Jakafi

描述

磷酸鲁索利替尼是一种激酶抑制剂，化学名称为(R3 - (4 - (7)H-pyrrolo [2, 3d] pyrimidin-4-yl) 1H-吡唑-1-酰基-3-环戊基磷酸丙腈，分子量为404.36。磷酸鲁索利替尼的结构式如下:

磷酸Ruxolitinib为白色至灰白色至浅粉色粉末，可溶于pH范围为1至8的水溶液缓冲液中。

Jakafi (ruxolitinib)片为口服给药。每片含有相当于5毫克、10毫克、15毫克、20毫克和25毫克的磷酸鲁索利替尼游离碱，以及微晶纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、胶体二氧化硅、乙醇酸淀粉钠、聚维酮和羟丙基纤维素。

迹象

骨髓纤维化

Jakafi适用于治疗中度或高风险骨髓纤维化(MF)，包括原发性MF、真性红细胞增多症MF和成人原发性血小板增多症MF。

真性红细胞增多

Jakafi适用于对羟基脲反应不足或不耐受的成人真性红细胞增多症(PV)的治疗。

急性移植物抗宿主病

Jakafi适用于治疗12岁及以上成人和儿科患者的类固醇难治性急性移植物抗宿主病(aGVHD)。

慢性移植物抗宿主病

Jakafi适用于12岁及以上的成人和儿童患者，在一种或两种全身治疗失败后治疗慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。

剂量和给药方法

监测以评估安全

Jakafi治疗前

• 进行全血细胞计数[见]警告和注意事项]。
• 询问过去的感染情况，包括肺结核、单纯疱疹、带状疱疹和乙型肝炎[见]警告和注意事项]。

在Jakafi治疗期间

• 每2至4周进行一次全血细胞计数，直到剂量稳定，然后根据临床指示[见]警告和注意事项]。
• 在开始Jakafi治疗后约8-12周评估脂质参数[见]警告和注意事项]。

骨髓纤维化的推荐剂量

Jakafi的推荐起始剂量基于血小板计数(表1)。剂量可根据安全性和有效性进行滴定。

表1:Jakafi治疗骨髓纤维化的起始剂量

血小板计数	起始剂量
大于200 × 109/ L	20毫克口服，每日两次
100 × 109/L至200 × 109/ L	15毫克口服，每日两次
50 x 109/L≤100 × 109/ L	5毫克口服，每日2次

血小板计数为100的骨髓纤维化患者开始治疗的血液学毒性剂量调整指南Ã - 10⁹/升或以上

治疗中断和重新给药

血小板计数低于50中断治疗Ã - 10⁹/L或绝对中性粒细胞计数(ANC)小于0.5 Ã - 10⁹/ L。

血小板计数恢复到50以上Ã - 10⁹/L和0.75以上的ANC Ã - 10⁹/L，可重新加药。表2说明了在先前中断后重新启动Jakafi时可能使用的最大允许剂量。

表2:骨髓纤维化:血小板计数为100 Ã - 10的血小板减少患者在安全中断治疗后Jakafi的最大重新启动剂量⁹/升或以上

当前血小板计数	重新开始Jakafi治疗时的最大剂量*
大于或等于125 × 109/ L	20毫克，每日2次
100 ~小于125 × 109/ L	15毫克，每日两次
75 ~小于100 × 109/ L	每日两次，每次10毫克，连续服用至少2周;如果稳定，可增加至15毫克，每日两次
50 ~小于75 × 109/ L	5毫克，每日两次，持续至少2周;如果稳定，可增加至10毫克，每日两次
小于50 × 109/ L	继续持有
*显示最大剂量。重新开始时，剂量至少为5毫克，每日两次，低于中断时的剂量。

ANC低于0.5 Ã - 10后治疗中断⁹/L, ANC恢复到0.75 Ã - 10后⁹/L或更高，重新开始剂量为5mg每日1次或5mg每日2次，高于治疗中断前一周的最大剂量。

剂量减少

如果血小板计数减少，如表3所示，为了避免因血小板减少而中断剂量，应考虑减少剂量。

表3:骨髓纤维化:血小板计数为100的血小板减少患者开始治疗时的剂量建议Ã - 10⁹/升或以上

血小板计数	血小板下降时的剂量
	25毫克，每日2次	20毫克，每日2次	15毫克，每日两次	10毫克，每日2次	5毫克，每日2次
	新剂量	新剂量	新剂量	新剂量	新剂量
100 ~小于125 × 109/ L	20毫克，每日2次	15毫克，每日两次	没有变化	没有变化	没有变化
75 ~小于100 × 109/ L	10毫克，每日2次	10毫克，每日2次	10毫克，每日2次	没有变化	没有变化
50 ~小于75 × 109/ L	5毫克，每日2次	5毫克，每日2次	5毫克，每日2次	5毫克，每日2次	没有变化
小于50 × 109/ L	持有	持有	持有	持有	持有

血小板计数为100的骨髓纤维化患者开始治疗时反应不足的剂量调整Ã - 10⁹/升或以上

如果反应不足，血小板和中性粒细胞计数充足，剂量可从每日两次的5mg增加到每日两次的最大25mg。在治疗的前4周内不应增加剂量，并且不应超过每2周增加一次。

满足以下所有条件的患者可考虑增加剂量:

1. 通过计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)测量，脾脏可触及长度比预处理基线减少50%或脾脏体积减少35%;
2. 血小板计数大于125 Ã - 10⁹/L，血小板计数从未低于100 Ã - 10⁹/ L;
3. ANC水平大于0.75 Ã - 10⁹/ L。

基于有限的临床数据，长期维持5mg每日两次的剂量没有显示出反应，继续使用该剂量应仅限于获益大于潜在风险的患者。如果治疗6个月后脾脏大小未缩小或症状未改善，则停药。

血小板计数为50的骨髓纤维化患者开始治疗时血液毒性的剂量调整Ã - 10⁹/L到100以下Ã - 10⁹/ L

本节仅适用于血小板计数为50 Ã - 10的患者⁹/L≤100 Ã - 10⁹/L在Jakafi治疗前。见第2.2节(血小板计数为100的骨髓纤维化患者开始治疗的血液学毒性剂量调整指南Ã - 10)中的剂量调整⁹/L或更高)对血小板计数为100 Ã - 10的患者的血液学毒性⁹/L或更多，在开始Jakafi治疗之前。

治疗中断和重新给药

血小板计数低于25中断治疗Ã - 10⁹/L或ANC小于0.5 Ã - 10⁹/ L。

血小板计数恢复到35以上Ã - 10⁹/L和0.75以上的ANC Ã - 10⁹/L，可重新加药。在血小板计数降至25以下前一周内，以5mg每日1次或5mg每日2次的较高剂量重新开始给药Ã - 10⁹/L或ANC低于0.5 Ã - 10⁹/L导致剂量中断。

剂量减少

血小板计数低于35可减少Jakafi的剂量Ã - 10⁹/L如表4所示。

表4:骨髓纤维化:血小板起始计数为50 Ã - 10的血小板减少患者的剂量调整⁹/L到小于100 Ã - 10⁹/ L

血小板计数	推荐剂量
小于25 × 109/ L	中断计量。
25 × 109/L≤35 × 109/L且前四周血小板计数下降小于20%	减少剂量5毫克，每日一次。 对于每日一次5mg的患者，维持每日一次5mg的剂量。
25 × 109/L≤35 × 109/L且血小板计数在前四周内下降20%或更多	减少剂量，每日两次，每次5毫克。 5毫克每日2次的病人，减少剂量至5毫克每日1次。 对于每日一次5mg的患者，维持每日一次5mg的剂量。

基于骨髓纤维化患者反应不足和起始血小板计数为50 Ã - 10的剂量调整⁹/L到100以下Ã - 10⁹/ L

在治疗的前4周内不要增加剂量，增加剂量的频率不要超过每2周。

如果响应不充分，如第2.2节所定义(见基于血小板计数为100的骨髓纤维化开始治疗反应不足的剂量调整Ã - 10⁹/升或以上)，在下列情况下，剂量可每日递增5毫克至最多10毫克，每日两次:

1. 血小板计数保持至少40 Ã - 10⁹/ L,
2. 血小板计数在过去4周内未下降超过20%，并且
3. ANC大于1 Ã - 10⁹/ L,
4. 前4周未因不良事件或血液学毒性而减少或中断剂量。

治疗持续6个月以上应限于获益大于潜在风险的患者。如果治疗6个月后脾脏大小未缩小或症状未改善，则停药。

调整出血剂量

对于需要干预治疗的出血患者，不论当前血小板计数如何，均应中断治疗。一旦出血事件得到解决，如果出血的根本原因得到控制，考虑恢复先前剂量的治疗。如果出血事件已经解决，但潜在的原因仍然存在，考虑以较低剂量恢复Jakafi治疗。

真性红细胞增多症的推荐剂量

Jakafi的推荐起始剂量为10毫克，每日两次。剂量可根据安全性和有效性进行滴定。

真性红细胞增多症患者的剂量调整指南

剂量减少

如表5所示，血红蛋白和血小板计数下降时应考虑减少剂量。

表5:真性红细胞增多症:剂量减少

血红蛋白和/或血小板计数	推荐剂量
血红蛋白≥12g /dL，血小板计数≥100 × 109/ L	不需要更改。
血红蛋白10至小于12g /dL和血小板计数75至小于100 × 109/ L	应考虑减少剂量，以避免贫血和血小板减少症的剂量中断。
血红蛋白8 ~小于10g /dL或血小板计数50 ~小于75x109/ L	每日两次，剂量减少5毫克。 5毫克每日2次的病人，减少剂量至5毫克每日1次。
血红蛋白小于8g /dL或血小板计数小于50 × 109/ L	中断计量。

