描述
Romidepsin,组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，是一种双环沉积肽。在室温下，罗米地辛是白色粉末，化学上描述为(1)年代，4年代7Z，10年代、16E21岁R) 7-ethylidene-4 21-bis(1 -甲基乙基)2-oxa-12 13-dithia-5, 8日20日23-tetraazabicyclo 8.7.6 tricos-16-ene-3, 6, 9日,19日,22-pentone。实验式是C24H36N4O6年代2．
分子量为540.71，分子式为:
 |
注射用ISTODAX(罗米地辛)仅在用所提供的稀释液重构并用0.9%氯化钠进一步稀释后用于静脉输注。
ISTODAX作为包含2小瓶的试剂盒提供。
注射用ISTODAX(罗米地辛)是一种无菌冻干白色粉末，装在10mg单剂量瓶中，含有11mg罗米地辛和22mg聚维酮，USP。
ISTODAX稀释剂是一种无菌透明溶液，单剂量瓶中含有2.4 mL (2.2 mL可给药体积)。ISTODAX稀释剂含有80% (v/v)丙二醇(USP)和20% (v/v)脱水醇(USP)。
迹象
ISTODAX适用于既往接受过至少一次全身治疗的成人皮肤t细胞淋巴瘤(CTCL)患者。
剂量和给药方法
剂量的信息
罗米地辛的推荐剂量为14mg /m2在28天周期的第1、8和15天内静脉注射4小时。如果患者继续受益并耐受该药，则应每28天重复一次周期。
剂量修改
除脱发外的非血液毒性
- 2级或3级毒性:罗米地辛治疗应延迟至毒性恢复到0-1级或基线，然后可在14mg /m剂量下重新开始治疗2．如果3级毒性复发，则应延迟使用罗米地辛治疗，直到毒性恢复到0-1级或基线，并且剂量应永久降低到10mg /m2．
- 4级毒性:罗米地辛治疗应延迟至毒性恢复到0-1级或基线，然后剂量应永久降低至10mg /m2．
- 如果减量后再次出现3级或4级毒性，则应停用罗咪地辛。
血液毒性
- 3级或4级中性粒细胞减少或血小板减少:应延迟使用罗米地辛治疗，直到特异性细胞减少恢复到ANC大于或等于1.5×109/L，血小板计数≥75×109/L或基线时，可在14mg /m时重新开始治疗2．
- 4级发热性(大于或等于38.5°C)中性粒细胞减少或血小板减少，需要输血小板:应延迟使用罗米地辛治疗，直到特异性细胞减少恢复到小于或等于1级或基线，然后剂量应永久降低到10mg /m2．
肝损害患者的剂量
对于中度或重度肝功能损害患者，如表1所示减少ISTODAX的起始剂量，并更频繁地监测毒性。轻度肝功能损害患者不需要调整剂量。
表1:中度和重度肝功能损害患者的起始剂量建议
| 肝损伤 | 胆红素水平 | ISTODAX剂量 |
| 温和的 | 大于1.5倍ULN ~小于等于3倍ULN | 7毫克/米2 |
| 严重的 | 大于3倍ULN | 5毫克/米2 |
| ULN=正常上限。 | ||
制剂和静脉给药说明
ISTODAX是一种危险药物。使用适当的处理程序。1
ISTODAX必须用所提供的稀释液重新配制，并在静脉输注前用0.9%氯化钠注射液进一步稀释。
ISTODAX和稀释剂小瓶含有过填充，以确保在5mg /mL的浓度下可以提取推荐的体积。
- 每瓶10mg单剂量ISTODAX必须用2.2 mL所提供的稀释剂重新配制。
- 用合适的注射器，无菌地从所提供的稀释液瓶中取出2.2 mL，缓慢地注射到ISTODAX(罗米地辛)注射瓶中。旋转小瓶的内容物，直到所得溶液中没有可见的颗粒。重组后的溶液将含有ISTODAX 5mg /mL。重组后的ISTODAX小瓶将含有2ml的可给药体积。重组后的ISTODAX溶液在室温下的化学稳定性可达8小时。
- 使用适当的无菌技术，从小瓶中提取适量的ISTODAX以提供所需的剂量。静脉输注前，进一步稀释isodax于500 mL 0.9%氯化钠注射液中，USP。
- 注射超过4小时。
稀释后的溶液与聚氯乙烯(PVC)、醋酸乙烯(EVA)、聚乙烯(PE)输液袋以及玻璃瓶兼容，在室温下储存时化学稳定性可达24小时。但是，应在稀释后尽快给药。
在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查是否有颗粒物和变色。
如何提供
剂型及剂量
注射用
10mg罗米地辛冻干白色粉末，装在单剂量瓶中，用于重构和进一步稀释。
ISTODAX作为一个试剂盒提供，包括无菌，冻干粉在一个10毫克的单剂量瓶含有11毫克罗米地辛，22毫克的填充剂，聚维酮，USP和盐酸，NF，作为pH调节剂。此外，每个试剂盒包括一个单剂量无菌稀释瓶含有2.4 mL (2.2 mL可交付体积)的80%丙二醇，USP，和20%脱水酒精，USP。
