Isordil

描述

硝酸异山梨酯(ISDN)为1,4:3,6-二氢-d -葡萄糖醇2,5-硝酸酯，是一种有机硝酸盐，其结构式为

它的分子量是236.14。有机硝酸盐是血管舒张药在动脉和静脉中都很活跃。

硝酸异山梨酯是一种白色、结晶、无味的化合物，在空气和溶液中稳定，熔点为70°C，旋光度为+134°(C =1.0，酒精，20°C)。硝酸异山梨酯在丙酮、醇和乙醚等有机溶剂中可自由溶解，但在水中只能少量溶解。

每个Isordil^®Titradose^®片剂含有5或40毫克硝酸异山梨酯。每片中的非活性成分是乳糖、纤维素和硬脂酸镁。5mg和40mg的剂量强度还包含以下内容:FD&C Red 40;40毫克。FD&C黄色10号，FD&C蓝色1号，FD&C黄色6号。

迹象

异索地尔(硝酸异山梨酯)替曲糖片用于预防心绞痛因为冠状动脉疾病即刻释放的口服硝酸异山梨酯起效不够快，不能用于终止急性心绞痛发作。

剂量和给药方法

如下所述临床药理学使用ISDN和其他硝酸盐进行的多剂量研究表明，维持连续24小时血浆水平可导致耐火材料宽容。异索地尔替曲糖片的每个给药方案必须提供每日无剂量间隔，以尽量减少这种耐受性的发展。对于立即释放的ISDN，似乎每天的无剂量间隔必须至少为14小时。

如下文所述临床药理学在美国，第二剂及以后剂量的影响比第一次剂量的影响更小，持续时间也更短。

其他硝酸盐的大型对照研究表明，使用异索地尔替曲糖片的任何给药方案都不应期望每天提供超过12小时的持续抗心绞痛疗效。

与所有可滴定的药物一样，重要的是给予能产生所需临床效果的最小剂量。异索地尔替曲糖的起始剂量通常为5毫克至20毫克，每日两次或三次。对于维持治疗，建议每日两次或三次，每次10毫克至40毫克。有些病人可能需要更高的剂量。建议每日无剂量间隔至少为14小时，以尽量减少耐受性。最佳间隔时间因患者个体、剂量和治疗方案而异。

如何提供

储存和处理

Isordil Titradose(硝酸异山梨酯)片剂如下:

5毫克，圆形，粉红色片剂，一面印有“BPI 152”，背面有深刻痕;

国防委员会0187-0152-01，每瓶100瓶。

40毫克，圆形，浅绿色片剂，一面印有“BPI 192”，背面有深刻痕;

国防委员会0187-0192-01，每瓶100瓶。

储存在20°至25°C(68°至77°F);偏差允许在15°至30°C(59°至86°F)[见USP控制的室温]。

避光。

保持瓶子紧闭。

在一个不透光的密封容器中分发。

请放在儿童接触不到的地方

制造商:Bausch Health Companies IncSteinbach, MB R5G 1Z7，加拿大。修订日期:2019年8月

副作用

硝酸异山梨酯的不良反应通常与剂量有关，几乎所有这些反应都是由于硝酸异山梨酯作为血管扩张剂的活性引起的。头痛，可能很严重，是最常见的副作用。头痛可能是复发性服用每日剂量，尤指较高剂量。Transientepisodes的头晕偶尔与血压变化有关，也可能发生。低血压很少发生，但在一些患者中，它可能严重到需要停止治疗。晕厥,高潮心绞痛，和反弹高血压已经有报道，但并不常见。非常罕见的是，普通剂量的有机硝酸盐会引起高铁血红蛋白症在normal-seemingpatients。高铁血红蛋白血症在这些剂量下非常罕见，因此对其诊断和治疗的进一步讨论被推迟(见过量）.

目前尚无数据可用于估计异二替曲糖片治疗期间不良反应的频率。

如需报告疑似不良反应，请致电1-800-321-4576联系Bausch Health US, LLC或1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

药物的相互作用

硝酸异山梨酯的血管扩张作用可与其他血管扩张剂叠加。特别是酒精，已被发现表现出这种变化的加性效应。

异索地尔替曲糖与任何形式的磷酸二酯酶抑制剂同时使用是禁忌的(见禁忌症）.