治疗中断和重新给药

中断处理血红蛋白小于8g /dL，血小板计数小于50 Ã - 10⁹/L或ANC小于1.0 Ã - 10⁹/ L。

血液学参数恢复到可接受水平后，可以重新开始给药。

表6说明了在先前中断后重新启动Jakafi时可能使用的剂量。

表6:真性红细胞增多症:Jakafi在血液学参数安全中断后重新启动剂量
根据患者血红蛋白、血小板计数或ANC异常的最严重类别来确定相应的最大重新启动剂量。

血红蛋白，血小板计数，或ANC	最大重启剂量
血红蛋白小于8g /dL或血小板计数小于50 × 109/L OR ANC小于1 × 109/ L	继续持有
血红蛋白8 ~小于10g /dL或血小板计数50 ~小于75x109/L OR≤1.5 × 109/ L	5毫克，每日2次一个或少于5毫克，每天两次，导致剂量中断
血红蛋白10 ~小于12g /dL或血小板计数75 ~小于100 × 109/L或ANC 1.5至小于2 × 109/ L	10毫克，每日2次一个或少于5毫克，每天两次，导致剂量中断
血红蛋白≥12g /dL或血小板计数≥100 × 109/L OR ANC大于等于2 × 109/ L	15毫克，每日两次一个或少于5毫克，每天两次，导致剂量中断
一个继续治疗至少2周;如病情稳定，可增加剂量5毫克，每日2次。

在接受5mg每日两次的剂量时需要中断剂量的患者，可以在5mg每日两次或5mg每日一次的剂量下重新开始，但不能更高，一旦血红蛋白大于或等于10g /dL，血小板计数大于或等于75 Ã - 10⁹/L, ANC大于等于1.5 Ã - 10⁹/ L。

重新开始治疗后的剂量管理

在治疗中断后重新启动Jakafi后，剂量可以滴定，但最大每日总剂量不应超过导致剂量中断的剂量少5mg。一个例外是放血相关贫血后的剂量中断，在这种情况下，重新启动Jakafi后允许的最大每日总剂量将不受限制。

真性红细胞增多症患者基于反应不足的剂量调整

如果反应不足，血小板、血红蛋白和中性粒细胞计数正常，剂量可从每日2次5mg增加至每日2次25mg。在治疗的前4周内不应增加剂量，并且不应超过每两周增加一次。

满足以下所有条件的患者可考虑增加剂量:

1. 以下一项或多项证明效力不足:
   • 继续需要放血
   • 白细胞高于正常范围上限
   • 血小板计数高于正常范围上限
   • 可触及的脾脏比基线缩小小于25%
2. 血小板计数大于等于140 Ã - 10⁹/ L
3. 血红蛋白大于或等于12g /dL
4. ANC大于等于1.5 Ã - 10⁹/ L

急性移植物抗宿主病的推荐剂量

Jakafi的推荐起始剂量为5毫克，每日口服两次。如果ANC和血小板计数相对于给药的第一天没有下降50%或更多，考虑在治疗至少3天后将剂量增加到10mg，每日两次。

停用糖皮质激素治疗后出现反应的患者可考虑在治疗6个月后逐渐减少Jakafi。约每8周将Jakafi减量一个剂量水平(每天10毫克两次至每天5毫克两次至每天5毫克一次)。如果aGVHD体征或症状在Jakafi逐渐消退期间或之后复发，应考虑重新治疗。

急性移植物抗宿主病患者的剂量调整指南

开始治疗前监测全血细胞计数(CBC)，包括血小板计数和ANC，以及胆红素，每2至4周监测一次，直到剂量稳定，然后根据临床指示。

根据表7所述的不良反应调整Jakafi的剂量。对于减量，目前接受Jakafi 10mg每日两次的患者可将其剂量减少至5mg每日两次;每日2次5mg的患者可将剂量减少至每日1次5mg。不能耐受每日一次5mg Jakafi剂量的患者应中断治疗，直至其临床和/或实验室参数恢复。

表7:急性GVHD患者不良反应的剂量调整

实验室参数	推荐剂量
支持措施后临床显著的血小板减少	减少1个剂量水平。当血小板恢复到以前的值时，剂量可恢复到以前的剂量水平。
ANC小于1 × 109/L被认为与Jakafi有关	将贾卡菲关押14天;恢复后以低1剂量水平恢复。
总胆红素升高，无肝脏GVHD	3.0-5.0 x ULN:继续使用低一级剂量的雅卡菲直到恢复。 > 5.0-10.0 × ULN:静置14天至胆红素≤1.5 × ULN;恢复后以当前剂量恢复。 总胆红素> 10.0 × ULN:静置14天至胆红素≤1.5 × ULN;恢复后以低1剂量水平恢复。
总胆红素升高，肝脏GVHD	> 3.0 x ULN:继续服用低1个剂量水平的雅卡菲直至恢复。

慢性移植物抗宿主病的推荐剂量

Jakafi的推荐起始剂量为10mg，每日口服两次。

停用糖皮质激素治疗后出现反应的患者可考虑在治疗6个月后逐渐减少Jakafi。约每8周将Jakafi减量一个剂量水平(每天10毫克两次至每天5毫克两次至每天5毫克一次)。如果在Jakafi逐渐减少期间或之后GVHD的体征或症状复发，考虑重新治疗。

慢性移植物抗宿主病患者的剂量调整指南

开始治疗前监测全血细胞计数(CBC)，包括血小板计数和ANC，以及胆红素，每2至4周监测一次，直到剂量稳定，然后根据临床指示。

根据表8所述的不良反应调整Jakafi的剂量。对于减量，目前接受Jakafi 10mg每日两次的患者可将其剂量减少至5mg每日两次;每日2次5mg的患者可将剂量减少至每日1次5mg。不能耐受每日一次5mg Jakafi剂量的患者应中断治疗，直至其临床和/或实验室参数恢复。

表8:慢性GVHD患者不良反应的剂量调整

参数	推荐剂量
血小板计数小于20 × 109/ L	减少Jakafi 1剂量等级。如果在7天内解决，剂量可以恢复到初始剂量水平。如果7天内不能解决，则维持在低1剂量水平。
ANC小于0.75 x 109/L被认为与Jakafi有关	将Jakafi降低1个剂量水平;恢复后恢复至初始剂量水平。
ANC小于0.5 × 109/L被认为与Jakafi有关	将贾卡菲关押14天;恢复后以低1剂量水平恢复。当ANC大于1.0 × 10时是否可以恢复初始剂量水平9/ L。
总胆红素:3.0-5.0 × ULN	继续使用低1剂量的雅卡菲直到康复。如果在14天内解决，则增加一个剂量水平。如果14天内未解决，则维持降低的剂量水平。
总胆红素:> 5.0-10.0 × ULN	将贾卡菲拘留14天，直到问题解决;恢复后以当前剂量恢复。如果14天内没有解决，则恢复后以低1剂量水平恢复。
总胆红素:> 10.0 × ULN	将贾卡菲拘留14天，直到问题解决;恢复后以低1剂量水平恢复。如果在14天内没有解决，请停止。
其他不良反应:3级	继续使用低1剂量的雅卡菲直到康复。
其他不良反应:4级	中断Jakafi。

与强CYP3A4抑制剂或氟康唑合用的剂量调整

当与强CYP3A4抑制剂或小于或等于200mg氟康唑共给药时，调整Jakafi的剂量[见]药物的相互作用]，如表9所示。避免与氟康唑同时使用，每日剂量大于200mg。

表9:与强CYP3A4抑制剂或氟康唑合用的剂量调整

患者同时服用强CYP3A4抑制剂或剂量小于或等于200mg氟康唑	推荐Jakafi剂量调整
有血小板计数的MF患者的起始剂量:
大于等于100 × 10的9/ L	10毫克，每日2次
50 x 109/L≤100 × 109/ L	5毫克每日1次
PV患者起始剂量:	5毫克，每日2次
如果对MF或PV患者使用稳定剂量:
大于或等于10毫克，每日两次	剂量减少50%(四舍五入至最接近的可用片剂强度)
5毫克，每日2次	5毫克每日1次
5毫克每日1次	在使用强CYP3A4抑制剂或氟康唑期间，避免强CYP3A4抑制剂或氟康唑治疗或中断Jakafi治疗
aGVHD或cGVHD患者的起始剂量:
氟康唑剂量小于或等于200毫克	aGVHD患者5毫克，每日1次;cGVHD患者5毫克，每日2次
其他CYP3A4抑制剂	更频繁地监测血液计数是否有毒性，如果发生不良反应，可以修改Jakafi的剂量[见]剂量和给药方法]。

肾或肝损害的剂量调整

中度至重度肾脏损害或终末期肾脏疾病透析

对于中度(CLcr 30 ~ 59 mL/min)到重度(CLcr 15 ~ 29 mL/min)肾功能损害的患者，调整Jakafi的剂量结束阶段肾脏疾病(ESRD)透析根据

表10:不需要透析的ESRD (CLcr小于15 mL/min)患者避免使用Jakafi[见特定人群的使用]。

表10:肾脏损害的剂量调整

肾脏损害状况	血小板计数	推荐起始剂量
MF患者
中度或重度	大于150 × 109/ L	无剂量调整
	100到150 × 109/ L	10毫克，每日2次
	50 ~小于100 × 109/ L	每日5毫克
	小于50 × 109/ L	避免使用[参见特定人群使用]
ESRD关于透析	100到200 × 109/ L	透析后15毫克一次
	大于200 × 109/ L	透析后每次20毫克
PV患者
中度或重度	任何	5毫克，每日2次
ESRD关于透析	任何	透析后10毫克一次
aGVHD患者
中度或重度	任何	5毫克每日1次
ESRD关于透析	任何	透析后5毫克一次
cGVHD患者
中度或重度	任何	5毫克，每日2次
ESRD关于透析	任何	透析后10毫克一次
ESRD =终末期肾病，CLcr =肌酐清除率