NDC 59572-984-01:ISTODAX®KIT每盒含1瓶罗米地辛和1瓶罗米地辛稀释剂。
储存和处理
ISTODAX(罗米地辛)注射剂作为一个套件提供，其中包含2瓶在单个纸箱中。纸箱必须储存在20°至25°C，允许在15°至30°C之间的偏移。(参见USP控制室温。)
ISTODAX是一种危险药物。遵循适用的特殊处理和处置程序。1
参考文献
1.OSHA危险药物。OSHA．[2018年11月9日访问，网址:http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html]
制造商:Baxter Oncology GmbH Halle/Westfalen, Germany。修订日期:2021年7月
副作用
下列不良反应在处方信息的其他部分有更详细的描述。
- Myelosuppression(见警告和注意事项］
- 感染(见警告和注意事项］
- 心电图变化[见警告和注意事项］
- 肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项］
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
警告和注意事项中的数据反映了4项涉及363例t细胞淋巴瘤患者的临床试验中ISTODAX的暴露情况，其中包括185例CTCL患者。ISTODAX单药给药剂量为14mg /m2在28天周期的第1、8和15天。在363名接受ISTODAX治疗的患者中，21%的患者暴露时间为6个月或更长，13%的患者暴露时间超过一年。
皮肤t细胞淋巴瘤
在2项单臂临床研究中，185名CTCL患者接受了剂量为14mg /m的ISTODAX的安全性评估2在28天周期的第1、8和15天。只要患者受益并耐受药物，治疗就会继续进行。这些研究的平均治疗持续时间为5.6个月(范围:<1至83.4个月)。
常见不良反应
表2总结了最常见的不良反应(>20%)，不考虑因果关系，使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE, 3.0版)。由于两项研究的方法学差异，研究1和研究2的声发射数据分别发表。在研究1中，不良反应按发生率排序。通常报告的实验室异常(>20%)作为不良反应列在表2中。
表2。两项CTCL研究中不良反应发生率均大于20% (N=185)
| 不良反应n (%) | 研究1 (n=102) | 研究2 (n=83) | ||
| 所有的成绩 | 三年级或四年级 | 所有的成绩 | 三年级或四年级 | |
| 有不良反应吗? | 99 (97) | 36 (35) | 83 (100) | 68 (82) |
| 恶心想吐 | 57 (56) | 3 (3) | 71 (86) | 5 (6) |
| 衰弱/疲劳 | 54 (53) | 8 (8) | 64 (77) | 12 (14) |
| 感染 | 47 (46) | 11 (11) | 45 (54) | 27 (33) |
| 呕吐 | 35 (34) | 1 (< 1) | 43 (52) | 8 (10) |
| 厌食症 | 23日(23) | 1 (< 1) | 45 (54) | 3 (4) |
| 低镁症 | 22 (22) | 1 (< 1) | 23日(28) | 0 |
| 腹泻 | 二十(20) | 1 (< 1) | 22日(27) | 1 (1) |
| 发热 | 二十(20) | 4 (4) | 19 (23) | 1 (1) |
| 贫血 | 19 (19) | 3 (3) | 60 (72) | 13 (16) |
| 血小板减少症 | 17 (17) | 0 | 54 (65) | 12 (14) |
| 味觉障碍 | 15 (15) | 0 | 33 (40) | 0 |
| 便秘 | 12 (12) | 2 (2) | 32 (39) | 1 (1) |
| 嗜中性白血球减少症 | 11 (11) | 4 (4) | 47 (57) | 22日(27) |
| 低血压 | 7 (7) | 3 (3) | 19 (23) | 3 (4) |
| 瘙痒 | 7 (7) | 0 | 26 (31) | 5 (6) |
| 低钾血 | 6 (6) | 0 | 17 (20) | 2 (2) |
| 皮炎/表皮剥脱的皮炎 | 4 (4) | 1 (< 1) | 22日(27) | 7 (8) |
| 低钙血症 | 4 (4) | 0 | 43 (52) | 5 (6) |
| 白血球减少症 | 4 (4) | 0 | 38 (46) | 18 (22) |