异索地尔替曲糖与瑞西奎特(一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂)同时使用是禁忌的(见禁忌症）.

警告

西地那非放大异索地尔的血管扩张作用可导致严重的低血压。这种相互作用的时间过程和剂量依赖性尚未得到研究。适当的支持治疗尚未研究，但将其视为硝酸盐过量，四肢升高和中央容积扩张似乎是合理的。

口服硝酸异山梨酯速释治疗急性心肌梗死orcongestive心脏衰竭尚未建立。如果选择在这些情况下使用硝酸异山梨酯，必须使用仔细的临床或血流动力学监测，以避免危险低血压和心动过速由于口服硝酸异山梨酯的效果很难迅速终止，因此不建议在这些情况下使用该制剂。

预防措施

一般

严重的低血压，特别是直立的姿势即使是小剂量的硝酸异山梨酯也可能发生。因此，这种药物应该谨慎地用于可能是量耗尽或谁，无论出于何种原因，已经是降血压药．硝酸异山梨酯引起的低血压可能伴有矛盾心动过缓以及心绞痛的增加。

硝酸盐治疗可加重心绞痛所引起的肥厚性心肌病．

随着对硝酸异山梨酯耐受性的发展，对舌下硝酸甘油对运动耐受性的影响，虽仍可观察到，但有所减弱。

在一些心绞痛患者的临床试验中，每天24小时连续服用硝酸甘油约12小时。在一些试验中，在每日无剂量间隔期间，心绞痛发作比治疗前更容易引起，患者表现出血流动力学反弹和运动耐受性下降。这些观察结果对临床常规使用速释口服异山梨苷酸的重要性尚不清楚。

长期暴露于未知(可能是高)剂量有机硝酸盐的工业工人，显然会产生耐受性。急性胸痛心肌梗死在这些工人暂时停用硝酸盐的过程中，甚至会发生猝死，这表明存在真正的身体依赖。

致癌，诱变，生育障碍

目前还没有在动物身上进行长期研究来评估致癌异山梨酯的电位。在一项改良的两窝繁殖研究中，没有显著的毛病理给药25或100 mg/kg/天的硝酸异山梨酯对大鼠的生育能力和妊娠没有影响。

怀孕

在口服剂量为人类每日最大推荐剂量的35倍和150倍时，硝酸异山梨酯已被证明会导致家兔胚胎毒性的剂量相关增加(木乃伊幼崽增加)。目前还没有针对孕妇的充分的、控制良好的研究。硝酸异山梨酯只有在潜在的益处证明其对胎儿的潜在风险是合理的情况下才能在怀孕期间使用。

哺乳期妇女

目前尚不清楚硝酸异山梨酯是否从人乳中排泄。由于许多药物是在哺乳妇女的乳汁中排泄出来的，所以在给哺乳期妇女服用硝酸异山梨酯时应谨慎。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

异索地尔(硝酸异山梨酯)替曲糖的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报道的临床经验尚未确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，以反映肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更大频率。

过量

血流动力学的影响

硝酸异山梨酯过量的不良反应一般是由于硝酸异山梨酯诱导血管扩张、静脉池化的能力降低心输出量、低血压。这些血流动力学变化可能有千变万化的表现包括颅内压升高，伴有任何或全部持续性悸动性头痛、精神错乱和中度发热;眩晕;心慌;视觉障碍;恶心和呕吐(可能与绞痛甚至出现血性腹泻);晕厥(尤其是直立姿势时);空气饥荒呼吸困难，随后是减少通气;出汗，皮肤发红或冰冷潮湿;心传导阻滞和心动过缓;麻痹;昏迷;癫痫发作;和死亡。

