迹象
Ismo(单硝酸异山梨酯)片用于预防冠状动脉疾病引起的心绞痛。口服单硝酸异山梨酯起效的速度不够快，不足以使该产品用于终止急性心绞痛发作。
剂量和给药方法
(见适应症及用法）
Ismo(单硝酸异山梨酯)片的推荐治疗方案为20mg(一片)，每日两次，两次剂量间隔7小时。对于大多数患者，这可以通过在醒来时服用第一剂，7小时后服用第二剂来实现。老年患者或肝肾功能改变患者无需调整剂量。如上所述(临床药理学)，对有机硝酸盐的多项研究表明，维持连续24小时的血浆水平会导致难治性耐受性。Ismo(单硝酸异山梨酯)片的给药方案提供每日无硝酸盐间隔，以避免这种耐受性的发展。如下文所述临床药理学在美国，对照良好的研究表明，使用每日两次、间隔7小时给药的方案可避免对Ismo(单硝酸异山梨酯)片产生耐受性。该方案已被证明在第一次给药后1小时开始具有抗心绞痛功效，并在第二次给药后持续至少5小时。抗心绞痛作用持续时间(如果有的话)超过12小时尚未研究;其他硝酸盐的大型对照研究表明，任何给药方案都不应期望每天提供超过12小时的持续抗心绞痛疗效。
在临床试验中，Ismo(单硝酸异山梨酯)片剂已被用于多种治疗方案。低于20毫克的单次剂量尚未得到充分研究，而超过20毫克的单次剂量已被证明并不比20毫克的剂量更有效。
如何提供
单硝酸异山梨酯(Ismo)片剂，20毫克，每瓶100粒(国防委员会67857-702-01)。每片橙色圆形薄膜包衣片剂的一面刻有“ISMO(单硝酸异山梨酯)20”字样，背面刻有刻字。
储存在20 - 25°C(68 -77°F)[参见USP控制的室温]。在密封的容器中分配。
制造商:West-ward Pharmaceutical Corp. Eatontown, NJ 07724。制造厂家:Reddy Pharmaceuticals, LLC. Bridgewater, NJ 08807
副作用
下表显示了在超过1%的受试者中观察到的不良反应频率(a)在6项安慰剂对照的国内研究中，积极治疗组患者每天两次接受20毫克单硝酸异山梨酯治疗，以及(b)在所有研究中，患者在各种方案中接受单硝酸异山梨酯治疗。在括号内，同一表格显示了这些不良反应导致停止治疗的频率。总体而言，在美国的6项对照研究中，11%接受单硝酸异山梨酯治疗的患者因不良反应而停止治疗。这些药大多因头痛而停用。“头晕”和恶心也经常与退出这些研究有关。
| 不良反应频率(停药)* | |||
| 6对照研究 | 92临床研究 | ||
| 剂量 | 安慰剂 | 20毫克 | (不同的) |
| 病人 | 204 | 219 | 3344 |
| 头疼 | 9% (0%) | 38% (9%) | 19% (4.3%) |
| 头晕 | 1% (0%) | 5% (1%) | 3% (0.2%) |
| 恶心、呕吐 | < 1% (0%) | 4% (3%) | 2% (0.2%) |
| *有些人因多种原因停止工作。 | |||
其他不良反应，每一个报告的暴露患者不到1%，在许多情况下与药物治疗的关系不确定，包括:
心血管心绞痛、心律失常、房颤、低血压、心悸、体位性低血压、室性早搏、室上性心动过速、晕厥。
皮肤病学的瘙痒、皮疹。
胃肠腹痛、腹泻、消化不良、下坠、牙齿紊乱、呕吐。
泌尿生殖器的:排尿困难，阳痿，尿频。
杂项虚弱、视物模糊、冷汗、复视、水肿、乏力、颈僵、僵直。
肌肉骨骼:关节痛。
神经系统:躁动、焦虑、精神错乱、协调失调、感觉减退、运动障碍、食欲增加、失眠、紧张、噩梦。
呼吸:支气管炎、肺炎、上呼吸道感染。
在极其罕见的情况下，普通剂量的有机硝酸盐会导致看起来正常的病人出现高铁血红蛋白血症;有关其诊断和治疗的进一步讨论见下文过剂量．
药物的相互作用
