Invirase

描述

INVIRASE品牌的甲磺酸沙奎那韦是一种人类免疫缺陷病毒第一类(艾滋病毒1)蛋白酶。

甲磺酸沙奎那韦的化学名称是N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉羰基)-天冬酰胺基]氨基]丁基]-(4aS,8aS)-异喹啉-3(S)-羧酰胺甲磺酸盐，分子式为C₃₈H₅₀N₆O₅·CH₄O_3.S，分子量为766.96。游离碱的分子量为670.86。甲磺酸沙奎那韦的结构式如下:

甲磺酸沙奎那韦为白色至灰白色，非常细的粉末，在25°C时水溶性为2.22 mg / mL。

INVIRASE为浅棕色和绿色，不透明的硬明胶胶囊，口服剂量为200毫克(作为沙奎那韦无基)。每个胶囊还含有非活性成分乳糖、微晶纤维素、聚维酮K30、乙醇酸淀粉钠、滑石粉和硬脂酸镁。每个胶囊外壳含有明胶和水，以及以下染料系统:红色氧化铁，黄色氧化铁，黑色氧化铁，FD&C蓝#2和二氧化钛。

INVIRASE也可作为浅橙色至灰色或棕橙色，椭圆形圆柱形，双凸薄膜包膜片剂，口服剂量为500毫克(作为沙奎那韦无基)。每片还含有非活性成分乳糖、微晶纤维素、聚维酮K30、交联棉糖钠和硬脂酸镁。每个膜层含有羟丙纤维素、二氧化钛、滑石粉、氧化铁黄、氧化铁红和三乙酸素。

迹象

INVIRASE与利托那韦和其他抗逆转录病毒药物联合用于治疗成人(16岁以上)HIV-1感染。

在开始使用INVIRASE/利托那韦治疗时应考虑以下几点:

• 每日两次的INVIRASE联合利托那韦得到了MaxCmin 1试验安全性数据的支持不良反应]和药代动力学数据[见临床药理学]。
• INVIRASE联合利托那韦的疗效尚未与目前被认为是标准治疗的抗逆转录病毒治疗方案的疗效进行比较。
• 基线原发性蛋白酶抑制剂突变的数量影响对INVIRASE/利托那韦的病毒学反应。

剂量和给药方法

推荐剂量

INVIRASE必须与利托那韦联合使用，因为利托那韦会显著抑制沙奎那韦的代谢，从而增加血浆沙奎那韦的水平。

可比司他不能与利托那韦互换以增加沙奎那韦的全身暴露[见]警告和注意事项]。

• INVIRASE的标准推荐剂量为1000mg，每日两次，联合利托那韦100mg，每日两次。
• 对于treatment-naïve开始使用INVIRASE/利托那韦治疗的患者，在治疗的前7天，INVIRASE的推荐起始剂量为500mg，每日两次，利托那韦100mg，每日两次。7天后，INVIRASE的推荐剂量为1000mg，每日2次，利托那韦100mg，每日2次警告和注意事项和临床药理学]。
• 从另一种含有利托那韦的治疗方案或基于非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)的治疗方案(不包括delavirdine, rilpivirine)立即切换(无洗脱期)的患者应开始并继续使用INVIRASE/利托那韦，标准推荐剂量为1000mg，每日两次，利托那韦100mg，每日两次。对于从含有delavirdine的方案转换的患者，推荐剂量为500mg，每日两次，利托那韦100mg，每日两次，治疗前7天[见]警告和注意事项和药物的相互作用]。
• 利托那韦应与INVIRASE同时服用。
• INVIRASE和利托那韦应在饭后2小时内服用。
• 对于已经服用利托那韦100毫克，每日两次作为抗逆转录病毒治疗方案的一部分的患者，不需要额外的利托那韦。
• 无法确定既可靠有效又低于QT和PR间期延长阈值的儿科剂量建议。

如何提供

剂型及剂量

平板电脑

500毫克，浅橙色至灰黄色或棕橙色，椭圆形圆柱形，双凸膜涂覆ROCHE和SQV 500，在片面上印有印记

胶囊(硬凝胶)

200毫克浅棕色和绿色不透明胶囊外壳上印有ROCHE和0245(这些胶囊目前尚未上市)

储存和处理

INVIRASE 500毫克薄膜包衣片剂为浅橙色至灰黄色或棕橙色，椭圆形圆柱形，双凸片剂，片面瓶上印有ROCHE和SQV 500 (国防委员会0004-0244-51)。

INVIRASE片剂应保存在25°C(77°F);允许在15°至30°C(59°至86°F)的范围内(参见USP控制的室温)，在密封的瓶子中。

甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)200mg为浅棕色和绿色不透明胶囊，胶囊壳上印有ROCHE和0245字样。国防委员会0004-0245-15)。

甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)应保存在25°C(77°F);允许在15°至30°C(59°至86°F)的范围内(参见USP控制的室温)，在密封的瓶子中。甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)目前尚未上市。

分发方:基因泰克公司，罗氏集团成员，1 DNA Way，南旧金山，CA 94080-4990。修订日期:2019年12月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• PR间隔延长[参见警告和注意事项]
• QT间期延长[见警告和注意事项]

成人临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

最初的INVIRASE安全性数据库包括574名成人受试者，他们单独或联合齐多夫定(ZDV)或齐西他滨(ddC)接受了600 mg甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)。利托那韦联合给药是基于352名HIV-1感染者和166名健康受试者，他们接受甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶或软凝胶)与利托那韦的各种组合。

INVIRASE的推荐剂量为1000mg，每日两次，与利托那韦100mg，每日两次。表1列出了服用甲磺酸沙奎那韦胶囊(软凝胶)与利托那韦(bid 1000/ 100mg)的受试者中发生的2,3和4级不良事件。

表1 2、3、4级不良事件(均为因果关系^一个)在MaxCmin 1研究中，有≥2%的成人受试者使用甲磺酸沙奎那韦胶囊(软凝胶)与利托那韦联合1000/100 mg，每日2次

不良事件	甲磺酸沙奎那韦胶囊(软凝胶)1000mg加利托那韦100mg bid(48周) N = 148 n (% = n / n)
内分泌失调
糖尿病和高血糖	4 (3)
脂肪代谢障碍	八(5)
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	16 (11)
呕吐	11 (7)
腹泻	12 (8)
腹部疼痛	9 (6)
便秘	3 (2)
一般疾病和行政现场条件
乏力	9 (6)
发热	5 (3)
肌肉骨骼疾病
背部疼痛	3 (2)
呼吸系统疾病
肺炎	八(5)
支气管炎	4 (3)
流感	4 (3)
鼻窦炎	4 (3)
皮肤疾病
皮疹	5 (3)
瘙痒	5 (3)
皮肤干燥的嘴唇/	3 (2)
湿疹	3 (2)
一个包括与研究药物关系未知的事件

在健康志愿者(n=140)中，研究INVIRASE 500 mg薄膜包衣片与200 mg甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)的药代动力学的三项试验的经验有限。在其中两项试验中，沙奎那韦与利托那韦联合使用;在另一项试验中，沙奎那韦作为单药给药。INVIRASE片剂和甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)的耐受性相似。最常见的不良事件是胃肠道疾病(恶心、呕吐和腹泻)。相似的生物利用度被证实，沙奎那韦暴露没有临床显著差异。因此，预计两种INVIRASE制剂的安全性相似。

一项研究调查利福平600毫克/天每日和INVIRASE 1000毫克/利托那韦100毫克每日两次的药物相互作用，招募了28名健康志愿者。同时暴露于利福平和INVIRASE/利托那韦的17名健康志愿者中有11名(65%)出现了严重的肝细胞毒性，表现为肝转氨酶升高。在一些受试者中，转氨酶升高到正常值上限的20倍以上，并伴有胃肠道症状，包括腹痛、胃炎、恶心和呕吐。停药后，临床症状减轻，肝转氨酶恢复正常禁忌症]。

