描述
ISENTRESS含有raltegravity钾,一个人类免疫缺陷病毒整合酶链转移抑制剂。雷替格雷韦钾的化学名称是N-[(4-氟苯基)甲基]-1,6-二氢-5 -羟基-1-甲基-2-[1-甲基-1-[[(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)羰基]氨基]乙基]-6-氧-4嘧啶甲酰胺单钾盐。
实验式是C20.H20.FKN6O5相对分子质量是482.51。结构公式为:
 |
雷替格拉韦钾是一种白色到灰白色粉末。易溶于水，微溶于甲醇，极微溶于乙醇和乙腈，不溶于异丙醇。
每片400毫克口服ISENTRESS薄膜包衣片含有434.4毫克雷替格拉韦(钾盐)，相当于400毫克不含雷替格拉韦的苯酚和以下非活性成分:无水磷酸二氢钙、羟丙纤维素2208、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、波洛沙姆407(含0.01%丁基羟基苯作为抗氧化剂)、富马酸硬脂酰钠。此外，薄膜涂层含有以下无活性成分:黑色氧化铁、聚乙二醇3350、聚乙烯醇、红色氧化铁、滑石粉和二氧化钛。
每片600毫克口服ISENTRESS HD薄膜包衣片含有651.6毫克雷替格拉韦(钾盐)，相当于600毫克不含雷替格拉韦的酚和以下非活性成分:交联棉糖钠、羟丙棉糖2910、硬脂酸镁、微晶纤维素。薄膜涂层含有以下无活性成分:三氧化铁、羟丙纤维素2910、氧化铁黄、一水乳糖、三乙酸素和二氧化钛。片剂也可能含有微量的巴西棕榈蜡。
ISENTRESS每100毫克口服咀嚼片含有108.6毫克雷替格拉韦(以钾盐形式)，相当于100毫克不含雷替格拉韦的酚和以下非活性成分:氢氧化铵、交叉聚维酮、乙基纤维素20 cP、果糖、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素2910/6cP、硬脂酸镁、甘露醇、中链甘油三酯、甘草酸一铵、天然和人工香料(橙子、香蕉和含有阿斯巴甜的掩蔽剂)、油酸、peg400、红色氧化铁、糖精钠、柠檬酸二水合物、富马酸硬脂酸钠、山梨醇、三氯蔗糖和黄色氧化铁。
ISENTRESS每25毫克口服咀嚼片含有27.16毫克雷替格拉韦(钾盐)，相当于25毫克不含雷替格拉韦的酚和以下非活性成分:氢氧化铵、交叉聚维酮、乙基纤维素20 cP、果糖、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素2910/6cP、硬脂酸镁、甘露醇、中链甘油三酯、甘草酸一铵、天然和人工香料(橙子、香蕉和含有阿斯巴甜的掩蔽剂)、油酸、peg400、糖精钠、柠檬酸二水合物、富马酸硬脂酸钠、山梨醇、三氯蔗糖和氧化铁。
每包ISENTRESS口服混悬液100毫克，含有108.6毫克雷替格拉韦(以钾盐形式)，相当于100毫克不含雷替格拉韦的苯酚和以下非活性成分:氢氧化铵、香蕉和其他天然香料、羧甲基纤维素钠、交叉聚维酮、乙基纤维素20 cP、果糖、羟丙基纤维素、羟丙纤维素2910/6cP、巨糖醇/PEG 400、硬脂酸镁、麦芽糊精、甘露醇、中链甘油三酯、微晶纤维素、甘草酸一铵、油酸、山梨醇、三氯蔗糖和蔗糖。
描述
ISENTRESS含有人类免疫缺陷病毒整合酶链转移抑制剂雷替格拉韦钾。雷替格拉韦钾的化学名称是N-[(4-氟苯基)甲基]-1,6-二氢- 5-羟基-1-甲基-2-[1-甲基-1-[[(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)羰基]氨基]乙基]-6-氧-4嘧啶甲酰胺单钾盐。
实验式是C20.H20.FKN6O5相对分子质量是482.51。结构公式为:
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雷替格拉韦钾是一种白色到灰白色粉末。易溶于水，微溶于甲醇，极微溶于乙醇和乙腈，不溶于异丙醇。
每片400毫克口服ISENTRESS薄膜包衣片含有434.4毫克雷替格拉韦(钾盐)，相当于400毫克不含雷替格拉韦的苯酚和以下非活性成分:无水磷酸二氢钙、羟丙纤维素2208、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、波洛沙姆407(含0.01%丁基羟基苯作为抗氧化剂)、富马酸硬脂酰钠。此外，薄膜涂层含有以下无活性成分:黑色氧化铁、聚乙二醇3350、聚乙烯醇、红色氧化铁、滑石粉和二氧化钛。
每片600毫克口服ISENTRESS HD薄膜包衣片含有651.6毫克雷替格拉韦(钾盐)，相当于600毫克不含雷替格拉韦的酚和以下非活性成分:交联棉糖钠、羟丙棉糖2910、硬脂酸镁、微晶纤维素。薄膜涂层含有以下无活性成分:三氧化铁、羟丙纤维素2910、氧化铁黄、一水乳糖、三乙酸素和二氧化钛。片剂也可能含有微量的巴西棕榈蜡。
ISENTRESS每100毫克口服咀嚼片含有108.6毫克雷替格拉韦(以钾盐形式)，相当于100毫克不含雷替格拉韦的酚和以下非活性成分:氢氧化铵、交叉聚维酮、乙基纤维素20 cP、果糖、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素2910/6cP、硬脂酸镁、甘露醇、中链甘油三酯、甘草酸一铵、天然和人工香料(橙子、香蕉和含有阿斯巴甜的掩蔽剂)、油酸、peg400、红色氧化铁、糖精钠、柠檬酸二水合物、富马酸硬脂酸钠、山梨醇、三氯蔗糖和黄色氧化铁。
ISENTRESS每25毫克口服咀嚼片含有27.16毫克雷替格拉韦(钾盐)，相当于25毫克不含雷替格拉韦的酚和以下非活性成分:氢氧化铵、交叉聚维酮、乙基纤维素20 cP、果糖、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素2910/6cP、硬脂酸镁、甘露醇、中链甘油三酯、甘草酸一铵、天然和人工香料(橙子、香蕉和含有阿斯巴甜的掩蔽剂)、油酸、peg400、糖精钠、柠檬酸二水合物、富马酸硬脂酸钠、山梨醇、三氯蔗糖和氧化铁。
每包ISENTRESS口服混悬液100毫克，含有108.6毫克雷替格拉韦(以钾盐形式)，相当于100毫克不含雷替格拉韦的苯酚和以下非活性成分:氢氧化铵、香蕉和其他天然香料、羧甲基纤维素钠、交叉聚维酮、乙基纤维素20 cP、果糖、羟丙基纤维素、羟丙纤维素2910/6cP、巨糖醇/PEG 400、硬脂酸镁、麦芽糊精、甘露醇、中链甘油三酯、微晶纤维素、甘草酸一铵、油酸、山梨醇、三氯蔗糖和蔗糖。
迹象
成人患者中
频道®和发表®HD与其他抗逆转录病毒药物联合用于治疗成人患者的人类免疫缺陷病毒(HIV-1)感染。
儿科患者
ISENTRESS适用于与其他抗逆转录病毒药物联合治疗体重至少2公斤的儿童患者的HIV-1感染。
ISENTRESS HD适用于与其他抗逆转录病毒药物联合治疗体重至少40公斤的儿童HIV-1感染。
剂量和给药方法
一般剂量建议
- 由于制剂具有不同的药代动力学特征，请勿将ISENTRESS咀嚼片或ISENTRESS口服混凝剂替代ISENTRESS 400mg薄膜包衣片或ISENTRESS HD 600mg薄膜包衣片。见咀嚼片剂的具体剂量指南和口服混悬剂的配方。
- 由于ISENTRESS可透析的程度尚不清楚，因此应避免在透析前给药[见]临床药理学]。
- ISENTRESS薄膜包衣片必须整个吞下。
- ISENTRESS咀嚼片剂可咀嚼或整个吞下。每日最大剂量为300毫克，每日口服两次。
- 对于咀嚼25毫克咀嚼片剂有困难的儿童，片剂可以压碎。
- 25毫克咀嚼片碾碎的制备:
- 将药片放在一个小的、干净的杯子里。每片加一茶匙(~5毫升)液体(例如水、果汁或母乳)。
- 在2分钟内，片剂会吸收液体并分解。
- 用勺子压碎药片的剩余碎片。立即口服全部剂量。
- 如果剂量的任何部分留在杯子里，加入另一茶匙(~ 5ml)的液体，旋转并立即给药。
- 25毫克咀嚼片碾碎的制备:
- 口服停药:
- 看到使用说明查阅ISENTRESS口服混悬剂的制备及给药详情。
- 使用所提供的混合杯，将10ml水与一包ISENTRESS的全部内容物混合，用于口服悬浮液和混合。每包口服悬浮液含有100毫克雷替重力韦，悬浮于10毫升水中，最终浓度为每毫升10毫克。每日最大剂量为100毫克，每日口服两次。
- 轻轻旋转搅拌杯45秒，将粉末混合成均匀的悬浮。不要摇晃。
- 混合后，用注射器测量规定剂量的悬浮液体积，并口服剂量。该剂量应在混合后30分钟内口服。
- 将任何剩余的悬浮液丢弃到垃圾桶中。
成年人
ISENTRESS膜包衣片的成人推荐剂量见表1。ISENTRESS和ISENTRESS HD应口服，可随餐或不随餐服用[见]临床药理学]。
表1:ISENTRESS和ISENTRESS HD在成人患者中的剂量建议
| 人口 | 推荐剂量 |
| Treatment-naïve患者或在ISENTRESS 400mg每日两次的初始方案中病毒学抑制的患者 | 1200mg (2 × 600mg)每日一次或400mg每日两次 |
| Treatment-experienced | 400毫克，每日两次 |
| Treatment-naïve或与利福平共同使用时所经历的治疗[见]药物的相互作用] | 800毫克(2 × 400毫克)，每日两次 |
儿科
ISENTRESS的儿科推荐剂量见表2。ISENTRESS薄膜包衣片剂、咀嚼片剂和口服悬浮剂应口服，可与食物一起服用或不与食物一起服用[见]临床药理学]。
表2:ISENTRESS和ISENTRESS HD在儿科患者中的剂量建议
| 推荐儿科剂量和配方 | ||||
| 数量/重量 | 薄膜包衣片剂400毫克 | 薄膜包衣片剂600毫克 | 咀嚼片100毫克和25毫克 | 口服混悬液100毫克 |
如果体重至少40公斤，其中任何一项:
|
400毫克，每日两次 | 1200mg (2 × 600mg)，每日一次 | 每日两次，每次300毫克(见表3) | NA |
| 如果至少25公斤 | 400毫克，每日两次* | NA | 按体重给药，每日两次(见表3) | NA |
| 如果至少4周龄，体重3公斤至25公斤以下 | NA | NA | 按体重给药，每日两次(见表4) | 按体重给药，每日两次，最多20公斤(见表4) |
| 从出生到4周(28天)体重至少2公斤 | NA | NA | NA | 按体重给药，每日1次或每日2次(见表5) |
| *如果能吞下药片 | ||||
表3:体重至少25公斤的儿童患者使用ISENTRESS咀嚼片的替代剂量*
| 体重(公斤) | 剂量 | 100毫克咀嚼片的数量 |
| 25岁到28岁以下 | 150毫克，每日两次 | 1.5 x 100 mg__每天两次 |
| 28到40以下 | 200毫克，每日两次 | 2 × 100毫克，每日2次 |
| 至少40人 | 300毫克，每日两次 | 3 × 100毫克，每日两次 |
| *以体重为基础的咀嚼片剂推荐剂量约为6mg /kg/剂，每日两次[见]临床药理学]。 __100毫克的咀嚼片可以分成两半。 |
||
表4:ISENTRESS口服混悬剂和咀嚼片的推荐剂量*，适用于4周龄以上、体重至少3公斤、小于25公斤的儿科患者
| 体重(公斤) | 给药悬浮液的体积(剂量) | 咀嚼片的数量__ |
| 3到小于4 | 2.5毫升(25毫克)，每日两次 | 1 x 25毫克，每日2次‡ |
| 4到小于6 | 3毫升(30毫克)，每日两次 | |
| 6到小于8 | 4毫升(40毫克)，每日两次 | 2 × 25毫克，每日2次‡ |
| 8到小于10 | 6毫升(60毫克)，每日两次 | |
| 10到14以下 | 8毫升(80毫克)，每日两次 | 3 × 25毫克，每日2次‡ |
| 14到20以下 | 10毫升(100毫克)，每日两次 | 1 × 100毫克，每日2次 |
| 20到25岁以下 | 不适用 | 1.5 x 100 mg§每天两次 |
| *咀嚼片剂和口服混悬剂的基于体重的推荐剂量为约6mg /kg/剂，每日两次[见]临床药理学]。 __咀嚼片剂有25毫克和100毫克两种。 ‡可作为压碎片剂给药;看到一般剂量建议为指导。 §100毫克的咀嚼片可以分成两半。 |
||
- 对于足月新生儿(出生至4周[28天]):按体重给药，见表5。
- 没有关于早产儿的数据。不建议早产儿使用ISENTRESS。
表5:ISENTRESS口服混悬液对足月新生儿(出生至4周[28天])的推荐剂量
注意:如果母亲在分娩前2-24小时服用了ISENTRESS或ISENTRESS HD，新生儿的第一次剂量应该在出生后24-48小时之间给予。体重(公斤)
| 体重(公斤) | 给药悬浮液的体积(剂量) |
| 出生至1周-每日一次* | |
| 2到小于3 | 0.4毫升(4毫克)，每日一次 |
| 3到小于4 | 0.5 mL(5毫克)，每日一次 |
| 4到小于5 | 0.7毫升(7毫克)，每日一次 |
| 1至4周-每日两次剂量__ | |
| 2到小于3 | 0.8毫升(8毫克)，每日两次 |
| 3到小于4 | 1毫升(10毫克)，每日两次 |
| 4到小于5 | 1.5毫升(15毫克)，每日两次 |
| *剂量建议以约1.5 mg/kg/剂为基础。 __剂量建议以约3mg /kg/剂为基础。 |
|
如何提供
剂型及剂量
- 涂层的平板电脑
- 400毫克粉红色椭圆形薄膜包衣片剂，片面有“227”字样(ISENTRESS)。
- 600毫克黄色椭圆形薄膜包衣片剂，一面有公司标志和“242”，另一面无图案(ISENTRESS HD)。
- 咀嚼片
- 100毫克淡橙色，椭圆形，橙香蕉味，咀嚼片剂，两面都有分数，一面印有公司标志，分数两侧分别印有“477”。
