物糖蛋白(P-gp)，它也可能参与介导西格列汀的肾脏消除。然而，环孢素(P-gp抑制剂)并没有降低西格列汀的肾脏清除率。

二甲双胍

二甲双胍的消除主要通过肾脏排泄。肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，表明肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径。

特定的人群

肾脏损害患者

JANUMET XR

尚未对肾功能受损患者服用JANUMET XR后西格列汀和二甲双胍的药代动力学进行研究剂量和给药方法]。

Sitagliptin

在eGFR为30 ~小于45 mL/min/1.73 m²的中度肾功能损害患者中，西格列汀的血浆AUC增加约2倍，在重度肾功能损害患者中，包括终末期肾病（ESRD)与正常健康对照者相比。(见剂量和给药方法］

二甲双胍

在肾功能下降的患者中，二甲双胍的血浆和血液半衰期延长，肾脏清除率降低[见]禁忌症，警告和注意事项]。

肝功能损害患者

JANUMET XR

尚未对肝损害患者服用JANUMET XR后西格列汀和二甲双胍的药代动力学进行研究。

Sitagliptin

在中度肝功能损害患者(Child-Pugh评分7 - 9)中，西格列汀的平均AUC和Cmax分别比健康匹配的对照组增加约21%和13%。这些差异被认为没有临床意义。严重肝功能损害患者(Child-Pugh评分>9)尚无临床经验[见]特定人群使用]。

二甲双胍

没有二甲双胍在肝功能损害患者中的药代动力学研究。

年龄、身体质量指数(BMI)、性别和种族的影响

Sitagliptin

基于群体药代动力学分析或对现有药代动力学数据的综合分析，身体质量指数性别和种族对西格列汀的药代动力学没有临床意义的影响。当考虑到年龄对肾功能的影响时，根据人群药代动力学分析，年龄本身对西格列汀的药代动力学没有临床意义的影响。老年受试者(65 - 80岁)的西格列汀血药浓度比年轻受试者高约19%。

二甲双胍

来自健康老年人二甲双胍对照药代动力学研究的有限数据表明，与健康年轻人相比，二甲双胍的总血浆清除率降低，半衰期延长，Cmax增加。从这些数据来看，二甲双胍药代动力学的变化似乎与老化主要是由于肾功能的改变。

按性别分析二甲双胍药代动力学参数在正常受试者和2型糖尿病患者之间无显著差异。同样，在2型糖尿病患者的对照临床研究中，二甲双胍的降糖作用在男性和女性中是相当的。

没有研究二甲双胍药代动力学参数按种族进行。在二甲双胍治疗2型糖尿病患者的对照临床研究中，白人(n=249)、黑人(n=51)和西班牙裔(n=24)的降糖效果相当。

药物相互作用研究

JANUMET XR

在2型糖尿病患者中，多剂量西格列汀(50mg)和盐酸二甲双胍(1000mg)每日两次共同给药并没有显著改变西格列汀或二甲双胍的药代动力学。

JANUMET XR的药代动力学药物相互作用研究尚未进行;然而，这类研究已经对JANUMET XR的单个成分(西格列汀和二甲双胍缓释)进行了研究。

Sitagliptin

药物相互作用的体外评价

西格列汀不是CYP同工酶CYP3A4、2C8、2C9、2D6、1A2、2C19或2B6的抑制剂，也不是CYP3A4的诱导剂。西格列汀是P-gp底物，但不抑制P-gp介导的地高辛转运。基于这些结果，西格列汀被认为不太可能与利用这些途径的其他药物产生相互作用。

西格列汀不广泛与血浆蛋白结合。因此，西格列汀参与血浆蛋白结合位移介导的具有临床意义的药物-药物相互作用的倾向非常低。

药物相互作用的体内评估

西格列汀对其他药物的影响

在临床研究中，西格列汀没有明显改变二甲双胍、格列本脲、辛伐他汀、罗格列酮、地高辛、华法林或口服避孕药(炔雌醇和去甲稀酮)的药代动力学(表5)，这提供了体内证据，表明西格列汀与CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、P-gp和有机阳离子转运蛋白(OCT)底物引起药物相互作用的倾向较低。

表5:西格列汀对全身共给药暴露的影响

Coadministered药物	共给药剂量*	西格列汀剂量*	几何平均比(加/不加西格列汀的比值)无影响= 1.00
				AUC __	Cmax
地高辛	0.25 mg每日1次，连用10天	100 mg每日1次，连续10天	地高辛	§1.11	1.18
格列本脲	1.25毫克	200mg每日1次，连用6天	格列本脲	1.09	1.01
辛伐他汀	20毫克	200mg每日一次，连续5天	辛伐他汀	0.85¶	0.80
			辛伐他汀酸	1.12¶	1.06
罗格列酮	4毫克	200mg每日一次，连续5天	罗格列酮	0.98	0.99
华法令阻凝剂	30 mg单次给药，第5天	200mg每日一次，共11天	(-)华法林	0.95	0.89
			R(+)华法林	0.99	0.89
炔雌醇和去甲稀酮	21天，每日1次，35 pg乙炔雌二醇联合去甲稀酮0.5 mg × 7天，0.75 mg × 7天，1.0 mg × 7天	200mg每日一次，连续21天	炔雌醇	0.99	0.97
			炔诺酮	1.03	0.98
盐酸二甲双胍	1000毫克，每日两次，连续14天	50 mg每日两次，共7天	二甲双胍	1.02 #	0.97
*除另有说明外，所有剂量均为单剂。 †AUC报告为AUC0-∞，除非另有说明。 多次给药。 §AUC0-24hr。 ¶AUC0-last。 # AUC0-12hr。