| 淋巴细胞减少 | 4 (4) | 0 | 47 (57) | 31 (37) |
| 丙氨酸转氨酶升高 | 3 (3) | 0 | 18 (22) | 2 (2) |
| 谷草转氨酶升高 | 3 (3) | 0 | 23日(28) | 3 (4) |
| 低白蛋白血症 | 3 (3) | 1 (< 1) | 40 (48) | 3 (4) |
| 心电图ST-T波改变 | 2 (2) | 0 | 52 (63) | 0 |
| 高血糖 | 2 (2) | 2 (2) | 42 (51) | 1 (1) |
| 低钠血症 | 1 (< 1) | 1 (< 1) | 17 (20) | 2 (2) |
| Hypermagnesemia | 0 | 0 | 22日(27) | 7 (8) |
| 低磷酸盐血 | 0 | 0 | 22日(27) | 8 (10) |
| 高尿酸血 | 0 | 0 | 27 (33) | 7 (8) |
严重不良反应
感染是两项研究中最常见的SAE类型，研究1中有8例患者(8%)发生严重感染，研究2中有26例患者(31%)发生严重感染。研究1中有>2%的患者报告了严重不良反应脓毒症还有发热(3%)。在研究2中，>2%的患者出现严重不良反应为疲劳(7%)、室上性反应心律失常，中央线感染,嗜中性白血球减少症(6%),低血压，高尿酸血水肿(5%);心室心律失常,血小板减少症、恶心、白血球减少症、脱水、发热、天冬氨酸转氨酶增加,败血症,导管相关的感染,低磷酸盐血和呼吸困难(4%)。
有8例死亡不是由于疾病进展。在研究1中，有两人死亡，一人死于心肺失败和一个由于急性肾衰竭．研究2中有6例死亡:4例死于感染，1例死于心肌梗死缺血和急性呼吸窘迫综合征．
停药
研究1中21%的患者和研究2中11%的患者因不良事件停药。两项研究中至少有2%的患者停药，包括感染、疲劳、呼吸困难、QT间期延长和低镁症．
其他临床试验经验
178例外周性胆管炎患者单药使用ISTODAX后报告了以下常见不良反应t细胞淋巴瘤不建议或不建议使用ISTODAX。最常见的不良反应(≥30%)包括恶心(63%)、疲劳(61%)、血小板减少(49%)、呕吐(39%)、中性粒细胞减少(39%)、发热(38%)、腹泻(36%)和贫血(35%)。其他常见(≥10%)临床显著不良反应包括味觉障碍(22%)、头痛(20%)、咳嗽(19%)、呼吸困难(15%)、腹痛(13%)和口炎(10%)。3级及以上不良反应≥10%为血液学毒性(包括血小板减少症、中性粒细胞减少症、白细胞减少症和贫血)和疲劳。
警告
的一部分“预防措施”部分
预防措施
Myelosuppression
ISTODAX治疗可引起血小板减少、白细胞减少(中性粒细胞减少和淋巴细胞减少)和贫血。在ISTODAX治疗期间定期监测血液计数，并根据需要调整剂量[见]剂量和给药方法和不良反应]。
感染
在ISTODAX的临床试验中已经报告了致命和严重的感染，包括肺炎脓毒症和病毒再激活，包括Epstein Barr和乙型肝炎病毒．这些感染可在治疗期间和之后发生。有治疗史的患者发生危及生命的感染的风险可能更大单克隆针对的抗体淋巴细胞抗原与患者的疾病有关骨髓(见不良反应]。
复活的肝炎B病毒在临床试验中，1%的患者报告感染。对于既往有乙肝感染证据的患者，应考虑监测再激活，并考虑抗病毒预防．
爱泼斯坦·巴尔的重新激活病毒感染导致肝衰竭发生在ISTODAX接受者中，包括更昔洛韦预防后。
心电图描记的变化
临床研究报道了几种治疗后出现的心电图形态学改变(包括t波和st段改变)。这些变化的临床意义尚不清楚不良反应]。
在患有先天性长QT综合征患者有明显的糖尿病史心血管病，以及服用抗心律失常药物或导致QT间期明显延长的药物的患者，请考虑心血管在基线和治疗期间定期监测心电图。
确认钾镁的含量在正常范围内在服用ISTODAX之前[见不良反应]。
肿瘤溶解综合征
肿瘤溶菌作用据报道，接受ISTODAX治疗的患者会出现综合征(TLS)，包括1%的肿瘤期CTCL患者。晚期疾病和/或高肿瘤负担的患者风险更大，应密切监测，并酌情进行管理。
Embryo-Fetal毒性
根据其作用机制和动物研究结果，ISTODAX在给孕妇使用时可能对胎儿造成伤害。在一项动物生殖研究中，罗米地辛在低于推荐剂量14mg /m时具有杀胚胎作用，并导致不良发育结果2．建议有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次服药后1个月内使用有效的避孕措施。建议有生殖潜力的女性伴侣的男性在治疗期间和最后一次服药后1个月内使用有效的避孕措施[见特定人群使用和临床药理学]。
患者咨询信息
建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息）.