- 25毫克淡黄色、圆形、橙香蕉味的咀嚼片剂，一面是公司标志，另一面是“473”。
- 口服悬浮剂
- 100毫克白色至灰白色，香蕉味，颗粒状粉末，可能含有黄色或米色至棕褐色颗粒，儿童一次性铝箔包装。
储存和处理
ISENTRESS片剂400毫克是粉红色椭圆形薄膜包衣片剂，片面有“227”字样。它们的供应如下:
国防委员会0006-0227-61单瓶60支。
3894号
ISENTRESS HD片600毫克是一种黄色椭圆形薄膜包衣片剂，一面印有公司标志和“242”字样，另一面为普通片剂。它们的供应如下:NDC 0006-3080-01单位瓶60支。3080号ISENTRESS片剂为淡橙色，椭圆形，橙香蕉味，咀嚼片剂，两面有刻痕，一面刻有公司标志，刻痕两侧有“477”字样。它们的供应如下:
国防委员会0006-0477-61单瓶60支。
3972号
ISENTRESS片剂25毫克这是一种淡黄色、圆形、橙香蕉味的咀嚼片剂，一面是公司标志，另一面是“473”。它们的供应如下:
国防委员会0006-0473-61单瓶60支。
3965号
ISENTRESS口服混悬液100mg是一种白色到灰白色的颗粒状粉末，可能含有黄色或米色到棕褐色的颗粒，用儿童一次性铝箔包装，包装为一个套装，有两个1ml注射器，两个3ml注射器，两个10ml注射器和两个混合杯。提供如下:
国防委员会0006-3603-61每箱60包。
国防委员会0006-3603-01单个包。
储存和处理
400毫克膜包衣片，600毫克膜包衣片，咀嚼片和口服混悬液
储存在20-25°C(68-77°F);远足允许在15-30°C(59-86°F)。参见USP控制的室温。
400毫克薄膜包衣片，600毫克薄膜包衣片和咀嚼片
保存在原包装中，并将瓶口紧闭。把干燥剂放在瓶子里，以免受潮。
口服悬浮剂
保存在原容器中。在准备使用前不要打开铝箔包装。
经销商:Merck & Co.， Inc.的子公司Merck Sharp & Dohme Corp.怀特豪斯车站，NJ 08889，美国修订日期:2021年5月
副作用
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
临床试验经验
首次治疗成人
在2项III期研究中，ISENTRESS的安全性在hiv感染的未接受治疗的受试者中进行了评估:STARTMRK评估了ISENTRESS 400 mg每日2次与依非韦伦的对比，两者均与恩曲他滨(+)富马酸替诺福韦二氧吡酯(TDF)联合，ONCEMRK评估了ISENTRESS HD 1200 mg (2 x 600 mg)每日1次与ISENTRESS 400 mg每日2次，两者均与恩曲他滨(+)富马酸替诺福韦二氧吡酯联合。为了简化表述，表6和表7并排列出了这两项研究的安全性数据;由于随访时间和研究设计的不同，不应进行试验间的直接比较。
STARTMRK (ISENTRESS 400毫克，每日两次)
在STARTMRK中，受试者接受ISENTRESS 400 mg，每日2次(N=281)或efavirenz (EFV) 600 mg，睡前服用(N=282)，均联合恩曲他滨(+)富马酸替诺福韦二吡酯(N=282)。在双盲治疗期间，接受ISENTRESS 400 mg，每日2次+恩曲他滨(+)富马酸替诺福韦二氧吡酯的受试者的总随访时间为1104患者年，接受依非韦伦600 mg睡前+恩曲他滨(+)富马酸替诺福韦二氧吡酯的受试者的总随访时间为1036患者年。
在STARTMRK中，到第240周，接受ISENTRESS +恩曲他滨(+)富马酸替诺福韦二氧吡酯的受试者因不良事件而停药的比例为5%，接受依非韦伦z +恩曲他滨(+)富马酸替诺福韦二氧吡酯的受试者为10%。
ONCEMRK (ISENTRESS HD 1200毫克[2 x 600毫克]每日一次)
在ONCEMRK中，受试者接受ISENTRESS HD 1200mg每日1次(n=531)或ISENTRESS 400mg每日2次(n=266)联合恩曲他滨(+)富马酸替诺福韦二吡酯。在双盲治疗期间，ISENTRESS HD 1200mg每日一次的受试者的总随访时间为913患者-年，ISENTRESS 400mg每日两次的受试者的总随访时间为450患者-年。
在ONCEMRK中，通过96周的不良事件导致的停药率在接受ISENTRESS HD 1200mg (2 x 600mg)每日一次的受试者中为1%，在接受ISENTRESS 400mg每日两次的受试者中为2%。
表6列出了在接受ISENTRESS 400mg每日2次或依非韦伦(用于STARTMRK)治疗至第240周或ISENTRESS HD 1200mg每日1次或ISENTRESS 400mg每日2次(用于ONCEMRK)至第96周的首次治疗的受试者中发生的中度至重度临床不良反应。
在STARTMRK中，ISENTRESS 400mg每日两次至第240周期间，在≥2%的受试者中发生的各种强度(轻度、中度和重度)的临床不良反应还包括腹泻、肠胃胀气、乏力、食欲下降、异常梦境、抑郁和噩梦。在ONCEMRK中，所有强度(轻度、中度和重度)的临床不良反应发生在≥2%的使用ISENTRESS HD或ISENTRESS 400mg每日两次至第96周的受试者中，还包括腹痛、腹泻、呕吐和食欲下降。
表6:不良反应*中度至重度的__发生在≥2%接受ISENTRESS和ISENTRESS HD治疗的未接受治疗的成人受试者中
| 系统有机类，首选术语 | STARTMRK 周240 |
ONCEMRK 周96 |
||
| 频道 400毫克 每天两次 (N = 281) |
依法韦伦 600毫克 在睡觉前 (N = 282) |
频道高清 1200毫克 每天一次 (N = 531) |
频道 400毫克 每天两次 (N = 266) |
|
| 头疼 | 4% | 5％ | 1％ | <1％ |
| 失眠 | 4% | 4% | <1％ | <1％ |
| 恶心想吐 | 3％ | 4% | 1％ | 0% |
| 头晕 | 2％ | 6% | <1％ | 0% |
| 乏力 | 2％ | 3％ | 0% | 0% |
| 注:ISENTRESS BID、ISENTRESS HD和依非韦伦与恩曲他滨(+)富马酸替诺福韦二吡酯一起给药 *包括研究者认为至少可能、可能或肯定与药物有关的不良经历。 __强度定义如下:中度(不适足以干扰正常活动);严重的(不能工作或不能进行日常活动)。 N=每个治疗组的受试者总数 |
||||
实验室异常
选定的2至4级实验室异常(代表从基线开始恶化的级别)的成人受试者接受ISENTRESS 400mg每日2次或依非韦伦在STARTMRK或ISENTRESS HD 1200mg每日1次或ISENTRESS 400mg每日2次的ONCEMRK治疗的百分比见表7。
表7:未接受治疗受试者报告的2至4级实验室异常
| STARTMRK 周240 |
ONCEMRK 周96 |
||||
| LaboratoryParameter首选术语 (单位) |
限制 | 频道 400毫克 每天两次 (n = 281) |
依法韦伦 600毫克 在睡觉前 (n = 282) |
频道 HD 1200毫克 每天一次 (N = 531) |
频道 400毫克 每天两次 (N = 266) |
| 血液学 | |||||
| 绝对中性粒细胞计数(10)3./μL) | |||||
| 2级 | 0.75 - -0.999 | 3％ | 5％ | 2％ | 1％ |
| 三年级 | 0.50 - -0.749 | 3％ | 1％ | 1％ | 1％ |
| 4级 | < 0.50 | 1％ | 1％ | <1％ | 0% |
| 血红蛋白(gm / dL) | |||||
| 2级 | 7.5 - -8.4 | 1％ | 1％ | 0% | 0% |
| 三年级 | 6.5 - -7.4 | 1％ | 1％ | 0% | 0% |
| 4级 | < 6.5 | <1％ | 0% | 0% | 0% |
| 血小板计数(10)3./μL) | |||||
| 2级 | 50 -99.999 | 1％ | 0% | 1％ | <1％ |
| 三年级 | 25日-49.999 | <1％ | <1％ | 0% | 0% |
| 4级 | ＜25 | 0% | 0% | 0% | <1％ |
| 血液化学 | |||||
| 空腹(非随机)血糖试验(mg/dL)__ | |||||
| 2级 | 126 -250 | 7% | 6% | - | - |
| 三年级 | 251 -500 | 2％ | 1％ | - | - |
| 4级 | > 500 | 0% | 0% | - | - |
| 血清总胆红素 | |||||
| 2级 | 1.6 -2.5倍ULN | 5％ | <1％ | 3％ | 2％ |
| 三年级 | 2.6 -5.0 × ULN | 1％ | 0% | 1％ | <1％ |
| 4级 | >5.0 × ULN | <1％ | 0% | <1％ | 0% |
| 肌酸酐 | |||||
| 2级 | 1.4-1.8 * ULN | 1％ | 1％ | 0% | <1％ |
| 三年级 | 1.9-3.4 * ULN | 0% | <1％ | 0% | 0% |
| 4级 | ≥3.5倍ULN | 0% | 0% | 0% | 0% |
| 血清天冬氨酸转氨酶 | |||||
| 2级 | 2.6 -5.0 × ULN | 8% | 10% | 5％ | 3％ |
| 三年级 | 5.1 -10.0 * ULN | 5％ | 3％ | 2％ | <1％ |
| 4级 | >10.0 * ULN | 1％ | <1％ | 1％ | <1％ |
| 血清丙氨酸转氨酶 | |||||
| 2级 | 2.6 -5.0 × ULN | 11% | 12％ | 4% | 2％ |
| 三年级 | 5.1 -10.0 * ULN | 2％ | 2％ | 1％ | <1％ |
| 4级 | >10.0 * ULN | 2％ | 1％ | 1％ | <1％ |
| 血清碱性磷酸酶 | |||||
| 2级 | 2.6 -5.0 × ULN | 1％ | 3％ | 1％ | 0% |
| 三年级 | 5.1 -10.0 * ULN | 0% | 1％ | <1％ | 0% |
| 4级 | >10.0 * ULN | <1％ | <1％ | 0% | 0% |
| 脂肪酶* | |||||
| 2级 | 1.6-3.0 * ULN | - | - | 7% | 5％ |
| 三年级 | 3.1-5.0 * ULN | - | - | 2％ | 1％ |
| 4级 | >5.0 × ULN | - | - | 2％ | 1％ |
| 肌酸激酶* | |||||
| 2级 | 6.0-9.9 * ULN | - | - | 4% | 5％ |
| 三年级 | 10.0-19.9 * ULN | - | - | 3％ | 3％ |
| 4级 | ≥20.0 × ULN | - | - | 3％ | 2％ |
| ULN =正常范围的上限 注:ISENTRESS BID, ISENTRESS HD和Efavirenz与恩曲他滨(+)富马酸替诺福韦二吡酯一起给药 *在STARTMRK中未进行测试 __测试未在ONCEMRK中完成 |
|||||
血脂，从基线开始改变
与基线相比，空腹血脂的变化见表8。
表8:脂质值，基线平均变化，STARTMRK研究
| 实验室参数 | ISENTRESS 400毫克 每日两次+恩曲他滨+替诺福韦 Disoproxil延胡索酸酯 N = 207 |
依非韦伦600毫克 睡前+恩曲他滨+替诺福韦 Disoproxil延胡索酸酯 N = 187 |
||||
| 从第240周的基线开始改变 | 从第240周的基线开始改变 | |||||
| 基线是指 (mg / dL) |
第240周平均 (mg / dL) |
的意思是改变 (mg / dL) |
基线是指 (mg / dL) |
第240周平均 (mg / dL) |
的意思是改变 (mg / dL) |
|
| 低密度脂蛋白胆固醇* | 96 | 106 | 10 | 93 | 118 | 25 |
| 脂蛋白胆固醇* | 38 | 44 | 6 | 38 | 51 | 13 |
| 总胆固醇* | 159 | 175 | 16 | 157 | 201 | 44 |
| 甘油三酸酯* | 128 | 130 | 2 | 141 | 178 | 37 |
| *第240周禁食(非随机)实验室检查。 注: N =每个治疗组至少有一项脂质测试结果的受试者总数。分析是基于所有可用的数据。 如果受试者开始使用或增加了血清降脂剂，则使用改变治疗前最后可用的脂质值进行分析。如果数据缺失是由于其他原因造成的，则随后对受试者进行审查以进行分析。基线时，接受ISENTRESS组5%的受试者使用了降脂剂，接受依非韦伦组3%的受试者使用了降脂剂。到第240周，9%的ISENTRESS组和15%的依非韦伦组的受试者使用了血清降脂剂。 |
||||||
Treatment-Experienced成年人
ISENTRESS在治疗经验的受试者中的安全性评估基于随机、双盲、安慰剂对照试验的安全性数据汇总，BENCHMRK 1和BENCHMRK 2在抗逆转录病毒治疗经验的HIV-1感染成人受试者中进行。共有462名受试者接受ISENTRESS推荐剂量400mg，每日两次，并联合优化背景治疗(OBT)，相比之下，237名受试者接受安慰剂联合OBT。在这些试验中，接受ISENTRESS治疗的中位疗程为96周，接受安慰剂治疗的中位疗程为38周。ISENTRESS的总暴露量为708患者年，而安慰剂组为244患者年。因不良事件而停药的比例在接受ISENTRESS的受试者中为4%，在接受安慰剂的受试者中为5%。