其他药物对西格列汀的影响

下面描述的临床数据表明西格列汀不容易受到共给药药物的临床有意义的相互作用(表6)。

表6:共给药对全身西格列汀暴露的影响

Coadministered药物	共给药剂量*	西格列汀剂量*	几何平均比(有/没有共给药的比)无效果= 1.00
				AUC __	Cmax
环孢霉素	600毫克每日一次	100毫克每日一次	Sitagliptin	1.29	1.68
盐酸二甲双胍	1000毫克，每日两次，连续14天	50 mg每日两次，共7天	Sitagliptin	§1.02	1.05
*除另有说明外，所有剂量均为单剂。 †AUC报告为AUC0-∞，除非另有说明。 多次给药。 §AUC0-12hr。

二甲双胍

表7:二甲双胍对全身用药暴露的影响

Coadministered药物	共给药剂量*	盐酸二甲双胍剂量*	几何平均比(加/不加二甲双胍的比)无效= 1.00
				AUC __	Cmax
西咪替丁	400毫克	850毫克	西咪替丁	0.95‡	1.01
格列本脲	5毫克	500毫克§	格列本脲	0.78¶	0.63¶
呋喃苯胺酸	40毫克	850毫克	呋喃苯胺酸	0.87¶	0.69¶
硝苯地平	10毫克	850毫克	硝苯地平	1.10‡	1.08
普萘洛尔	40毫克	850毫克	普萘洛尔	1.01‡	0.94
布洛芬	400毫克	850毫克	布洛芬	0.97 #	1.01 #
*除另有说明外，所有剂量均为单剂 †AUC报告为AUC0-∞，除非另有说明 ‡AUC0-24hr §GLUMETZA(盐酸二甲双胍缓释片)500 mg 算术平均数之比，p值之差<0.05 算术平均数的比率

表8:共给药对全身二甲双胍暴露的影响

Coadministered药物	共给药剂量*	盐酸二甲双胍剂量*	几何平均比(有/没有共给药的比)无效果= 1.00
				AUC __	Cmax
格列本脲	5毫克	500毫克‡	二甲双胍‡	§0.98	§0.99
呋喃苯胺酸	40毫克	850毫克	二甲双胍	§1.09	§1.22
硝苯地平	10毫克	850毫克	二甲双胍	1.16	1.21
普萘洛尔	40毫克	850毫克	二甲双胍	0.90	0.94
布洛芬	400毫克	850毫克	二甲双胍	§1.05	§1.07
被肾小管分泌排出的药物可能会增加二甲双胍的积累。(见警告和注意事项和药物的相互作用］
西咪替丁	400毫克	850毫克	二甲双胍	1.40	1.61
碳酸酐酶抑制剂可引起代谢性酸中毒警告和注意事项和药物的相互作用］
托吡酯	100年mg1	500年mg1	二甲双胍	1.251	1.17
*除另有说明外，所有剂量均为单剂 †AUC报告为AUC0-∞，除非另有说明 GLUMETZA(盐酸二甲双胍缓释片)500 mg §算术平均数的比率 稳定状态:托吡酯每12小时100毫克+盐酸二甲双胍每12小时500毫克。AUC = auc0 -12小时

临床研究

已经研究了西格列汀和二甲双胍速释联合给药在饮食和运动控制不充分的2型糖尿病患者中以及与其他抗糖尿病药物联合使用。

目前尚未对JANUMET XR进行临床疗效或安全性研究，以表征其对血红蛋白A1c (A1c)降低的影响。JANUMET XR片与西格列汀和二甲双胍缓释片的生物等效性已被证明适用于所有片剂强度[见]临床药理学]。

2型糖尿病患者二甲双胍缓释期与即刻缓释期的比较

在一项多中心、随机、双盲、主动控制、剂量范围、平行组试验中，将盐酸二甲双胍缓释1500 mg /天一次、盐酸二甲双胍缓释1500 mg /天分次给药(早上500 mg，晚上1000 mg)和盐酸二甲双胍缓释2000 mg /天一次与盐酸二甲双胍1500 mg /天分次给药(早上500 mg，晚上1000 mg)进行比较。该试验纳入了新诊断为糖尿病的患者(n = 338)，仅通过饮食和运动治疗的患者，使用单一抗糖尿病药物(磺酰脲类药物，α -葡萄糖苷酶抑制剂，噻唑烷二酮类药物或美格列酮类药物)治疗的患者，以及接受二甲双胍(1500mg /天)+磺酰脲类药物剂量等于或小于最大剂量的一半的患者(n = 368)。接受单一治疗或联合抗糖尿病治疗的患者进行了为期6周的洗脱期。随机分配到缓释二甲双胍组的患者在3周内开始从1000mg /天滴定至指定的治疗剂量。患者随机分配立即释放的二甲双胍HCl开始500mg，每天两次，持续1周，然后是500mg早餐和1000mg晚餐，第二周。3周的治疗期之后是另外21周的随机剂量治疗期。对于HbA1c和空腹血糖，每一种缓释二甲双胍方案至少与立即释放二甲双胍一样有效。此外，每日一次的缓释二甲双胍与每日两次的速释二甲双胍制剂同样有效。