肝损伤

根据表11调整肝功能损害患者的Jakafi剂量。

表11:肝损害的剂量调整

肝损害状况	血小板计数	推荐起始剂量
轻度、中度或重度MF患者(Child-Pugh分类A、B、C)	大于150 × 109/ L	无剂量调整
	100 × 109/L至150 × 109/ L	10毫克，每日2次
	50 ~小于100 × 109/ L	每日5毫克
	小于50 × 109/ L	避免使用[参见特定人群使用]
轻度、中度或重度PV患者(Child-Pugh分类A、B、C)	任何	5毫克，每日2次
aGVHD患者
轻度、中度或重度基于NCI标准，无肝脏GVHD	任何	无剂量调整
1、2或3期肝aGVHD	任何	无剂量调整
4期肝aGVHD	任何	5毫克每日1次
cGVHD患者
轻度、中度或重度基于NCI标准，无肝脏GVHD	任何	无剂量调整
肝脏cGVHD评分1或2分	任何	无剂量调整
肝脏cGVHD评分3分	任何	更频繁地监测血液计数是否有毒性，如果发生不良反应，可以修改Jakafi的剂量[见]剂量和给药方法]。

给药方法

Jakafi是口服的，可以与食物一起服用或不服用。

如果漏服一剂，患者不应再服用另一剂，而应服用下一常规处方剂量。

当停止Jakafi治疗的原因不是血小板减少症，可考虑逐渐减少Jakafi的剂量，例如每周两次，每次5毫克。

对于无法吞咽片剂的患者，Jakafi可以通过a鼻胃管(8法语或以上)如下:

• 将一片药悬于约40毫升水中搅拌约10分钟。
• 在片剂分散后6小时内，可通过a胃用合适的注射器插管。

试管应该用大约75毫升的水冲洗。的影响胃管喂食经鼻胃管给药期间Jakafi暴露的准备尚未得到评价。

如何提供

剂型及剂量

5毫克片剂，圆形，白色，一面写着“INCY”，另一面写着“5”。

10mg片剂，圆形，白色，一面写着“INCY”，另一面写着“10”。

15毫克片剂，椭圆形，白色，一面写着“INCY”，另一面写着“15”。

20毫克片剂-白色胶囊状，一面写有“INCY”，另一面写有“20”。

25毫克片剂，椭圆形，白色，一面写着“INCY”，另一面写着“25”。

储存和处理

Jakafi(ruxolitinib)片剂如下:

Jakafi贸易简报

NDC数量	强度	描述	每瓶片剂
50881-005-60	5毫克	圆形碑，一面为“INCY”，另一面为“5”	60
50881-010-60	10毫克	圆形碑，一面为“INCY”，另一面为“10”	60
50881-015-60	15毫克	椭圆形碑，一面写着“INCY”，另一面写着“15”	60
50881-020-60	20毫克	一面有“INCY”字样，另一面有“20”字样的胶囊状片剂	60
50881-025-60	25毫克	椭圆形碑，一面是“INCY”，另一面是“25”	60

室温20°C至25°C(68°F至77°F)保存;允许在15°C和30°C(59°F和86°F)之间的偏移[见]USP控制室温]。

制造为:Incyte公司1801 Augustine Cut-off Wilmington, DE 19803。修订日期:2023年1月

副作用

以下具有临床意义的不良反应将在标签的其他部分进行更详细的讨论:

• 血小板减少症,贫血和嗜中性白血球减少症(见警告和注意事项]
• 感染风险[参见警告和注意事项]
• 中断或停止Jakafi治疗后症状加重[见]警告和注意事项]
• 非黑素瘤皮肤癌(见警告和注意事项]
• 脂质海拔(见警告和注意事项]
• 主要的不良心血管事件(梅斯)(见警告和注意事项]
• 血栓形成(见警告和注意事项]
• 继发性恶性肿瘤[见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

骨髓纤维化

Jakafi的安全性在6项临床研究中对617名患者进行了评估，中位随访时间为10.9个月，其中包括两项3期研究中的301名MF患者。

在这两项3期研究中，患者暴露于Jakafi的中位持续时间为9.5个月(0.5至17个月)，其中89%的患者治疗超过6个月，25%的患者治疗超过12个月。111名患者开始接受15毫克每日两次的治疗，190名患者开始接受20毫克每日两次的治疗。在开始治疗的患者15毫克，每天两次(预处理血小板计数100至200 × 10⁹/L)和20mg，每日2次(预处理血小板计数大于200 × 10⁹/L)，分别有65%和25%的患者需要在治疗的前8周内将剂量降至起始剂量以下。

在一项双盲、随机、安慰剂对照的Jakafi研究中，155名接受Jakafi治疗的患者中，最常见的不良反应是血小板减少和贫血[见表13]。血小板减少，贫血和中性粒细胞减少是剂量相关的影响。三种最常见的非血液学不良反应是瘀伤、头晕和头痛(见表12)。

在接受Jakafi治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，分别有11%和11%的患者因不良事件而停药，无论因果关系如何。

表12列出了在随机治疗的双盲、安慰剂对照研究中，接受Jakafi治疗的患者中最常见的非血液学不良反应。

表12:在随机治疗的双盲安慰剂对照研究中，骨髓纤维化:Jakafi患者发生的非血液学不良反应

不良反应	Jakafi (N = 155)			安慰剂 (N = 151)
	所有的成绩一个（%）	三级(%)	4级(%)	所有年级(%)	三级(%)	4级(%)
瘀伤b	23	< 1	0	15	0	0
头晕c	18	< 1	0	7	0	0
头疼	15	0	0	5	0	0
尿路感染d	9	0	0	5	< 1	< 1
重盒子	7	< 1	0	1	< 1	0
肠胃气胀	5	0	0	< 1	0	0
带状疱疹f	2	0	0	< 1	0	0
一个国家癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE)， 3.0版 b包括挫伤、瘀斑、血肿、注射部位血肿、眶周血肿、血管穿刺部位血肿、瘀伤倾向增加、瘀点、紫癜 c包括头晕、体位性头晕、眩晕、平衡障碍、梅尼埃氏病、迷路炎 d包括尿路感染、膀胱炎、尿脓毒症、尿路细菌感染、肾脏感染、脓尿、细菌尿、细菌尿、亚硝酸盐尿存在 e包括体重增加、体重异常增加 f包括带状疱疹和疱疹后神经痛

所选不良反应描述

贫血

在两项3期临床研究中，首次CTCAE 2级或更高级别贫血发病的中位时间约为6周。1例患者(< 1%)因贫血而停止治疗。在接受Jakafi治疗的患者中，血红蛋白的平均下降在治疗8至12周后达到最低点，比基线低约1.5至2.0 g/dL，然后逐渐恢复，达到新的稳定状态，比基线低约1.0 g/dL。无论患者在治疗期间是否接受过输血，都可以观察到这种模式。

在随机安慰剂对照研究中，60%接受Jakafi治疗的患者和38%接受安慰剂治疗的患者在随机治疗期间接受了红细胞输注。在接受输血的患者中，接受Jakafi治疗的患者每月输血中位数为1.2个单位，而接受安慰剂治疗的患者为1.7个单位。

血小板减少症

在两项3期临床研究中，发生3级或4级血小板减少症的患者，发病的中位时间约为8周。减量或中断给药后，血小板减少症通常是可逆的。血小板计数恢复的中位时间大于50 × 10⁹/L为14天。5%接受Jakafi治疗的患者和4%接受对照治疗的患者接受血小板输注。因血小板减少而停止治疗的发生率< 1%的接受Jakafi治疗的患者和< 1%的接受对照治疗的患者。患者血小板计数为100 × 10⁹/L至200 × 10⁹与血小板计数大于200 × 10的患者相比，开始服用Jakafi前，患者发生3级或4级血小板减少的频率更高⁹/L(17%对7%)。

嗜中性白血球减少症

在两项3期临床研究中，1%的患者因中性粒细胞减少而减少或停用Jakafi。

表13给出了在安慰剂对照研究中接受Jakafi或安慰剂治疗的患者报告的临床血液学异常的频率和严重程度。

表13:骨髓纤维化:安慰剂对照研究中最严重的血液学实验室异常^一个

实验室参数	Jakafi (N = 155)			安慰剂 (N = 151)
	所有的成绩b（%）	三级(%)	4级(%)	所有年级(%)	三级(%)	4级(%)
血小板减少症	70	9	4	31	1	0
贫血	96	34	11	87	16	3.
嗜中性白血球减少症	19	5	2	4	< 1	1
一个无论基线如何，呈现的值都是最差等级值 b国家癌症研究所不良事件通用术语标准，3.0版

来自安慰剂对照研究的附加数据

• 25%接受Jakafi治疗的患者和7%接受安慰剂治疗的患者出现了新的或恶化的丙氨酸转氨酶(ALT) 1级异常。Jakafi大于或等于2级升高的发生率为2%，3级升高为1%，无4级ALT升高。
• 17%接受Jakafi治疗的患者和6%接受安慰剂治疗的患者出现了新的或恶化的天冬氨酸转氨酶(AST) 1级异常。Jakafi患者2级AST升高的发生率< 1%，无3级或4级AST升高。
• 17%接受Jakafi治疗的患者和< 1%接受安慰剂治疗的患者出现了新的或恶化的1级胆固醇升高。Jakafi 2级胆固醇升高的发生率< 1%，无3级或4级胆固醇升高。