单硝酸异山梨酯的血管扩张作用可与其他血管扩张剂叠加。特别是酒精，已被发现表现出这种变化的加性效应。当钙通道阻滞剂和有机硝酸盐联合使用时，有明显的症状性直立性低血压的报道。两类药物的剂量调整可能是必要的。
预防措施
一般
即使小剂量单硝酸异山梨酯也可能发生严重的低血压，特别是直立姿势。因此，对于容量不足或由于任何原因已经出现低血压的患者，应谨慎使用本品。单硝酸异山梨酯引起的低血压可伴有似是而非的心动过缓和心绞痛加重。硝酸治疗可加重肥厚性心肌病引起的心绞痛。长期接触未知(可能是高)剂量有机硝酸盐的工业工人，显然会产生耐受性。这些工人暂时停用硝酸盐时，会发生胸痛、急性心肌梗死，甚至猝死，表明确实存在身体依赖。这些观察结果对常规临床口服单硝酸异山梨酯的重要性尚不清楚。
致癌、诱变、生育障碍:
在以高达900毫克/千克/天的剂量(人体暴露量的102倍与体表面积比较)口服单硝酸异山梨酯104周的小鼠中，未观察到致癌作用。大鼠连续26周(体表面积的225倍)每天900 mg/kg，其余95至111周(雄性和雌性分别)每天500 mg/kg均未显示肿瘤迹象。在不同的品种中均未发现致突变活性在体外和在活的有机体内化验。当给雄性和雌性大鼠施用高达500毫克/公斤/天的单硝酸异山梨酯剂量(人体暴露量与体表面积比较的125倍)时，未观察到对生育能力的不利影响。
妊娠丙类
单硝酸异山梨酯已被证明与死产和新生儿接受500 mg/kg/天单硝酸异山梨酯大鼠的死亡(人体暴露量的125倍，比较体表面积)。250 mg/kg/天的剂量对生殖和发育无不良影响。在大鼠和家兔中接受高达250 mg/kg/天的单硝酸异山梨酯，未检测到发育异常、胎儿异常或对生殖性能的其他影响;这些剂量比人体最大推荐剂量高出70倍(家兔以体表面积为基础)和310倍(两种动物均以体重为基础)。给药500 mg/kg/天的大鼠，妊娠期延长率有小幅但有统计学意义的增加分娩死产和新生儿死亡;出生体重、窝产仔数和幼崽存活率都有小幅但有统计学意义的下降。
目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。单硝酸异山梨酯只有在潜在的益处证明对胎儿的潜在风险是合理的情况下才能在怀孕期间使用。
哺乳期妇女
目前尚不清楚单硝酸异山梨酯是否在人乳中排泄。由于许多药物在母乳中排泄，所以在哺乳期妇女服用单硝酸异山梨酯时应谨慎。
儿童使用
单硝酸异山梨酯在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年使用
Ismo(单硝酸异山梨酯)的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应该谨慎，通常从剂量范围的低端开始，尽管年龄、肾脏、肝脏或心功能障碍似乎对Ismo(单硝酸异山梨酯)®的清除率没有临床显着影响。
过量
血流动力学的影响
单硝酸异山梨酯过量的不良反应通常是由于单硝酸异山梨酯诱导血管扩张、静脉池化的能力降低心输出量,低血压．这些血流动力学变化可能有千变万化的表现包括颅内压升高，伴有任何或全部持续性搏动性头痛、精神错乱和中度发热;眩晕;心慌;视觉障碍;恶心和呕吐(可能与绞痛甚至出现血性腹泻);晕厥(尤其是在直立的姿势);空气饥饿和呼吸困难，随后是减少通气;出汗，皮肤发红或冷湿;心传导阻滞和心动过缓;麻痹;昏迷;癫痫和死亡单硝酸异山梨酯及其代谢物的血清水平的实验室测定尚未广泛获得，而且在任何情况下，这种测定在处理单硝酸异山梨酯过量方面都没有确定的作用。没有数据表明什么剂量的单硝酸异山梨酯可能会危及人类生命。在大鼠和小鼠中，剂量分别为2000 mg/kg和3000 mg/kg时具有显著的致死率。没有数据表明生理调节(例如，调节尿液pH值)可能会加速单硝酸异山梨酯的消除。特别是,透析在清除体内单硝酸异山梨酯方面是无效的。没有具体的拮抗剂单硝酸异山梨酯的血管扩张作用是已知的，没有干预措施作为治疗单硝酸异山梨酯过量的对照研究。因为与单硝酸异山梨酯过量相关的低血压是血管扩张和动脉扩张的结果血容量减少因此，在这种情况下，谨慎的治疗应针对增加中央液体量。被动抬高病人的腿可能是足够的，但静脉输注正常生理盐水或类似的液体也可能是必要的。的使用肾上腺素或其他动脉血管收缩剂在这种情况下可能弊大于利。有肾脏疾病或充血性心力衰竭在美国，导致中央容积扩张的治疗并非没有危险。在这些患者中，单硝酸异山梨酯过量的治疗可能是微妙和困难的，并且可能需要侵入性监测。