研究者认为临床不良反应与ISENTRESS + OBT或安慰剂+ OBT有因果关系。表9列出了ISENTRESS治疗组中≥2%的患者出现中度至重度临床不良反应，发生率高于安慰剂组。
表9:药物不良反应*中度至重度的__在接受isentresa治疗的成人受试者中，发生率≥2%，且高于安慰剂(96周分析)
| 系统器官分类，不良反应 | 随机研究BENCHMRK 1和BENCHMRK 2 | |
| ISENTRESS 400毫克，每日两次+口服 (n = 462) |
安慰剂+目标治疗 (n = 237) |
|
| 神经系统紊乱 | ||
| 头疼 | 2％ | ' < 1% |
| *包括至少可能、可能或肯定与药物相关的不良反应。 __强度定义如下:中度(不适足以干扰正常活动);严重的(不能工作或不能进行日常活动)。 N =每个治疗组的受试者总数。 |
||
实验室异常
在BENCHMRK 1和BENCHMRK 2研究中，接受ISENTRESS 400mg每日两次或安慰剂治疗的成人受试者中，选择的2至4级实验室异常代表较基线加重的等级，其百分比见表10。
表10:经治疗的2至4级实验室异常受试者(96周分析)
| 随机研究BENCHMRK 1和BENCHMRK 2 | |||
| 实验室参数 首选期限(单位) |
限制 | ISENTRESS 400毫克，每日两次+口服 (n = 462) |
安慰剂+目标治疗 (n = 237) |
| 血液学 | |||
| 绝对中性粒细胞计数(10)3./μL) | |||
| 2级 | 0.75 - -0.999 | 4% | 5％ |
| 三年级 | 0.50 - -0.749 | 3％ | 3％ |
| 4级 | < 0.50 | 1％ | <1％ |
| 血红蛋白(gm / dL) | |||
| 2级 | 7.5 - -8.4 | 1％ | 3％ |
| 三年级 | 6.5 - -7.4 | 1％ | 1％ |
| 4级 | < 6.5 | <1％ | 0% |
| 血小板计数(10)3./μL) | |||
| 2级 | 50 -99.999 | 3％ | 5％ |
| 三年级 | 25日-49.999 | 1％ | <1％ |
| 4级 | ＜25 | 1％ | <1％ |
| 血液化学 | |||
| 空腹(非随机)血糖试验(mg/dL) | |||
| 2级 | 126 -250 | 10% | 7% |
| 三年级 | 251 -500 | 3％ | 1％ |
| 4级 | > 500 | 0% | 0% |
| 血清总胆红素 | |||
| 2级 | 1.6 -2.5倍ULN | 6% | 3％ |
| 三年级 | 2.6 -5.0 × ULN | 3％ | 3％ |
| 4级 | >5.0 × ULN | 1％ | 0% |
| 血清天冬氨酸转氨酶 | |||
| 2级 | 2.6 -5.0 × ULN | 9% | 7% |
| 三年级 | 5.1 -10.0 * ULN | 4% | 3％ |
| 4级 | >10.0 * ULN | 1％ | 1％ |
| 血清丙氨酸转氨酶 | |||
| 2级 | 2.6 -5.0 × ULN | 9% | 9% |
| 三年级 | 5.1 -10.0 * ULN | 4% | 2％ |
| 4级 | >10.0 * ULN | 1％ | 2％ |
| 血清碱性磷酸酶 | |||
| 2级 | 2.6 -5.0 × ULN | 2％ | <1％ |
| 三年级 | 5.1 -10.0 * ULN | <1％ | 1％ |
| 4级 | >10.0 * ULN | 1％ | <1％ |
| 血清胰淀粉酶试验 | |||
| 2级 | 1.6 -2.0 * ULN | 2％ | 1％ |
| 三年级 | 2.1 -5.0 * ULN | 4% | 3％ |
| 4级 | >5.0 × ULN | <1％ | <1％ |
| 血清脂肪酶试验 | |||
| 2级 | 1.6 -3.0 * ULN | 5％ | 4% |
| 三年级 | 3.1 -5.0 * ULN | 2％ | 1％ |
| 4级 | >5.0 × ULN | 0% | 0% |
| 血清肌酸激酶 | |||
| 2级 | 6.0 -9.9 * ULN | 2％ | 2％ |
| 三年级 | 10.0 -19.9 * ULN | 4% | 3％ |
| 4级 | ≥20.0 × ULN | 3％ | 1％ |
| ULN =正常范围的上限 | |||
治疗初期和治疗经验研究中观察到的较少见的不良反应
以下不良反应发生在接受ISENTRESS或ISENTRESS HD联合治疗的未接受治疗或有治疗经验的受试者中<2%。由于这些事件的严重性，与依非韦伦或安慰剂相比频率增加，或研究者对潜在因果关系的评估，这些事件被纳入。
胃肠道功能紊乱:腹痛、胃炎、消化不良、呕吐
一般疾病和管理现场条件:衰弱
肝胆的障碍:肝炎
免疫系统疾病:超敏反应
感染和侵扰:生殖器疱疹，带状疱疹
精神障碍:抑郁症(特别是有精神病史的受试者)，包括自杀意念和行为
肾脏和泌尿系统疾病:肾结石，肾衰竭
选择的不良事件-成人
在ISENTRESS 400mg，每日两次的研究中，有治疗经验的受试者开始使用ISENTRESS或安慰剂，同时使用OBT，以及未接受治疗的受试者开始使用ISENTRESS或依非韦伦，同时使用恩曲他滨(+)富马酸替诺福韦二氧吡酯;有几个是复发性的。特定癌症的类型和发生率与高度免疫缺陷人群(许多CD4+计数低于50细胞/毫米)的预期一致3.而且大多数人之前都有艾滋病诊断)。在这些研究中，接受ISENTRESS的组和接受比较剂的组患癌症的风险相似。
在ISENTRESS和ISENTRESS HD治疗的受试者中观察到2-4级肌酸激酶实验室异常(见表6和8)。ISENTRESS治疗的肌病和横纹肌溶解已被报道。肌病或横纹肌溶解风险增加的患者慎用，例如接受已知会导致这些疾病的合并药物治疗的患者，以及有横纹肌溶解、肌病或血清肌酸激酶升高病史的患者。
与接受ISENTRESS +达那韦/利托那韦的ISENTRESS不加达那韦/利托那韦或达那韦/利托那韦不加ISENTRESS的患者相比，接受ISENTRESS治疗的患者更容易出现皮疹。然而，被认为与药物有关的皮疹在所有三组中发生率相似。这些皮疹的严重程度为轻度至中度，没有限制治疗;没有因皮疹而停药。
患有共存疾病的患者-成人
同时感染乙型和/或丙型肝炎病毒的患者
在ISENTRESS的III期研究中，慢性(但非急性)活动性乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒合并感染的患者被允许入组，前提是基线肝功能检查不超过正常上限(ULN)的5倍。在治疗经验的研究中，BENCHMRK 1和BENCHMRK 2, 16%的患者(114/699)合并感染;在治疗初期研究中，STARTMRK和ONCEMRK分别为6%(34/563)和3%(23/797)合并感染。总体而言，ISENTRESS在合并乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒感染的受试者中的安全性与未合并乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒感染的受试者相似，尽管在所有治疗组中合并乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒感染的亚组中AST和ALT异常的发生率更高。
在96周时，在接受ISENTRESS 400mg每日两次治疗的患者中，ISENTRESS治疗的合并感染患者分别有29%、34%和13%出现2级或更高的实验室异常，表明AST、ALT或总胆红素水平较基线水平恶化，而其他所有接受ISENTRESS治疗的患者中这一比例分别为11%、10%和9%。在240周时，在接受ISENTRESS 400mg每日两次治疗的未接受治疗的受试者中，ISENTRESS治疗的合并感染受试者中分别有22%、44%和17%出现2级或更高的实验室异常，表明AST、ALT或总胆红素水平较基线水平恶化，而其他接受ISENTRESS治疗的受试者中这一比例分别为13%、13%和5%。
在96周时，在接受ISENTRESS HD 1200mg (2 × 600mg)每日一次治疗的未接受治疗的受试者中，合并感染的受试者中分别有27%、40%和13%出现2级或更高的实验室异常，表明AST、ALT或总胆红素水平较基线水平恶化，而接受ISENTRESS HD 1200mg每日一次治疗的所有其他受试者中这一比例分别为7%、5%和3%。
儿科
2至18岁
在IMPAACT P1066中，对126名接受过抗逆转录病毒治疗的2至18岁感染HIV-1的儿童和青少年进行了ISENTRESS与其他抗逆转录病毒药物联合使用的研究[见]特定人群使用和临床研究]。在126名患者中，96名患者接受了推荐剂量的ISENTRESS。
在这96名儿童和青少年中，第24周药物相关不良反应的频率、类型和严重程度与成人相当。
1例出现3级精神运动性多动、行为异常、失眠等药物相关临床不良反应;1例患者出现2级严重药物相关过敏性皮疹。
1例患者出现药物相关实验室异常，4级AST和3级ALT，被认为是严重的。
4周至2岁以下
在IMPAACT P1066中，还对26名4周至2岁以下感染HIV-1的婴幼儿与其他抗逆转录病毒药物联合使用ISENTRESS进行了研究[见]特定人群使用和临床研究]。
在这26名婴幼儿中，48周内药物相关不良反应的频率、类型和严重程度与成人相当。
1例患者出现3级严重药物相关过敏性皮疹，导致停药。
HIV-1暴露的新生儿
42名新生儿从出生开始接受ISENTRESS治疗长达6周，并在IMPAACT P1110中随访了24周[见]特定人群使用]。没有药物相关的临床不良反应和3个药物相关的实验室不良反应(1例接受含齐多夫定预防母婴传播方案(PMTCT)的受试者出现短暂性4级中性粒细胞减少症，2例胆红素升高(1级和2级各1例)被认为不严重，不需要特异性治疗)。新生儿的安全性与ISENTRESS治疗的老年患者的安全性大致相似。与成人相比，在新生儿不良事件方面没有观察到有临床意义的差异。
上市后经验
在批准后使用ISENTRESS期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
血液和淋巴系统疾病:血小板减少症
胃肠道功能紊乱:腹泻
肝胆的障碍:伴有潜在肝病和/或伴用药的患者的肝功能衰竭(伴或不伴超敏反应
肌肉骨骼和结缔组织疾病:横纹肌溶解
神经系统紊乱:小脑性共济失调
精神障碍:焦虑、偏执
药物的相互作用
其他药物对雷替格拉韦药代动力学的影响
雷替格拉韦不是细胞色素P450 (CYP)酶的底物。基于在活的有机体内和在体外研究表明，雷替重力韦主要通过ugt1a1介导的糖醛酸化途径代谢消除。ISENTRESS与抑制UGT1A1的药物合用可增加血浆中雷替格拉韦的水平，ISENTRESS与诱导UGT1A1的药物(如利福平)合用可降低血浆中雷替格拉韦的水平(见表11)。
表11列出了选定的药物相互作用[见临床药理学]。在某些情况下，ISENTRESS和ISENTRESS HD的建议有所不同。
表11:成人中选定的药物相互作用
| 伴随药物类别:药物名称 | 对雷替重力韦浓度的影响 | ISENTRESS的临床评价 | ISENTRESS HD的临床评价 |
| 含金属抗酸药 | |||
| 含铝和/或镁的抗酸剂 | ↓ | 不建议同时给药或交错给药。 | |
| 碳酸钙抗酸剂 | ↓ | 无剂量调整 | 不建议联合用药 |
| 其他代理 | |||
| 利福平 | ↓ | 推荐剂量为800mg，每日两次，与利福平合用。没有数据指导ISENTRESS与利福平在18岁以下患者中的联合用药[见]剂量和给药方法]。 | 不建议联合用药 |
| Tipranavir /例如 | 无剂量调整 | 不建议联合用药 | |
| Etravirine | ↓ | 无剂量调整 | 不建议联合用药 |
| 上述未提及的药物代谢酶的强诱导剂，如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英 | ↓↔ | 其他药物代谢酶的强诱导剂对雷替格拉韦的影响尚不清楚。不建议同时给药。 | |
与ISENTRESS或ISENTRESS HD无临床显著相互作用的药物
频道
在使用ISENTRESS薄膜包衣片400mg每日两次进行的药物相互作用研究中，雷替格拉韦对以下药物的药代动力学没有临床意义的影响:炔雌醇/诺格韦;美沙酮、咪达唑仑、拉米夫定、富马酸替诺福韦二吡酯、依曲维林、达那韦/利托那韦或波昔普韦。此外，阿扎那韦、阿扎那韦/利托那韦、博昔普韦、碳酸钙抗酸剂、达那韦/利托那韦、依非韦伦、依曲维林、奥美拉唑或替普那韦/利托那韦对每日两次400mg的雷替格拉韦的药代动力学没有临床意义的影响。当ISENTRESS 400mg每日两次与这些药物同时使用时，不需要调整剂量。
没有预测ISENTRESS和替诺福韦阿拉那胺之间的药代动力学药物相互作用。
频道高清
在药物相互作用研究中，依非韦伦对ISENTRESS HD 1200mg (2 x 600mg)每日一次的药代动力学没有临床意义的影响。当ISENTRESS HD 1200mg每日1次与阿扎那韦、阿扎那韦/利托那韦、激素避孕药、美沙酮、拉米夫定、富马酸替诺福韦二氧吡酯、达那韦/利托那韦、博昔普韦、依非韦伦和奥美拉唑共给药时，不建议调整剂量。