真性红细胞增多

在一项随机、开放标签、主动对照的研究中，110名对羟基脲耐药或不耐受的PV患者接受了Jakafi治疗，111名患者接受了最佳治疗临床研究]。最常见的不良反应是贫血。在接受Jakafi治疗的患者中，有4%的患者因不良事件而停药，无论因果关系如何。表14列出了32周前最常见的非血液学不良反应。

表14:真性红细胞增多症:在开放标签、主动对照研究中，在随机治疗32周之前，Jakafi患者中发生的非血液学不良反应≥5%

不良反应	Jakafi (N = 110)		最佳治疗方法 (N = 111)
	所有的成绩一个（%）	3-4年级(%)	所有年级(%)	3-4年级(%)
腹泻	15	0	7	< 1
头晕b	15	0	13	0
呼吸困难c	13	3.	4	0
肌肉痉挛	12	< 1	5	0
便秘	8	0	3.	0
带状疱疹d	6	< 1	0	0
恶心想吐	6	0	4	0
体重增加e	6	0	< 1	0
尿路感染f	6	0	3.	0
高血压	5	< 1	3.	< 1
一个国家癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE)， 3.0版 b包括头晕和眩晕 c包括呼吸困难和用力呼吸困难 d包括带状疱疹和疱疹后神经痛 e包括体重增加和体重异常增加 f包括尿路感染和膀胱炎

临床相关的实验室异常见表15。

表15:真性红细胞增多症:随机治疗32周前开放标签、主动对照研究中选定的实验室异常^一个

实验室参数	Jakafi (N = 110)			最佳治疗方法 (N = 111)
	所有的成绩b（%）	等级3 m (%)	4级(%)	所有年级(%)	三级(%)	4级(%)
血液学
贫血	72	< 1	< 1	58	0	0
血小板减少症	27	5	< 1	24	3.	< 1
嗜中性白血球减少症	3.	0	< 1	10	< 1	0
化学
高胆固醇血症	35	0	0	8	0	0
ALT升高	25	< 1	0	16	0	0
AST升高	23	0	0	23	< 1	0
高甘油三酯血症	15	0	0	13	0	0
一个无论基线如何，呈现的值都是最差等级值 b国家癌症研究所不良事件通用术语标准，3.0版

急性移植物抗宿主病

在一项单臂、开放标签的研究中，71名成人(18-73岁)接受Jakafi治疗aGVHD，用类固醇或不使用其他免疫抑制药物治疗aGVHD失败临床研究]。Jakafi治疗的中位持续时间为46天(范围4-382天)。

Jakafi没有致命的不良反应。31%的患者出现不良反应导致停药。导致停药的最常见不良反应是感染(10%)。表16显示了除实验室异常外的不良反应。

表16:急性移植物抗宿主病:在开放标签单队列研究中，非血液学不良反应发生在≥15%的患者中

不良反应一个	Jakafi (N = 71)
	所有的成绩b（%）	3-4年级(%)
感染(未指明病原体)	55	41
水肿	51	13
出血	49	20.
乏力	37	14
细菌感染	32	28
呼吸困难	32	7
病毒感染	31	14
血栓形成	25	11
腹泻	24	7
皮疹	23	3.
头疼	21	4
高血压	20.	13
头晕	16	0
一个以下表17列出了选定的实验室异常情况 b国家癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE)， 4.03版

表17显示了Jakafi治疗期间的一些实验室异常。

表17:急性移植物抗宿主病:在开放标签单队列研究中，从基线开始恶化的选定实验室异常

实验室参数	Jakafi (N = 71)
	治疗期间最差等级
	所有的成绩一个（%）	3-4年级(%)
血液学
贫血	75	45
血小板减少症	75	61
嗜中性白血球减少症	58	40
化学
ALT升高	48	8
AST升高	48	6
高甘油三酯血症	11	1
一个国家癌症研究所不良事件通用术语标准，4.03版

慢性移植物抗宿主病

在一项随机、开放标签、多中心的3期研究中，165名患者接受Jakafi治疗，158名患者接受类固醇治疗失败的cGVHD最佳治疗免疫抑制药物(见临床研究];65名患者从最好的治疗方法转为Jakafi治疗，总共230名患者接受了Jakafi治疗。Jakafi组的中位暴露时间为49.7周(0.7 - 144.9周)。109例(47%)患者服用Jakafi至少1年。

Jakafi有5例致命不良反应，其中1例来自中毒性表皮坏死松解4例为中性粒细胞减少症、贫血和/或血小板减少症。在接受Jakafi治疗的患者中，有18%的患者出现了导致停药的不良反应。导致剂量调整的不良反应发生在27%，导致治疗中断的不良反应发生在23%。最常见的血液学不良反应(发生率> 35%)是贫血和血小板减少症。最常见的非血液学不良反应(发生率≥20%)是感染(致病源(未指明)及病毒感染。

表18列出了随机治疗第7周期第1天发生的最常见的非实验室不良反应。

表18:慢性移植物抗宿主病:在开放标签、主动对照研究中，随机治疗第7周第1天，患者发生的所有级(≥10%)和3-5级(≥3%)非实验室不良反应

不良反应b	Jakafi (n = 165)		最佳治疗方法 (n = 158)
	所有的成绩一个（%）	等级≥3 (%)	所有年级(%)	等级≥3 (%)
感染和侵扰
感染(未指明病原体)	45	15	44	16
病毒感染	28	5	23	5
肌肉骨骼和结缔组织疾病
肌肉骨骼疼痛	18	1	13	0
一般疾病和行政现场情况
发热	16	2	9	1
乏力	13	1	10	2
水肿	10	1	12	1
血管疾病
高血压	16	5	13	7
出血	12	2	15	2
呼吸，胸部和纵隔疾病
咳嗽	13	0	8	0
呼吸困难	11	1	8	1
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	12	0	13	2
腹泻	10	1	13	1
一个国家癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE)， 4.03版 b由适用的不良反应术语组成的分组术语。

临床相关实验室异常见表19。

表19:慢性移植物抗宿主病:开放标签、主动对照研究中选定的实验室异常，直到随机治疗的第7周第1天^一个

实验室测试	Jakafi (n = 165)		最佳治疗方法 (n = 158)
	所有的成绩b（%）	等级≥3 (%)	所有年级(%)	等级≥3 (%)
血液学
贫血	82	13	75	8
嗜中性白血球减少症	27	12	23	9
血小板减少症	58	20.	54	17
化学
高胆固醇血症	88	10	85	8
AST升高	65	5	54	6
ALT升高	73	11	71	16
谷氨酰转移酶升高	81	42	75	38
肌酐增加	47	1	40	2
脂肪酶升高	38	12	30.	9
淀粉酶升高	35	8	25	4
一个无论基线如何，呈现的值都是最差等级值 b国家癌症研究所不良事件通用术语标准，4.03版

上市后经验

在批准后使用Jakafi期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 感染和侵扰:单纯疱疹病毒再激活和/或传播

药物的相互作用

其他药物对Jakafi的影响

氟康唑

Jakafi与氟康唑的合用增加了ruxolitinib的暴露临床药理学]，这可能会增加与暴露相关的不良反应的风险。避免与氟康唑同时使用，每日剂量大于200mg。当与氟康唑合用剂量小于或等于200毫克时，减少Jakafi的剂量[见]剂量和给药方法]。

强CYP3A4抑制剂

Jakafi与强CYP3A4抑制剂合用增加鲁索利替尼暴露临床药理学]，这可能会增加与暴露相关的不良反应的风险。除aGVHD或cGVHD患者外，与强CYP3A4抑制剂合用时减少Jakafi的剂量剂量和给药方法]。

强CYP3A4诱导剂

Jakafi与强CYP3A4诱导剂合用可减少鲁索利替尼的暴露临床药理学]，这可能会降低Jakafi的功效。经常监测患者并根据安全性和有效性调整Jakafi的剂量[见]临床药理学]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

血小板减少，贫血和中性粒细胞减少

用Jakafi治疗可引起血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症不良反应]。

通过减少剂量或暂时中断Jakafi治疗血小板减少症。血小板输注可能是必要的剂量和给药方法]。

出现贫血的患者可能需要输血和/或调整Jakafi的剂量。

严重中性粒细胞减少症(ANC小于0.5 Ã - 10)⁹/L)通常可以通过扣留Jakafi直至康复来逆转。

进行治疗前全血细胞计数(CBC)和监测CBCs每2至4周，直到剂量稳定，然后根据临床指示[见]剂量和给药方法]。

感染风险

严重的细菌、分枝杆菌、真菌和病毒感染已经发生[见]不良反应]。等到活动性严重感染消退后再开始Jakafi治疗。观察接受Jakafi治疗的患者是否有感染症状和体征，并及时处理。根据临床指南使用主动监测和预防性抗生素。

肺结核

在接受贾卡菲治疗的患者中有肺结核感染的报告。观察接受Jakafi治疗的患者有无活动性肺结核的体征和症状，并及时处理。

在启动Jakafi之前，应对患者进行结核病危险因素评估，对高危患者进行潜伏感染检测。危险因素包括但不限于以前在结核病高流行国家居住或旅行，与活动性结核病患者密切接触，以及有活动性或潜伏性结核病史，但无法确认适当的治疗过程。

对于有活动性或潜伏性结核病证据的患者，在开始使用Jakafi之前，应咨询具有结核病治疗专业知识的医生。在活动性肺结核治疗期间继续使用Jakafi的决定应基于总体风险-收益的确定。