西格列汀和二甲双胍联合速释治疗饮食和运动控制不充分的2型糖尿病患者

共有1091例饮食和运动控制血糖不足的2型糖尿病患者参加了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照因子研究，旨在评估西格列汀和二甲双胍联合速释的疗效。接受降糖药治疗的患者(N=541)经历了长达12周的饮食、运动和药物洗脱期。洗脱期结束后，血糖控制不佳(A1C为7.5% ~ 11%)的患者在完成2周后随机分组单盲安慰剂磨合期。研究开始时未使用降糖药的患者(N=550)血糖控制不充分(糖化血红蛋白7.5% - 11%)立即进入为期2周的单盲安慰剂磨合期，然后随机分组。大约相同数量的患者随机接受安慰剂，100mg西格列汀每日一次，500mg或1000mg盐酸二甲双胍速释每日两次，或50mg西格列汀每日两次联合500mg或1000mg盐酸二甲双胍速释每日两次。在研究期间未能达到特定血糖目标的患者接受格列本脲(格列本脲)治疗。

与安慰剂、单用二甲双胍速释和单用西格列汀相比，西格列汀和二甲双胍联合速释可显著改善A1C、FPG和2小时PPG(表9，图1)。对于在研究开始时未使用降糖药的患者，A1C平均较基线降低如下:西格列汀100mg每日1次，-1.1%;盐酸二甲双胍速释500mg bid， -1.1%;盐酸二甲双胍速释1000 mg bid， -1.2%;西格列汀50mg bid与盐酸二甲双胍速释500mg bid， -1.6%;西格列汀50mg bid联合盐酸二甲双胍速释1000mg bid， -1.9%;对于接受安慰剂的患者，-0.2%。脂质效果一般是中性的。西格列汀联合二甲双胍速释组的体重下降与单用二甲双胍或安慰剂组相似。

表9:在饮食和运动控制不充分的2型糖尿病患者中，西格列汀和二甲双胍速释、单独或联合使用的最终就诊血糖参数(24周研究)*

	安慰剂	西格列汀100毫克，每日一次	盐酸二甲双胍速释500毫克，每日两次	盐酸二甲双胍速释1000毫克，每日两次	西格列汀50mg bid +盐酸二甲双胍速释500mg，每日两次	西格列汀50mg bid +盐酸二甲双胍速释1000mg，每日两次
糖化血红蛋白(%)	N = 165	N = 175	N = 178	N = 177	N = 183	N = 178
基线(平均)	8.7	8.9	8.9	8.7	8.8	8.8
从基线更改 (调整意味着†)	0.2	-0.7	-0.8	-1.1	-1.4	-1.9
与安慰剂的区别 (调整意味着†) (95%置信区间)		-0.8‡ (-1.1, -0.6)	-1.0‡ (-1.2, -0.8)	-1.3‡ (-1.5, -1.1)	-1.6‡ (-1.8, -1.3)	-2.1‡ (-2.3, -1.8)
患者(%)达到A1C <7%	15 (9%)	35 (20%)	41 (23%)	68 (38%)	79 (43%)	118 (66%)
%接受抢救药物治疗的患者	32	21	17	12	8	2
台塑(mg / dL)	N = 169	N = 178	N = 179	N = 179	N = 183	N = 180
基线(平均)	196	201	205	197	204	197
从基线更改 (调整意味着†)	6	-17年	-27年	-29年	-47年	-64年
与安慰剂的区别 (校正平均†)(95% CI)		-23年‡ (-33, -14)	-33年‡ (-43, -24)	-35年‡ (-45, -26)	-53年‡ (-62, -43)	-70年‡ (-79, -60)
2小时PPG (mg/dL)	N = 129	N = 136	N = 141	N = 138	N = 147	N = 152
基线(平均)	277	285	293	283	292	287
从基线更改 (调整意味着†)	0	-52年	-53年	-78年	-93年	-117年
与安慰剂的区别 (校正平均†)(95% CI)		-52年‡ (-67, -37)	-54年‡ (-69, -39)	-78年‡ (-93, -63)	-93年‡ (-107, -78)	-117年‡ (-131, -102)
*使用格列本脲前最后一次观察的意向治疗人群 (格列本脲)抢救治疗。 †最小二乘意味着调整既往的抗高血糖治疗状态和基线值。 与安慰剂相比，p<0.001。

图1:在饮食和运动控制不充分的2型糖尿病患者中，西格列汀和二甲双胍即刻释放单独或联合使用24周后，A1C与基线相比的平均变化(%)*

*完成者总体:最小二乘均值调整既往抗高血糖治疗和基线值。

初始联合治疗或维持联合治疗应个体化，并留给卫生保健提供者的自由裁量权。

西格列汀加药治疗单用二甲双胍立即释放控制不充分的2型糖尿病患者

共有701名2型糖尿病患者参与了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估西格列汀联合二甲双胍即刻释放的疗效。已经接受盐酸二甲双胍即刻释放治疗(N=431)的患者，剂量至少为1500mg /天，在完成2周的单盲安慰剂磨合期后进行随机化。接受二甲双胍速释和另一种降糖药治疗的患者(N=229)和未接受任何降糖药治疗的患者(停药至少8周，N=41)在接受盐酸二甲双胍速释单药治疗约10周(剂量至少为1500mg /天)后随机分组。患者随机加入100mg西格列汀或安慰剂，每天一次。在研究期间未能达到特定血糖目标的患者接受吡格列酮治疗。