沙奎那韦临床试验中报告的其他不良反应

血液和淋巴系统疾病:贫血，溶血性贫血，白细胞减少，淋巴结病，中性粒细胞减少，全血细胞减少，血小板减少

心脏疾病:心脏杂音，晕厥

耳部和迷宫症:耳鸣

眼部疾病:视力损害

胃肠道功能紊乱:腹部不适、腹水、消化不良、吞咽困难、嗳气、胃炎、胃肠出血、肠梗阻、口干、黏膜溃疡、胰腺炎

一般疾病和行政现场情况:厌食、乏力、胸痛、水肿、嗜睡、消瘦综合征、体重增加

肝胆的障碍:慢性活动性肝炎、肝炎、肝肿大、高胆红素血症、黄疸、门静脉高压症

免疫系统紊乱:过敏反应

调查:ALT升高，AST升高，血肌酸磷酸激酶升高，碱性磷酸酶升高，GGT升高，淀粉酶升高，LDH升高

代谢和营养紊乱:食欲增加或减少，脱水，高甘油三酯血症

肌肉骨骼和结缔组织疾病:关节痛，肌肉痉挛，肌痛，多发性关节炎

良性、恶性及未明确的肿瘤(包括囊肿、息肉):急性髓性白血病、乳头状瘤病

神经系统紊乱:精神错乱、抽搐、协调异常、头晕、发音困难、头痛、感觉减退、颅内出血导致死亡、意识丧失、感觉异常、周围神经病变、嗜睡、震颤

精神障碍:焦虑，抑郁，失眠，性欲障碍，精神障碍，睡眠障碍，自杀企图

肾脏和泌尿系统疾病:肾结石

呼吸、胸部和纵隔疾病:咳嗽、呼吸困难

皮肤及皮下组织疾病:痤疮、脱发、大疱性皮炎、药疹、红斑、肝功能检查增高引起的严重皮肤反应、史蒂文斯-约翰逊综合征、出汗增多、荨麻疹

血管疾病:高血压，低血压，血栓性静脉炎，周围血管收缩

儿科临床试验经验

甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)(约50mg / kg，每日两次)与低剂量利托那韦或洛匹那韦/利托那韦联合使用的两项儿科临床试验提供了有限的安全性数据。这些试验招募了4个月至16岁的儿童受试者。在HIVNAT 017研究(甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)+洛匹那韦/利托那韦)中，50名入组受试者中90%报告了不良事件。与研究治疗相关的最常见不良事件是腹泻(18%)和呕吐(10%)。在NV20911研究(甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)+利托那韦)中，4名受试者(18名入组受试者中的22%)经历了被认为与INVIRASE +利托那韦相关的不良事件。这些事件(n)是呕吐(3)、腹痛(1)和腹泻(1)。所有报告的不良事件都是轻度或中度的。INVIRASE在儿科试验中的不良反应与在成人试验中观察到的相似。

上市后经验

上市后使用期间发现的其他不良事件与INVIRASE、甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶和软凝胶)单独或与利托那韦联合使用的临床试验中观察到的不良事件相似。由于这些事件是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此并不总是可能可靠地估计其频率或建立与INVIRASE暴露的因果关系。此外，足尖扭转很少被报道[见]警告和注意事项]。

药物的相互作用

INVIRASE和甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶和软凝胶)的药物相互作用研究已经完成。甲磺酸沙奎那韦胶囊(软凝胶)药物相互作用研究的观察结果可能不能预测INVIRASE/利托那韦。由于利托那韦与INVIRASE合用，开处方者也应参考利托那韦的处方信息，了解与该药物相关的药物相互作用。

INVIRASE/利托那韦对其他药物的潜在影响

INVIRASE/利托那韦联合使用是CYP3A的有效抑制剂，可能显著增加主要由CYP3A代谢的药物的暴露。由于观察到或预期的相互作用程度和潜在的严重或危及生命的不良事件而被禁忌症的药物列在第4节禁忌症中[见]禁忌症]。与其他CYP3A底物共给药可能需要调整剂量或额外的监测(见表2）.

其他药物影响INVIRASE/利托那韦的可能性

沙奎那韦的代谢主要由CYP3A介导。此外，沙奎那韦是p -糖蛋白(P-gp)的底物。因此，影响CYP3A和/或P-gp的药物可能会改变沙奎那韦的药代动力学。与强效CYP3A诱导剂药物(如苯巴比妥、苯妥英、卡马西平)合用可能导致沙奎那韦血浆浓度降低，降低治疗效果。

已确定的和其他潜在的重要药物相互作用

基于在接受INVIRASE/利托那韦治疗的健康志愿者中QT间期和PR间期的剂量依赖性延长的发现，对QT间期和/或PR间期延长的累加效应可能发生在以下药物类别的某些成员身上:抗心律不调药IA或III类、神经抑制剂、抗抑郁药、PDE5抑制剂(用于肺动脉高压时)、抗微生物药物、抗组胺药和其他药物。这种影响可能导致室性心律失常的风险增加，特别是点扭转。因此，这些药物与INVIRASE/利托那韦同时使用是禁忌的禁忌症]。