进行性多灶性脑白质病

进行性多灶性白质脑病(PML)发生于Jakafi治疗。如果怀疑PML，停止Jakafi并评估。

带状疱疹和单纯疱疹

在接受Jakafi治疗的患者中有带状疱疹感染的报道不良反应]。告知患者带状疱疹的早期体征和症状，如有怀疑应尽早寻求治疗。

单纯疱疹病毒再激活和/或传播在接受Jakafi的患者中有报道[见]不良反应]。监测患者是否发展为单纯疱疹感染。如果患者出现单纯疱疹传播的迹象，应考虑中断贾卡菲治疗;患者应根据临床指南及时治疗和监测。

乙型肝炎

乙型肝炎病毒载量(HBV- dna滴度)升高，伴有或不伴有丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高，已报道在服用Jakafi的慢性HBV感染患者中。Jakafi对慢性HBV感染患者病毒复制的影响尚不清楚。慢性HBV感染患者应根据临床指南进行治疗和监测。

中断或停止雅卡菲治疗后症状加重

停药后，骨髓增生性肿瘤的症状可在大约一周内恢复到治疗前水平。一些MF患者在停用Jakafi后出现以下一种或多种不良事件:发热、呼吸窘迫、低血压、DIC或多器官衰竭。如果在停药后或逐渐减少Jakafi剂量时出现上述一种或多种情况，应评估并治疗任何并发疾病，并考虑重新开始或增加Jakafi剂量。指导患者在未咨询医生的情况下不要中断或停止Jakafi治疗。当因血小板减少症或中性粒细胞减少症以外的原因停止或中断Jakafi治疗时剂量和给药方法，考虑逐渐减少Jakafi的剂量，而不是突然停药。

非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)

非黑色素瘤皮肤癌，包括基底细胞癌、鳞状细胞癌和默克尔细胞癌也发生在Jakafi治疗的患者中。定期进行皮肤检查。

脂质海拔

Jakafi治疗与脂质参数增加有关，包括总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和甘油三酯不良反应]。在Jakafi治疗的患者中，这些脂质参数升高对心血管发病率和死亡率的影响尚未确定。在Jakafi治疗开始后约8-12周评估脂质参数。根据高脂血症的临床治疗指南进行监测和治疗。

主要不良心血管事件(MACE)

另一种jak -抑制剂增加了类风湿关节炎患者发生MACE的风险，包括心血管死亡、心肌梗死和中风(与接受TNF阻滞剂治疗的患者相比)，而Jakafi并不适用于类风湿关节炎。

在开始或继续Jakafi治疗之前，考虑个体患者的获益和风险，特别是对于当前或过去的吸烟者和其他心血管危险因素的患者。应告知患者严重心血管事件的症状以及发生时应采取的措施。

血栓形成

另一种jak抑制剂增加了类风湿关节炎患者血栓形成的风险，包括深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)和动脉血栓形成(与接受TNF阻滞剂治疗的患者相比)，而Jakafi并不适用于这种情况。在临床试验中接受Jakafi治疗的MF和PV患者中，Jakafi和对照组患者的血栓栓塞事件发生率相似。

有血栓症状的患者应及时评估并适当治疗。

继发性恶性肿瘤

另一种jak -抑制剂增加了类风湿关节炎患者淋巴瘤和其他恶性肿瘤(不包括NMSC)的风险(与接受TNF阻滞剂治疗的患者相比)，而Jakafi并不适用于类风湿关节炎。目前或过去吸烟的患者风险增加。

在开始或继续使用Jakafi治疗之前，考虑个体患者的获益和风险，特别是已知继发性恶性肿瘤患者(成功治疗的NMSC除外)，恶性肿瘤患者以及当前或过去吸烟者。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息)。

血小板减少，贫血和中性粒细胞减少

告知患者Jakafi与血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症有关，需要在治疗前和治疗期间监测全血细胞计数。建议患者观察并报告出血[见警告和注意事项]。

感染

告知患者感染的体征和症状，并及时报告任何此类体征和症状。

告知患者带状疱疹和进行性多灶性白质脑病的早期体征和症状，如果观察到这些症状，建议患者寻求临床医生的建议[见]警告和注意事项]。

中断或停止雅卡菲治疗后症状加重

告知患者停止治疗后，骨髓增殖性肿瘤的体征和症状可能会复发。指导患者在未咨询医生的情况下不要中断或停止Jakafi治疗警告和注意事项]。

非黑色素瘤皮肤癌

告知患者Jakafi可能会增加他们患某些非黑色素瘤皮肤癌的风险。建议患者告知他们的医疗保健提供者，如果他们曾经有任何类型的皮肤癌或如果他们观察到任何新的或变化的皮肤病变警告和注意事项]。

脂质海拔

告知患者Jakafi可能会增加血胆固醇，并且需要监测血胆固醇水平[见]警告和注意事项]。

主要不良心血管事件(MACE)

告知患者，在另一种jak -抑制剂用于治疗类风湿关节炎的临床研究中，已报道了包括心肌梗死、中风和心血管死亡在内的主要不良心血管事件(MACE)事件，而Jakafi不适用于类风湿关节炎。建议患者，特别是目前或过去的吸烟者或有其他心血管危险因素的患者，警惕心血管事件体征和症状的发展[见]警告和注意事项]。

血栓形成

告知患者，在另一种用于治疗类风湿性关节炎的jak抑制剂的临床研究中已经报道了DVT和PE事件，而Jakafi并不适用于这种情况。建议患者告诉他们的医疗保健提供者，如果他们出现任何迹象或症状DVT或PE[见]警告和注意事项]。

继发性恶性肿瘤

建议患者，特别是现在或过去的吸烟者和已知继发性恶性肿瘤的患者(成功治疗的NMSC除外)，在另一种jak抑制剂用于治疗类风湿性关节炎的临床研究中报告了淋巴瘤和其他恶性肿瘤(不包括NMSC)，而Jakafi不适用于这种情况[见]警告和注意事项]。

药物之间相互作用

建议患者告知医疗保健提供者他们正在服用的所有药物，包括非处方药、草药产品和膳食补充剂[见]药物的相互作用和临床药理学]。

透析

告知透析患者，他们的剂量不应在透析前服用，而应在透析后服用[见]剂量和给药方法]。

泌乳

告知妇女在使用Jakafi治疗期间和最后剂量后两周内不要母乳喂养[见]特定人群使用]。

合规

建议患者继续每天服用Jakafi，只要他们的医生告诉他们，这是一个长期的治疗。在未咨询医生之前，患者不应改变剂量或停止服用Jakafi。患者应该意识到，停止治疗后，骨髓增生性肿瘤的体征和症状可能会复发。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

Ruxolitinib在6个月的Tg中没有致癌作用。rasH2转基因小鼠模型或大鼠2年致癌性研究。

Ruxolitinib在细菌诱变试验(Ames试验)或体外染色体畸变试验(培养的人外周血淋巴细胞)或体内大鼠骨髓微核试验中均无致突变性。

在一项生育研究中，雄性大鼠在交配前和整个交配过程中以及雌性大鼠在交配前和直到着床日(妊娠第7天)给予ruxolitinib。在10、30或60 mg/kg/天的剂量下，ruxolitinib对雄性或雌性大鼠的生育能力或生殖功能没有影响。然而，在雌性大鼠中，大于或等于30 mg/kg/天的剂量会导致植入后损失增加。剂量为30mg /kg/天时的暴露量(AUC)约为最大推荐剂量25mg每日两次时临床暴露量的34%。

特定人群使用

怀孕

风险概述

当怀孕的大鼠和家兔在器官发生期间服用鲁索利替尼时，与母体毒性相关的剂量会出现不良的发育结果(见数据)。目前还没有关于孕妇使用Jakafi的研究来告知药物相关的风险。

这些人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。无论母亲的健康状况如何或是否使用药物，妊娠期间都会发生不良后果。在美国一般人群中，主要出生缺陷的背景风险为2%至4%，而流产在临床确认的怀孕中占15%至20%。

数据

动物的数据

在器官发生期间口服Ruxolitinib给妊娠大鼠或家兔，大鼠剂量为15、30或60 mg/kg/d，家兔剂量为10、30或60 mg/kg/d。无治疗相关畸形。在最高剂量和母体毒性剂量为60 mg/kg/天的大鼠中发现了不良发育结果，例如胎儿体重减少约9%。该剂量导致的暴露量(AUC)约为最大推荐剂量25mg每日两次时临床暴露量的2倍。在家兔中，最高剂量为60 mg/kg/天时，胎儿体重降低约8%，后期吸收增加。该剂量约为最大推荐剂量下临床暴露量的7%。

在大鼠的产前和产后发育研究中，怀孕的动物从植入到哺乳期间服用ruxolitinib，剂量高达30 mg/kg/天。在评估的最高剂量下，幼崽的生育指标、母体或胚胎的生存、生长和发育参数均未发现与药物相关的不良反应(在最大推荐剂量为25毫克每日两次时，临床暴露率为34%)。

泌乳

风险概述

没有关于ruxolitinib在母乳中的存在、对母乳喂养的儿童的影响或对产奶量的影响的数据。鲁索利替尼和/或其代谢物存在于哺乳期大鼠的乳汁中(见数据)。由于母乳中含有许多药物，并且由于Jakafi在人体研究中显示可能导致血小板减少和贫血，因此在Jakafi治疗期间和最终剂量后两周内停止母乳喂养。