高铁血红蛋白症
高铁血红蛋白症在接受其他有机硝酸盐治疗的患者中也有报道，它也可能作为单硝酸异山梨酯的副作用发生。当然硝酸盐离子在新陈代谢单硝酸异山梨酯可以氧化血红蛋白成高铁血红蛋白．然而，即使在完全没有细胞色素b5还原酶活性的患者中，即使假设单硝酸异山梨酯的硝酸盐部分被定量地应用于血红蛋白的氧化，在这些患者出现临床显著(> 10%)高铁血红蛋白血症之前，也应该需要约2mg /kg的单硝酸异山梨酯。在还原酶功能正常的患者中，高铁血红蛋白的显著产生需要更大剂量的单硝酸异山梨酯。在一项研究中，36名患者接受了2至4周的连续硝酸甘油治疗，剂量为3.1至4.4 mg/hr(相当于硝酸盐离子的总给药剂量为每小时7.8至11.1 mg单硝酸异山梨酯)，测量到的平均高铁血红蛋白水平为0.2%;这与接受安慰剂的平行患者的观察结果相当。尽管有这些观察结果，仍有大量高铁血红蛋白血症与中度过量使用有机硝酸盐相关的病例报告。没有一个受影响的病人被认为是异常易感的。
高铁血红蛋白水平可从大多数临床实验室获得。尽管心输出量充足，动脉pO2充足，但患者表现出氧输送受损的迹象，应怀疑诊断。经典地，高铁血红蛋白血被描述为巧克力棕色，暴露在空气中不变色。当诊断为高铁血红蛋白血症时，治疗的选择是亚甲基蓝，静脉注射1 ~ 2mg /kg。
禁忌症
对有机硝酸盐的过敏反应极为罕见，但确实会发生。对单硝酸异山梨酯过敏的患者禁用。
临床药理学
单硝酸异山梨酯是硝酸异山梨酯(ISDN)的主要活性代谢物，硝酸酯的大部分临床活性可归因于单硝酸盐。
单硝酸异山梨酯的主要药理作用是由于它的一氧化氮代谢物，是直接松弛的血管平滑肌．结果是扩张外周动脉和静脉的，尤指后者扩张静脉促进外周血液聚集，减少静脉回流到心脏，从而减少左心室心室结束- - -舒张压血压和肺毛细楔形压力(预加载)。动脉舒张降低全身血管阻力，收缩压动脉压和平均动脉压(负荷后)。的扩张冠状动脉也会发生。预负荷降低、后负荷降低和冠状动脉扩张的相对重要性仍未明确。
药效学
大多数长期用药的给药方案旨在提供持续大于最低有效浓度的血浆浓度。这种策略不适用于有机硝酸盐。几个控制良好的临床试验已经使用运动试验来评估持续递送硝酸盐的抗心绞痛功效。在这些试验中，在24小时(或更短)的持续治疗后，活性药物与安慰剂难以区分。通过增加剂量来克服耐受性的尝试，即使剂量远远超过急性使用的剂量，也始终失败。只有在硝酸盐从体内消失几个小时后，它们的抗心绞痛功效才会恢复。足以避免对单硝酸异山梨酯耐受的无药间隔尚未完全确定。在每日两次的单硝酸异山梨酯治疗方案中，Ismo(单硝酸异山梨酯)片的两次剂量间隔7小时给药，因此每天的第二次剂量与第二天的第一次剂量之间有17小时的间隔。考虑到单硝酸异山梨酯相对较长的半衰期，这一结果与其他有机硝酸盐的结果一致。每天两次的Ismo(单硝酸异山梨酯)片成功地避免了显著的反弹/停药效应。 The incidence and magnitude of such phenomena have appeared, in studies of other nitrates, to be highly dependent upon the schedule of nitrate administration.