表2提供已确定的或具有潜在临床意义的药物相互作用的例子。该表包含了潜在的重要交互，但不是全部。根据相互作用，可建议改变剂量或避免联合用药。

表2已确定的和其他潜在的重要药物相互作用:根据药物相互作用研究或与INVIRASE/利托那韦预测的相互作用，可以推荐改变剂量或方案¹

伴随药物类别:药物名称	效果c沙奎那韦或伴随用药的浓度	临床评价
HIV-1抗病毒药物
非核苷类逆转录酶抑制剂: Rilpivirine	↑Rilpivirine	与INVIRASE/利托那韦联合给药以及在2周内从利匹韦林切换到INVIRASE/利托那韦是禁忌的，因为有可能导致危及生命的心律失常[见]禁忌症]。
非核苷类逆转录酶抑制剂: Delavirdineb	沙奎那韦对德拉韦林的作用尚未完全确定	有关安全性和有效性的适当剂量组合尚未确定。不建议联合用药。如果使用这种组合，应经常监测肝功能。
依法韦伦一个， 奈韦拉平b	↓Saquinavir ↔依法韦伦	依非韦伦或奈韦拉平与INVIRASE/利托那韦联合使用的适当剂量的安全性和有效性尚未确定。不建议联合用药。
HIV-1蛋白酶抑制剂: Atazanavir	↑Saquinavir ↑例如 ↑Atazanavir	因可能导致严重和/或危及生命的心律失常，INVIRASE/利托那韦禁忌同时给药禁忌症]。
HIV-1蛋白酶抑制剂: Indinavirb	↑Saquinavir ↑Indinavir	英地那韦和INVIRASE/利托那韦联合使用的适当剂量的安全性和有效性尚未确定。不建议联合用药。INVIRASE/利托那韦的安全性和有效性尚未确定。不建议联合用药。
Lopinavir /例如一个(coformulated平板电脑)	↔Saquinavir ↔Lopinavir ↓例如	一些临床试验的证据表明，沙奎那韦和洛匹那韦/利托那韦联合使用获得的沙奎那韦浓度与使用INVIRASE/利托那韦1000/100 mg获得的浓度相似。该组合的推荐剂量为INVIRASE 1000 mg加洛匹那韦/利托那韦400/100 mg bid。洛匹那韦/利托那韦联合INVIRASE应谨慎使用。INVIRASE可能对QT和/或PR间期延长产生累加效应警告和注意事项]。
奈非那韦一个	↑Saquinavir	不建议将沙奎那韦/利托那韦与奈非那韦联合使用
Tipranavir /例如一个	↓Saquinavir	不建议将沙奎那韦与替普那韦/利托那韦联合使用。
HIV-1 CCR5拮抗剂: Maraviroc	↑Maraviroc	马拉韦洛克与INVIRASE/利托那韦合用时，剂量为150mg，每日2次。欲了解更多详情，请参阅Selzentry的完整处方信息®(maraviroc)。
其他代理
- 1-肾上腺素受体拮抗剂; Alfuzosin	↑Alfuzosin	INVIRASE/利托那韦同时给药是禁忌，因为alfuzosin浓度可能升高，可导致低血压和潜在的危及生命的心律失常禁忌症]。
那儿:胺碘酮, bepridil, dofetilide, 氟卡尼, 利多卡因(系统性) 普罗帕酮, 奎尼丁	↑胺碘酮 ↑Bepridil ↑Dofetilide ↑氟卡尼 ↑利多卡因(系统性) ↑普罗帕酮 ↑奎尼丁	因可能导致严重和/或危及生命的心律失常，INVIRASE/利托那韦禁忌同时给药禁忌症]。
那儿: Ibutilideb 心得怡b	对伊布利特、索他洛尔和沙奎那韦浓度的影响尚未确定	INVIRASE/利托那韦可对QT间期和/或PR间期延长产生累加效应[见]禁忌症和警告和注意事项]。不建议INVIRASE/利托那韦与伊布利特或索他洛尔联合用药。
抗凝剂: 华法令阻凝剂b	↑华法林	华法林的浓度可能受到影响。建议监测国际标准化比率(INR)。
抗惊厥药物: 卡马西平b， 苯巴比妥b， 苯妥英b	↓Saquinavir	沙奎那韦可能效果较差，因为患者同时服用这些药物时，沙奎那韦的血浆浓度降低。不建议联合用药。
	对卡马西平、苯巴比妥和苯妥英的作用尚未确定
抗抑郁药: 曲唑酮	↑曲唑酮	INVIRASE/利托那韦禁忌症，因为曲唑酮浓度升高可导致潜在的危及生命的心律失常禁忌症]。
三环类抗抑郁药b 阿米替林，氯丙咪嗪，丙咪嗪，马普替林	↑三环抗抑郁药	当与INVIRASE/利托那韦联合给药时，建议对三环抗抑郁药进行治疗性浓度监测。
其他抗抑郁药: 奈法唑酮b	↑Saquinavir	慎用，可能引起心律失常。建议临床监测沙奎那韦的毒性。
抗真菌: 酮康唑一个，	↔Saquinavir ↔例如 ↑酮康唑	当INVIRASE/利托那韦与酮康唑合用时，酮康唑的血药浓度升高(见表5)。因此，酮康唑或伊曲康唑的剂量不建议大于200mg /天。
伊曲康唑b	↑伊曲康唑 ↑Saquinavir	建议临床监测沙奎那韦的毒性。慎用，可能引起心律失常。
Anti-gout: 秋水仙碱	↑秋水仙碱	INVIRASE/利托那韦联合给药秋水仙碱治疗痛风发作: 0.6 mg(1片)x 1剂，1小时后0.3 mg(半片)。重复用药不早于3天。 INVIRASE/利托那韦联合给药秋水仙碱治疗家族性地中海热的研究 每日最大剂量0.6毫克(可按0.3毫克每日两次给药)。 INVIRASE/利托那韦联合给药秋水仙碱预防痛风发作: 如果原秋水仙碱方案为0.6 mg /天2次，方案应调整为0.3 mg /天1次。 如果原秋水仙碱方案为0.6 mg /天1次，方案应调整为0.3 mg / 2天1次。 肾或肝损害患者不应同时给予秋水仙碱和INVIRASE/利托那韦。
抗: 克拉霉素，卤化红霉素，苯丙胺素	↑克拉霉素 ↑红霉素 ↑Halofantrine ↔喷他脒	因可能导致严重和/或危及生命的心律失常，INVIRASE/利托那韦禁忌同时给药禁忌症]。
抗: 链霉素类抗生素(奎奴普汀/达福普汀)b）	链霉素类抗生素如奎奴普汀/达福普汀抑制CYP3A4;沙奎那韦浓度可能升高	建议监测沙奎那韦的毒性。慎用，可能引起心律失常。
梭链孢酸	↑Saquinavir ^氟西地酸	由于可能增加相互毒性，不建议同时使用夫西地酸和INVIRASE/利托那韦。
	↑例如	INVIRASE/利托那韦与夫西地酸之间的相互作用尚未得到正式评价。同时给药夫西地酸和INVIRASE/利托那韦可引起血浆中夫西地酸、沙奎那韦和利托那韦浓度升高。
抗: 利福一个氨苯砜b	↔Saquinavir ↑利福 ↔例如 ↑氨苯砜	如果INVIRASE/利托那韦与利法布汀联合使用，则不需要调整INVIRASE/利托那韦的剂量(1000/ 100mg bid)。 建议将利福汀的剂量减少至少为通常剂量300毫克/天的75%(即，最大剂量为每隔一天150毫克或每周三次)。加强对不良事件的监测，包括中性粒细胞减少症和肝酶水平，在接受联合治疗的患者中是必要的。 考虑监测瑞福汀浓度以确保充分暴露。 沙奎那韦/利托那韦与经CYP3A4途径代谢的药物合用可能导致这些药物的血浆浓度升高。不建议与口服氨苯砜同时给药。
抗: 利福平	↑利福平	由于存在严重肝细胞毒性的风险，INVIRASE/利托那韦作为抗逆转录病毒治疗方案的一部分同时给药是禁忌的[见]禁忌症]。
抗精神病药物: 喹硫平	↑喹硫平	利托那韦启动喹硫平患者INVIRASE: 考虑替代抗逆转录病毒治疗，以避免喹硫平药物暴露增加。如果需要联合给药，将喹硫平剂量减少到当前剂量的1/6，并监测喹硫平相关的不良反应。有关不良反应监测的建议，请参考喹硫平处方信息。 利托那韦联合INVIRASE患者开始使用喹硫平: 关于喹硫平的初始剂量和滴定，请参考喹硫平处方信息。
抗精神病药物: Lurasidone	↑Lurasidone	因可能发生严重和/或危及生命的反应，INVIRASE/利托那韦禁忌同时给药禁忌症]。
抗精神病药: 氯氮平、氟哌啶醇、吡莫齐、舍替多尔、齐拉西酮、吩噻嗪类(如氯丙嗪、美索里嗪、噻嗪)。	↑氯氮平 ↑氟哌啶醇 ↑哌咪清 ^齐拉西酮，氯丙嗪，美索里嗪 ↑Sertindole ↑甲硫哒嗪	INVIRASE/利托那韦同时给药是禁忌症，因为可能发生严重和/或危及生命的反应，如心律失常禁忌症]。
苯二氮: 三唑仑，口服咪达唑仑	↑咪达唑仑 ↑三唑仑	INVIRASE/利托那韦同时给药是禁忌症，因为可能发生严重和/或危及生命的反应，如镇静时间延长或增加或呼吸抑制[见]禁忌症]。
苯二氮平类药物b： 阿普唑仑，氯硝西酯，地西泮，氟拉西泮	↑苯二氮卓类	临床意义尚不清楚。有必要仔细监测患者苯二氮卓类药物的作用;可能需要减少苯二氮卓类药物的剂量。
静脉注射咪达唑仑	↑咪达唑仑	如果INVIRASE/利托那韦与肠外咪达唑仑联合给药，应密切监测呼吸抑制和/或延长镇静时间，并考虑调整剂量。
钙通道阻滞剂b： 地尔硫卓，非洛地平，硝苯地平，尼卡地平，尼莫地平，维拉帕米，氨氯地平，尼索地平，伊斯拉地平	钙通道阻滞剂	建议对患者进行密切的临床监测。
全身/吸入/鼻用/眼用皮质类固醇:如倍他米松、布地奈德、环赛奈德、地塞米松。b, fluticasoneb、甲基强的松龙、莫米松、强的松、曲安奈德	↓Saquinavir ↑糖皮质激素	INVIRASE/利托那韦与全身性地塞米松或其他诱导CYP3A的全身性皮质类固醇合用可能导致治疗效果丧失和对沙奎那韦产生耐药性。考虑替代皮质类固醇。INVIRASE/利托那韦与皮质类固醇(强CYP3A抑制剂显著增加皮质类固醇暴露量)合用可增加库欣综合征和肾上腺抑制的风险。应考虑替代皮质类固醇，包括倍氯米松和强的松龙(相对于其他类固醇，其PK和/或PD受强CYP3A抑制剂的影响较小)，特别是长期使用。
洋地黄苷: 地高辛一个	↑地高辛 当地高辛与INVIRASE/利托那韦同时给药时，女性受试者血清地高辛浓度的升高高于男性受试者。	当INVIRASE/利托那韦和地高辛同时使用时应谨慎;应监测血清地高辛浓度，当与INVIRASE/利托那韦联合给药时，地高辛的剂量可能需要减少。
内皮素受体拮抗剂: 应用波生坦	应用波生坦↑	INVIRASE/利托那韦联合给药波生坦: 在接受INVIRASE/利托那韦治疗至少10天的患者中，根据个体耐受性，开始使用波生坦62.5 mg，每天一次或每隔一天一次。 波生坦患者INVIRASE/利托那韦联合给药: 在INVIRASE/利托那韦开始治疗前至少36小时停用波生坦。 在INVIRASE/利托那韦开始治疗后至少10天后，根据个人耐受性，恢复波生坦62.5 mg，每日一次或每隔一天一次。
麦角衍生品: 二氢麦角胺，麦角碱，麦角胺，甲基麦角碱	↑二氢麦角胺，↑麦角碱， ↑麦角胺, ↑Methylergonovine	INVIRASE/利托那韦同时给药是禁忌症，因为可能发生严重和危及生命的反应，如麦角菌毒性，其特征是周围血管痉挛和四肢和其他组织缺血[见]禁忌症]。
草药产品: 圣约翰草b(贯叶连翘) 大蒜胶囊b	↓Saquinavir	含有圣约翰草的草药产品不应与INVIRASE/利托那韦同时使用，因为同时给药可能导致病毒学反应的丧失，并可能对INVIRASE或蛋白酶抑制剂类产生耐药性。 不建议大蒜胶囊和沙奎那韦同时给药，因为大蒜胶囊可能会诱导沙奎那韦的代谢，从而导致亚治疗浓度的沙奎那韦。
HMG-CoA还原酶抑制剂: 洛伐他汀,辛伐他汀	↑洛伐他汀 ↑辛伐他汀	INVIRASE/利托那韦同时给药是禁忌症，因为可能导致包括横纹肌溶解在内的肌病禁忌症]。
HMG-CoA还原酶抑制剂b： 阿托伐他汀	↑阿托伐他汀	仔细滴定阿托伐他汀的剂量并使用必要的最低剂量;不要超过阿托伐他汀20mg /天。患者应仔细监测肌病的体征和症状(如肌肉无力、肌肉疼痛、肌酸激酶升高)。
免疫抑制剂: 他克莫司	↑他克莫司	因可能导致严重和/或危及生命的心律失常，INVIRASE/利托那韦禁忌同时给药禁忌症]。
免疫抑制剂: 环孢霉素b,雷帕霉素b	↑免疫抑制剂	当与INVIRASE/利托那韦联合使用免疫抑制剂时，建议进行治疗性浓度监测。
吸入受体激动剂: 氟替卡松加沙美特罗	↑氟替卡松加沙美特罗	不建议同时使用沙美特罗和INVIRASE/利托那韦。联合用药可能导致与沙美特罗相关的心血管不良事件风险增加，包括QT间期延长、心悸和窦性心动过速。
麻醉性镇痛药: 美沙酮一个	↓美沙酮	当与INVIRASE/利托那韦联合给药时，美沙酮的剂量可能需要增加。 请谨慎使用。INVIRASE/利托那韦可对QT间期和/或PR间期延长产生累加效应[见]禁忌症和警告和注意事项]。
口服避孕药: 炔雌醇b	↓乙炔雌二醇	当以雌激素为基础的口服避孕药和INVIRASE/利托那韦同时使用时，应使用替代或额外的避孕措施。
PDE5抑制剂(磷酸二酯酶5型抑制剂) 西地那非一个,伐地那非b,他达拉非b	↑西地那非 ↔Saquinavir ↑伐地那非 ↑他达拉非 只有西地那非与甲磺酸沙奎那韦胶囊(软凝胶)的联合剂量用于治疗勃起功能障碍的研究。	可能导致PDE5抑制剂相关不良事件的增加，包括低血压、晕厥、视力障碍和阴茎勃起。PDE-5抑制剂在肺动脉高压(PAH)中的应用 当西地那非(Revatio)用于治疗肺动脉高压(PAH)时，INVIRASE/利托那韦的联合用药是禁忌禁忌症]。 他达拉非(Adcirca)的剂量调整建议如下®)使用INVIRASE/利托那韦; INVIRASE/利托那韦联合给药Adcirca: 在接受INVIRASE/利托那韦治疗至少一周的患者中，起始剂量为20mg Adcirca，每日1次。根据个人耐受性增加至每日40毫克。 INVIRASE/利托那韦在Adcirca患者中的联合应用: 在INVIRASE/ritonavir起始治疗期间避免使用Adcirca。在开始INVIRASE/ ritonavir治疗前至少24小时停用Adcirca。在INVIRASE /利托那韦开始治疗至少一周后，恢复Adcirca，剂量为20mg，每日一次。根据个人耐受性增加至每日40毫克。 PDE5抑制剂治疗勃起功能障碍: 谨慎使用西地那非，减少剂量为每48小时25mg，当与INVIRASE/利托那韦同时使用时，应加强对不良事件的监测。 谨慎使用伐地那非，减少剂量，每72小时不超过2.5 mg，当与INVIRASE/利托那韦同时使用时，应加强对不良事件的监测。 当他达拉非与INVIRASE/利托那韦同时使用时，应谨慎使用，减少剂量，每72小时不超过10mg，并加强对不良事件的监测。
质子泵抑制剂: 奥美拉唑一个	↑Saquinavir	当INVIRASE/利托那韦与奥美拉唑合用时，沙奎那韦浓度显著升高。如果奥美拉唑或其他质子泵抑制剂与INVIRASE/利托那韦同时使用，建议谨慎使用，并监测潜在的沙奎那韦毒性，特别是胃肠道症状、甘油三酯升高、深静脉血栓形成和QT间期延长。 慎用，可能引起心律失常。
酪氨酸激酶抑制剂: 达沙替尼舒尼替	↑达沙替尼 ↑舒尼替	因可能危及生命的心律失常，INVIRASE/利托那韦联合给药是禁忌禁忌症]
血管舒张药(外围): 静脉注射长春胺	↑长春胺	建议监测长春胺毒性。小心使用，因为潜在的心律失常。
其他作为CYP3A底物的药物: 丙吡胺奎宁	↑丙吡胺 ↑奎宁	因可能导致严重和/或危及生命的心律失常，INVIRASE/利托那韦禁忌同时给药禁忌症]。
其他作为CYP3A底物的药物: 芬太尼bAlfentanilb	↑芬太尼 ↑Alfentanil	与这些药物合用可能会加重芬太尼或阿芬太尼的副作用，包括呼吸抑制、呼吸暂停和心动过缓。
1本清单提供了已确定或具有潜在临床意义的药物相互作用的例子，这些药物与INVIRASE/利托那韦和 可能不是详尽的 一个看到药物动力学，药物的相互作用，表5和表6对于相互作用的大小。 bINVIRASE/利托那韦的相互作用尚未得到评估。 c效果:观察到的或预测到的效果