数据

动物的数据

给哺乳期大鼠单剂量[¹⁴C]-标记ruxolitinib (30 mg/kg)，在出生后第10天，之后收集血浆和乳汁样本长达24小时。乳中总放射性AUC约为母体血浆AUC的13倍。进一步的分析表明，母乳中存在鲁索利替尼及其几种代谢物，其含量均高于母体血浆中的含量。

儿童使用

骨髓纤维化

Jakafi治疗小儿骨髓纤维化的安全性和有效性尚未确定。

真性红细胞增多

Jakafi治疗真性红细胞增多症儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

急性移植物抗宿主病

Jakafi用于治疗12岁及以上儿童患者的类固醇难治性aGVHD的安全性和有效性已得到证实。Jakafi在成人中进行的充分且控制良好的试验证据支持Jakafi在患有类固醇难治性aGVHD的儿科患者中的应用[见]临床研究]和其他儿科患者的药代动力学和安全性数据。Jakafi治疗类固醇难治性aGVHD的安全性和有效性尚未在12岁以下儿童患者中得到证实。

慢性移植物抗宿主病

对于12岁及以上的儿童患者，Jakafi在1 - 2线全身治疗失败后治疗cGVHD的安全性和有效性已经得到证实。Jakafi在成人和青少年中进行的充分和控制良好的试验的证据支持，在一种或两种全身治疗失败后，对患有cGVHD的儿科患者使用Jakafi临床研究]和其他儿科患者的药代动力学和安全性数据。Jakafi在12岁以下儿童患者中治疗cGVHD的安全性和有效性尚未得到证实。

其他骨髓增生性肿瘤、白血病和实体瘤

ruxolitinib在复发或难治性实体瘤、白血病或骨髓增生性肿瘤患者中的安全性和有效性进行了评估，但尚未在单臂试验(NCT01164163)中建立。患者包括18例儿童(2 ~ < 12岁)和14例青少年(12 ~ < 17岁)。总体而言，19%的患者接受了超过一个周期的治疗。在这项试验中，没有在儿科患者中观察到新的安全信号。

ruxolitinib联合化疗治疗高风险、从头开始的CRLF2重排或JAK通路突变的ph样急性淋巴细胞白血病(ALL)的安全性和有效性进行了评估，但未在单组试验(NCT02723994)中建立。其中婴儿2例(年龄< 2岁)，儿童42例(年龄2 ~ < 12岁)，青少年62例(年龄12 ~ < 17岁)。在这项试验中，没有在儿科患者中观察到新的安全信号。

幼年动物毒性数据

鲁索利替尼对幼年大鼠的生长和骨骼测量有影响。从出生后第7天(相当于人类新生儿)开始给药，剂量为1.5至75 mg/kg/天，当剂量≥30 mg/kg/天时发生骨折，当剂量≥5 mg/kg/天时发生对体重和其他骨骼测量(如骨矿物质含量、外周定量计算机断层扫描和x射线分析)的影响。当从出生后第21天(相当于人类2-3岁)开始以5 - 60mg /kg/天的剂量给药时，对体重和骨骼的影响发生在剂量≥15mg /kg/天时，当剂量为60mg /kg/天时被认为是不良的。在所有年龄组中，男性比女性受到的影响更严重，而且在产后较早开始给药时，效果通常更严重。这些结果是在最大推荐剂量25毫克每日两次的临床暴露量至少27%的情况下观察到的。

老年使用

在Jakafi临床研究的MF患者总数中，52%的患者年龄在65岁及以上，15%的患者年龄在75岁及以上。在这些患者和年轻患者之间没有观察到Jakafi的安全性或有效性的总体差异。

Jakafi在aGVHD患者中的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。

在临床试验中接受Jakafi治疗的cGVHD患者总数中，11%的患者年龄在65岁及以上。在这些患者和年轻患者之间没有观察到Jakafi的安全性或有效性的总体差异。

肾功能损害

鲁索利替尼及其活性代谢物的总暴露量随着中度(CLcr 30 ~ 59 mL/min)和重度(CLcr 15 ~ 29 mL/min)肾损害和ESRD (CLcr小于15 mL/min)透析而增加[见]临床药理学]。根据建议修改Jakafi剂量[见]剂量和给药方法]。

肝损伤

随着轻度(Child-Pugh A)、中度(Child-Pugh B)和重度(Child-Pugh C)肝功能损害，ruxolitinib暴露量增加[见]临床药理学]。

对于伴有肝功能损害的MF或PV患者，建议减少Jakafi的剂量[见]剂量和给药方法]。建议减少4期肝aGVHD患者的Jakafi剂量。

更频繁地监测血液计数以确定毒性，如果出现不良反应，对评分为3的肝cGVHD患者调整Jakafi剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

过量

目前还没有已知的解药可以治疗Jakafi过量。单次剂量高达200毫克，急性耐受性可接受。高于推荐的重复剂量与骨髓抑制增加相关，包括白细胞减少、贫血和血小板减少。应给予适当的支持治疗。

血液透析并不能促进Jakafi的消除。

禁忌症

一个也没有。

临床药理学

作用机制

Ruxolitinib是一种激酶抑制剂，可抑制Janus Associated kinase (JAKs) JAK1和JAK2, JAK1和JAK2介导许多细胞因子和生长因子的信号传导，这些细胞因子和生长因子对造血和免疫功能至关重要。JAK信号传导涉及细胞因子受体的STATs(信号转导和转录激活因子)的募集，激活和随后的细胞核定位导致基因表达的调节。

MF和PV是骨髓增生性肿瘤(MPN)，已知与JAK1和JAK2信号失调有关。在JAK2V617F阳性MPN小鼠模型中，口服ruxolitinib可预防脾肿大，优先降低脾脏中JAK2V617F突变细胞，并降低循环炎症因子(如TNF-α， IL-6)。

JAK-STAT信号通路在调节几种对GVHD发病重要的免疫细胞类型的发育、增殖和激活中发挥作用。在aGVHD小鼠模型中，口服ruxolitinib与结肠匀浆中炎症细胞因子表达降低和结肠免疫细胞浸润减少相关。

药效学

Jakafi抑制MF和PV患者全血中细胞因子诱导的STAT3磷酸化。STAT3磷酸化在给药2小时后达到最大抑制，在MF和PV患者中10小时后恢复到接近基线水平。

心脏电生理学

在剂量为最高推荐起始剂量的1.25至10倍时，Jakafi不会延长QT间期到任何临床相关的程度。

药物动力学

ruxolitinib平均最大血浆浓度(Cmax)和AUC在5mg至200mg的单剂量范围内成比例增加(4倍于批准的最高推荐总每日剂量25mg，每日两次)。ruxolitinib的平均Cmax范围为205 nM至7100 nM, AUC范围为862 nM*hr至30700 nM*hr，单剂量范围为5 mg至200 mg。

吸收

Ruxolitinib在给药后1小时至2小时内达到Cmax。鲁索利替尼的口服吸收率估计至少为95%。

食物的影响

Jakafi配以高脂肪、高热量膳食(约800至1000卡路里，其中50%来自脂肪)后，ruxolitinib的药代动力学未见临床相关变化。

分布

MF患者鲁索利替尼在稳态下的平均分布体积为72 L(变异系数[CV] 29%)， PV患者为75 L(23%)。

ruxolitinib的蛋白结合率约为97%，主要与白蛋白结合。

消除

ruxolitinib在健康志愿者中的平均消除半衰期约为3小时，ruxolitinib及其代谢物的平均消除半衰期约为5.8小时。

鲁索利替尼清除率(%CV)女性为17.7 L/h，男性为22.1 L/h(39%)。

PV患者Ruxolitinib清除率(%CV)为12.7 L/h(42%)。

aGVHD患者Ruxolitinib清除率(%CV)为11.8 L/h(63%)。

cGVHD患者Ruxolitinib清除率(%CV)为9.7 L/h(51%)。

新陈代谢

Ruxolitinib由CYP3A4代谢，较小程度上由CYP2C9代谢。

排泄

口服单剂量放射性标记ruxolitinib后，74%的放射性物质通过尿液排出，22%通过粪便排出。未改变的药物占排泄总放射性的不到1%。

特定的人群

ruxolitinib药代动力学的临床相关差异未观察到基于年龄(12-73岁)、种族(白人、亚洲人)、性别或体重(29-139 kg)。

肾脏损害患者

与肾功能正常(CLcr≥90 mL/min)的受试者相比，透析后轻度、中度、重度肾功能损害和ESRD患者ruxolitinib及其活性代谢物的总AUC分别增加1.3倍、1.5倍、1.9倍和1.6倍。药效学标志物pSTAT3抑制的变化与代谢物暴露与肾脏损害的相应增加相一致。Ruxolitinib不能通过透析去除;然而，不能排除通过透析去除一些活性代谢物的可能性。

肝功能损害患者

根据NCI标准(总胆红素> ULN和任何AST)， aGVHD或cGVHD患者轻度至重度肝功能损害未观察到鲁索利替尼药代动力学的临床相关影响。

与肝功能正常的受试者相比，轻度(Child-Pugh A)、中度(Child-Pugh B)和重度(Child-Pugh C)肝功能损害患者Ruxolitinib AUC分别增加1.9倍、1.3倍和1.7倍。

药效学标志物pSTAT3抑制的变化与鲁索利替尼暴露的相应增加一致，但在严重肝功能损害队列中，一些受试者的药效学活性比基于血浆鲁索利替尼浓度的预期延长。

移植物抗宿主病中肝脏受累的患者

基于1期、2期或3期肝脏aGVHD，或1分、2分肝脏cGVHD，未观察到鲁索利替尼药代动力学的临床相关影响。

4期肝aGVHD患者与无肝aGVHD患者相比，ruxolitinib的表观清除率较低。

肝cGVHD评分3对鲁索利替尼药代动力学的影响尚不清楚。

药物相互作用研究

临床研究和模型知情方法

氟康唑

氟康唑100 ~ 400mg，每日一次(一种中度CYP3A4和CYP2C9抑制剂)，可使稳态鲁索利替尼AUC增加约100% ~ 300%[见]剂量和给药方法和药物的相互作用]。