没有预测ISENTRESS HD和替诺福韦阿拉那胺之间的药代动力学药物相互作用。
警告
的一部分“预防措施”部分
预防措施
严重的皮肤和过敏反应
严重的、可能危及生命的和致命的皮肤反应已经有报道。这些案例包括史蒂文斯—约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解。超敏反应也有报道，其特征是皮疹、体质检查，有时还会出现器官功能障碍，包括肝功能衰竭。如果出现严重皮肤反应或过敏反应的体征或症状(包括但不限于严重皮疹或皮疹伴发烧)，立即停用ISENTRESS或ISENTRESS HD和其他可疑药物不适、疲劳、肌肉或关节疼痛、水泡、口腔病变、结膜炎面部水肿;肝炎，嗜酸性粒细胞，血管性水肿)。应监测临床状况，包括肝转氨酶，并开始适当的治疗。在严重皮疹发作后延迟停止ISENTRESS或ISENTRESS HD治疗或其他可疑药物可能导致危及生命的反应。
免疫重建综合征
已有联合用药患者出现免疫重建综合征的报道抗逆转录病毒疗法，包括ISENTRESS。在组合的初始阶段抗逆转录病毒治疗时，免疫系统有反应的病人可能会出现炎症反应懒散的，懒散的剩余机会性感染(如鸟型分支杆菌感染,巨细胞病毒，耶氏肺孢子菌肺炎，肺结核)，这可能需要进一步的评估和治疗。
自身免疫性疾病(如格雷夫斯病)，多肌炎据报道，在免疫重建的情况下也会发生格林-巴利综合征(guillain - barr
Phenylketonurics
ISENTRESS咀嚼片含有苯丙氨酸的组成部分阿斯巴甜。每25毫克ISENTRESS咀嚼片含有约0.05毫克苯丙氨酸。每100毫克ISENTRESS咀嚼片含有约0.10毫克苯丙氨酸。苯丙氨酸对患者有害苯丙酮酸尿。
患者咨询信息
建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息和使用说明)。
严重且可能危及生命的皮疹
告知患者已报告出现严重且可能危及生命的皮疹。如果患者出现皮疹，建议他们立即联系他们的医疗保健提供者。指示患者立即停止服用ISENTRESS或ISENTRESS HD和其他可疑药物，如果出现与以下任何症状相关的皮疹，则应寻求医疗护理，因为这可能是更严重的反应的征兆，如史蒂文斯-约翰逊综合征，有毒表皮坏死松解或严重过敏:发热、全身不适、极度疲劳、肌肉或关节疼痛、水泡、口腔病变、眼部炎症、面部肿胀、眼睛、嘴唇、口腔肿胀、呼吸困难和/或肝脏问题的体征和症状(例如，皮肤发黄或眼白、深色或茶色尿液、淡色大便/排便、恶心、呕吐、食欲不振或肋骨下方右侧疼痛、疼痛或敏感)。告知患者，如果出现严重皮疹，医生将密切监测，安排实验室检查并开始适当的治疗。
免疫重建综合征
建议患者如出现任何感染症状，应立即告知其医疗保健提供者，如一些晚期患者艾滋病毒感染(艾滋病)，以前感染的炎症体征和症状可能在开始抗艾滋病毒治疗后不久就会出现[见]警告和注意事项]。
横纹肌溶解
在患者开始使用ISENTRESS或ISENTRESS HD之前，询问他们是否有横纹肌溶解，肌病或增加肌酸或者如果他们正在服用已知会导致这些情况的药物，如他汀类药物，非诺贝特，吉非罗齐或齐多夫定[见]不良反应]。
指示患者在服用ISENTRESS时，如出现不明原因的肌肉疼痛、压痛或无力，应立即向医疗保健提供者报告。苯丙酮尿症提醒苯丙酮尿症患者，ISENTRESS咀嚼片含有苯丙氨酸警告和注意事项]。
药物的相互作用
告知患者ISENTRESS或ISENTRESS HD可能与某些药物相互作用，并要求他们确定所有目前使用的药物，包括非处方药[见]药物的相互作用]。
错过了用量
告知患者按照医疗保健提供者的指示按常规给药计划服用ISENTRESS或ISENTRESS HD很重要，并避免漏服，因为漏服可能导致耐药性的发展[见]剂量和给药方法]。
重要的管理说明
涂层的平板电脑
告知患者薄膜包衣片必须整片吞下。
口服悬挂
指导家长和/或护理人员在为儿科患者准备和使用ISENTRESS口服混悬液之前阅读使用说明。告知家长和/或护理人员，ISENTRESS口服混悬液应在混合后30分钟内给药。
咀嚼片
告知家长和/或护理人员，可咀嚼片剂可以咀嚼或整个吞下。另外，25毫克咀嚼片剂可以粉碎。告知家长和/或看护人，ISENTRESS 25mg咀嚼片剂如果被压碎，应立即服用[见]剂量和给药方法]。
怀孕注册表
建议患者有妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于ISENTRESS或ISENTRESS HD的妇女的妊娠结局[见]特定人群使用]。
泌乳
指导感染HIV-1的妇女不要母乳喂养，因为HIV-1可以通过母乳传染给婴儿[见]特定人群使用]。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
雷替重力韦在小鼠中的致癌性研究没有显示出任何致癌性致癌的潜力。在最高剂量水平(女性400 mg/kg/天，男性250 mg/kg/天)下，全身暴露量比400 mg每日两次的AUC (54 μM•小时)高1.8倍(女性)或1.2倍(男性)。治疗相关的鳞状细胞癌鼻子/鼻咽雌性大鼠给药600 mg/kg/天，持续104周。这些肿瘤可能是由于局部沉积和/或炎症引起的局部刺激和炎症的结果愿望药物的含量粘膜给药时鼻/鼻咽部的。给药150 mg/kg/d(雄性)和50 mg/kg/d(雌性)的大鼠未见鼻/鼻咽部肿瘤，其全身暴露量为400 mg每日两次时AUC (54 μM•hr)的1.7 ~ 1.4倍(雄性)。
未观察到致突变性或遗传毒性的证据在体外微生物诱变(Ames)测试,在体外碱液洗脱法检测DNA断裂在体外和在活的有机体内染色体畸变研究。
当剂量高达600毫克/公斤/天时，雄性和雌性大鼠的生育能力没有受到影响，其暴露量是人体推荐剂量的3倍。
特定人群使用
怀孕
妊娠暴露登记
有一个妊娠暴露登记，监测妇女的妊娠结局。鼓励医疗保健提供者通过拨打抗逆转录病毒妊娠登记处(APR) 1800-258-4263登记患者。
风险概述
来自APR的现有数据显示，与美国亚特兰大大都会参考人群中2.7%的主要出生缺陷率相比，雷替格拉韦的总体出生缺陷率没有差异先天性缺陷计划(MACDP)(参见数据)。的速度流产在美国一般人群中，临床确认的妊娠流产的背景率估计为15-20%。该人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。APR的方法学局限性包括使用MACDP作为外部比较组。MACDP人群不是疾病特异性的，评估的是来自有限地理区域的妇女和婴儿，不包括妊娠<20周分娩的结果(见数据)。
在对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，没有证据表明在器官发生期间口服雷替格拉韦会产生不良发育结果，其剂量约为人体最大推荐剂量(MRHD) 1200mg的4倍(见数据)。
数据
人类的数据
基于未来的根据美国儿科研究所(APR)的报告，超过850名孕妇在怀孕期间暴露于雷替格拉韦导致活产(包括超过450名妊娠早期暴露于雷替格拉韦)，与背景相比，雷替格拉韦导致出生缺陷的总体风险没有差异出生缺陷在美国MACDP参考人口中的比率为2.7%。的患病率妊娠早期暴露于含雷替韦方案后的活产缺陷率为3.1% (95% CI: 1.7%至5.1%)，妊娠中期和晚期暴露于含雷替韦方案后的活产缺陷率为3.7% (95% CI: 2.1%至6.0%)。
关于孕妇每日一次使用ISENTRESS 1200mg (2 x 600mg)的数据有限。
动物的数据
在一项胚胎/胎儿和产前/产后综合发育研究中，在妊娠第6天至20天或妊娠第6天至哺乳第20天，以100,300,600 mg/kg/天的剂量口服雷替格拉韦给鼠。在测试的最高剂量之前，未观察到对产前/产后发育的影响。胚胎胎儿的发现仅限于增加的发病率多余的肋部为600 mg/kg/天组。600 mg/kg/天的全身暴露(AUC)比1200 mg的mrhdd暴露高约3倍。
在怀孕的家兔中，在妊娠第7至20天，以100,500或1000mg /kg/天的剂量口服雷替格拉韦。在最高剂量为1000 mg/kg/天之前，未观察到对胚胎/胎儿的影响。1000mg /kg/天的全身暴露量(AUC)大约是mrhd 1200mg暴露量的4倍。在这两种动物中，已证明雷替格拉韦可穿过胎盘，在妊娠第20天，大鼠的胎儿血浆浓度约为母体血浆浓度的1.5至2.5倍，家兔的胎儿血浆浓度约为母体浓度的2%。
泌乳
风险概述
的疾病控制和预防中心建议美国感染HIV-1的母亲不要母乳喂养婴儿，以避免HIV-1感染的产后传播风险。没有关于人乳中存在雷替重力韦、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。当给哺乳期大鼠服用时，雷替格拉韦存在于乳汁中数据]。由于潜在的:1)艾滋病毒传播(在艾滋病毒阴性的婴儿中)，2)产生病毒耐药性(在艾滋病毒阳性的婴儿中)，以及3)母乳喂养婴儿的不良反应，指导母亲不要母乳喂养如果他们接受ISENTRESS/ISENTRESS HD。
数据
从妊娠第6天至哺乳期第14天，口服雷替格拉韦(600 mg/kg/天)后，泌乳大鼠的乳浓度约为哺乳期第14天给药后2小时母体血浆浓度的3倍。
儿童使用
频道
感染HIV-1的儿童
在一项开放标签、多中心临床试验IMPAACT P1066中，评估了每日两次ISENTRESS在4周至18岁的HIV-1感染婴儿、儿童和青少年中的安全性、耐受性、药代动力学特征和疗效剂量和给药方法，临床药理学和临床研究]。其安全性与在成人中观察到的情况相当不良反应]。
HIV-1暴露的新生儿
在一项开放标签、多中心的i期临床研究IMPAACT P1110中，研究人员评估了ISENTRESS口服混悬液在42名感染HIV-1风险高的HIV-1暴露新生儿中的安全性和药代动力学。队列1新生儿接受2次单剂量口服混悬剂ISENTRESS:第一次在出生后48小时内，第二次在7至10天大时。队列2新生儿接受ISENTRESS口服混悬剂每日剂量，持续6周:1.5 mg/kg每日一次，从出生48小时开始，直到第7天(第1周);3 mg/kg，每日2次，第8 ~ 28天(第2 ~ 4周);第29至42天(第5周和第6周)，每日2次，剂量为6 mg/kg。16名新生儿被纳入队列1(10名在子宫内暴露于雷替重力韦，6名未暴露于雷替重力韦)，26名新生儿被纳入队列2(所有在子宫内未暴露于雷替重力韦);所有婴儿都接受了注意标准预防母婴传播的抗逆转录病毒药物治疗方案。所有入组的新生儿都进行了为期24周的安全随访。42名婴儿中52%为男性，69%为黑人，12%为白种人。评估HIV-1状态核酸出生时、第6周和第24周进行测试;所有患者在研究结束时均为HIV-1阴性。其安全性与在成人中观察到的情况相当不良反应]。
ISENTRESS不推荐用于早产儿或体重低于2公斤的儿科患者。
频道高清
每日一次的ISENTRESS HD尚未在儿科患者中进行研究。然而，人口PK模型和模拟支持在体重至少40公斤的儿科患者中每天一次使用1200毫克(2 x 600毫克)[见]临床药理学]。
老年使用
ISENTRESS/ISENTRESS HD的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年人和年轻受试者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，因为老年患者肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。
用于肝损害患者
轻度至中度(Child-Pugh A和B)肝功能损害患者无需调整ISENTRESS的剂量。目前还没有使用ISENTRESS HD进行肝功能损害研究，因此不推荐给肝功能损害患者。严重肝功能损害对雷替格拉韦药代动力学的影响尚未被研究临床药理学]。
用于肾脏损害患者
对于患有任何程度肾功能损害的患者，ISENTRESS或ISENTRESS HD均无需调整剂量[见]临床药理学]。ISENTRESS可透析的程度尚不清楚;因此，在a之前给药透析应该避免会话。
临床药理学
作用机制
雷替格拉韦是一种HIV-1抗病毒药物(见微生物学]。
药效学
在一项单药治疗研究中，雷替格拉韦(400 mg，每日两次)显示出快速抗病毒活性，平均病毒载量降低1.66 log10第10天拷贝数/mL。
心脏电生理学
在批准的最大推荐剂量的1.33倍的剂量下(峰值浓度比批准的最大剂量高1.25倍)，雷替格拉韦不会延长QT间期或PR间期到任何临床相关的程度。
药物动力学
成年人
吸收
雷替格拉韦，每日两次，400mg，健康受试者在禁食状态下，以约3小时的Tmax吸收。雷替格拉韦1200mg，每日一次，快速吸收，禁食状态中位Tmax约1.5 ~ 2小时。
在100mg至1600mg的剂量范围内，雷替重力韦按比例增加剂量(AUC和Cmax)或略低于按比例增加剂量(C12hr)。
雷替重力韦的绝对生物利用度尚未确定。咀嚼片剂和口服混悬剂的口服生物利用度高于400mg薄膜包衣片剂。
相对于雷替重力韦400 mg制剂，雷替重力韦600 mg制剂具有更高的相对生物利用度。
通常在2天内达到稳定状态，多次给药400mg每日两次，1200mg每日一次，几乎没有积累。
食物对口腔吸收的影响
不同配方的食用效果见表12。
表12:食物对雷替重力制剂药代动力学的影响
| PK参数比(喂料/禁食) | ||||
| 配方 | 食物类型 | AUC比率 (90%置信区间) |
Cmax比率 (90%置信区间) |
Cmin比率 (90%置信区间) |