与INVIRASE/利托那韦无临床显著相互作用的药物

根据与INVIRASE/利托那韦进行的药物相互作用研究，沙奎那韦与福samprenavir共给药时未观察到临床显著效果。恩福韦肽与INVIRASE/利托那韦共给药时未观察到临床显著效果。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

与利托那韦联合用药的重要性

INVIRASE必须与利托那韦联合使用。有关其他预防措施，请参阅利托那韦的完整处方信息。

INVIRASE不建议与cobicistat合用。这种组合的剂量建议尚未确定。由于可比司他和利托那韦对CYP3A的作用相似，因此不推荐与含有利托那韦的方案联合使用。有关其他预防措施，请参阅复方药的完整处方信息。

药物相互作用导致严重不良反应的风险

在接受CYP3A代谢药物的患者中开始使用INVIRASE/利托那韦(一种CYP3A抑制剂)，或在已经接受INVIRASE/利托那韦的患者中开始使用CYP3A代谢药物，可能会增加CYP3A代谢药物的血浆浓度。开始使用抑制或诱导CYP3A的药物可能分别增加或降低INVIRASE/利托那韦的浓度。这些相互作用可能导致:

• 临床显著的不良反应可能导致严重的、危及生命的或致命的事件。
• 大量暴露于INVIRASE/利托那韦的临床显著不良反应。
• INVIRASE/利托那韦治疗效果丧失，可能产生耐药性。

看到表2有关预防或管理这些可能的和已知的重大药物相互作用的步骤，包括剂量建议[见]药物的相互作用]。在INVIRASE/利托那韦治疗之前和期间考虑药物相互作用的可能性;回顾INVIRASE/利托那韦治疗期间的伴随药物;并监测伴随用药的不良反应[见]禁忌症和药物的相互作用]。

如果在使用INVIRASE/利托那韦治疗期间发生严重或严重的毒性，请停用INVIRASE/利托那韦。对于同时使用的药物，包括与INVIRASE/利托那韦联合使用的抗逆转录病毒药物，处方者应参考这些药物的完整产品信息，以获得剂量调整建议和药物相关不良反应的信息。

PR间隔延长

INVIRASE/利托那韦以剂量依赖的方式延长PR间期。二度或三度房室传导阻滞的病例很少报道。患有潜在结构性心脏病、先前存在的传导系统异常、心肌病和缺血性心脏病的患者发生心脏传导异常的风险可能增加。建议对这些患者进行心电图监测[见]QT间期延长]。如果发生明显的心律失常、QT或PR延长，停用INVIRASE/利托那韦。

INVIRASE/利托那韦与其他延长PR间期的药物(包括钙通道阻滞剂、β -肾上腺素能阻滞剂、地高辛和阿扎那韦)合用对PR间期的影响尚未评估。因此，INVIRASE/利托那韦与这些药物的联合用药应谨慎进行，特别是那些由CYP3A代谢的药物，并建议进行临床监测[见]临床药理学]。

对于同时使用的药物，包括与INVIRASE/利托那韦联合使用的抗逆转录病毒药物，医生应参考这些药物的完整产品信息，以获得剂量调整建议和药物相关不良反应的信息。

QT间期延长

INVIRASE/利托那韦导致剂量依赖性QT间期延长。在上市后很少有髋部扭转的报道。长QT综合征患者避免使用INVIRASE/利托那韦。如果有充血性心力衰竭、慢速心律失常、肝功能损害和电解质异常的患者开始治疗，建议进行心电图监测。在开始INVIRASE/利托那韦治疗前纠正低钾血症或低镁血症，并在治疗期间定期监测这些电解质。不要与增加沙奎那韦血浆浓度和延长QT间期的药物合用(见表2)临床药理学]。对于同时使用的药物，包括与INVIRASE/利托那韦联合使用的抗逆转录病毒药物，请参阅这些药物的完整产品信息，了解剂量调整建议和药物相关不良反应的信息[见]禁忌症和药物的相互作用]。如果发生明显的心律失常、QT或PR延长，停用INVIRASE/利托那韦。

开始使用INVIRASE/利托那韦治疗的患者

在开始治疗前应进行心电图检查。QT间期≥450毫秒的患者不应开始使用INVIRASE/利托那韦治疗。

Treatment-naïve开始使用INVIRASE/利托那韦治疗的患者在治疗的前7天应减少起始剂量:INVIRASE 500 mg每日2次，利托那韦100 mg每日2次，随后使用INVIRASE/利托那韦1000/100 mg每日2次，因为使用标准剂量1000/100 mg每日2次有可能增加PR和QT间期延长的风险[见]临床药理学]。

对于基线QT间期< 450毫秒的患者，建议在治疗约10天后进行治疗中心电图检查。

QT间期比治疗前延长> 20毫秒的患者停用INVIRASE/利托那韦。

需要有可能增加QT间期并同时使用INVIRASE/利托那韦的药物治疗的患者

只有在没有替代疗法可用的情况下才应使用这种联合疗法，并且潜在的益处大于潜在的风险。在开始联合治疗前应进行心电图检查，QT间期> 450毫秒的患者不应开始联合治疗。如果基线QT间期< 450毫秒，应在治疗3-4天后进行治疗中心电图检查。对于开始联合治疗后QT间期增加> 20毫秒的患者，医生应根据最佳临床判断停止INVIRASE/利托那韦或联合治疗或两者兼用。