与二甲双胍速释的安慰剂相比，西格列汀联合二甲双胍速释可显著改善A1C、FPG和2小时PPG(表10)。5%的西格列汀100mg治疗的患者和14%的安慰剂治疗的患者使用了救急血糖治疗。观察到两个治疗组的体重都有类似的下降。

表10:西格列汀加用二甲双胍速释联合治疗的终诊血糖参数(24周研究)*

	西格列汀100mg，每日一次+二甲双胍速释	安慰剂+二甲双胍即刻释放
糖化血红蛋白(%)	N = 453	N = 224
基线(平均)	8.0	8.0
基线变化(调整平均†)	-0.7	-0.0
与安慰剂+二甲双胍速释的差异(调整均值)(95% CI)	-0.7‡(-0.8，-0.5)
患者(%)达到A1C <7%	213例(47%)	41 (18%)
台塑(mg / dL)	N = 454	N = 226
基线(平均)	170	174
基线变化(调整平均†)	-17年	9
与安慰剂+二甲双胍速释的差异(调整均值)(95% CI)	-25‡(-31，-20)
2小时PPG (mg/dL)	N = 387	N = 182
基线(平均)	275	272
基线变化(调整平均†)	-62年	-11年
与安慰剂+二甲双胍速释的差异(调整平均†)(95% CI)	-51‡(-61，-41)
*在吡格列酮抢救治疗前进行最后一次观察的意向治疗人群。 †最小二乘意味着调整既往的抗高血糖治疗和基线值。 与安慰剂+二甲双胍相比，p<0.001。

西格列汀加用二甲双胍速释联合格列美脲治疗控制不充分的2型糖尿病患者

共有441名2型糖尿病患者参加了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估西格列汀与格列美脲联合使用，有或没有二甲双胍速释的疗效。患者进入单用格列美脲(≥4mg /天)或格列美脲联合盐酸二甲双胍速释(≥1500mg /天)的磨合期。经过长达16周的剂量滴定和剂量稳定磨合期和2周的安慰剂磨合期，血糖控制不佳(糖化血红蛋白7.5%至10.5%)的患者被随机分配到添加100 mg西格列汀或安慰剂组，每天一次。在研究期间未能达到特定血糖目标的患者接受吡格列酮治疗。

与接受二甲双胍速释和格列美脲安慰剂治疗的患者相比，接受西格列汀联合二甲双胍速释和格列美脲治疗的患者A1C和FPG有显著改善(表11)，相对于安慰剂，A1C平均较基线降低-0.9%，FPG平均降低-21 mg/dL。8%的附加西格列汀100mg治疗的患者和29%的附加安慰剂治疗的患者使用了抢救治疗。加用西格列汀治疗的患者与加用安慰剂相比体重平均增加1.1 kg (+0.4 kg vs -0.7 kg)。此外，与附加安慰剂相比，附加西格列汀导致低血糖率增加。(见警告和注意事项;不良反应］

表11:西格列汀与二甲双胍速释和格列美脲联合使用时的血糖参数(24周研究)*

	西格列汀100mg +二甲双胍速释和格列美脲	安慰剂+二甲双胍速释和格列美脲
糖化血红蛋白(%)	N = 115	N = 105
基线(平均)	8.3	8.3
基线变化(调整平均†)	-0.6	0.3
与安慰剂的差异(调整平均†)(95% ci)	-0.9‡(-1.1，-0.7)
患者(%)达到A1C <7%	26 (23%)	1 (1%)
台塑(mg / dL)	N = 115	N = 109
基线(平均)	179	179
基线变化(调整平均†)	8	13
与安慰剂的差异(调整平均†)(95% CI)	-21‡(-32，-10)
*在吡格列酮抢救治疗前进行最后一次观察的意向治疗人群。 †最小二乘意味着调整既往的抗高血糖治疗状态和基线值。 与安慰剂相比，p<0.001。

西格列汀加药治疗二甲双胍速释联合罗格列酮控制不充分的2型糖尿病患者

共有278名2型糖尿病患者参加了一项为期54周的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估西格列汀与二甲双胍速释和罗格列酮联合使用的疗效。采用盐酸二甲双胍速释≥1500mg /天、罗格列酮≥4mg /天或盐酸二甲双胍速释≥1500mg /天、吡格列酮≥30mg /天(改为罗格列酮≥4mg /天)双重治疗的患者进入6周剂量稳定磨合期。其他双重治疗的患者切换到盐酸二甲双胍速释≥1500mg /天和罗格列酮≥4mg /天，剂量滴定/稳定磨合期长达20周。磨合期后，血糖控制不佳(糖化血红蛋白7.5% - 11%)的患者按2:1随机分组，加入100mg西格列汀或安慰剂，每日1次。在研究期间未能达到特定血糖目标的患者使用格列吡嗪(或其他磺脲类药物)进行治疗。评估血糖参数的主要时间点是第18周。

与二甲双胍速释和罗格列酮联合使用，西格列汀在第18周时，与二甲双胍速释和罗格列酮安慰剂相比，在A1C、FPG和2小时PPG方面有显著改善(表12)。在第54周，在一项基于意向治疗人群的分析中，西格列汀治疗患者的A1C平均降低为-1.0%，安慰剂治疗患者的A1C平均降低为-0.3%。用西格列汀100mg治疗的患者中有18%使用了抢救治疗，用安慰剂治疗的患者中有40%使用了抢救治疗。西格列汀与安慰剂在体重变化方面无显著差异。