| 400毫克，每日两次 | 低脂 | 0.54 (0.41 - -0.71) |
0.48 (0.35 - -0.67) |
0.86 (0.54 - -1.36) |
| 温和的脂肪 | 1.13 (0.85 - -1.49) |
1.05 (0.75 - -1.46) |
1.66 (1.04 - -2.64) |
|
| 高脂肪 | 2.11 (1.60 - -2.80) |
1.96 (1.41 - -2.73) |
4.13 (2.60 - -6.57) |
|
| 1200毫克每日一次 | 低脂 | 0.58 (0.46 - -0.74) |
0.48 (0.37 - -0.62) |
0.84 (0.63 - -1.10) |
| 高脂肪 | 1.02 (0.86 - -1.21) |
0．72 (0.58 - -0.90) |
0.88 (0.66 - -1.18) |
|
| 咀嚼片 | 高脂肪 | 0.94 (0.78 - -1.14) |
0.38 (0.28 - -0.52) |
2.88 (2.21 - -3.75) |
| 口服悬挂 | 没有研究食物对口服悬浮液的影响。 | |||
| 低脂餐:300千卡，2.5克脂肪 中等脂肪餐:600千卡，21克脂肪 高脂肪餐:825千卡，52克脂肪 |
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分布
在2 ~ 10 μM的浓度范围内，雷替格拉韦与人血浆蛋白的结合率约为83%。
在一项HIV-1感染者的研究中，每天两次接受雷替重力韦400mg，测量脑脊液中的雷替重力韦。在该研究中(n=18)，脑脊液中位浓度为相应血浆浓度的5.8%(范围1 ~ 53.5%)。这个中位比例大约比血浆中雷替重力韦的游离分数低3倍。这一发现的临床意义尚不清楚。
代谢与排泄
雷替重力韦的表观末端半衰期约为9小时，其中较短的α相半衰期(~1小时)占AUC的大部分。口服放射标记的雷替格拉韦后，大约51%和32%的剂量分别随粪便和尿液排出。在粪便中，只有雷替格拉韦存在，大部分可能来自于临床前物种胆汁中分泌的雷替格拉韦-葡萄糖醛酸盐的水解。尿液中检测到两种成分，即雷替格拉韦和雷替格拉韦葡萄糖醛酸盐，分别约占剂量的9%和23%。主要的循环实体是雷替重力，约占总放射性的70%;血浆中剩余的放射性由戊重韦-葡萄糖醛酸盐来解释。人类清除雷替格拉韦的主要机制是ugt1a1介导的葡萄糖醛酸化。
表13:艾滋病毒感染者服用400 mg每日2次和1200 mg每日1次雷替格拉韦后的多剂量药代动力学参数
| 参数 | 400mg BID 几何平均数 (%的简历) N = 6 |
1200mg QD 几何平均数 (%的简历) N = 524 |
| AUC(μM•人力资源) | Auc0-12 = 14.3 (88.6) | Auc0-24 = 55.3 (41.5) |
| Cmax(μM) | 4.5 (128) | 15.7 (45.8) |
| Cmin (nM) | C12 = 142 (63.8) | C24 = 107 (97.5) |
特殊人群
儿科
频道
两种儿科配方在健康成人志愿者中进行了评估，其中咀嚼片剂和口服悬浮剂与400毫克片剂进行了比较。与400mg片剂相比，咀嚼片剂和口服混悬液具有更高的口服生物利用度，因此具有更高的AUC。在同一项研究中，与咀嚼片剂相比，口服悬浮液具有更高的口服生物利用度。根据这些观察结果，建议将咀嚼片剂和口服混悬剂的儿科剂量定为6mg /kg/剂。如表14所示，4周至18岁感染艾滋病毒的婴儿、儿童和青少年的推荐剂量[见剂量和给药方法结果表明，雷替重力韦的药代动力学特征与每日两次服用400mg雷替重力韦的成人相似。
总体而言，大多数儿童患者的剂量暴露在45 nM以上，但观察到不同配方的暴露存在一些差异。25公斤以上的儿童患者服用咀嚼片剂的谷浓度(113纳米)低于25公斤以上的儿童患者服用400毫克片剂(233纳米)[见]临床研究]。因此，体重至少25公斤的患者推荐剂量为400毫克薄膜包衣片;然而，咀嚼片剂为体重至少25公斤且无法吞咽薄膜包衣片剂的患者提供了另一种治疗方案剂量和给药方法]。此外，与所有其他儿科亚组相比，体重11至25公斤的儿科患者服用咀嚼片的谷浓度最低(82 nM)。
表14:每日两次推荐剂量的雷替格拉韦在儿科患者中的稳态药代动力学参数
| 体重 | 配方 | 剂量 | N * | 几何平均数 (%的简历__） AUC0-12hr(μM•人力资源) |
几何平均数 (%的简历__） C12hr (nM) |
| ≥25公斤 | 薄膜衣片 | 400毫克，每日两次 | 18 | 14.1 (121%) | 233例(157%) |
| ≥25公斤 | 咀嚼片 | 按体重给药，见表3 | 9 | 22.1 (36%) | 113例(80%) |
| 11至25公斤以下 | 咀嚼片 | 按体重给药，见表4 | 13 | 18.6 (68%) | 82例(123%) |
| 3 ~ 20公斤以下 | 口服悬挂 | 按体重给药，见表4 | 19 | 24.5 (43%) | 113例(69%) |
| *在最终推荐剂量下有强烈药代动力学(PK)结果的患者人数。 __几何变异系数。 |
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消除负重力在活的有机体内主要通过ugt1a1介导的糖醛酸化途径UGT1A1的催化活性在出生时可以忽略不计，在出生后成熟。4周龄以下新生儿的推荐剂量考虑了从出生到4周龄UGT1A1活性和药物清除率的迅速增加。表15显示了以推荐剂量口服混悬颗粒的新生儿的药代动力学参数[见]剂量和给药方法]。
表15:基于年龄和体重给药的口服混悬液的雷替格拉韦药代动力学参数来自IMPAACT P1110
| 年龄(小时/天)在PK抽样 | 剂量(见表5) | N* | 几何平均数 (%的简历__） AUC (μM•hr) |
几何平均数 (%的简历__） Ctrough (nM) |
| 出生- 48小时 | 1.5 mg/kg每日1次 | 25 | 85.9 (38.4%)‡ | 2132.9 (64.2%)‡ |
| 15至18天 | 3.0 mg/kg每日2次 | 23 | 32.2 (43.3%)§ | 1255.5 (83.7%)§ |
| *在最终推荐剂量下有强烈药代动力学(PK)结果的患者人数。 __几何变异系数。 ‡AUC0-24hr (N = 24)和C24hr §AUC0-12hr和C12hr |
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频道高清
ISENTRESS HD 1200mg (2 x 600mg)未在儿科临床研究中进行评估。体重至少40公斤的儿童受试者使用ISENTRESS HD的暴露预计与ONCEMRK III期观察到的成人暴露相当。
年龄/种族/性别
年龄(18岁及以上)、种族或性别对雷替重力的药代动力学没有临床意义的影响。
肝损伤
雷替格拉韦主要通过肝脏中的葡萄糖醛酸化作用消除。中度肝功能损害(Child-Pugh评分7 - 9)患者单次400mg剂量的雷替格拉韦的药代动力学没有改变。
ISENTRESS HD 1200mg (2 x 600mg)每日1次，未进行肝功能损害研究。严重肝功能损害对雷替格拉韦药代动力学的影响尚未研究。
肾功能损害
未改变药物的肾脏清除是消除的次要途径。对于24小时肌酐清除率<30 mL/min/1.73 m的患者，单次400 mg剂量的雷替格拉韦的药代动力学没有改变2)肾功能损害。
每日一次使用ISENTRESS HD 1200mg (2 x 600mg)进行无肾损害研究。
ISENTRESS可透析的程度尚不清楚。
药物的相互作用
在体外，雷替重力韦不抑制(IC50>100 μM) CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A。在活的有机体内在美国，雷替重力韦对CYP3A4没有抑制作用。此外,在体外雷替重力韦对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4均无诱导作用。同样，雷替重力韦不是UGT1A1或UGT2B7的抑制剂(IC50>50 μM)，雷替重力韦也不抑制P-糖蛋白介导运输。
雷替格拉韦药物相互作用研究结果见表16和表17。有关临床建议的信息[见]药物的相互作用]。
表16:其他药物对成人雷替格拉韦药代动力学的影响
| Coadministered药物 | 共给药剂量/时间表 | 雷替格拉韦剂量/方案 | 雷替格拉韦药动学参数与非共给药的比值(90%置信区间) 无影响= 1.00 |
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| n | Cmax | AUC | Cmin | |||
| 铝和氢氧化镁抗酸剂* | 20 mL单次给药，与雷替格拉韦联合给药 | 400毫克，每日两次 | 25 | 0.56 (0.42, 0.73) |
0.51 (0.40, 0.65) |
0.37 (0.29, 0.48) |
| 20 mL单次给药，在雷替格拉韦前2小时给药 | 23 | 0.49 (0.33, 0.71) |
0.49 (0.35, 0.67) |
0.44 (0.34, 0.55) |
||
| 给药后2小时单次给药20ml | 23 | 0.78 (0.53, 1.13) |
0.70 (0.50, 0.96) |
0.43 (0.34, 0.55) |
||
| 20 mL单次给药，在雷替格拉韦前4小时给药 | 17 | 0.78 (0.55, 1.10) |
0.81 (0.63, 1.05) |
0.40 (0.31, 0.52) |
||
| 给药后4小时单次给药20ml | 18 | 0.70 (0.48, 1.04) |
0.68 (0.50, 0.92) |
0.38 (0.30, 0.49) |
||
| 20 mL单次给药，在雷替格拉韦前6小时给药 | 16 | 0.90 (0.58, 1.40) |
0.87 (0.64, 1.18) |
0.50 (0.39, 0.65) |
||
| 给药后6小时单次给药20ml | 16 | 0.90 (0.58, 1.41) |
0.89 (0.64, 1.22) |
0.51 (0.40, 0.64) |
||
| 铝和氢氧化镁抗酸剂* | 给药后12小时单次给药20ml | 1200mg单剂 | 19 | 0.86 (0.65, 1.15) |
0.86 (0.73, 1.03) |
0.42 (0.34, 0.52) |
| atazanavir | 每日400毫克 | 100 mg单剂 | 10 | 1.53 (1.11, 2.12) |
1.72 (1.47, 2.02) |
1.95 (1.30, 2.92) |
| atazanavir | 每日400毫克 | 1200mg单剂 | 14 | 1.16 (1.01, 1.33) |
1.67 (1.34, 2.10) |
1.26 (1.08, 1.46) |
| atazanavir /例如 | 每日300毫克/100毫克 | 400毫克，每日两次 | 10 | 1.24 (0.87, 1.77) |
1.41 (1.12, 1.78) |
1.77 (1.39, 2.25) |
| boceprevir | 每日三次，每次800毫克 | 单次400mg | 22 | 1.11 (0.91, 1.36) |
1.04 (0.88, 1.22) |
0.75 (0.45, 1.23) |
| 碳酸钙抗酸* | 3000mg单次给药，与雷替格拉韦联合给药 | 400毫克，每日两次 | 24 | 0.48 (0.36, 0.63) |
0.45 (0.35, 0.57) |
0.68 (0.53, 0.87) |
| 碳酸钙抗酸* | 3000mg单次给药，与雷替格拉韦联合给药 | 1200mg单剂 | 19 | 0.26 (0.21, 0.32) |
0.28 (0.24, 0.32) |
0.52 (0.45, 0.61) |
| 3000mg单次给药，给雷替重力后12小时 | 0.98 (0.81, 1.17) |
0.90 (0.80, 1.03) |
0.43 (0.36, 0.51) |
|||
| 依法韦伦 | 每日600毫克 | 单次400mg | 9 | 0.64 (0.41, 0.98) |
0.64 (0.52, 0.80) |
0.79 (0.49, 1.28) |
| 依法韦伦 | 每日600毫克 | 1200mg单剂 | 21 | 0.91 (0.70, 1.17) |
0.86 (0.73, 1.01) |
0.94 (0.76, 1.17) |
| etravirine | 200毫克，每日两次 | 400毫克，每日两次 | 19 | 0.89 (0.68, 1.15) |
0.90 (0.68, 1.18) |
0.66 (0.34, 1.26) |
| 奥美拉唑* | 每日20毫克 | 400毫克，每日两次 | 18 | 1.51 (0.98, 2.35) |
1.37 (0.99, 1.89) |
1.24 (0.95, 1.62) |
| 利福平 | 每日600毫克 | 单次400mg | 9 | 0.62 (0.37, 1.04) |
0.60 (0.39, 0.91) |
0.39 (0.30, 0.51) |
| 利福平 | 每日600毫克 | 单独给药时，每日两次，400毫克;800毫克，每日两次，与利福平一起服用 | 14 | 1.62 (1.12, 2.33) |