硝酸异山梨酯及其代谢物的血清水平的实验室测定尚未广泛获得，而且在任何情况下，这种测定在处理硝酸异山梨酯过量方面都没有确定的作用。

没有数据表明多大剂量的硝酸异山梨酯可能会危及人类生命。在大鼠中，正中是急性的致命的剂量(LD₅₀)为1100毫克/公斤。

没有数据表明生理调节(例如，调节尿液pH值)可能会加速硝酸异山梨酯及其活性代谢物的消除。同样，我们也不知道，如果有的话，这些物质中的哪一种可以有效地从人体中清除血液透析．

没有具体的拮抗剂硝酸异山梨酯的血管扩张作用是已知的，并且没有干预作为治疗硝酸异山梨酯过量的对照研究。因为与硝酸异山梨酯过量相关的低血压是血管扩张和动脉扩张的结果血容量减少在这种情况下，谨慎的治疗应以增加中央液体容量为指导。被动抬高病人的腿可能是足够的，但静脉输注正常生理盐水或类似的液体也可能是必要的。

的使用肾上腺素或其他动脉血管收缩剂在这种情况下可能弊大于利。

有肾脏疾病或充血性心力衰竭尽管存在危险，但导致中央容积扩张的治疗仍然存在。在这些患者中，硝酸异山梨酯过量的治疗可能是微妙和困难的，并且可能需要侵入性监测。

高铁血红蛋白症

过程中释放的硝酸盐离子新陈代谢硝酸异山梨酯可以氧化血红蛋白成高铁血红蛋白然而，即使在完全没有细胞色素b还原酶活性的患者中，即使假设硝酸异山梨酯的硝酸盐组分被定量地应用于血红蛋白的氧化，在任何这些患者表现出临床显著(≥10%)高铁血红蛋白血症之前，也应该需要约1mg /kg硝酸异山梨酯。在还原酶功能正常的患者中，高铁血红蛋白的显著产生需要更大剂量的硝酸异山梨酯。在一项研究中，36名患者接受了2至4周的持续硝酸甘油治疗，剂量为3.1至4.4毫克/小时(相当于硝酸盐离子的总给药剂量，相当于每小时4.8至6.9毫克生物可利用的硝酸异山梨酯)，测量到的平均高铁血红蛋白水平为0.2%;这与接受安慰剂的平行患者的观察结果相当。

尽管有这些观察结果，仍有大量高铁血红蛋白血症与适度过量使用有机硝酸盐相关的病例报告。没有一个受影响的病人被认为是异常易感的。

高铁血红蛋白水平可从大多数临床实验室获得。尽管心输出量充足，动脉pO充足，但仍表现出供氧受损迹象的住院患者应怀疑诊断₂．经典地，高铁血红蛋白血被描述为巧克力棕色，暴露在空气中不变色。

当诊断为高铁血红蛋白血症时，治疗的选择是亚甲基蓝，静脉注射1 ~ 2mg /kg。

禁忌症

异索地尔替曲糖禁忌用于对硝酸异山梨酯或其任何成分过敏的患者。

正在服用某些药物的患者是否可以使用异索地尔替曲糖勃起功能障碍(磷酸二酯酶抑制剂)，如西地那非、他达拉非或伐地那非。同时使用可引起严重的低血压、晕厥或心肌缺血．

服用溶性鸟苷酸环化酶刺激剂riociguat的患者不要使用异索地尔替曲糖。同时使用可引起低血压。

临床药理学

硝酸异山梨酯的主要药理作用是松弛血管平滑肌最终扩张外周动脉和静脉的，尤指后者静脉扩张促进外周血池，减少静脉回流到心脏，从而减少左心室心室结束- - -舒张压血压和肺毛细楔形压力(预加载)。动脉舒张降低全身血管阻力，收缩压动脉压和平均动脉压(负荷后)。冠状动脉也会扩张。预负荷降低、后负荷降低和冠状动脉扩张的相对重要性仍未明确。

大多数长期用药的给药方案旨在提供持续大于最低有效浓度的血浆浓度。这种策略不适用于有机硝酸盐。几个控制良好的临床试验使用运动试验来评估持续递送硝酸盐的抗心绞痛功效。在这些试验中，在24小时(或更短)的持续治疗后，活性药物并不比安慰剂更有效。通过增加剂量来克服硝酸盐耐受性的尝试，甚至远远超过急性使用的剂量，一直失败。只有在硝酸盐离开身体几个小时后，它们的抗心绞痛功效才会恢复。