血液计数低
建议患者使用ISTODAX治疗可导致低血球计数，需要经常监测血液学参数。应指示患者报告发热或其他感染迹象、明显疲劳、呼吸短促或出血[见]警告和注意事项］
感染
告知患者ISTODAX治疗期间可能发生感染。建议患者报告发热、咳嗽、呼吸短促，伴有或不伴有胸痛、排尿灼痛、流感样症状、肌肉疼痛或皮肤问题恶化。建议患者在开始使用罗米地辛之前报告任何乙型肝炎病史[见]警告和注意事项]。
肿瘤溶解综合征
建议有肿瘤溶解综合征风险的患者(特别是疾病晚期和/或肿瘤负荷高的患者)在每次给药后至少72小时内保持高液体摄入量[见]警告和注意事项]。
恶心和呕吐
告知患者使用ISTODAX治疗后，恶心和呕吐是常见的。预防止吐药建议所有患者使用。建议患者报告这些症状，以便进行适当的治疗不良反应]。
Embryo-Fetal毒性
告知患者妊娠期间服用ISTODAX可能对胎儿造成伤害[见警告和注意事项和特定人群使用]。
避孕
建议有生育潜力的女性在ISTODAX治疗期间和最后一次服药后1个月内采取有效避孕措施。建议有生育潜力的女性伴侣的男性在ISTODAX治疗期间和最后一次服药后1个月内采取有效避孕措施[特定人群使用]。
泌乳
建议哺乳期妇女在ISTODAX治疗期间和最后一次剂量后1周内不要母乳喂养[见]特定人群使用]。
不孕不育
提醒女性和男性ISTODAX可能导致的生殖潜能不孕不育(见临床前毒理学]。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
尚未对罗米地辛进行致癌性研究。罗咪地辛不具有突变性在体外在细菌反向突变试验中(艾姆斯测试)或鼠标淋巴瘤化验。罗咪地辛对小鼠无致裂作用在活的有机体内在最大耐受剂量(MTD)为雄性1 mg/kg和雌性3 mg/kg(6和18 mg/m)时，进行骨髓微核试验2分别为男性和女性)。根据体表面积计算，这些剂量高达人体推荐剂量的1.3倍。
基于非临床发现，ISTODAX治疗可能会损害男性和女性的生育能力。在26周内毒理学研究发现，给药剂量为0.33 mg/kg (2 mg/m)的罗咪地辛导致大鼠睾丸变性2/剂量)遵循临床给药计划。该剂量导致接受14mg /m推荐剂量的患者的AUC0-∞值约为暴露水平的2%2/剂量。在高剂量给药4周后，在小鼠身上也看到了类似的效果。精囊和前列腺癌在另一项研究中，每天0.1 mg/kg/天(0.6 mg/m)给药4周后，大鼠器官重量下降2/天)，约为根据体表面积估计的人体日剂量的30%。罗米地辛显示出高水平亲和力用于绑定到雌激素受体药理学研究。在一项为期26周的老鼠毒理学研究中，萎缩见于卵巢，子宫，阴道和乳腺女性服用的剂量低至0.1 mg/kg/剂(0.6 mg/m)2/剂量)遵循临床给药计划。该剂量导致AUC0-∞值为接受推荐剂量14mg /m的患者的0.3%2/剂量。成熟阻滞卵巢在一项单独的研究中，大鼠在每天0.1 mg/kg/天(0.6 mg/m)给药4周后，观察到卵泡和卵巢重量下降2/天)。这一剂量约为根据体表面积估计的人体日剂量的30%。
特定人群使用
怀孕
风险概述
根据其作用机制和动物研究结果，ISTODAX在给孕妇使用时可能造成胚胎-胎儿伤害[见]临床药理学]。
目前尚无关于孕妇使用ISTODAX的可用数据，以告知与药物相关的重大出生缺陷和风险流产．在一项动物生殖研究中，若罗米地辛的暴露量低于推荐剂量，则会杀死胚胎并导致不良的发育结果，包括胚胎-胎儿毒性和畸形数据）.建议孕妇注意对胎儿的潜在风险，避免在服用ISTODAX期间怀孕，并在最后一次服药后至少1个月内怀孕。
该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，估计主要出生缺陷和流产的背景风险分别为24%和15-20%。
数据
动物的数据