强CYP3A4抑制剂

酮康唑(强CYP3A4抑制剂)使鲁索利替尼Cmax增加33%，AUC增加91%，并使鲁索利替尼半衰期从3.7小时延长至6小时[见]剂量和给药方法和药物的相互作用]。

中度CYP3A4抑制剂

红霉素(中度CYP3A4抑制剂)使鲁索利替尼Cmax增加8%，AUC增加27%[见]药物的相互作用]。

强CYP3A4诱导剂

利福平(强CYP3A4诱诱剂)使鲁索利替尼Cmax降低32%，AUC降低61%。ruxolitinib的活性代谢物的相对暴露增加了大约100%[见]药物的相互作用]。

体外研究

细胞色素P450 (CYP)酶

鲁索利替尼及其M18代谢物对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4均无抑制作用。Ruxolitinib未诱导达到临床相关浓度的CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4。

运输系统

鲁索利替尼及其M18代谢物在临床相关浓度下对P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1或OAT3均无抑制作用。Ruxolitinib不是P-gp底物。

临床研究

骨髓纤维化

两项随机3期研究(研究1和2)在MF患者(原发性MF、真性红细胞增多症MF或原发性血小板增多症MF)中进行。在这两项研究中，根据国际工作组共识标准(IWG)，可触及的脾肿大患者位于肋缘以下至少5cm，风险类别为中2(2个预后因素)或高风险(3个或更多预后因素)。

Jakafi的起始剂量以血小板计数为基础。血小板计数在100 - 200之间的患者à - 10⁹/L开始使用Jakafi 15 mg，每日2次，血小板计数大于200 à - 10⁹开始服用Jakafi 20 mg /L，每日两次。然后根据耐受性和疗效对血小板计数在100至小于等于125 à - 10之间的患者进行个体化治疗，最大剂量为20mg，每日两次⁹对于血小板计数在75至小于或等于100之间的患者，每日2次，每次10毫克/L à - 10⁹/L，对于血小板计数在50至小于等于75之间的患者，每天2次5mg à - 10⁹/ L。

研究1

研究1 (NCT00952289)是一项双盲、随机、安慰剂对照研究，纳入了309例难治性或非可用治疗候选患者。中位年龄为68岁(40 - 91岁)，61%的患者年龄大于65岁，54%为男性。50%的患者患有原发性MF, 31%患有真性红细胞增多症MF, 18%患有原发性血小板增多症MF。21%(21%)的患者在研究入组后的8周内进行了红细胞输注。血红蛋白中位数为10.5 g/dL，血小板中位数为251 Ã - 10⁹/ L。患者中位可触及脾脏长度在肋缘以下16cm, 81%的患者脾脏长度在肋缘以下10cm或更大。通过磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)测量，患者脾中位体积为2595 cm^3.(射程478厘米^3.至8881厘米^3.)。(正常的上限约为300cm^3.)。

患者服用Jakafi或相应的安慰剂。主要疗效终点是在第24周通过MRI或CT测量脾脏体积比基线减少大于或等于35%的患者比例。

次要终点包括脾体积减少35%或以上的持续时间，以及从基线到第24周，总症状评分减少50%或以上的患者比例，这些数据由修改后的骨髓纤维化症状评估表(MFSAF) v2.0日记测量。

研究2

研究2 (NCT00934544)是一项开放标签、随机研究，纳入219例患者。患者按2:1随机分为Jakafi组和最佳治疗组。研究者根据每个病人的情况选择最佳的治疗方法。在最佳治疗组中，超过10%的患者接受的药物是羟基脲(47%)和糖皮质激素(16%)。中位年龄为66岁(35 ~ 85岁)，52%的患者年龄大于65岁，57%为男性。53%的患者患有原发性MF, 31%患有postÂpolycythemia真性MF, 16%患有原发性血小板增多性MF。21%(21%)的患者在研究入组后的8周内进行了红细胞输注。血红蛋白中位数为10.4 g/dL，血小板中位数为236 Ã - 10⁹/ L。患者中位可触及脾长度在肋缘以下15 cm, 70%的患者脾长度在肋缘以下10 cm或更大。MRI或CT测量患者脾中位体积为2381 cm^3.(射程451厘米^3.至7765厘米^3.)。

主要疗效终点是在第48周通过MRI或CT测量脾脏体积从基线缩小35%或更多的患者比例。

研究2的次要终点是通过MRI或CT从基线到第24周测量脾脏体积缩小35%或更高的患者比例。

研究1和研究2疗效结果

研究1和研究2主要终点的疗效分析见表20。在两项研究中，与研究1中的安慰剂和研究2中的最佳可用治疗相比，Jakafi组中脾脏体积从基线减少35%或更多的患者比例显著增加。Jakafi组中相似比例的患者可触及脾脏长度减少50%或更多。

表20:在研究1的第24周和研究2的第48周，骨髓纤维化患者脾体积比基线缩小35%或更多的百分比(治疗意向)

	研究1		研究2
	Jakafi (N = 155)	安慰剂 (N = 154)	Jakafi (N = 146)	最佳治疗方法 (N = 73)
时间点	24周		48周的
脾脏体积缩小35%及以上的患者数(%)	65 (42)	1 (< 1)	41 (29)	0
假定值	< 0.0001		< 0.0001

图1显示了每位患者在第24周(Jakafi N=139，安慰剂N=106)或未完成24周随机治疗的患者(Jakafi N=16，安慰剂N=47)在第24周之前的最后一次评估中脾脏体积与基线相比的百分比变化。1例患者(安慰剂)脾容量基线缺失未纳入研究。

图1:每位患者在第24周或最后一次观察时脾脏体积与基线相比的变化百分比(研究1)

在研究1中，MF症状是次要终点，使用改良的骨髓纤维化症状评估表(MFSAF) v2.0日记。改良后的MFSAF是一份记录MF核心症状(腹部不适、左肋下疼痛、盗汗瘙痒、骨/肌肉疼痛和早饱)。症状评分范围从0到10,0代表症状“缺席”，10代表“最糟糕的想象”症状。这些分数被添加到每日总分中，该总分最多为60分。

表21给出了研究1中从基线到第24周的总症状评分评估，包括至少50%减轻(即症状改善)的患者比例。基线时，Jakafi组的平均总症状评分为18.0，安慰剂组的平均总症状评分为16.5。与安慰剂组相比，Jakafi组患者总症状评分降低50%或以上的比例更高，中位缓解时间少于4周。

表21:骨髓纤维化患者总症状评分的改善

	Jakafi (N = 148)	安慰剂 (N = 152)
到第24周，总症状评分降低50%或以上的患者人数(%)	68 (46)	八(5)
假定值	< 0.0001

图2显示了每个患者在第24周(Jakafi N=129，安慰剂N=103)的总症状评分与基线相比的百分比变化，或未完成24周随机治疗的患者(Jakafi N=16，安慰剂N=42)在第24周之前对随机治疗的最后一次评估。结果排除了5例基线总症状评分为0的患者，8例基线缺失患者和6例基线后资料不足患者。

图2:每个患者在第24周或最后一次观察时总症状评分与基线相比的百分比变化(研究1)

图3显示了构成总症状评分的每一种症状至少改善50%的患者比例，表明所有6种症状都导致Jakafi治疗组的总症状评分反应率更高。

图3:在第24周，骨髓纤维化患者个体症状评分降低50%或更高的比例

接受Jakafi的患者的探索性分析也显示疲劳相关症状(即疲劳、疲惫、精神疲劳和缺乏能量)的改善以及对日常活动(即与工作、自我保健和运动相关的活动限制)的相关影响，这些影响由第24周的PROMIS®疲劳7项简短总分衡量。从基线到第24周，PROMIS®疲劳总分降低4.5分或以上的患者被认为达到了疲劳反应。Jakafi组有35%的患者出现疲劳反应，而安慰剂组只有14%。

在研究1和研究2中，总生存期都是次要终点。两项研究中，对照组患者均符合交叉治疗条件，研究1的中位交叉时间为9个月，研究2的中位交叉时间为17个月。

图4和图5显示了所有仍在研究中的患者完成144周研究后的前瞻性计划分析的总生存Kaplan-Meier曲线。

图4:研究1中各治疗组的总生存-Kaplan-Meier曲线

图5:研究2中各治疗组的总生存-Kaplan-Meier曲线

真性红细胞增多

研究3 (NCT01243944)是一项随机、开放标签、主动对照的3期研究，共有222例患者光伏。患者被诊断为PV至少24周，对PV反应不足或不耐受羟基脲,要求放血和展示脾肿大。所有患者都被要求进行证明血细胞比容控制在40-45%之间随机化。年龄从33岁到90岁不等，65岁以上患者占30%，男性占66%。患者的中位数脾测量的体积核磁共振成像或CT1272厘米^3.(量程254厘米)^3.至5147厘米^3.)和中位数明显的脾下长度肋缘是7厘米。

患者随机接受Jakafi或最佳治疗。Jakafi起始剂量为10 mg，每日2次。然后根据耐受性和疗效个体化剂量，最大剂量为25mg，每日两次。在第32周时，98名患者仍在使用Jakafi，其中8%的患者接受大于20mg每日两次，15%接受20mg每日两次，33%接受15mg每日两次，34%接受10mg每日两次，10%接受少于10mg每日两次。最佳可用疗法(BAT)由研究者根据每个患者的情况选择，包括羟基脲(60%)、干扰素/聚乙二醇干扰素(12%)、阿纳格列德(7%)、哌溴曼(2%)、来那度胺/沙利度胺(5%)和观察(15%)。