药物动力学

口服给药后硝酸异山梨酯的吸收几乎完全，但生物利用度变化很大(10%至90%)，在肝脏中有广泛的首过代谢。血清水平在摄入后约一小时达到最大值。ISDN的平均生物利用度约为25%;大多数研究观察到在慢性治疗期间生物利用度逐渐增加。

硝酸异山梨酯一经吸收，分布体积为2 ~ 4 L/kg，该体积以2 ~ 4 L/min的速度被清除，因此ISDN在血清中的半衰期约为1小时。由于清除率超过肝血流量，必须发生相当大的肝外代谢。清除主要受脱硝至2-单硝酸盐(15%至25%)和5-单硝酸盐(75%至85%)的影响。

这两种代谢物都具有生物活性，尤其是5-单硝酸盐。5-单硝酸钠的总半衰期约为5小时，通过脱硝生成异山梨苷、葡萄糖醛酸化生成5-单硝酸钠葡萄糖醛酸、脱硝/水合生成山梨醇等途径从血清中清除。对2-单硝酸盐的研究较少，但它似乎参与了相同的代谢途径，半衰期约为2小时。

足以避免对有机硝酸盐产生耐受性的每日无剂量间隔还没有很好的定义。对硝酸甘油(一种半衰期很短的有机硝酸盐)的研究表明，每天10至12小时的无剂量间隔通常足以使耐受性降到最低。在中等剂量(如30mg)的速释ISDN试验中，成功避免耐受性的每日无剂量间隔通常较长(至少14小时)，但这与ISDN及其活性代谢物较长的半衰期是一致的。

很少有对照良好的有机硝酸盐临床试验被设计用来检测反弹或戒断效应。然而，在一项这样的试验中，接受硝酸甘油的受试者在每日无剂量间隔结束时的运动耐受性低于接受安慰剂的平行组。在接受ISDN的患者中，类似现象的发生率、程度和临床意义尚未得到研究。

临床试验

在临床试验中，口服硝酸异山梨酯已被应用于多种方案中，每日总剂量从30毫克到480毫克不等。单次口服异山梨酯酸酯的对照试验表明，可有效减少长达8小时的运动相关心绞痛。给药后约1小时出现抗心绞痛活性。

每12小时(或更频繁地)口服多剂量ISDN数周的大多数对照试验显示，在给药后仅2小时的抗心绞痛疗效具有统计学意义。每日一次的方案，以及每日无剂量间隔至少为14小时的方案(例如，在8点给药的方案)我(下午2点和下午6点)，在每天第一剂后显示出与上述单剂量研究相似的效果。与第一次相比，第二次及以后剂量的影响较小，持续时间也较短。

从对其他硝酸盐的大规模、对照良好的研究来看，我们有理由相信硝酸异山梨酯抗心绞痛作用的最大每日持续时间约为12小时。然而，没有任何给药方案显示硝酸异山梨酯能达到这种持续时间的效果。一项对8名患者的研究显示，在上午8点、下午1点和下午6点给予预滴定剂量(平均27.5 mg)的速释ISDN，持续2周，显著的抗心绞痛效果是不连续的，24小时内总计约6小时。

患者信息

应告知患者硝酸异山梨酯的抗心绞痛疗效与其给药方案密切相关，因此应严格按照规定的给药方案给药。特别是，每日头痛有时伴随异山梨酯治疗。在患有头痛的患者中，头痛是药物活性的标志。患者应该抵制通过改变硝酸异山梨酯治疗计划来避免头痛的诱惑，因为头痛的消失可能与抗心绞痛疗效的同时消失有关。阿司匹林和/或对乙酰氨基酚另一方面，通常可以成功缓解硝酸异山梨酯引起的头痛，而不会对硝酸异山梨酯的抗心绞痛功效产生有害影响。

硝酸异山梨酯治疗可能与站立时头晕有关，特别是刚从平卧位或坐位站起后。这种影响可能在饮酒的患者中更常见。