在器官发生期间，罗咪地辛以0.1、0.2或0.5 mg/kg/天的剂量静脉注射给妊娠大鼠。实质性的吸收在0.5 mg/kg/天的高剂量(母体毒性剂量)下观察到种植后的损失。当罗咪地辛剂量≥0.1 mg/kg/天时，出现了不良的胚胎-胎儿效应，在推荐剂量为14 mg/m时，全身暴露量(AUC)≥人类暴露量的0.2%2/周。药物相关的胎儿效应包括胎儿体重减少，折叠视网膜，四肢旋转，胸骨不全骨化．
泌乳
风险概述
目前还没有关于ISTODAX或其代谢物在母乳中的存在、对母乳喂养的儿童的影响或对乳汁产量的影响的数据。由于许多药物在母乳中排泄，并且由于母乳喂养的儿童可能出现严重不良反应，建议哺乳期妇女在ISTODAX治疗期间和最后一次剂量后1周内不要母乳喂养。
生殖潜能的女性和男性
ISTODAX在给孕妇使用时可能造成胎儿伤害[见]怀孕]。
怀孕测试
在开始使用ISTODAX治疗前7天内，对具有生殖潜力的女性进行妊娠试验。
避孕
女性
建议有生育潜力的女性在ISTODAX治疗期间和最后一次服药后1个月内采取有效避孕措施。ISTODAX可能会降低含雌激素避孕药的有效性。因此，不含雌激素的避孕方法(如避孕套、子宫内的在接受ISTODAX的患者中应该使用。
男性
建议有生殖潜力的女性伴侣的男性在ISTODAX治疗期间和最后一次服药后1个月内使用有效的避孕措施。
不孕不育
根据在动物身上的发现，罗米地辛有可能影响雄性和雌性的生育能力临床前毒理学]。
儿童使用
ISTODAX在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年使用
在临床研究中接受ISTODAX治疗的186例CTCL患者中，51例(28%)年龄在65岁及以上，16例(9%)年龄在75岁。65岁及以上患者与年轻患者在安全性或有效性方面未观察到总体差异;然而，不能排除一些老年人更敏感的可能性。
肝损伤
在一项肝功能损害研究中，对19例晚期癌症和轻度(8)、中度(5)或重度(6)肝功能损害患者进行了ISTODAX评估。第一个治疗周期死亡4例:轻度肝功能损害1例，中度肝功能损害1例，重度肝功能损害2例。轻度肝功能损害患者不建议调整剂量。减少中度和重度肝功能损害患者的ISTODAX起始剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学]。更频繁地监测肝功能损害患者的毒性，特别是在治疗的第一个周期。
临床药理学
作用机制
罗米地辛是一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。hdac催化乙酰化反应中乙酰基的去除赖氨酸组蛋白中的残基，导致基因表达．hdac也使非组蛋白去乙酰化，如转录的因素。在体外，罗米地辛引起乙酰化组蛋白的积累，并诱导细胞周期逮捕和细胞凋亡一些肿瘤细胞系与IC的关系50在纳摩尔范围内的值。的机制抗肿瘤药在非临床和临床研究中观察到的罗咪地辛的作用尚未完全表征。
药效学
心脏电生理学
剂量为14mg /m24小时静脉滴注，剂量分别为8(推荐剂量的0.57倍)、10(推荐剂量的0.71倍)或12(推荐剂量的0.86倍)mg/m2注射1小时后，根据Fridericia校正法，平均QTc间隔较基线无大变化(>20毫秒)。不能排除平均QT间期小幅增加(< 10毫秒)和平均QT间期增加在10 ~ 20毫秒之间。
罗米地辛与晚期癌症患者心率的延迟浓度依赖性增加相关，对于接受14mg /m罗米地辛输注的患者，在开始罗米地辛输注后的6小时时间点，最大平均心率增加为每分钟20次2注射4小时。
药物动力学
t细胞淋巴瘤患者接受14mg /m2在28天周期的第1、8和15天，连续4小时静脉注射罗咪地辛，最大血药浓度(Cmax)和血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞)的几何平均值分别为377 ng/mL和1549 ng*hr/mL。罗咪地辛在1.0(0.07倍推荐剂量)至24.9(1.76倍推荐剂量)mg/m的剂量范围内呈线性药代动力学2对晚期癌症患者静脉注射超过4小时。