如果根据心电图评估考虑停药或中断治疗，建议进行心脏病学咨询。

糖尿病和高血糖

在接受蛋白酶抑制剂治疗的hiv -1感染患者的上市后监测中，有新发糖尿病、既往糖尿病加重和高血糖的报道。一些患者需要开始或剂量调整胰岛素或口服降糖药来治疗这些事件。在一些病例中，发生了糖尿病酮症酸中毒。在那些停止蛋白酶抑制剂治疗的患者中，高血糖在一些病例中持续存在。由于这些事件是在临床实践中自愿报告的，因此无法估计频率，蛋白酶抑制剂治疗与这些事件之间的因果关系尚未建立。

肝毒性

在患有乙型或丙型肝炎、肝硬化、慢性酒精中毒或其他潜在肝脏异常的患者中，有报道称，在开始使用INVIRASE/利托那韦后，潜在肝脏疾病恶化并出现门脉高压。黄疸和慢性肝病加重伴4级肝功能升高也被观察到。根据有限的数据，轻度或中度肝功能损害患者无需调整剂量[见]临床药理学]。INVIRASE/利托那韦是严重肝功能损害患者的禁忌症禁忌症]。如果在使用INVIRASE/利托那韦治疗期间发生严重或严重的毒性，请停用INVIRASE/利托那韦。

血友病

有报道称，使用蛋白酶抑制剂治疗的A型和B型血友病患者出现自发性出血。在一些患者中，需要额外的因子VIII。在大多数报告的病例中，蛋白酶抑制剂治疗继续或重新开始。蛋白酶抑制剂治疗与这些发作之间的因果关系尚未确定。

高脂血症

在一些服用沙奎那韦和利托那韦的患者中，观察到胆固醇和/或甘油三酯水平升高。甘油三酯水平的显著升高是胰腺炎发展的危险因素。在开始INVIRASE/利托那韦联合给药方案之前，应监测胆固醇和甘油三酯水平，并在此治疗期间定期监测。在这些患者中，脂质紊乱应根据临床需要进行管理。

乳糖不耐受

每片含乳糖(一水)38.5毫克，每粒含乳糖(无水)63.3毫克。INVIRASE不推荐用于半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良(常染色体隐性遗传病)等罕见遗传问题的患者。

脂肪重新分配

在接受抗逆转录病毒治疗的患者中观察到身体脂肪的重新分配/积累，包括中枢性肥胖、颈背脂肪增大(水牛驼峰)、面部消瘦、外周消瘦、乳房增大和“库欣样外观”。这些事件的机制和长期后果目前尚不清楚。因果关系尚未建立。

免疫重建综合征

免疫重建综合征在接受抗逆转录病毒联合治疗的患者中有报道，包括INVIRASE/利托那韦。在抗逆转录病毒联合治疗的初始阶段，免疫系统有反应的患者可能会对惰性感染或残留的机会性感染(如鸟型分支杆菌巨细胞病毒感染,耶氏肺孢子菌肺炎[PCP]或肺结核)，这可能需要进一步的评估和治疗。

自身免疫性疾病(如格雷夫斯病、多发性肌炎和格林-巴勒综合征)也有报道发生在免疫重建的背景下;然而，发病时间变化较大，可在开始治疗数月后发病。

电阻/抗力移转

已经观察到HIV-1蛋白酶抑制剂之间存在不同程度的交叉耐药。病毒抑制丧失后继续给予INVIRASE/利托那韦治疗可能增加对其他蛋白酶抑制剂交叉耐药的可能性[见]微生物学]。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）.

重要的给药说明

建议患者INVIRASE必须与利托那韦联合使用，利托那韦可显著抑制沙奎那韦的代谢，提高血浆沙奎那韦水平。

建议患者与利托那韦联合使用INVIRASE应在餐后2小时内服用[见]临床药理学]。当在不进食的情况下服用INVIRASE/利托那韦时，血液中沙奎那韦的浓度大大降低，可能导致没有抗病毒活性。告知患者每天按规定服药的重要性，以获得最大的益处。患者不应在未咨询医生的情况下改变剂量或停止治疗。如果漏服一剂，患者应尽快服用下一剂;然而，病人不应该在下次剂量加倍。

严重不良反应风险药物相互作用

INVIRASE/利托那韦可能与许多药物相互作用;因此，建议患者报告使用任何其他处方、非处方药物或草药产品，特别是圣约翰草禁忌症，警告和注意事项,药物的相互作用]。

PR和QT间期延长

告知患者INVIRASE/利托那韦可能引起心电图改变(PR间期或QT间期延长)。如果患者出现头晕、头昏或心悸等症状，建议他们咨询医疗保健提供者警告和注意事项]。

糖尿病和高血糖

告知患者在使用INVIRASE/利托那韦期间有新发糖尿病或既往糖尿病加重和高血糖的报告。如果患者出现糖尿病的体征和症状，建议他们通知他们的医疗保健提供者警告和注意事项]。

肝毒性

告知有潜在肝脏异常的患者，有报道称INVIRASE/利托那韦会导致肝脏疾病恶化和门脉高压的发生。建议患者注意肝脏问题的体征和症状[见]警告和注意事项]

高脂血症

建议患者使用INVIRASE/利托那韦治疗可导致总胆固醇和甘油三酯显著升高警告和注意事项]

脂肪重新分配

告知患者，接受抗逆转录病毒治疗(包括INVIRASE/利托那韦)的患者可能会出现体脂再分配或堆积，目前尚不清楚这些情况的原因和长期健康影响[见]警告和注意事项]。

免疫重建综合征

建议患者在出现任何感染症状时立即通知其医疗保健提供者，因为在一些晚期艾滋病毒感染(艾滋病)患者中，在开始抗艾滋病毒治疗后不久，可能会出现先前感染的炎症体征和症状[见]警告和注意事项]。

妊娠暴露登记

告知患者有妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于抗逆转录病毒药物的妇女的妊娠结局[见]特定人群使用]。指导感染HIV-1的母亲不要母乳喂养，因为HIV-1可以通过母乳传染给婴儿[见]特定人群使用]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

致癌性研究未发现大鼠和小鼠服用沙奎那韦约2年的致癌性。由于沙奎那韦在动物中的生物利用度有限，在推荐临床剂量与利托那韦联合使用时，各自物种的血浆暴露量(AUC值)约为人类的29%(大鼠)和65%(小鼠)。

诱变

致突变性和遗传毒性研究表明，沙奎那韦在适当情况下有或没有代谢激活，没有致突变性活性在体外细菌(Ames试验)或哺乳动物细胞(中国仓鼠肺V79/HPRT试验)。沙奎那韦不会引起染色体损伤在活的有机体内在小鼠微核试验中在体外在人外周血淋巴细胞中，不会引起原发性DNA损伤在体外在计划外的DNA合成测试中

生育能力受损

对大鼠进行的生育和生殖性能研究未见不良反应。由于沙奎那韦在动物中的生物利用度有限，在推荐临床剂量与利托那韦联合使用时，大鼠的最大血浆暴露量约为人类的26%。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于抗逆转录病毒药物的个体的妊娠结局。鼓励医疗保健提供者通过拨打抗逆转录病毒妊娠登记处(APR) 1-800-258-4263对患者进行登记。

风险概述

来自APR的前瞻性妊娠数据不足以充分评估药物相关的出生缺陷或胎儿结局风险。关于妊娠期间使用沙奎那韦的报告数量有限，与参考人群相比，沙奎那韦暴露的数量不足以进行风险评估。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在亚特兰大大都会先天性缺陷计划(MACDP)的美国参考人群中，估计主要出生缺陷的背景率为2.7%。估计的流产率未在美国儿科协会中报告。美国一般人群中估计的背景流产率为15-20%。

在沙奎那韦的动物生殖研究中，在大鼠和家兔可达到的最高血浆暴露量(AUC)下，没有观察到不良发育影响的证据，在推荐的人剂量(RHD)联合利托那韦下，其暴露量约为人类暴露量的25%。只有当潜在的益处证明对胎儿的潜在风险是合理的，沙奎那韦才应该在怀孕期间使用数据）.