1.27 (0.94, 1.71) |
0.47 (0.36, 0.61) |
| 例如 | 100毫克，每日两次 | 单次400mg | 10 | 0.76 (0.55, 1.04) |
0.84 (0.70, 1.01) |
0.99 (0.70, 1.40) |
| 富马酸替诺福韦 | 每日300毫克 | 400毫克，每日两次 | 9 | 1.64 (1.16, 2.32) |
1.49 (1.15, 1.94) |
1.03 (0.73, 1.45) |
| tipranavir /例如 | 500毫克/200毫克，每日两次 | 400毫克，每日两次 | 15 | 0.82 (0.46, 1.46) |
0.76 (0.49, 1.19) |
0.45 (0.31, 0.66) |
| (Cmin为14) | ||||||
| *在艾滋病毒感染者中进行的研究。 | ||||||
表17:雷替格拉韦对成人其他药物药代动力学的影响
| 底物药物 | Raltegravir剂量/时间表 | 有/无共给药底物药动学参数比值(90%置信区间); 无影响= 1.00 |
|||
| n | Cmax | AUC | Cmin | ||
| 富马酸替诺福韦二吡酯300毫克 | 400毫克 | 9 | 0.77 (0.69, 0.85) |
0.90 (0.82, 0.99) |
C24hr 0.87 (0.74, 1.02) |
| 曲维碱200毫克 | 400毫克 | 19 | 1.04 (0.97, 1.12) |
1.10 (1.03, 1.16) |
1.17 (1.10, 1.26) |
在药物相互作用研究中，雷替格拉韦对乙炔雌二醇、美沙酮、咪达唑仑或波昔普韦的PK无影响。
微生物学
作用机制
雷替格拉韦抑制HIV-1整合酶的催化活性，HIV-1整合酶是病毒复制所必需的HIV-1编码酶。抑制整合酶可阻止未整合的线性HIV-1 DNA的共价插入或整合到宿主细胞基因组中，从而阻止HIV-1原病毒的形成。需要原病毒来指导子代病毒的产生，因此抑制整合可以防止病毒感染的传播。雷替格拉韦对人磷酸化转移酶(包括DNA聚合酶α、β和γ)无明显抑制作用。
细胞培养中的抗病毒活性
浓度为31±20 nM的雷替格拉韦可抑制95% (EC)95(相对于未经处理的病毒感染的培养物)在被细胞系适应的HIV-1变体H9IIIB感染的人t淋巴样细胞培养物中病毒传播。另外，5例HIV-1亚型B临床分离株存在EC95在有丝分裂原激活的人外周血单个核细胞培养中，值在9到19 nM之间。在单周期感染试验中，雷替格拉韦抑制23株HIV-1分离株感染EC，这些分离株代表5种非b亚型(a、C、D、F和G)和5种循环重组型(AE、AG、BF、BG和cpx)50取值范围为5 ~ 12nm。当在CEMx174细胞(EC)中进行测试时，雷替格拉韦也能抑制HIV-2分离物的复制95value = 6 nM)。当感染HIV-1 H9IIIB变体的人t淋巴细胞与雷替格拉韦联合非核苷类逆转录酶抑制剂(德拉韦林、依非韦伦或奈韦拉平)孵育时，未观察到拮抗作用;核苷类似物逆转录酶抑制剂(阿巴卡韦、二腺苷、拉米夫定、他夫定、替诺福韦或齐多夫定);蛋白酶抑制剂(安普那韦、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦或沙奎那韦);或者是进入抑制剂恩福韦肽。
电阻
在HIV-1整合酶编码序列中观察到的导致雷替格拉韦耐药性的突变(在细胞培养或接受雷替格拉韦治疗的受试者中进化)通常包括Y143(变为C、H或R)或Q148(变为H、K或R)或N155(变为H)的氨基酸替换加上一个或多个额外的替换(即L74M、E92Q、Q95K/R、T97A、E138A/K、G140A/S、V151I、G163R、H183P、Y226C/D/F/H、S230R和D232N)。E92Q、T97A和F121C在替替替药物治疗失败的患者中偶尔出现在Y143、Q148或N155位点没有替代的情况。
治疗-幼稚成人受试者
在STARTMRK试验的第240周，在12例病毒学失败的受试者中，有4例(2例为Y143H/R, 2例为Q148H/R)观察到原发性雷替格拉韦耐药相关替代，这些患者具有可评估的基因型数据，来自配对的基线和雷替格拉韦治疗失败的分离株。在ONCEMRK试验的第96周，从14例具有可评估基因型数据的病毒学失败受试者中的4例(3例为N155H, 1例为E92Q)和6例400mg BID组病毒学失败受试者中的2例(1例为N155H, 1例为T97A)治疗分离株中观察到原发性替替韦耐药替代。观察到的其他整合酶替换包括L74M、Q95K、V151I、E170A、I203M和D232N。这些耐药菌株对雷替格拉韦的敏感性降低了6.2- 19倍。总体而言，在第96周，在治疗失败且耐药数据可评估的受试者中，QD组和BID组之间检测到的雷替重力韦耐药没有差异(分别为28.6%和33.3%)。
治疗经验丰富的成人受试者
在BENCHMRK试验的第96周，在112名病毒学失败的受试者中，有76名具有可评估的基线和雷替格拉韦治疗失败分离株的基因型数据，其中至少观察到一种主要的雷替格拉韦耐药相关替代物，即Y143C/H/R、Q148H/K/R和N155H。在第48周和第96周，分别有70名受试者和78名受试者观察到原发性雷替重力韦耐药相关替代的出现，分别占雷替重力韦受体的15.2%和17%。一些(n=58) HIV-1分离株含有一种或多种与雷替替韦耐药相关的替代物，对其进行了雷替替韦敏感性评估，结果显示，与野生型对照相比，中位降低26.3倍(平均降低48.9±44.8倍，范围从0.8倍到159倍)。
交叉耐药性
在HIV-1整合酶链转移抑制剂(iniss)中观察到交叉抗性。HIV-1整合酶中氨基酸的替换使其对雷替格拉韦产生耐药性，通常也使其对雷替格拉韦产生耐药性。氨基酸Y143的取代使其对韦替重力韦的敏感性比对韦替重力韦的敏感性降低得更大，E92Q的取代使其对韦替重力韦的敏感性比对韦替重力韦的敏感性降低得更大。含有氨基酸Q148取代的病毒，连同一个或多个其他的雷替格拉韦耐药取代，也可能对多替格拉韦具有临床显著的耐药。
药物基因组学
UGT1A1多态性
没有证据表明常见的UGT1A1多态性会在临床上有意义的程度上改变雷替格雷韦的药代动力学。30例*28/*28基因型(与UGT1A1活性降低相关)成人受试者与27例野生型成人受试者比较，AUC的几何平均比值(90% CI)为1.41(0.96,2.09)。
在新生儿研究IMPAACT P1110中，雷替格拉韦的表观清除率(CL/F)与UGT1A1基因型多态性之间没有关联。
临床研究
临床研究描述
ISENTRESS 400 mg每日2次持久疗效的证据是基于一项随机、双盲、主动对照试验的240周数据分析，STARTMRK评估ISENTRESS 400 mg每日2次在未接受抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染成人受试者中，一项随机、双盲、主动对照试验的96周数据分析，ONCEMRK评估ISENTRESS HD 1200 mg (2 x 600 mg)每日1次在未接受治疗的成人受试者中，96周数据来自2项随机、双22项盲、安慰剂对照研究，BENCHMRK 1和BENCHMRK 2，评估ISENTRESS 400mg，每日两次，在经历过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染成人受试者中。见表18。
表18:ISENTRESS和ISENTRESS HD在HIV-1感染受试者中进行的试验
| 试验 | 研究类型 | 人口 | 研究组(N) | 剂量/配方 | 的计算 |
| STARTMRK | 随机，双盲，主动控制 | 首次治疗成人 | ISENTRESS 400毫克每日两次(281) 依非韦伦600毫克睡前服用(282) 两者联合恩曲他滨(+)富马酸替诺福韦二吡酯 |
膜包衣片400mg | 周240 |
| ONCEMRK | 随机，双盲，主动控制 | 首次治疗成人 | ISENTRESS HD 1200毫克每日一次(531) ISENTRESS 400毫克每日两次 两者联合恩曲他滨(+)富马酸替诺福韦二吡酯 |
薄膜包衣片剂600毫克 膜包衣片400mg |
周96 |
| BENCHMRK 1 | 随机、双盲、安慰剂对照 | Treatment-Experienced成年人 | ISENTRESS 400毫克每日两次(232) 安慰剂(118) 两者都与优化的背景疗法相结合 |
膜包衣片400mg | 第240周(第156周双盲治疗+第84周开放标签治疗) |
| BENCHMRK 2 | 随机、双盲、安慰剂对照 | Treatment-Experienced成年人 | ISENTRESS 400毫克每日两次(230) 安慰剂(119) 两者都与优化的背景疗法相结合 |
膜包衣片400mg | 第240周(第156周双盲治疗+第84周开放标签治疗) |
| IMPAACT P1066 | 非盲、non-comparative | 儿科患者- 4周至18岁(治疗经验或先前预防母婴传播失败) | ISENTRESS 400 mg片剂每日2次- 12至18岁或6至<12岁且≥25 kg (87) ISENTRESS咀嚼片-以重量为基础剂量约为6mg /kg，每日两次- 2至<12年(39) ISENTRESS口服悬浮液-基于体重的剂量约为6mg /kg，每日两次- 4周至<2年(26) 结合优化的背景疗法 |
膜包衣片400mg 25毫克和100毫克咀嚼片 口服混悬液100毫克 |
周240 |
治疗-幼稚成人受试者
STARTMRK (ISENTRESS 400毫克，每日2次)
STARTMRK是一项3期随机、国际、双盲、主动对照试验，旨在评估ISENTRESS 400 mg每日2次与efavirenz 600 mg睡前治疗的安全性和有效性，同时使用恩曲他滨(+)替诺福韦二氧吡酯富马酸酯治疗首次感染HIV-1且HIV-1 RNA >5000拷贝/mL的受试者。通过筛选HIV-1 RNA水平(≤50,000拷贝/mL;或>50,000拷贝/mL)和肝炎状态。在STARTMRK中，563名受试者随机接受至少1剂量的雷替格拉韦(400 mg，每日两次)或依非韦伦(600 mg，睡前服用)，两者均联合恩曲他滨(+)富马酸替诺福韦二吡酯。563名受试者参与了疗效和安全性分析。基线时，受试者的中位年龄为37岁(范围19-71岁)，19%为女性，58%为非白人，6%患有乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒合并感染，20%为CDC C类(艾滋病)，53%的HIV-1 RNA大于100,000拷贝/ mL, 47%的CD4+细胞计数小于200细胞/ mm3.;这些基线特征的频率在治疗组之间相似。
ONCEMRK (ISENTRESS HD 1200毫克[2 x 600毫克]每日一次)
ONCEMRK是一项3期随机、国际、双盲、主动对照试验，旨在评估ISENTRESS HD 1200mg (2 × 600mg)每日1次与ISENTRESS 400mg每日2次的安全性和有效性，两者均联合恩曲他滨(+)替诺福韦二氧吡酯富马酸，用于治疗初发HIV-1感染且HIV-1 RNA≥1000拷贝/mL的受试者。通过筛选HIV-1 RNA水平(≤100,000或>100,000拷贝/mL)以及乙型和丙型肝炎感染状况对随机分组进行分层。
在ONCEMRK中，797名受试者随机接受至少1剂量的雷替格拉韦1200mg，每日1次或雷替格拉韦400mg，每日2次，均联合恩曲他滨(+)富马酸替诺福韦二吡酯。共有797名受试者参与了疗效和安全性分析。基线时，受试者的中位年龄为34岁(范围18-84岁)，15%为女性，41%为非白人，3%患有乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒合并感染，13%为CDC C类(艾滋病)，28%的HIV-1 RNA大于100,000拷贝/ mL, 13%的CD4+细胞计数小于200细胞/ mm3.;这些基线特征的频率在治疗组之间相似。
表19显示了两项研究的病毒学结果。并排制表是为了简化展示;由于随访时间不同，不应进行试验间的直接比较。
表19:STARTMRK和ONCEMRK (snapsho算法)在HIV治疗初期成人中随机治疗的病毒学结果
| 开始第240周 | 第96周 | |||
| 频道 400毫克 每天两次 (N = 281) |
依法韦伦 600毫克 在睡觉前 (N = 282) |
频道高清 1200毫克 每天一次 (N = 531) |
频道 400毫克 每天两次 (N = 266) |
|
| HIV RNA <定量下限* | 66% | 60% | 82% | 80% |
| 治疗的区别 | 6.6% (95% ci: -1.4%， 14.5%) |
1.4% (95% ci: -4.4%， 7.3%) |
||
| HIV RNA≥定量下限 | 8% | 15% | 9% | 8% |
| 在分析时间点无病毒学数据 | 26% | 26% | 9% | 12％ |
| 原因 | ||||
| 由于AE或死亡而中止试验__ | 5％ | 10% | 1％ | 3％ |
| 因其他原因停止试验‡ | 15% | 14％ | 7% | 8% |
| 在试验中，但在时间点缺少数据 | 6% | 2％ | 1％ | 2％ |