药物动力学
在人类中，单硝酸异山梨酯不受肝脏首过代谢的影响。单硝酸异山梨酯片的绝对生物利用度接近100%。单硝酸异山梨酯的最高血清浓度在摄入Ismo后30至60分钟达到。单硝酸异山梨酯的分布体积约为0.6 L/kg，与血浆蛋白结合的不到4%。它通过脱硝变成异山梨酯从血清中清除;葡萄糖醛酸化为单硝酸盐葡萄糖醛酸;和脱硝/水合成山梨醇。这些代谢物都没有血管活性。给药的单硝酸异山梨酯在尿液中被清除的不到1%。单硝酸异山梨酯的总消除半衰期约为5小时; the rate of clearance is the same in healthy young adults , in patients with various degrees of renal, hepatic, or cardiac dysfunction, and in the elderly. In a single-dose study, the pharmacokinetics of isosorbide mononitrate were dose-proportional up to at least 60 mg.
临床试验
单剂量Ismo(单硝酸异山梨酯)片的对照试验表明，抗心绞痛活性在给药后约1小时出现，在给药后1至4小时达到峰值。在持续2至3周的安慰剂对照试验中，Ismo(单硝酸异山梨酯)片剂每天两次服用，以不对称方案(间隔7和17小时)设计，以避免耐受性。一项试验测试了10毫克和20毫克的剂量;一项试验测试了20毫克、40毫克和60毫克的剂量;三个试验只测试了20毫克的剂量。在每个试验中，受试者都是已知的慢性稳定患者心绞痛，疗效的主要衡量标准是运动耐受性跑步机测试．在初始给药后至少3周，接受Ismo(单硝酸异山梨酯)20 mg片治疗的患者的运动耐量显著高于接受安慰剂治疗的患者，尽管随着时间的推移，效果有所减弱。Ismo(单硝酸异山梨酯)片治疗在每天第一次给药后至少12小时(即第二次给药后5小时)优于安慰剂。没有观察到明显的耐受性和反弹现象。10毫克剂量并没有明确优于安慰剂，而40毫克剂量的效果与20毫克剂量相似。60毫克的剂量似乎效果较差，并且与反弹现象(清晨恶化)有关。
患者信息
应告知患者，Ismo(单硝酸异山梨酯)片的抗心绞痛疗效可通过严格遵守规定的给药时间表(两次剂量间隔7小时)来维持。对于大多数患者，这可以通过在醒来时服用第一剂，7小时后服用第二剂来实现。与其他硝酸盐一样，每日头痛有时伴随着单硝酸异山梨酯的治疗。在患有头痛的患者中，头痛是药物活性的标志。患者应该抵制通过改变单硝酸异山梨酯治疗计划来避免头痛的诱惑，因为头痛的消失可能与抗心绞痛疗效的同时消失有关。阿司匹林和/或对乙酰氨基酚另一方面，通常可以成功缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而对单硝酸异山梨酯的抗心绞痛疗效无不良影响。用单硝酸异山梨酯治疗可能与头晕站立时，尤指刚从平卧或坐着的位置站起这种影响在同时饮酒的患者中可能更为常见。
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