数据

人类的数据

根据对含沙喹那韦方案暴露后APR的前瞻性报告，在183例妊娠早期暴露中报告了7例出生缺陷，在221例妊娠中期和晚期暴露中报告了9例出生缺陷。向APR报告的暴露于沙奎那韦的妊娠数量不足，无法计算患病率(95% CI)或详细评估该人群中沙奎那韦与出生缺陷相关的风险。在美国MACDP参考人群中，主要出生缺陷的背景率为2.7%。对暴露于沙奎那韦的孕妇总体重大出生缺陷的APR前瞻性报告与美国背景重大出生缺陷率进行比较。APR的方法学局限性包括使用MACDP作为外部比较组。使用外部比较器的局限性包括方法和人群的差异以及由于潜在疾病造成的混淆。

动物的数据

在动物生殖研究中，在器官发生期间，每天两次口服沙奎那韦给妊娠大鼠和家兔，剂量高达1200(大鼠)或1000(家兔)mg/kg/天，未发现对胎儿有害的证据。然而，由于沙奎那韦在动物中的生物利用度有限和/或剂量限制，这些物种的血浆暴露量(AUC)仅为RHD联合利托那韦在人类中获得的29%(大鼠)和21%(家兔)。在一项产前和产后发育研究中，从妊娠第15天到产后第20天，对怀孕大鼠口服沙奎那韦(高达1600 mg/kg/天)。从出生前到哺乳期每天暴露在母体暴露(AUC)下的后代没有观察到不良反应，约为RHD联合利托那韦在人类中获得的不良反应的27%。

泌乳

美国疾病控制和预防中心建议感染艾滋病毒的母亲不要母乳喂养婴儿，以避免产后传播艾滋病毒-1的风险。

目前还没有关于沙奎那韦在母乳中的存在、对母乳喂养的婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。

由于潜在的(1)HIV-1传播(在hiv阴性的婴儿中)，(2)产生病毒耐药性(在hiv阳性的婴儿中)和(3)母乳喂养婴儿的不良反应类似于在成人中看到的不良反应，指示母亲如果接受INVIRASE就不要母乳喂养。

儿童使用

在两项临床试验中，68名4个月至16岁以下的儿童受试者接受甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)联合利托那韦或洛匹那韦/利托那韦治疗，对INVIRASE的安全性和活性进行了评估。来自NV20911试验的数据表明，甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)与低剂量利托那韦联合使用时，沙奎那韦的血浆水平显著高于以往在批准剂量下观察到的成人血浆水平[见]临床药理学]。HIVNAT 017试验提供了96周的长期活性和安全性数据;然而，本研究的药代动力学数据无法得到验证。

HIVNAT 017是一项在泰国两个中心进行的开放标签单臂试验，评估甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)(50mg / kg，每日两次，每次200mg胶囊)与洛匹那韦/利托那韦(230/57.5 mg/m)的使用情况²每天两次)，持续96周。招募了50名年龄在4岁到16岁以下的受试者。在该试验人群中，治疗导致78%的受试者在96周时HIV-1 RNA < 400拷贝/mL(66%的受试者在96周时HIV-1 RNA < 50拷贝/mL)。平均CD4淋巴细胞百分比从筛查时的8%增加到96周时的22%。

NV20911是一项开放标签的多国试验，评估甲酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)(50mg / kg，每日两次，200 mg胶囊，直至成人剂量为1000mg，每日两次)和利托那韦口服溶液加≥2种背景arv的药代动力学、安全性和活性。18名年龄在4个月至6岁以下的受试者入组。使用INVIRASE/利托那韦治疗导致72%的受试者在48周时HIV-1 RNA < 400拷贝/ mL(61%的受试者在48周时HIV-1 RNA < 50拷贝/ mL)。在第48周，HIV-1 RNA < 50拷贝/ mL的受试者百分比为61%。平均CD4淋巴细胞百分比从筛查时的29%增加到48周时的34%。

在儿童试验中观察到的稳态沙奎那韦暴露量大大高于成人的历史数据，后者观察到剂量和暴露依赖性QTc和PR延长[见]警告和注意事项，临床药理学]。虽然在这些儿科试验中未报告心电图异常，但这些试验规模较小，且不是设计用于评估QT或PR间期。对儿科受试者的药代动力学/药效学关系的建模和模拟评估表明，减少INVIRASE剂量以尽量减少QT间期延长的风险可能会降低抗病毒疗效。此外，在儿童受试者中，INVIRASE剂量低于50mg / kg时没有临床疗效数据。因此，无法确定既可靠有效又低于QT和PR延长阈值的儿科剂量建议。

老年使用

INVIRASE的临床试验没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。一般来说，在老年患者中使用INVIRASE/利托那韦时，应谨慎考虑肝功能、肾功能或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更大频率。

肾功能受损

肾脏清除率是次要的消除途径;沙奎那韦的主要排泄途径是肝脏代谢。因此，对于肾功能不全的患者，不需要调整初始剂量。然而，严重肾功能损害或终末期肾病(ESRD)患者尚未被研究，在这类人群中开INVIRASE/利托那韦处方时应谨慎。

肝功能受损

根据有限的数据，有轻度或中度肝功能损害的hiv -1感染患者无需调整剂量。有报道称，患有乙型或丙型肝炎、肝硬化、慢性酒精中毒和/或其他潜在肝脏异常的患者，肝脏疾病会恶化[见]临床药理学]。INVIRASE/利托那韦是严重肝功能损害患者的禁忌症禁忌症]。

过量

沙奎那韦过量使用的经验有限。

一名受试者单次服用8g INVIRASE，未发现急性毒性或后遗症。受试者在进食后2 ~ 4小时内进行催吐处理。另一名受试者服用2.4克INVIRASE和600毫克利托那韦，喉咙疼痛持续6小时，随后消退。在一项探索性II期研究中，INVIRASE口服剂量为每天7200毫克(每小时1200毫克)，在治疗的前25周没有报告严重的毒性。

沙奎那韦治疗过量应包括一般的支持措施，包括监测生命体征和心电图，观察患者的临床状态。由于沙奎那韦是高度蛋白结合的，透析不太可能对活性物质的显著去除有益。

禁忌症

INVIRASE/利托那韦禁忌用于先天性长QT综合征、难治性低钾血症或低镁血症患者，以及与增加沙奎那韦血浆浓度和延长QT间期的药物合用警告和注意事项和临床药理学]。

INVIRASE/利托那韦禁忌用于没有植入起搏器的完全性房室传导阻滞患者，或完全性房室传导阻滞高危患者警告和注意事项]。

INVIRASE/利托那韦禁忌用于对沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦或其任何成分有临床显著超敏反应(如过敏性反应、史蒂文斯-约翰逊综合征)的患者。

INVIRASE/利托那韦禁忌用于严重肝功能损害患者。

INVIRASE/利托那韦忌用含有CYP3A底物的药物，其血浆水平升高可能导致严重或危及生命的反应[见]警告和注意事项，药物的相互作用和临床药理学]。

INVIRASE/利托那韦禁忌用于接受以下联合用药的患者:然而，应该指出的是，这个列表并不打算详尽无遗药物的相互作用和临床药理学]

• α 1-肾上腺素受体拮抗剂:alfuzosin
• 抗心律失常药:胺碘酮、贝普利地尔、多非利特、氟卡因、利多卡因(全身)、普罗帕酮、奎尼丁
• 抗抑郁药:曲唑酮
• 抗感染药:克拉霉素、红霉素、氟苯曲林、喷他脒
• 抗真菌剂:利福平
• 抗精神病药物:鲁拉西酮、氯氮平、氟哌啶醇、吡莫齐、舍替多尔、齐拉西酮、吩噻嗪类(如氯丙嗪、美索里嗪、硫硝嗪)。
• 麦角衍生物:二氢麦角胺，麦角碱，麦角胺，甲基麦角碱
• HIV-1蛋白酶抑制剂:阿扎那韦
• HMG-CoA还原酶抑制剂:洛伐他汀，辛伐他汀
• 免疫抑制剂:他克莫司
• 非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI):利匹韦林(禁忌同时使用和从利匹韦林切换到INVIRASE/利托那韦而没有至少2周的洗脱期)
• PDE5抑制剂:西地那非^®)[用于治疗肺动脉高压]
• 镇静/催眠药:三唑安定和口服咪达唑安定
• 酪氨酸激酶抑制剂:达沙替尼，舒纳替尼
• 其他含有CYP3A底物的药物:二丙酰胺，奎宁

临床药理学

作用机制

INVIRASE是一种抗逆转录病毒药物微生物学]

药效学

在一项随机、安慰剂和活性(莫西沙星400 mg每日1次)对照交叉研究中，对59名健康成人进行qtc间隔评估，并在第3天进行心电图测量。基线校正后，与安慰剂相比，1000/100 mg每日2次和超治疗性1500/100 mg每日2次INVIRASE/ritonavir组qtc间隔的最大平均差异(95%置信上限)分别为18.9(22.0)和30.2 (33.4)ms。QTc间隔变化与药物浓度之间存在延迟效应，在给药后约12-20小时观察到最大的安慰剂调整基线校正QTc。INVIRASE/利托那韦1500/100 mg，每日2次，导致INVIRASE第3天的平均Cmax比在健康志愿者中使用批准的治疗剂量第3天观察到的平均Cmax高出约40%(在同一研究中)。本研究qtc为QT/RR^0.319男性和QT/RR^0.337对于女性，这与Fridericia的修正(QTcF=QT/RR)相似^0.3333）.