| 注:ISENTRESS BID, ISENTRESS HD和Efavirenz与恩曲他滨(+)富马酸替诺福韦二吡酯一起给药 *定量下限:STARTMRK <50 copies/mL;ONCEMRK < 40拷贝/mL。 __包括从第1天到时间窗口的任何时间点因不良事件(AE)或死亡而停药的受试者，如果这导致在指定窗口内没有治疗的病毒学数据。 ‡其他原因包括:失访、搬家、不遵守研究药物、医生决定、怀孕、受试者停药。 |
||||
在ONCEMRK试验中，ISENTRESS HD 1200mg (2 x 600mg)每日一次，在人口统计学和基线预后因素方面，与ISENTRESS 400mg每日两次相比，两者均与恩曲他滨(+)替诺福韦二吡酯富马酸联合使用，显示出一致的病毒学和免疫学效果，包括:基线HIV RNA水平>100,000拷贝/mL和人口统计学组(包括年龄，性别，种族，民族和地区)，同时使用质子泵抑制剂/H2阻滞剂和病毒亚型(将非进化支B组与进化支B组进行比较)。
每天一次接受ISENTRESS HD 1200mg (2 x 600mg)治疗的患者疗效一致，B型和非B型患者中分别有80.6%(270/335)和83.5%(162/194)的患者在第96周达到HIV RNA <40拷贝/mL(快照方法)。
治疗经验丰富的成人受试者
BENCHMRK 1和BENCHMRK 2是3期研究，旨在评估ISENTRESS 400 mg每日2次与优化的背景疗法(OBT)联合使用的安全性和抗逆转录病毒活性，与单独使用OBT相比，在16岁或以上的hiv -1感染受试者中，对3类抗逆转录病毒疗法(NNRTIs, NRTIs, PIs)中每一类至少有1种药物耐药。随机分组根据对PI的抵抗程度(1PI vs >1PI)和恩福韦肽在OBT中的使用进行分层。在随机化之前，研究者根据基因型/表型抗性测试和既往ART史选择OBT。
表20显示了每日两次接受ISENTRESS 400mg组和安慰剂组受试者的人口统计学特征。
表20:试验BENCHMRK 1和BENCHMRK 2基线特征
| 随机研究 BENCHMRK 1和BENCHMRK 2 |
ISENTRESS 400毫克，每日两次 + OBT (n = 462) |
安慰剂+ OBT (n = 237) |
| 性别 | ||
| 男性 | 88% | 89% |
| 女 | 12％ | 11% |
| 比赛 | ||
| 白色 | 65% | 73% |
| 黑色的 | 14％ | 11% |
| 亚洲 | 3％ | 3％ |
| 拉美裔 | 11% | 8% |
| 其他人 | 6% | 5％ |
| 年龄(年) | ||
| 中位数(min, max) | 45(16至74) | 45(17至70岁) |
| CD4+细胞计数 | ||
| 中位数(min, max)，细胞数/mm3. | 119(1至792) | 123 (0 ~ 759) |
| ≤50细胞/毫米3. | 32% | 33% |
| >50和≤200 cells/mm3. | 37% | 36% |
| 血浆HIV-1 RNA | ||
| 中值(最小，最大)，log10拷贝/毫升 | 4.8 (2 ~ 6) | 4.7(2至6) |
| > 100000拷贝/毫升 | 36% | 33% |
| 艾滋病的历史 | ||
| 是的 | 92% | 91% |
| 既往ART治疗，中位数(1)圣四分位数,3理查德·道金斯四分位数) | ||
| ART使用年数 | 10(7至12岁) | 10(8至12岁) |
| ART数量 | 12(9至15岁) | 12(9至14岁) |
| 肝炎合并感染* | ||
| 没有乙型或丙型肝炎病毒 | 83% | 84% |
| 乙型肝炎病毒 | 8% | 3％ |
| 丙型肝炎病毒 | 8% | 12％ |
| 乙型和丙型肝炎病毒合并感染 | 1％ | 1％ |
| 地层 | ||
| 恩福维肽在OBT中的应用 | 38% | 38% |
| 耐≥2 PI | 97% | 95% |
| *乙型肝炎病毒表面抗原阳性或丙型肝炎病毒抗体阳性。 | ||
表21比较了ISENTRESS 400mg，每日两次组和对照组的优化背景治疗的基线特征。
表21:BENCHMRK 1和BENCHMRK 2试验在基线时优化背景治疗的特征
| 随机研究BENCHMRK 1和BENCHMRK 2 | ISENTRESS 400毫克，两次 每日+ OBT (n = 462) |
安慰剂+目标治疗 (n = 237) |
| OBT中art的数量 | ||
| 中位数(min, max) | 4(1至7) | 4(2至7) |
| 表型抗性试验中OBT活性PI数* | ||
| 0 | 36% | 41% |
| 1个或更多 | 60% | 58% |
| 表型敏感性评分(PSS)__ | ||
| 0 | 15% | 18% |
| 1 | 31% | 30% |
| 2 | 31% | 28% |
| 3个或更多 | 18% | 20% |
| 基因型敏感性评分(GSS)__ | ||
| 0 | 25％ | 27% |
| 1 | 38% | 40% |
| 2 | 24％ | 21% |
| 3个或更多 | 11% | 10% |
| *Darunavir初始受试者在OBT中使用Darunavir被视为一个有效PI。 __表型敏感性评分(PSS)和基因型敏感性评分(GSS)定义为基于表型和基因型耐药试验，受试者的病毒分离物对OBT分别表现出表型敏感性和基因型敏感性的总口服art。未使用恩福韦肽受试者的OBT使用被视为GSS和PSS中OBT的一种活性药物。同样，在未使用达那韦的对象中，在OBT中使用达那韦被视为OBT中的一种活性药物。 |
||
在汇总的BENCHMRK 1和2研究中，699名受试者随机接受推荐剂量ISENTRESS 400mg每日两次或安慰剂治疗的第96周结果见表22。
表22:随机治疗的BENCHMRK 1和BENCHMRK 2试验在96周时的病毒学结果(合并分析)
| 频道 400毫克，每日两次+口服糖 (n = 462) |
安慰剂+目标治疗 (n = 237) |
|
| HIV-1 RNA小于50拷贝/mL的受试者 | 55% | 27% |
| 病毒学失败* | 35% | 66% |
| 第96周无病毒学数据 | ||
| 原因 | ||
| 由于AE或死亡而中止研究__ | 3％ | 3％ |
| 因其他原因中止研究‡ | 4% | 4% |
| 在窗口期间缺少数据，但在研究中 | 4% | <1％ |
| *包括在第16周后由于方案定义的病毒学失败而改用开放标签雷替重力韦的受试者，在第96周之前因缺乏疗效而停用的受试者，在第96周之前因缺乏疗效而改变OBT的受试者，或在第96周窗口期有≥50个拷贝的受试者。 __包括从第1天到第96周窗口的任何时间点因AE或死亡而停药的受试者，如果这导致在第96周窗口期间没有治疗的病毒学数据。 ‡其他包括:撤回同意、失去随访、移动等，如果停药时病毒载量<50拷贝/mL。 |
||
与基线相比，CD4计数的平均变化为118个细胞/mm3.ISENTRESS组400 mg，每日2次，47个细胞/mm3.对于对照组来说。
在接受ISENTRESS 400mg，每日两次的组中，4%的人发生了治疗中出现的CDC C类事件，而对照组中这一比例为5%。
根据基线基因型和表型敏感性评分，第96周的病毒学反应见表23。
表23:根据基线基因型/表型敏感性评分，96周时病毒学反应
| 携带HIV-1 RNA的百分比 < 50拷贝/毫升 第96周 |
||||
| n | 频道 400毫克 每天两次+按时上下班 (n = 462) |
n | 安慰剂 + OBT (n = 237) |
|
| 表型敏感性评分(PSS)* | ||||
| 0 | 67 | 43 | 43 | 5 |
| 1 | 144 | 58 | 71 | 23 |
| 2 | 142 | 61 | 66 | 32 |
| 3个或更多 | 85 | 48 | 48 | 42 |
| 基因型敏感性评分(GSS)* | ||||
| 0 | 116 | 39 | 65 | 5 |
| 1 | 177 | 62 | 95 | 26 |
| 2 | 111 | 61 | 49 | 43 |
| 3个或更多 | 51 | 49 | 23 | 35 |
| *表型敏感性评分(PSS)和基因型敏感性评分(GSS)定义为根据表型和基因型耐药试验，受试者的病毒分离物对OBT分别表现出表型敏感性和基因型敏感性的总口服art。未使用恩福韦肽受试者的OBT使用被视为GSS和PSS中OBT的一种活性药物。同样，在未使用达那韦的对象中，在OBT中使用达那韦被视为OBT中的一种活性药物。 | ||||
抑制受试者从洛匹那韦(+)利托那韦到雷替格拉韦的转换
SWITCHMRK 1和2期3期研究评估了接受抑制治疗的HIV-1感染受试者(HIV-1 RNA <50拷贝/mL)，稳定的洛匹那韦200mg(+)利托那韦50mg 2片，每日两次，加至少2个核苷逆转录酶抑制剂>3个月)，并将他们1:1随机分配，要么继续使用洛匹那韦(+)利托那韦(n=174和n=178，分别为SWITCHMRK 1和2)，要么用ISENTRESS 400 mg每日两次(n=174和n=176)代替洛匹那韦(+)利托那韦。主病毒学终点是在第24周HIV-1 RNA低于50拷贝/mL的受试者比例，每个研究预设的非劣效边际为-12%;而不良事件发生的频率可达24周。
既往有病毒学失败史的受试者未被排除，既往抗逆转录病毒治疗的次数也不受限制。
这些研究在第24周的主要疗效分析后终止，因为它们都未能证明切换到ISENTRESS与继续使用洛匹那韦(+)利托那韦的非劣效性。在第24周对这些研究的综合分析中，82.3%的ISENTRESS组将HIV-1 RNA抑制到低于50拷贝/mL，而洛匹那韦(+)利托那韦组为90.3%。治疗组的临床和实验室不良事件发生率相似。
儿童主题
2至18岁
IMPAACT P1066是一项I/II期开放标签多中心试验，旨在评估雷替重力韦在HIV感染儿童中的药代动力学特征、安全性、耐受性和有效性。本研究招募了126名2至18岁的有治疗经验的儿童和青少年。受试者按年龄分层，先入组青少年，然后依次入组年龄较小的儿童。受试者按年龄分组，给予以下处方:队列1(12岁至18岁以下)，400 mg薄膜包衣片;队列IIa(6 -小于12岁)，400 mg膜包衣片;IIb组(6 -小于12岁)，咀嚼片剂;III组(2 -小于6岁)，咀嚼片剂。采用优化的背景方案给药雷替格拉韦。
初始剂量确定阶段包括密集的药代动力学评估。剂量选择的基础是达到与成人相似的雷替格拉韦血浆暴露和谷浓度，以及可接受的短期安全性。在剂量选择后，额外的受试者被纳入评估长期安全性，耐受性和有效性。在126名受试者中，96名接受了ISENTRESS推荐剂量剂量和给药方法]。
这96名受试者的中位年龄为13岁(2 - 18岁)，51%为女性，34%为白种人，59%为黑人。基线时，平均血浆HIV-1 RNA为4.3 log10CD4细胞数中位数为481个/mm3.(范围:0 - 2361)，中位CD4%为23.3%(范围:0 - 44)。总体而言，8%的人基线血浆HIV-1 RNA >100,000拷贝/mL, 59%的人CDC HIV临床分类为B类或c类。大多数受试者之前至少使用过一次NNRTI(78%)或PI(83%)。
93名(97%)2至18岁的受试者完成了24周的治疗(3名因不依从性而停止)。在第24周，54%的HIV RNA <50拷贝/mL;66%的HIV RNA <400拷贝/mL。从基线到第24周，平均CD4计数(百分比)增加119个细胞/毫米3.(3.8%)。
4周至2岁以下
IMPAACT P1066还纳入了感染艾滋病毒的4周至2岁以下的婴儿和幼儿(队列IV和V)，这些婴儿和幼儿之前接受过抗逆转录病毒治疗预防预防母婴传播(PMTCT)和/或作为治疗艾滋病毒感染的抗逆转录病毒联合疗法。Raltegravir作为口服混悬剂，不考虑食物，与优化的背景方案相结合。
26名受试者的中位年龄为28周(范围:4 -100)，其中35%为女性，85%为黑人，8%为白种人。基线时，平均血浆HIV-1 RNA为5.7 log10拷贝数/mL(范围:3.1 - 7)，中位CD4细胞计数为1400个细胞/mm3.(范围:131 - 3648)，中位CD4%为18.6%(范围:3.3 - 39.3)。总体而言，69%的基线血浆HIV-1 RNA超过100,000拷贝/mL, 23%的CDC HIV临床分类为B类或c类。26名受试者中没有一人完全未接受治疗。所有6个月以下的婴儿都接受了奈韦拉平或齐多夫定预防母婴传播，43%的6个月以上的受试者接受了两种或两种以上的抗逆转录病毒药物。
在26名接受治疗的受试者中，23名受试者分别被纳入第24周和第48周的疗效分析。所有26名接受治疗的受试者均纳入安全性分析。
在第24周，39%的HIV RNA <50拷贝/mL, 61%的HIV RNA <400拷贝/mL。从基线到第24周，平均CD4计数(百分比)增加500个细胞/mm3.(7.5%)。
在第48周，44%的HIV RNA <50拷贝/mL, 61%的HIV RNA <400拷贝/mL。从基线到第48周，平均CD4计数(百分比)增加492个细胞/mm3.(7.8%)。
患者信息
频道®
(眼森三)
(雷替格拉韦)薄膜包衣片
频道®高清
(眼森三羟甲基氨基甲烷高清液)
(雷替格拉韦)薄膜包衣片
频道®
(眼森三)
(雷替重力韦)咀嚼片
频道®
(眼森三)
(雷替重力韦)口服混悬剂
什么是ISENTRESS和ISENTRESS HD?