主要终点是在第32周达到应答的受试者比例，应答定义为实现了红细胞压积控制(从第8周就诊开始并持续到第32周)和脾脏体积减少(第32周脾脏体积比基线减少大于或等于35%)。有资格接受静脉切开术的定义是:确认的血细胞比容大于45%，比基线时获得的血细胞比容至少高出3个百分点，或确认的血细胞比容大于48%，以较低者为准。次要终点包括所有随机受试者中达到主要终点并在随机化后48周保持反应的比例，以及达到完全血液学指标的受试者比例缓解第32周血液学完全缓解，定义为实现红细胞压积控制，血小板计数小于或等于400 Ã - 10⁹/ L,白细胞计数小于或等于10 Ã - 10⁹/ L。

主要和次要终点的结果见表22。与最佳可用疗法相比，Jakafi组患者在第32周达到主要终点反应的比例显著增加，并在随机分组后48周保持反应。与最佳治疗相比，Jakafi组的患者在第32周达到完全血液学缓解的比例明显更大。

表22:在研究3中，有22%的真性红细胞增多症患者达到了主要终点和关键次要终点(治疗意向)

	Jakafi (N = 110)	最佳治疗方法 (N = 112)
在第32周达到主要缓解的患者数量(%)	25 (23%)	1 (< 1%)
应答率的95% CI (%)	(15%, 32%)	(0%, 5%)
假定值	< 0.0001
在第48周获得持久原发性缓解的患者数量(%)	22 (20%)	1 (< 1%)
应答率的95% CI (%)	(13%, 29%)	(0%, 5%)
假定值	< 0.0001
在第32周达到完全血液缓解的患者数量(%)	26 (24%)	9 (8%)
应答率的95% CI (%)	(16%, 33%)	(4%, 15%)
假定值	0.0016
主要缓解定义为从第8周开始并持续到第32周，达到无静脉切开术资格，并且在第32周脾脏体积比基线减少大于或等于35%。

研究3的附加分析仅在Jakafi组的第80周进行，以评估反应的持久性。在这一组中，91例(83%)患者在第80周数据截止时仍在接受治疗。在第32周获得初步缓解的25例患者中，19例(76%的应答者)在第80周保持了缓解，在第32周获得完全血液缓解的26例患者中，15例(58%的应答者)在第80周保持了缓解。

在对构成主要终点的各个组成部分的评估中，在第32周时，Jakafi组有66例(60%)患者的红细胞压差得到控制，而在最佳可用治疗组有21例(19%)患者;51例(77%的红细胞压积反应者)Jakafi组患者在第80周保持红细胞压积控制。在第32周，Jakafi组有44例(40%)患者脾体积比基线缩小大于或等于35%，而在最佳可用治疗组有1例(< 1%)患者;Jakafi组的43例(98%的脾体积减少应答者)患者在第80周保持脾体积减少。

急性移植物抗宿主病

研究4 (NCT02953678)是一项开放标签、单臂、多中心研究，Jakafi用于治疗异基因造血干细胞移植后发生的2至4级(西奈山急性GVHD国际联盟(MAGIC)标准)类固醇难治性aGVHD患者。Jakafi给药5 mg，每日2次，3天后如无毒性，可增加剂量至10 mg，每日2次。

有49例aGVHD患者对单独使用类固醇有难治性。这些患者的中位年龄为57岁(范围18-72岁)，47%为男性，92%为白种人，14%为西班牙裔。基线时，aGVHD为2级的占27%，3级占55%，4级占18%;84%为内脏移植物抗宿主病;MAGIC生物标志物评分中位数为0.47(范围0.10-0.92);ST2中位水平为334 mcg/L(范围55 ~ 1286 mcg/L)。基线时既往皮质类固醇暴露的中位持续时间为15天(范围:3 - 106天)。

Jakafi的疗效是基于第28天的总缓解率(ORR)(完全缓解、非常好的部分缓解或国际血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)标准的部分缓解)和缓解持续时间。ORR结果见表23;第28天，2级GVHD的ORR为100%，3级GVHD为40.7%，4级GVHD为44.4%。

从第28天的反应到进展、aGVHD的新挽救治疗或任何原因死亡(与先前的反应评估相比，进展被定义为任何器官恶化一个阶段，而其他器官没有改善)的中位反应持续时间为16天(95% CI 9,83)。此外，对于第28天应答者，从第28天应答到死亡或需要新的aGVHD治疗(额外的挽救性治疗或增加类固醇治疗)的中位时间为173天(95% CI 66, NE)。

表23:研究4中类固醇难治性急性GVHD患者的第28天总缓解率

	耐火材料单独使用类固醇 (n = 49)
总反应(%)(95% CI)	28 (57.1%) (42.2, 71.2)
完整的反应	15 (30.6%)
非常好的部分响应	2 (4.1%)
部分响应	11 (22.4%)

慢性移植物抗宿主病

研究5 (REACH-3;NCT03112603)是一项随机、开放标签、多中心研究，比较Jakafi与最佳可用疗法(BAT)治疗同种异体干细胞移植后皮质类固醇难治性cGVHD的疗效。符合条件的患者为≥12岁，患有中度或重度cGVHD，符合NIH共识标准，在皮质类固醇治疗失败后需要额外治疗，并且不超过一次额外的补救性治疗。如果ANC < 1 Gi/L，血小板计数< 25 Gi/L，估计肌酐清除率< 30 ml/min，进行性cGVHD，氧饱和度< 90%，总胆红素> 2 mg/dL或GVHD所致腹泻，则排除患者。

共有329名患者按1:1的比例随机分配，接受Jakafi 10 mg，每日两次(n=165)或BAT (n=164)。BAT是由研究者在随机化之前选择的，包括以下治疗:体外光化学(ECP)、低剂量甲氨蝶呤(MTX)、霉酚酸酯(MMF)、mTOR抑制剂(依维莫司或西罗莫司)、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、戊他汀、伊马替尼或依鲁替尼。随机分组按cGVHD严重程度(中度与重度)分层。在第7周期第1天及之后，随机分配到BAT的患者如果有疾病进展、混合反应、无变化反应、cGVHD发作或对BAT的毒性，可以转到Jakafi。所有患者还接受了标准的支持治疗，包括抗感染药物。随机化前开始的GVHD预防和cGVHD治疗药物，包括全身皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂、局部或吸入皮质类固醇治疗，允许按照机构指南继续进行。表24显示了随机人群的人口统计学和基线疾病特征。

表24:REACH-3:人口统计和基线慢性GVHD特征

	Jakafi (N = 165)	最佳治疗方法 (N = 164)
年龄中位数，年(范围)	49 (13,73)	50 (12,76)
12岁至< 18岁，n (%)	4 (2)	八(5)
年龄> 65岁，n (%)	18 (11)	22 (13)
男性，n (%)	109 (66)	92 (56)
种族，n (%)
白色	116 (70)	132 (81)
黑色的	2 (1)	0
亚洲	33 (20)	21 (13)
美洲印第安人或阿拉斯加原住民	2 (1)	0
其他	9 (6)	4 (2)
未知的	3 (2)	7 (4)
从cGVHD诊断到随机化的中位(范围)时间(天)	174 (7 - 2017)	150 (10 - 1947)
前治疗
既往未接受cGVHD治疗	2 (1)	1 (1)
单用一线类固醇治疗无效	115 (70)	125 (76)
包括类固醇在内的一线联合用药失败	42 (25)	30 (18)
两次治疗失败	6 (4)	八(5)
≥4个受累器官，n (%)	67 (41)	63 (38)
重度cGVHD, n (%)	86 (52)	79 (48)
cGVHD总症状评分中位数(范围)	19 (0 - 80)	18 (1-54)
基线时皮质类固醇剂量中位数(范围)(PE mg/kg)一个	0.29 (0.01 - -1.81)	0.26 (0.06 - -1.21)
一个泼尼松当量毫克/千克

Jakafi的疗效基于到第7周期第1天的总缓解率(ORR)，根据2014年NIH反应标准和反应的持久性，总缓解包括完全缓解或部分缓解。ORR结果见表25;Jakafi组和BAT组的ORR差异为13% (95% CI 3%， 23%)。Jakafi组到首次反应的中位时间为3周(2 - 24周)，BAT组为4周(2 - 25周)。中位反应持续时间，从首次反应到进展、死亡或cGVHD的新全身疗法计算，Jakafi组为4.2个月(95% CI 3.2, 6.7)， BAT组为2.1个月(95% CI 1.6, 3.2);Jakafi组从首次反应到死亡或新的全身治疗的中位时间为25个月(95% CI 16.8, NE)， BAT组为5.6个月(95% CI 4.1, 7.8)。

表25:研究5中慢性GVHD患者到第7周期第1天的总缓解率

	Jakafi (N = 165)	最佳治疗方法 (N = 164)
总体反应(%)	116例(70%)	94例(57%)
(95%置信区间)	(63%, 77%)	(49%, 65%)
完全反应(%)	14 (8%)	8 (5%)
部分响应(%)	102例(62%)	86例(52%)
一个使用Clopper-Pearson方法估计总反应率的95% CI。

ORR结果得到了患者报告的症状严重程度的探索性分析的支持，该分析显示，在66例(40%;Jakafi组有47例(29%;95%可信区间为22,36)。

患者信息

未提供任何资料。请参阅警告和注意事项部分。