在同一研究中，接受INVIRASE/利托那韦治疗的受试者在第3天也注意到PR和QRS间期延长。沙奎那韦/利托那韦在基线校正后的PR间隔内与安慰剂的最大平均(95%置信上限)差异分别为:1000/100 mg每日2次和1500/100 mg每日2次沙奎那韦/利托那韦治疗组的28.6(31.6)和38.4 (41.4)ms。在基线校正后的QRS间隔中，1000/100 mg每日2次和超治疗性1500/100 mg每日2次INVIRASE/利托那韦组与安慰剂组的最大平均(95%置信上限)差异分别为2.9(3.9)和4.4 (5.3)ms。在这项健康受试者的研究中，在第3天接受INVIRASE/利托那韦1000/100 mg bid和1500/100 mg bid的受试者中，分别有40%和47%的受试者观察到PR间期延长> 200 ms。主动对照莫西沙星组的3名(3%)受试者和安慰剂组的5%受试者PR延长> 200 ms。

在一项为期2周的开放标签观察性研究中，对23名HIV-1感染、未接受治疗的患者进行了为期2周的观察性研究，评估了在治疗开始前7天使用INVIRASE/ritonavir 500/ 100mg /每日2次联合两种核苷类逆转录酶抑制剂(nrti)，随后7天使用INVIRASE/ritonavir 1000/ 100mg /每日2次联合两种nrti对QTc间隔、PK和病毒载量的影响。在治疗第3、4、7、10和14天采集心电图和PK测量。21例患者中有2例(9%)在接受改良INVIRASE/利托那韦方案治疗后，QTcF从剂量前密集基线的最大平均变化≥30毫秒，QTcF从剂量前密集基线的最大平均变化< 10毫秒。在本研究中，PR间期延长> 200 msec的患者比例从3/22(14%)(第3天)到8/21(38%)(第14天)不等。这些结果表明，基于与上述莫西沙星对照QTc研究的交叉研究比较，改良的INVIRASE/利托那韦给药方案降低了QTc间期延长的风险。

药物动力学

INVIRASE/利托那韦1000/ 100mg，每日两次，在hiv -1感染受试者和健康受试者中进行了药代动力学评估。健康受试者的稳态沙奎那韦AUC、Cmax和Cmin比hiv -1感染受试者高约50%。

成年人

成人的吸收和生物利用度

在饲养条件下，1000mg INVIRASE片剂或1000mg甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)与低剂量利托那韦(100mg)一起服用，也证明了类似的生物利用度。片剂与胶囊的平均暴露比(90%置信区间)AUC0-∞为1.10 (1.04-1.16)，Cmax为1.19(1.14-1.25)。

8名健康志愿者在高脂肪早餐(48克蛋白质，60克碳水化合物，57克脂肪;48克蛋白质，60克碳水化合物，57克脂肪;1006千卡)。低生物利用度被认为是由于不完全吸收和广泛的首过代谢的结合。

INVIRASE/利托那韦剂量为1000/ 100mg，每日2次，提供沙奎那韦24小时的全身暴露，与沙奎那韦软凝胶胶囊加利托那韦1000/ 100mg，每日2次相似，高于沙奎那韦软凝胶胶囊1200mg，每日3次(见表3）.

表3:沙奎那韦在hiv -1感染者体内不同给药方案后的稳态药动学参数

给药方案	N	AUCτ (ng·h /毫升)	AUC24h (ng·h /毫升)	Cmin (ng / mL)
甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)600 mg tid(算术平均值，%CV)	10	866 (62)	2598	79
甲磺酸沙奎那韦胶囊(软凝胶)1200 mg tid(算术平均值)	31	7249	21747	216
甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)1000 mg bid +利托那韦100 mg bid(几何平均值和95% CI)	24	14607年(10218 - 20882)	29214	371年(245 - 561)
甲磺酸沙奎那韦胶囊(软凝胶)1000 mg bid +利托那韦100 mg bid(几何平均值和95% CI)	24	19085年(13943 - 26124)	38170	433年(301 - 622)
τ为给药间隔(即每日三次为8h，每日两次为12h)

在treatment-naïve HIV-1感染患者开始INVIRASE/利托那韦治疗时，采用改良的INVIRASE/利托那韦给药方案，即在治疗的前7天，INVIRASE 500 mg /天2次，利托那韦100 mg /天2次，随后将INVIRASE剂量增加到1000 mg /天2次，利托那韦100 mg /天2次，再持续7天。在健康志愿者中，第3天的沙奎那韦全身暴露量比第3天的INVIRASE/利托那韦1000/100 mg每日两次方案低约70%。使用标准INVIRASE/利托那韦1000mg / 100mg每日两次给药方案，沙奎那韦在研究期间的全身暴露量通常接近或超过历史稳态值范围(见表3和表4)。

表4:使用改良INVIRASE/利托那韦方案治疗后的平均(CV%) PK参数Naïve HIV-1感染患者开始使用INVIRASE/利托那韦治疗

参数	第三天 500/100毫克 (n = 22)	第七天 500/100毫克 (n = 21)	第14天 1000/100毫克 (n = 21)	TQT研究 第3天* (1000/100 mg) (n = 57)
AUCτ(ng *人力资源/毫升)	27100 (35.7)	12600 (54.5)	31100 (49.6)	94800 (32.2)
Cmax (ng / ml)	4030 (29.1)	1960 (53.3)	4860 (46.8)	11200 (29.2)
C12(ng / ml)	899 (64.9)	416 (98.5)	1120 (80.9)	-
*在健康志愿者中使用INVIRASE/利托那韦1000/100 mg BID进行的全面QT研究的历史数据

食物的影响

健康志愿者(n=6)单次口服600 mg剂量(6 × 100 mg)后的平均24小时AUC从禁食条件下的24 ng·h/mL (CV 33%)增加到高脂肪早餐后给予INVIRASE的161 ng·h/mL (CV 35%)g蛋白质， 60克碳水化合物57克脂肪;1006千卡)。沙奎那韦给药后24小时AUC和Cmax (n=6)增高卡路里每顿饭(943千卡，54克脂肪)平均比低热量、低脂肪的饭(355千卡，8克脂肪)高2倍。食物的效果可以持续2个小时。

INVIRASE/利托那韦应在餐后2小时内服用。

分布

静脉给药12 mg沙奎那韦(n=8)后的平均稳态分布体积为700 L (CV 39%)，表明沙奎那韦进入组织。沙奎那韦在15 ~ 700 ng/mL浓度范围内约98%与血浆蛋白结合。在接受甲磺酸沙奎那韦600毫克每日三次的两名受试者中，脑脊髓液与匹配血浆样品的浓度相比，浓度可以忽略不计。

代谢与消除

在体外使用人肝微粒体的研究表明新陈代谢沙奎那韦的细胞色素P450由特异性同工酶CYP3A4介导，负责90%以上的肝脏代谢。基于在体外研究表明，沙奎那韦能迅速代谢成一系列单-和di -羟基化的无活性化合物。在质量平衡研究中使用了600毫克¹⁴口服甲磺酸沙奎那韦(n=8)、88%和1%的放射性在给药后5天内分别从粪便和尿液中恢复。另外4名受试者服用10.5毫克¹⁴c -沙奎那韦静脉注射后，81%和3%的静脉给药放射性在给药后5天内分别从粪便和尿液中恢复。在质量平衡研究中，13%的血浆循环放射性归因于口服给药后未改变的药物，其余归因于沙奎那韦代谢物。静脉给药后，66%的循环放射性归因于原药，其余归因于沙奎那韦代谢物，表明沙奎那韦经历了广泛的首过代谢。

静脉给药6、36和72 mg后，沙奎那韦的全身清除率很快，为1.14 L/h/kg (CV 12%)。沙奎那韦平均停留时间为7小时(n=8)。

特殊人群

肾功能损害

沙奎那韦在肾功能损害患者中的药代动力学尚未研究。只有1%的沙奎那韦通过尿液排出体外，因此肾脏损害对沙奎那韦消除的影响可能很小。然而，有严重肾功能损害或终末期肾病（ESRD)尚未得到研究，沙奎那韦的浓度可能在这些人群中升高。

肝损伤

研究了7例中度肝功能损害的hiv -1感染者(Child-Pugh评分为7分的6例和Child-Pugh评分为9分的1例)中，肝损害对INVIRASE/利托那韦(1000/100 mg bid 14天)稳态药代动力学的影响，并将7例肝功能正常的hiv -1感染者与年龄、性别、体重、肝功能受损者相匹配作为对照组烟草使用。在中度肝功能损害的hiv -1感染者中，INVIRASE AUC0-12和Cmax的平均值(括号内的变异系数%)分别为24.3 (102%)μg·hr/mL和3.6 (83%)μg/mL。对照组分别为28.5(71%)、4.3 (68%)μg·hr/mL。AUC0-12和Cmax的几何平均比值(肝功能受损受试者的药代动力学参数与肝功能正常受试者的比值)(90%置信区间)均为0.7(0.3至1.6)，这表明中度肝功能受损受试者的沙奎那韦暴露减少了约30%。对于患有轻度或中度肝功能损害的hiv -1感染患者，INVIRASE/利托那韦不需要调整剂量警告和注意事项]。

性别、种族和年龄

在比较1,000 mg INVIRASE片剂和1,000 mg甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)联合利托那韦的相对生物利用度研究中，观察到性别差异，女性沙奎那韦暴露量高于男性(平均AUC高56%，平均Cmax高26%)。在这项研究中，没有证据表明年龄和体重可以解释性别差异。批准的剂量方案(沙奎那韦1000毫克/利托那韦100毫克，每日两次)在男性和女性之间的安全性和有效性的临床显著差异尚未报道。