分布
罗咪地辛在50 ~ 1000 ng/mL的浓度范围内与α - 1-酸-在血浆中高度蛋白结合(92% ~ 94%)糖蛋白(AAG)是主要的结合蛋白。罗米地辛是外排转运蛋白p -糖蛋白(P-gp, ABCB1)的底物。
在体外在美国，罗米地辛通过一个未知的主动摄取过程积聚到人肝细胞中。罗米地辛不是以下摄取转运蛋白的底物:BCRP、BSEP、MRP2、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3或OCT2。此外，罗米地辛不是BCRP、MRP2、MDR1或OAT3的抑制剂。虽然罗米地辛在临床浓度(1 μmol/L)下对OAT1、OCT2和OATP1B3没有抑制作用，但在10 μmol/L时观察到适度的抑制作用。罗米地辛是BSEP和OATP1B1的抑制剂。
新陈代谢
罗米地辛经广泛应用新陈代谢在体外主要受CYP3A4的影响，CYP3A5、CYP1A1、CYP2B6和CYP2C19的影响较小。在治疗浓度下，罗米地辛没有竞争性地抑制CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4在体外．
在治疗浓度下，罗米地辛没有引起CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4的显著诱导在体外．因此，当与CYP450底物共给药时，由于罗米地辛诱导或抑制CYP450，不太可能发生药代动力学药物-药物相互作用。
排泄
罗咪地辛14mg /m静脉注射4小时后2在t细胞淋巴瘤患者28天周期的第1、8和15天，终末半衰期(t1/2)大约3个小时。反复给药后未见罗咪地辛血药浓度的积累。
药物的相互作用
酮康唑
同时给药8mg /m2ISTODAX(4小时输注)与酮康唑相比，罗米地辛的AUC0-∞和Cmax的总暴露量分别比罗米地辛单独增加约25%和10%，两种处理之间的AUC0-∞差异具有统计学意义。
利福平
同时给药14mg /m2ISTODAX(4小时输注)联合利福平，与单独使用罗米地辛相比，总的罗米地辛AUC0-∞和Cmax暴露量分别增加了约80%和60%，两种处理之间的差异具有统计学意义。同时使用利福平可使罗米地辛清除率和分布量分别降低44%和52%。与利福平共给药后暴露量的增加可能是由于利福平抑制了一种不确定的肝脏摄取过程，该过程主要用于ISTODAX的处置。
抑制p糖蛋白的药物
抑制p糖蛋白的药物可增加罗米地辛的浓度。
特定的人群
年龄、性别、种族或肾功能损害的影响
罗米地辛的药代动力学不受年龄(27 ~ 83岁)、性别、种族(白人与黑人)或轻度(估计肌酐清除率50 ~ 80ml /min)、中度(估计肌酐清除率30 ~ 50ml /min)或重度(估计肌酐清除率< 30ml /min)肾功能损害的影响。的影响终末期肾病(估计肌酸清除率小于15ml /min)对罗咪地辛药代动力学的影响尚未研究。
肝损伤
罗米地辛清除率随肝功能损害严重程度的增加而降低。在癌症患者中，给药14mg /m、7mg /m和5mg /m后的几何平均Cmax值2轻度(B1:胆红素≤ULN, AST >ULN;B2:胆红素>ULN但≤1.5倍ULN和任何AST)、中度(胆红素>1.5倍ULN至≤3倍ULN和任何AST)和重度(胆红素>3倍ULN和任何AST)给药后分别约为相应值的111%、96%和86%2罗米地辛正常(胆红素≤正常上限(ULN))患者与天冬氨酸转氨酶(AST)≤ULN)肝功能。轻度、中度和重度肝功能损害患者的几何平均AUCinf值分别约为肝功能正常患者相应值的144%、114%和116%。在这4个队列中，暴露参数Cmax和AUCinf存在中度患者间变异性，变异系数(CV)范围为30%至54%。