表12:西格列汀加用二甲双胍速释和罗格列酮联合治疗第18周的血糖参数*

	星期18
	西格列汀100mg +二甲双胍速释+罗格列酮	安慰剂+二甲双胍速释+罗格列酮
糖化血红蛋白(%)	N = 176	N = 93
基线(平均)	8.8	8.7
基线变化(调整平均†)	-1.0	-0.4
与安慰剂+罗格列酮+二甲双胍速释的差异(调整均值)(95% CI)	-0.7‡(-0.9，-0.4)
患者(%)达到A1C <7%	39 (22%)	9 (10%)
台塑(mg / dL)	N = 179	N = 94
基线(平均)	181	182
基线变化(调整平均†)	-30年	-11年
与安慰剂+罗格列酮+二甲双胍速释的差异(调整均值)(95% CI)	-18‡(-26，-10)
2小时PPG (mg/dL)	N = 152	N = 80
基线(平均)	256	248
基线变化(调整平均†)	-59年	-21年
与安慰剂+罗格列酮+二甲双胍速释的差异(调整平均†)(95% CI)	-39‡(-51，-26)
*在格列吡嗪(或其他磺脲类药物)抢救治疗前进行最后一次观察的意向治疗人群。 †最小二乘意味着调整既往的抗高血糖治疗状态和基线值。 与安慰剂+二甲双胍+罗格列酮相比，p<0.001。

西格列汀加药治疗二甲双胍速释联合胰岛素控制不充分的2型糖尿病患者

共有641名2型糖尿病患者参与了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估西格列汀作为胰岛素治疗补充的疗效。大约75%的患者同时服用二甲双胍速释。患者进入为期2周的单盲磨合治疗期，使用预混合、长效或中效胰岛素，伴或不伴盐酸二甲双胍速释(≥1500mg /天)。使用短效胰岛素的患者被排除，除非短效胰岛素是作为预混合胰岛素的一部分使用的。磨合期后，血糖控制不佳(A1C为7.5% ~ 11%)的患者被随机分配到100mg西格列汀组(N=229)或安慰剂组(N=233)，每天给药一次。患者在入组前使用稳定剂量的胰岛素，在磨合期不允许改变胰岛素剂量。在双盲治疗期间未能达到特定血糖目标的患者，将本底胰岛素剂量提高作为抢救治疗。

在同样接受二甲双胍速释的患者中，西格列汀治疗的患者基线时每日胰岛素(预混合、中间或长效)的中位剂量为40个单位，安慰剂治疗的患者为42个单位。研究结束时，两组患者每日胰岛素剂量的中位数变化均为零。接受西格列汀联合二甲双胍速释和胰岛素治疗的患者与接受安慰剂联合二甲双胍速释和胰岛素治疗的患者相比，在A1C、FPG和2小时PPG方面有显著改善(表13)。接受西格列汀联合二甲双胍速释和胰岛素治疗的患者与基线相比，调整后的体重平均变化为-0.3 kg，接受安慰剂联合二甲双胍速释和胰岛素治疗的患者为-0.2 kg。接受西格列汀治疗的患者低血糖发生率增加。(见警告和注意事项;不良反应］

表13:西格列汀加用二甲双胍速释和胰岛素联合治疗的最终访视血糖参数(24周研究)*

	西格列汀100mg +二甲双胍速释+胰岛素	安慰剂+二甲双胍速释+胰岛素
糖化血红蛋白(%)	N = 223	N = 229
基线(平均)	8.7	8.6
与基线的变化(调整平均†，‡)	-0.7	-0.1
与安慰剂的差异(调整平均†)(95% CI)	-0.5§(-0.7，-0.4)
患者(%)达到A1C <7%	32 (14%)	12 (5%)
台塑(mg / dL)	N = 225	N = 229
基线(平均)	173	176
基线变化(调整平均†)	-22年	4
与安慰剂的差异(调整平均†)(95% CI)	-18§(-28，-8.4)
2小时PPG (mg/dL)	N = 182	N = 189
基线(平均)	281	281
基线变化(调整平均†)	-39年	1
与安慰剂的差异(调整平均†)(95% CI)	-40§(-53，-28)
*在抢救治疗前进行最后一次观察的意向治疗人群。 †最小二乘是指根据筛查时胰岛素使用情况、筛查时胰岛素使用类型(预混与非预混[中效或长效])和基线值进行调整。 ‡胰岛素层相互作用治疗无显著性差异(p>0.10)。 与安慰剂相比p<0.001。

在甘精胰岛素起始和滴定期间西格列汀的维持

共有746例2型糖尿病患者(平均基线HbA1C为8.8%，病程10.8年)参与了一项为期30周的随机、双盲、安慰剂对照研究，以评估在甘精胰岛素启动和升级期间继续使用西格列汀的有效性和安全性。稳定剂量的二甲双胍HCl(≥1500mg /天)联合DPP-4抑制剂和/或磺脲类药物，但血糖控制不充分(糖化血红蛋白7.5% - 11%)的患者被纳入研究。二甲双胍联合西格列汀(100mg /天)直接进入双盲治疗期;服用另一种DPP-4抑制剂和/或磺脲类药物的患者进入4-8周的磨合期，在此期间，他们继续服用二甲双胍，然后改用西格列汀(100mg);停用其他DPP-4抑制剂和磺脲类药物。在随机化时，患者被随机分配继续使用西格列汀或停用西格列汀并切换到匹配的安慰剂。在随机化当天，甘精胰岛素在晚上开始皮下注射10单位剂量。指导患者根据空腹血糖测量值在晚上提高胰岛素剂量，以达到72-100 mg/dL的目标。