ISENTRESS是一种处方药，与其他HIV-1药物一起用于治疗人类免疫缺陷成人和体重至少4.4磅(2公斤)的儿童感染HIV-1。HIV是导致爱滋病的病毒(收购了免疫缺陷综合症)。
ISENTRESS HD是一种处方药，与其他HIV-1药物一起用于治疗成人和体重至少88磅(40公斤)的儿童的HIV-1感染。
ISENTRESS不应用于体重低于4.4磅(2公斤)的儿童。
在服用ISENTRESS或ISENTRESS HD之前，请告诉您的医生您的所有医疗状况，包括如果您:
怀孕注册表:怀孕期间服用ISENTRESS或ISENTRESS HD的妇女有妊娠登记。此登记的目的是收集有关您和您的宝宝的健康信息。和你的医生谈谈你如何参加这个注册。
- 有肝脏问题
- 有横纹肌溶解或肌病的肌肉疾病史吗
- 你血液中的肌酸激酶水平升高了吗
- 有苯丙酮尿症(PKU)ISENTRESS咀嚼片含有苯丙氨酸作为人工甜味剂阿斯巴甜的一部分。人工甜味剂可能对患有PKU的人有害。
- 接受肾透析治疗
- 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚ISENTRESS或ISENTRESS HD是否会伤害您未出生的宝宝。
- 正在哺乳或计划哺乳。如果您服用ISENTRESS或ISENTRESS HD，请勿母乳喂养。
- 如果你感染了HIV-1，你不应该母乳喂养，因为有将HIV-1传给宝宝的风险。
- 目前尚不清楚ISENTRESS或ISENTRESS HD是否能进入母乳。
- 和你的医生谈谈喂宝宝的最好方法。
告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。一些药物与ISENTRESS和ISENTRESS HD相互作用。
- 准备好你的药物清单给你的医生和药剂师看。
- 您可以向您的医生或药剂师索取与ISENTRESS和ISENTRESS HD相互作用的药物清单。
- 不要在没有告诉医生的情况下开始服用新药。您的医生可以告诉您ISENTRESS或ISENTRESS HD与其他药物一起服用是否安全。
我应该如何服用ISENTRESS或ISENTRESS HD?
对于咀嚼25毫克咀嚼片剂有困难的儿童，可将片剂冲泡后按以下方法服用:
- 严格按照医生的处方服用ISENTRESS或ISENTRESS HD。
- 不改变您的ISENTRESS或ISENTRESS HD的剂量或停止您的治疗没有事先与您的医生商量。
- 在使用ISENTRESS或ISENTRESS HD治疗期间，请在医生的指导下进行治疗。
- ISENTRESS薄膜包衣片和ISENTRESS高清薄膜包衣片必须整个吞下。
- ISENTRESS咀嚼片可咀嚼或整个吞下。
- 将药片放在一个小的、干净的杯子里。每片加约1茶匙(5毫升)液体(如水、果汁或母乳)。
- 在2分钟内，片剂将在液体中分解。
- 用勺子压碎药片的剩余碎片。马上把整个混合物给孩子吞下去。
- 如果杯子里还有任何剂量，再加一茶匙(5毫升)液体，旋转并立即给孩子服用。
- 在没有咨询医生之前，不要在薄膜包衣片、咀嚼片或口服悬浮液之间切换。
- 不如果您的处方剂量为1200毫克，则在ISENTRESS 400毫克薄膜包衣片和ISENTRESS HD 600毫克薄膜包衣片之间切换。
- 不ISENTRESS或ISENTRESS HD耗尽。你血液中的病毒可能会增加，病毒可能会变得更难治疗。在你用完之前，从你的医生或药房重新补充你的ISENTRESS或ISENTRESS HD。
- 按照医生的指示，定期服用ISENTRESS或ISENTRESS HD。不要错过剂量。
- 如果您服用过多ISENTRESS或ISENTRESS HD，请立即致电您的医生或前往最近的医院急诊室。
如果医生为您的孩子开了ISENTRESS口服缓释剂，请务必阅读以下信息:
- 在给予第一剂ISENTRESS口服混悬液之前，阅读ISENTRESS口服混悬液随附的使用说明手册，了解ISENTRESS口服混悬液的正确混合方法和剂量敬你的孩子。保存好小册子，每次配药时都要照着它来。把这本小册子带到你孩子的预约。
- 确保你的医生告诉你如何混合并给你的孩子服用正确剂量的ISENTRESS口服悬浊液。如果您对如何混合或服用ISENTRESS口服混悬剂有疑问，请咨询您的医生或药剂师。
- 混合后30分钟内给予ISENTRESS口服混悬剂剂量。
- 如果你的孩子没有服用所有的处方剂量或吐了一些，打电话给你的医生看看该怎么做。
- 你孩子的剂量会随着时间的推移而改变。一定要遵照医生的指示。你的医生会告诉你是否以及何时停止给你的孩子服用ISENTRESS。
ISENTRESS或ISENTRESS HD可能有哪些副作用?
ISENTRESS和ISENTRESS HD会导致严重的副作用，包括:
- 严重的皮肤反应和过敏反应。一些服用ISENTRESS或ISENTRESS HD的人会出现严重的皮肤反应和过敏反应，可能危及生命或导致死亡。
有时过敏反应会影响身体器官，比如肝脏。如果你有以下任何肝脏问题的迹象或症状，立即打电话给你的医生:
- 如果你出现皮疹，马上打电话给你的医生。
- 如果您出现皮疹并出现以下任何症状，请停止使用ISENTRESS或ISENTRESS HD，并立即致电医生或寻求医疗帮助:
- 发热
- 一般感觉不舒服
- 极度疲劳
- 肌肉或关节疼痛
- 口腔出现水泡或溃疡
- 皮肤起水泡或剥落
- 眼睛红肿眼睛发红或肿胀
- 肿胀嘴巴、嘴唇或脸的肿胀
- 呼吸的问题
- 皮肤变黄或眼睛变白
- 尿液呈深色或茶色
- 淡色大便(大便)
- 恶心或呕吐
- 食欲不振
- 胃部右侧疼痛、疼痛或压痛
- 免疫系统的改变(免疫重建综合症)可能发生在你开始服用HIV-1药物的时候。你的免疫系统可能会变得更强壮，并开始对抗隐藏在你体内很长时间的感染。如果开始服用HIV-1药物后出现新的症状，请立即告知医生。
ISENTRESS和ISENTRESS HD最常见的副作用包括:
- 睡眠问题
- 头疼
- 头晕
- 恶心想吐
- 疲劳
ISENTRESS和ISENTRESS HD不太常见的副作用包括:
如果在使用ISENTRESS或ISENTRESS HD治疗期间出现无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力，请立即告知医生。这些可能是一种罕见的严重肌肉问题的征兆，可能导致肾脏问题。
这些并不是ISENTRESS和ISENTRESS HD的所有可能的副作用。
打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800FDA-1088向FDA报告副作用。
我应该如何存储ISENTRESS和ISENTRESS HD?
ISENTRESS和ISENTRESS高清薄膜包衣片:
- 储存ISENTRESS和ISENTRESS HD薄膜包衣片剂在室温68°F至77°F(20°C至25°C)。
- 将ISENTRESS和ISENTRESS HD薄膜包衣片保存在原包装中，并将瓶子密封。
- 将干燥剂(干燥剂)保存在ISENTRESS和ISENTRESS HD瓶中，以防止受潮。
ISENTRESS咀嚼片:
- 储存ISENTRESS咀嚼片剂在室温68°F至77°F(20°C至25°C)。
- 将ISENTRESS咀嚼片剂保存在原包装中，并将瓶子密封。
- 保持干燥剂(干燥剂)在瓶中，以防止受潮。
口服停药:
- 将ISENTRESS口腔悬浮液保存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。
- 保存在原容器中。在准备使用之前不要打开铝箔包装。
将ISENTRESS和所有药物放在儿童够不到的地方。
关于安全有效使用ISENTRESS和ISENTRESS HD的一般信息
有时药物的处方用途与病人资料单张所列的用途不同。请勿将ISENTRESS或ISENTRESS HD用于未指定的病症。不要给其他人服用ISENTRESS或ISENTRESS HD，即使他们有与您相同的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的医生或药剂师询问ISENTRESS或ISENTRESS HD的信息，这些信息是为卫生专业人员编写的。
ISENTRESS和ISENTRESS HD的成分是什么?
ISENTRESS 400 mg膜包衣片:
活性成分:raltegravir
活性成分:无水二碱磷酸钙，羟丙纤维素2208，一水乳糖，硬脂酸镁，微晶纤维素，波洛沙姆407(含0.01%)丁羟甲苯作为抗氧化剂)，富马酸硬脂酰钠。
薄膜涂层包含:黑色氧化铁，聚乙二醇3350，聚乙烯醇，红色氧化铁，滑石粉和二氧化钛。
ISENTRESS HD 600 mg薄膜包衣片:
活性成分:raltegravir
活性成分:交联纤维素钠，羟丙纤维素2910，硬脂酸镁，微晶纤维素。
薄膜涂层包含:三氧化铁，羟丙纤维素2910，氧化铁黄，一水乳糖，三乙酸乙酯和二氧化钛。
片剂也可能含有微量的巴西棕榈蜡。
ISENTRESS咀嚼片:
活性成分:raltegravir
活性成分:氢氧化铵，交叉聚维酮，乙基纤维素20cp，果糖、羟丙基纤维素、羟丙纤维素2910/6cP、硬脂酸镁、甘露醇、中链甘油三酯、甘草酸一铵、天然和人工香料(橙子、香蕉和含有阿斯巴甜的掩蔽剂)、油酸、peg400、糖精钠，二水合柠檬酸钠，富马酸硬脂酰钠，山梨醇，三氯蔗糖和黄色氧化铁。100毫克的咀嚼片剂还含有红色氧化铁。
口服停药:
活性成分:raltegravir
活性成分:氢氧化铵，香蕉和其他天然香料，羧甲基纤维素钠，交叉聚维酮，乙基纤维素20cp，果糖，羟丙基纤维素，羟丙纤维素2910/6cP，巨糖醇/PEG 400，硬脂酸镁，麦芽糊精，甘露醇，中链甘油三酸酯、微晶纤维素、甘草酸一铵、油酸、山梨醇、三氯蔗糖和蔗糖。
该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。
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