临床研究
ISTODAX在2项针对CTCL患者的多中心单臂临床研究(Study 1 [NCT00106431]和Study 2 [NCT00007345])中进行了评估。总体而言，167名CTCL患者在美国、欧洲和澳大利亚接受了治疗。研究1包括96例既往至少1次治疗失败后确诊的CTCL患者系统性治疗．研究2纳入了71例初步诊断为CTCL的患者，这些患者之前至少接受过2种皮肤定向治疗或一种或多种全身治疗。患者接受isodax治疗，起始剂量为14mg /m2每28天在第1、8、15天注射4小时以上。
在这两项研究中，根据研究者和当地监管机构的判断，患者可以接受治疗直到疾病进展。客观的根据综合终点评估疾病反应，包括评估皮肤受累情况，淋巴结和发自肺腑的和异常循环t细胞(“ssamzary细胞”)。
两项研究的主要疗效终点是基于研究者评估的总体客观疾病缓解率(ORR)，定义为确诊完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者比例。CR定义为无疾病证据，PR定义为疾病改善≥50%。两项研究的次要终点包括反应持续时间和反应时间。
基线患者特征
研究1和研究2患者的人口学和疾病特征见表3。
表3。基线患者特征(CTCL人群)
| 特征 | 研究1 (N = 96) |
研究2 (N = 71) |
| 年龄 | ||
| N | 96 | 71 |
| 意思是(SD) | 57 (12) | 56 (13) |
| 中位数(范围) | 57 (21,89) | 57 (28,84) |
| 性别，n (%) | ||
| 男人 | 59 (61) | 48 (68) |
| 女性 | 37 (39) | 23日(32) |
| 种族，n (%) | ||
| 白色 | 90 (94) | 55 (77) |
| 黑色的 | 5 (5) | 15 (21) |
| 其他/没有报告 | 1 (1) | 1 (1) |
| 研究开始时的疾病阶段，n (%) | ||
| IA | 0 (0) | 1 (1) |
| IB | 15 (16) | 6 (9) |
| 花絮 | 13 (14) | 2 (3) |
| IIB | 21 (22) | 14 (20) |
| 3 | 23日(24) | 9 (13) |
| IVA | 24 (25) | 27 (38) |
| IVB | 0 (0) | 12 (17) |
| 先前皮肤导向疗法的数量 | ||
| 中位数(范围) | 2 (0,6) | 1 (0,3) |
| 既往系统治疗次数 | ||
| 中位数(范围) | 2 (1,8) | 2 (0,7) |
临床结果
CTCL患者的疗效结果见表4。在两项研究中，到首次反应的中位时间为2个月(范围为1至6个月)。研究1中至CR的中位时间为4个月，研究2为6个月(范围2至9)。
表4。CTCL患者的临床结果
| 反应率 | 研究1 (N = 96) |
研究2 (N = 71) |
| 奥尔(CR + PR)， n (%) [95%置信区间] |
33 (34) [25,45] | 25 (35) [25,49] |
| CR, n (%) [95%置信区间] |
6 (6) [2,13] | 4 (6) [2,14] |
| PR, n (%) [95%置信区间] |
27 (28) [19,38] | 21 (30) [20,43] |
| 反应持续时间(月) | ||
| N | 33 | 25 |
| 中位数(范围) | 15 (1,20 *) | 11 (1,66 *) |
| *表示删减值。 | ||
患者信息
ISTODAX
(ISS toe day)
注射用罗咪地辛
ISTODAX是什么?