在30周时，西格列汀组的A1C平均下降幅度大于安慰剂组(表14)。在试验结束时，西格列汀组27.3%的患者和安慰剂组27.3%的患者空腹血糖(FPG)在目标范围内;两组间胰岛素剂量无显著差异。

表14:在甘精胰岛素研究开始和滴定期间，维持西格列汀治疗第30周时A1C和FPG与基线相比的变化

	西格列汀100mg +二甲双胍+甘精胰岛素	安慰剂+二甲双胍+甘精胰岛素
糖化血红蛋白(%)	N = 373†	N = 370†
基线(平均)	8.8	8.8
第30周(平均)	6.9	7.3
与基线的变化(调整后的平均值)*	-1.9	-1.4
与安慰剂的差异(校正平均值)(95% CI)*	-0.4 (-0.6， -0.3
A1C <7%的患者(%)	202例(54.2%)	131例(35.4%)
台塑(mg / dL)	N = 373†	N = 370†
基线(平均)	199	201
第30周(平均)	118	123
与基线的变化(调整后的平均值)*	-81年	-76年
*协方差分析，包括所有基线后数据，无论是否挽救或停止治疗。对于所有缺少第30周数据的受试者，使用多重输入来计算模型估计，以模拟使用安慰剂数据的治疗效果的洗脱。 †N为随机接受治疗的患者人数。 与安慰剂相比，p<0.001。

西格列汀加药治疗与格列吡嗪加药治疗对二甲双胍即刻释放控制不充分的2型糖尿病患者的影响

西格列汀在2型糖尿病患者中进行了为期52周的双盲、格列吡嗪对照非劣效性试验。未接受治疗或其他降糖药物治疗的患者进入二甲双胍盐酸速释单药治疗(剂量≥1500mg /天)的磨合治疗期，持续时间长达12周，包括冲洗除二甲双胍速释外的其他药物(如果适用)。磨合期后，血糖控制不佳(糖化血红蛋白6.5% ~ 10%)的患者按1:1的比例随机分组，加入西格列汀100 mg，每日1次或格列吡嗪，持续52周。接受格列吡嗪治疗的患者初始剂量为5mg /天，然后在接下来的18周内根据需要选择性地滴定至20mg /天的最大剂量，以优化血糖控制。此后，格列吡嗪的剂量保持不变，为了防止低血糖而降低剂量。格列吡嗪滴定期后的平均剂量为10 mg。

52周后，在意向治疗分析中，西格列汀和格列吡嗪的A1C平均较基线有相似的降低(表15)。这些结果与每个方案分析一致(图2)。支持西格列汀对格列吡嗪非效性的结论可能仅限于基线A1C与研究中纳入的患者(超过70%的患者基线A1C <8%，超过90%的患者A1C <9%)。

表15:在一项为期52周的研究中，比较西格列汀和格列吡嗪作为二甲双胍立即释放控制不充分的患者(意向治疗人群)的附加治疗的血糖参数*

	西格列汀100mg +二甲双胍速释	格列吡嗪+二甲双胍即刻释放
糖化血红蛋白(%)	N = 576	N = 559
基线(平均)	7.7	7.6
基线变化(调整平均†)	-0.5	-0.6
台塑(mg / dL)	N = 583	N = 568
基线(平均)	166	164
基线变化(调整平均†)	8	8
*意向治疗分析使用患者停药前的最后一次观察。 †最小二乘意味着调整了既往的抗高血糖治疗状态和基线A1C值。

图2:在一项比较西格列汀和格列吡嗪作为二甲双胍立即释放控制不充分的患者的附加治疗的研究中，52周内A1C从基线的平均变化(%)*

*每个方案人群(平均基线A1C为7.5%)包括在基线和第52周进行观察的无重大协议违规的患者。

西格列汀组低血糖发生率(4.9%)显著低于格列吡嗪组(32.0%)(p<0.001)。接受西格列汀治疗的患者平均体重较基线显著下降，而接受格列吡嗪治疗的患者体重显著增加(-1.5 kg vs. +1.1 kg)。

患者信息

JANUMET®XR
(JAN-you-met XR)
(西格列汀和盐酸二甲双胍缓释)片，口服

在您开始服用JANUMET XR之前，请仔细阅读本用药指南，并在每次重新服用时仔细阅读。可能会有新的消息。这些信息不能代替你和你的医生谈论你的医疗状况或治疗。如果您对JANUMET XR有任何疑问，请咨询您的医生或药剂师。

关于JANUMET XR，我应该知道的最重要的信息是什么?

JANUMET XR可能会导致严重的副作用，包括:

1.乳酸酸中毒。二甲双胍是JANUMET XR中的一种药物，它会导致一种罕见但严重的疾病，即乳酸酸中毒(血液中酸的积累)，这种疾病会导致死亡。乳酸性酸中毒是一种急症，必须在医院治疗。

如果您有以下任何症状(可能是乳酸酸中毒的迹象)，请立即停止服用JANUMET XR并打电话给您的医生:

• 你感到手脚冰凉
• 你感到头晕或头昏
• 你的心跳缓慢或不规则
• 你感到非常虚弱或疲倦
• 你有不寻常(不正常)的肌肉疼痛
• 呼吸困难
• 你感到困倦或昏昏欲睡
• 你有胃痛、恶心或呕吐

大多数服用二甲双胍的乳酸性酸中毒患者都有其他原因，与二甲双胍一起，导致了乳酸性酸中毒。如果您有以下任何一种情况，请告诉您的医生，因为如果您有以下情况，您有更高的机会使用JANUMET XR发生乳酸酸中毒:

• 有严重的肾脏问题或肾脏受到某些疾病的影响x射线使用可注射染料的测试
• 有肝脏问题
• 经常饮酒，或者短期内大量饮酒
• 脱水(失去大量体液)。这可能发生在你发烧、呕吐或腹泻的时候。脱水也会发生在你汗水大量活动或锻炼，没有喝足够的液体。
• 手术
• 有一个心脏病，严重感染，或中风
• 65岁或以上

避免二甲双胍引起乳酸酸中毒的最好方法是告诉你的医生，如果你有上面列出的任何问题。如果你有这些症状，你的医生可能会决定停止你的JANUMET XR一段时间。

JANUMET XR可能有其他严重的副作用。参见“JANUMET XR可能有哪些副作用?”

2.胰腺炎(胰腺的炎症)可能很严重并导致死亡。某些医学问题使你更容易得胰腺炎。

在你开始服用JANUMET XR之前，告诉你的医生你是否曾经有过:

• 胰腺炎
• 你的石头胆囊（胆结石）
• 酗酒史
• 血液中甘油三酯水平高

停止服用JANUMET XR，并打电话给你的医生，如果你有疼痛在你的胃区域(腹部)，是严重的，不会消失。从腹部到背部都可能感到疼痛。疼痛可能伴有呕吐，也可能不伴有呕吐。这些可能是胰腺炎的症状

3.心力衰竭。心力衰竭意味着你的心脏不能很好地泵血。

在开始服用JANUMET XR之前，告诉你的医生，如果你曾经有过心力衰竭或肾脏有问题。如果你有以下症状，请立即联系你的医生:

• 呼吸越来越急促或呼吸困难，尤其是当你躺下的时候
• 肿胀或液体潴留，尤指在脚、脚踝或腿部
• 体重异常迅速的增加
• 不寻常的疲劳

这些可能是心力衰竭的症状。

什么是JANUMET XR?

• JANUMET XR是一种处方药，含有2种处方糖尿病药物，西格列汀(JANUVIA)和缓释盐酸二甲双胍。JANUMET XR可以与饮食和运动一起使用，降低成人2型糖尿病患者的血糖。
• JANUMET XR不适合有1型糖尿病．
• 如果你曾经患过胰腺炎(胰腺炎症)，在服用JANUMET XR时，你患胰腺炎的几率是否更高尚不清楚。
• JANUMET XR在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

谁不应该服用JANUMET XR?

请不要服用JANUMET XR，如果你:

• 有严重的肾脏问题。
• 患有糖尿病酮症酸中毒。
• 对JANUMET XR中的任何成分过敏。请参阅本用药指南的末尾，了解JANUMET XR的完整成分列表。

JANUMET XR严重过敏反应的症状可能包括皮疹、皮肤上凸起的红色斑块(荨麻疹)或面部、嘴唇、舌头和喉咙肿胀，可能导致呼吸或吞咽困难。

在服用JANUMET XR之前，我应该告诉我的医生什么?

在您服用JANUMET XR之前，请告诉您的医生您的所有医疗状况，包括:

• 患有或曾经患有胰腺炎症(胰腺炎)。
• 肾脏有问题。
• 肝脏有问题。
• 有心力衰竭。
• 经常饮酒，或者短期内大量饮酒。
• 我们要注射染料或造影剂来做x光检查。JANUMET XR可能需要停药一段时间。和你的医生谈谈你什么时候应该停止JANUMET XR，什么时候应该重新开始JANUMET XR。看到“关于JANUMET XR，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 血液中维生素B12含量很低
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚JANUMET XR是否会伤害您未出生的宝宝。如果你怀孕了，和你的医生谈谈在怀孕期间控制血糖的最好方法。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚JANUMET XR是否会进入母乳。如果您正在服用JANUMET XR，请与您的医生讨论喂养宝宝的最佳方式。
• 是一个没有经历过的女人吗更年期(绝经前)没有规律或根本没有月经的人。JANUMET XR可以导致女性卵巢释放卵子(排卵)。这可以增加你怀孕的机会。如果您在服用JANUMET XR期间怀孕，请立即告诉您的医生。

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。JANUMET XR可能会影响其他药物的工作方式，而其他药物可能会影响JANUMET XR的工作方式。

了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把你的药物清单给你的医生和药剂师看。

我应该怎样服用JANUMET XR?