ISTODAX是一种处方药，用于治疗一种叫做皮肤的t细胞淋巴瘤(CTCL)在至少一种其他类型的口服或注射药物被尝试后。
目前尚不清楚ISTODAX对18岁以下儿童是否安全有效。
在接受ISTODAX之前，请告知您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:
- 有任何心脏问题，包括不规则或心跳加快，或QT间期延长。
- 有肾脏问题
- 有肝脏问题，包括乙肝病史吗
- 血液中的钾或镁含量有问题吗
- 恶心、呕吐或腹泻
- 怀孕或计划怀孕。ISTODAX可能会伤害未出生的宝宝。
- 能怀孕的女性:
- 您的医疗保健提供者将在您开始使用ISTODAX治疗前7天内进行妊娠试验。
- 在ISTODAX治疗期间和最后一次服药后1个月内应避免怀孕。
- 在ISTODAX治疗期间和最后一次服药后1个月内，您应该采取有效的避孕措施。
- ISTODAX可能会影响含雌激素的避孕方法。向您的医疗保健提供者咨询有关ISTODAX治疗期间使用的其他类型避孕措施的更多信息。
- 如果在ISTODAX治疗期间怀孕或认为可能怀孕，请立即告知您的医疗保健提供者。
- 有可能怀孕的女性性伴侣的男性:
- ISTODAX会伤害你伴侣未出生的孩子。
- 在ISTODAX治疗期间和ISTODAX治疗后1个月内，您应该使用安全套并避免生育。如果你担心这个问题，请咨询你的医疗保健提供者。
- ISTODAX可能会导致男性和女性的生育问题。如果你担心这个问题，请咨询你的医疗保健提供者。
- 能怀孕的女性:
- 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚ISTODAX是否会进入母乳。在ISTODAX治疗期间和最后一次服药后1周内不应母乳喂养。与您的医疗保健提供者讨论在您接受ISTODAX治疗期间喂养宝宝的最佳方法。
告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。
一些药物可能会影响ISTODAX的工作原理，或者ISTODAX可能会影响其他药物的工作原理。特别是告诉你的医疗保健提供者，如果你服用或使用:
- 华法林钠(香豆素，Jantoven)或任何其他血液稀释剂。如果你不确定你是否正在服用血液稀释剂，询问你的医疗保健提供者。您的医疗保健提供者可能希望更频繁地检查您的血液。
- 治疗不正常心跳的药
- 圣约翰草(贯叶连翘）
- 地塞米松(类固醇）
- 医学:
了解你服用的药物。保留一个清单，当你得到一种新药时，把它拿给你的医疗保健提供者和药剂师看。
我将如何获得ISTODAX?
- ISTODAX将由您的医疗保健提供者或护士给您静脉注射，通常超过4小时。
- ISTODAX通常在28天治疗周期的第1天、第8天和第15天给药。
- 您的医疗保健提供者将决定您接受多长时间的ISTODAX治疗。
- 在ISTODAX治疗期间，您的医疗保健提供者将定期检查您的血细胞计数和其他血液检查，以检查ISTODAX的副作用。您的医疗保健提供者可能会根据需要决定做其他测试来检查您的健康状况。
- 您的医疗保健提供者可能会停止您的治疗，更改您接受治疗的时间，或者如果您在接受ISTODAX期间出现某些副作用，则更改治疗剂量。
ISTODAX可能有哪些副作用?
ISTODAX可能会导致严重的副作用，包括:
- 血细胞计数低:你的医生会定期给你做血液检查，检查你的血液计数。
- 血小板低:会导致皮肤下不寻常的出血或瘀伤。如果发生这种情况，请立即与您的医疗保健提供者联系。
- 低红血球:可能会让你感到疲倦，你可能会很容易疲倦。你可能脸色苍白，感觉呼吸急促。如果你有这些症状，告诉你的医疗保健提供者。
- 白细胞低:会导致感染，可能会很严重。
- 严重的感染。服用ISTODAX的人可能会出现严重感染，有时会导致死亡。这些感染可能在ISTODAX治疗期间和之后发生。如果你有过，感染的风险可能会更高化疗在过去。如果你有以下任何感染症状，请立即告诉你的医疗保健提供者:
- 发热
- 咳嗽
- 呼吸急促，伴有或不伴有胸痛
- 灼烧伴尿
- 流感样症状
- 肌肉酸痛
- 皮肤问题恶化
- 心跳的变化。你的医疗保健提供者可以通过做一个检查你的心脏心电图（心电图)，并在开始ISTODAX治疗之前进行血液检查，以检查你的钾和镁水平。如果您感到心跳异常、头晕或晕眩、胸痛或呼吸急促，请告诉您的医疗保健提供者。
- 肿瘤溶解综合征(TLS)。TLS是在使用ISTODAX治疗期间癌细胞快速分解的问题。你应该在接受ISTODAX治疗后的3天内喝大量的液体。您的医疗保健提供者可能会做血液检查来检查TLS，并可能会给您药物来预防或治疗TLS。
ISTODAX最常见的副作用包括:
- 恶心，疲倦，呕吐，食欲不振，身体变化感觉味觉，便秘和瘙痒。
这些还不是ISTODAX可能产生的全部副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
关于安全有效使用ISTODAX的一般信息
有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。本患者信息手册总结了有关ISTODAX的最重要信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医疗保健提供者。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关ISTODAX的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。
ISTODAX的成分是什么?
活性成分:romidepsin
活性成分:聚维酮，盐酸作为pH调节剂。稀释剂含有80%的丙二醇和20%的脱水酒精。
该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。
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