• 完全按照医生的建议服用JANUMET XR。你的医生会告诉你服用多少JANUMET XR片剂以及何时服用。
• 如果需要，您的医生可能会更改JANUMET XR的剂量。
• 你的医生可能会告诉你服用JANUMET XR和其他一些糖尿病药物。当JANUMET XR与某些其他糖尿病药物一起服用时，低血糖(低血糖)可能会更频繁地发生。参见“JANUMET XR可能有哪些副作用?”
• 每天用餐时服用JANUMET XR 1次，以帮助降低胃部不适的机会。最好在晚餐时服用JANUMET XR。
• 整个服用JANUMET XR片剂。在吞下JANUMET XR片剂之前，不要折断、切割、碾碎或咀嚼。如果您不能吞下整个JANUMET XR片，请告诉您的医生。
• 你可能会在你的电脑里看到类似JANUMET XR平板电脑的东西凳子(大便)。如果你多次看到大便中有药片，请咨询医生。不要停止服用JANUMET XR没有告诉你的医生。
• 只要你的医生告诉你，继续服用JANUMET XR。
• 如果你服用了太多的JANUMET XR，立即打电话给你的医生或当地的中毒控制中心。
• 如果你错过了一次剂量，记得就随食物一起服用。如果你不记得，直到你的下一次剂量，跳过错过的剂量，回到你的正常时间表。不要同时服用2剂JANUMET XR。
• 您可能需要停止服用JANUMET XR一段时间。如果出现以下情况，请致电医生寻求指导:
  • 脱水(失去过多的体液)。如果你有严重的呕吐、腹泻或发烧，或者你喝的液体比正常情况下少得多，就会发生脱水。
  • 计划做手术。
  • 我们要注射染料或造影剂来做x光检查。参见“关于JANUMET XR我应该知道的最重要的信息是什么?”和“在服用JANUMET XR之前我应该告诉我的医生什么?”
• 当你的身体处于某种类型的压力，比如发烧，创伤(如车祸)，感染或手术，你需要的糖尿病药物的量可能会改变。如果你有任何这些问题，立即告诉你的医生，并按照医生的指示做。
• 按照医生的建议检查你的血糖。
• 在服用JANUMET XR的同时，保持你规定的饮食和锻炼计划。
• 和你的医生谈谈如何预防、识别和控制低血糖，高血糖（高血糖)，以及糖尿病给你带来的问题。
• 你的医生会通过定期的血液检查检查你的糖尿病，包括你的血糖水平和糖化血红蛋白。
• 你的医生会做血液测试来检查你的肾脏在使用JANUMET XR治疗之前和期间的工作情况。

JANUMET XR可能有哪些副作用?

JANUMET XR可能会导致严重的副作用，包括:

• 参见“关于JANUMET XR我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 肾脏问题,有时需要透析。
• 缺乏维生素B12(缺乏维生素B12)。长期服用二甲双胍可能会导致血液中维生素B12的含量下降，尤其是如果你以前血液中维生素B12水平很低的话。你的医生可能会做血液测试来检查你的维生素B12水平。
• 低血糖(低血糖症)。如果你在服用JANUMET XR的同时服用另一种可能导致低血糖的药物，比如磺脲类药物或胰岛素，那么你患低血糖的风险会更高。在使用JANUMET XR时，磺脲类药物或胰岛素的剂量可能需要降低。低血糖的症状和体征包括:
  • 头疼
  • 睡意
  • 易怒
  • 饥饿
  • 头晕
  • 混乱
  • 出汗
  • 感到紧张不安
  • 弱点
  • 心跳加快
• 严重过敏反应。如果您有任何严重过敏反应的症状，请停止服用JANUMET XR，并立即致电您的医生或寻求紧急医疗帮助。参见“谁不应该服用JANUMET XR?”你的医生可能会给你一种针对过敏反应的药，并为你的糖尿病开一种不同的药。
• 关节痛。一些服用DPP-4抑制剂(JANUMET XR中的一种药物)的人可能会出现严重的关节疼痛。如果你有严重的关节痛，打电话给你的医生。
• 皮肤反应。一些服用DPP-4抑制剂(JANUMET XR中的一种药物)的人可能会出现一种叫做大疱性类天疱疮的皮肤反应，需要去医院治疗。如果出现水泡或皮肤外层破裂，请立即告知医生(侵蚀）.你的医生可能会告诉你停止服用JANUMET XR。

JANUMET XR最常见的副作用包括:

• 闷或流鼻涕和喉咙痛
• 上呼吸道感染
• 低血糖症与某些药物如磺脲类药物或胰岛素合用时的低血糖症
• 胀气，胃不舒服，消化不良
• 恶心和呕吐
• 头疼
• 弱点
• 腹泻

在用餐时服用JANUMET XR可以帮助减轻二甲双胍通常在治疗开始时发生的胃部副作用。如果你有不寻常的或突然的胃病，和你的医生谈谈。治疗后期出现的胃病可能是更严重问题的征兆。JANUMET XR可能有其他副作用，包括手或腿肿胀。如果你将JANUMET XR与罗格列酮(文迪雅)联合服用，手和腿可能会肿胀。罗格列酮是另一种糖尿病药物。

如果你有任何困扰你的副作用，告诉你的医生。

这些并不是JANUMET XR可能产生的所有副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储JANUMET XR?

• 储存JANUMET XR在室温下，68°F至77°F(20°C至25°C)。
• 储存在干燥的地方，并保持盖子紧闭。

请将JANUMET XR和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于JANUMET XR安全有效使用的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。请不要将JANUMET XR用于未指定的病症。不要给其他人服用JANUMET XR，即使他们有与您相同的症状。这可能会伤害他们。

本用药指南总结了有关JANUMET XR的最重要信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的医生或药剂师询问有关JANUMET XR的信息，这些信息是为健康专业人员编写的。

JANUMET XR的成分是什么?

活性成分:西格列汀和盐酸二甲双胍缓释

活性成分:

• 所有JANUMET XR片剂含有:聚维酮，羟丙纤维素，胶体硅二氧化物，富马酸硬脂酰钠，没食子酸丙酯，聚乙二醇，和高岭土．薄膜涂料含有羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、二氧化钛、fd&c# 2/靛蓝胭脂红铝湖和巴西棕榈蜡。
• 此外，JANUMET XR 50毫克/500毫克片剂还含有:微晶纤维素。
• 此外，JANUMET XR 50 mg/1000 mg片剂薄膜涂层还含有:黄色氧化铁。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。