种族对沙奎那韦药代动力学的影响尚未研究。

沙奎那韦在老年人中的药代动力学尚未得到评价。

儿童主题

研究NV20911提供了HIV-1感染儿童受试者的稳态药代动力学信息。在这项研究中，5名2岁以下的受试者和13名2岁至6岁以下的受试者接受50mg /kg沙奎那韦每日2次(不超过1000mg每日2次)联合利托那韦3 mg/kg(体重在5至15 kg <15 kg)或2.5 mg/kg(体重在15至40 kg)(不超过100mg每日2次)。对于无法吞咽甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)的受试者，将甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)的内容物与糖浆或山梨醇糖浆(用于I型受试者)混合糖尿病或者葡萄糖不耐症)，果酱，或者婴儿配方奶粉。2 ~ 6岁以下儿童受试者的平均稳态沙奎那韦PK参数为:AUC0-12h 37269±18232 ng·h/mL;通过1811±998 ng/mL;Cmax 5464±2782 ng/mL，第3天暴露可能在与QT和PR延长相关的暴露范围内[见]药效学]。受试者数量太少，2岁以下受试者的药代动力学数据变化太大，无法为该年龄组建立合适的剂量建议。由于HIVNAT 017的数据无法验证，6至16岁受试者的药代动力学数据无法与NV20911的观察结果进行比较特定人群使用]。

药物的相互作用

表5总结甲磺酸沙奎那韦胶囊(软凝胶)和INVIRASE加和不加利托那韦对共给药的几何平均AUC和Cmax的影响。表6总结共给药对沙奎那韦几何平均AUC和Cmax的影响。

表5:沙奎那韦(+/-利托那韦)对共给药药物药代动力学的影响

Coadministered药物	甲磺酸沙奎那韦胶囊(软凝胶)含或不含利托那韦	N	共给药百分比变化
	剂量		Auc (95% ci)	Cmax (95% CI)
克拉霉素500mg bid x 7天 克拉霉素 14-OH克拉霉素代谢物	1200mg每日x 7天	12 v	↑45% (17 - 81%) ↓24% (5 - 40%)	↑39% (10 - 76%) ↓34% (14 - 50%)
西地那非100毫克单剂	1200mg每日× 8天	27 v	↑210% (150 - 300%)	↑140% (80 - 230%)
依非韦伦600毫克qd	1200mg tid	13 v	↓12%	↓13%
	INVIRASE /例如剂量
地高辛0.5 mg单剂	1000/ 100mg bid × 16天	16 v	↑49% (32 - 69%)∧	↑27% (5 - 54%)∧
r -美沙酮60- 120mg qd	1000/ 100mg bid × 14天	12米	↓19% (9 - 29%)∧	NA
酮康唑200毫克/天	1000/100毫克投标	12 v	↑168% (146 - 193%)∧	↑45% (32 - 59%)∧
咪达唑仑7.5 mg口服单剂	1000/100毫克投标	16 v	↑1144% (975 - 1339%)∧	↑327% (264 - 402%)∧
利福布汀150毫克q4d	1000/100毫克投标	11 v	↑60%__* (43 - 79%)∧ ↔§(-10 - 13%)∧	↑111%__* (75 - 153%)∧ ↑68%§(38 - 105%)∧
↑以所示百分比表示暴露量的平均增加。 ↓表示所示百分比的平均暴露减少量。 表示未观察到暴露情况有统计学意义的变化。 五、健康志愿者 美沙酮依赖，HIV阴性受试者。12名受试者均未出现戒断症状。 NA不可用 *与rifabutin 150 mg QD相比 ∧90%置信区间 __活性部分(rifabutin + 25- o -去乙酰rifabutin)的AUC0-96hr和Cmax §auc0 -96小时和Cmax仅用于制作

表6共给药对沙奎那韦药代动力学的影响

Coadministered药物	甲磺酸沙奎那韦胶囊(软凝胶)含或不含利托那韦	N	沙奎那韦的百分比变化
	剂量		Auc (95% ci)	Cmax (95% CI)
克拉霉素500mg bid x 7天	1200mg每日x 7天	12 v	↑177% (108 - 269%)	↑187% (105 - 300%)
依非韦伦600毫克qd	1200mg tid	13 v	↓62%	↓50%
Indinavir 800 mg q8h x 2天	1200mg单剂	6 v	↑364% (190 - 644%)	↑299% (138 - 568%)
利托那韦400mg bid x 14天	400mg bid x 14天__	8 v	↑121% (7 - 359%)	↑64%§
Lopinavir /例如 一些临床试验的证据表明，沙奎那韦1000 mg +洛匹那韦/利托那韦400/100 mg BID获得的沙奎那韦浓度与沙奎那韦/利托那韦1000/100 mg BID获得的浓度相似。
Coadministered药物	甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)或INVIRASE，含或不含利托那韦	N	沙奎那韦的百分比变化
	剂量		Auc (95% ci)	Cmax (95% CI)
阿扎那韦300毫克qd	1600/100毫克qd	18岁	↑60% (16 - 122%)	↑42% (10 - 84%)
利托那韦100毫克	1000mg bid‡	24岁的	↑1124%	↑1325%
替诺福韦300mg qd	1000mg bid/ 100mg bid	18岁	↔	↔
替普那韦500毫克+利托那韦200毫克	投标600毫克/投标100毫克	20年代	↓76% (68 - 81%)∧	↓70% (60 - 77%)∧
奥美拉唑40mg qd x 5天	1000/ 100mg bid × 15天	19 v	↑82% (37 - 234%)∧	↑75% (31 - 234%)∧
酮康唑200毫克/天	1000mg bid/ 100mg bid	20 v	↔∧	↔
利福布汀150mg q3d	1000mg bid/ 100mg bid	19 v	↓13% (-31%至9%)∧	↓15% (-32%至7%)∧
↑以所示百分比表示暴露量的平均增加。 ↓表示所示百分比的平均暴露减少量。 ↔平均值变化<10% 年代主题 五、健康志愿者 __对比甲磺酸沙奎那韦胶囊(软凝胶)1200 mg tid方案(n=33)。 ‡对比甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)600 mg tid方案(n=114)。 §没有达到统计学意义。 ∧90%置信区间

HIV-1抗病毒药物二腺苷、替诺福韦和齐多夫定预计不会对沙奎那韦与利托那韦联合或不联合的药代动力学产生任何临床显著影响。INVIRASE/利托那韦合用对恩福韦肽的药动学参数无显著影响。与福samprenavir合用对沙奎那韦的药代动力学参数无明显影响。

微生物学

作用机制

沙奎那韦是一种HIV-1蛋白酶抑制剂。HIV-1蛋白酶是病毒多蛋白前体蛋白水解裂解成HIV-1颗粒中单个功能蛋白所需的酶。沙奎那韦是一种肽样底物类似物，与蛋白酶活性位点结合并抑制酶的活性。沙奎那韦的抑制作用阻止了病毒多蛋白的分裂，导致未成熟的非感染性病毒颗粒的形成。

抗病毒活性

研究了沙奎那韦对淋巴母细胞、单核细胞和外周血淋巴细胞的抗病毒活性。沙奎那韦在急性和慢性感染细胞中抑制HIV-1活性。电子商务₅₀和电子商务₉₀值(50%和90%的抑制浓度)分别为1 ~ 30 nM和5 ~ 80 nM。在含有40%人血清的情况下，平均EC₅₀沙奎那韦对实验室株HIV-1 RF在MT4细胞中的作用值为37.7±5 nM, EC增加4倍₅₀价值。沙奎那韦在细胞培养中对HIV-1进化枝A-H (EC)显示抗病毒活性₅₀值范围为0.9 ~ 2.5 nM)。在细胞培养中，saquinavir与蛋白酶抑制剂amprenavir、atazanavir和lopinavir、非核苷类逆转录酶抑制剂nevirapine以及核苷类逆转录酶抑制剂didanosine、lamivudine、stavudine和zidovudine联合使用时没有拮抗作用。欧共体₅₀和电子商务₉₀在细胞培养中，沙奎那韦对HIV-2分离株的作用值分别为0.25 ~ 14.6 nM和4.65 ~ 28.6 nM。

电阻

在细胞培养传代过程中选择了对沙奎那韦敏感性降低的HIV-1分离株。这些分离株的基因型分析显示HIV-1蛋白酶中有几个氨基酸替换。只有G48V和L90M取代与降低对沙奎那韦的敏感性和增加EC相关₅₀值分别为8倍和3倍。

HIV-1分离株易感性降低(EC增加≥4倍)₅₀在一些用INVIRASE治疗的受试者中出现了对沙奎那韦的影响。基因型分析发现，这些菌株的蛋白酶G48V和L90M的一级氨基酸取代，以及L10I/R/V、I54V/L、A71V/T、G73S、V77I、V82A和I84V的二级氨基酸取代，对沙奎那韦产生了额外的抗性。来自37名未接受INVIRASE治疗的患者的41株分离株对沙奎那韦的易感性中位数降低了4.3倍。

G48V和L90M取代的临床分离株的细胞培养对沙奎那韦的敏感性降低程度取决于存在的二级取代的数量。一般来说，较高的电阻水平只与G48V和L90M中的一个或两个主要替换相关，而与更多的替换相关。目前没有数据可用于解决接受沙奎那韦/利托那韦治疗的患者出现耐药性的问题。

抗力移转

在蛋白酶抑制剂中，观察到不同的交叉抗性。在一项临床研究中，22株HIV-1分离株的EC易感性降低(> 4倍增加)₅₀对阿普那韦、茚地那韦、奈非那韦和利托那韦的交叉耐药情况进行评价。22株分离株中有6株(27%)对所有4种蛋白酶抑制剂均敏感，12株(55%)对至少一种蛋白酶抑制剂保持敏感性，22株分离株中有4株(18%)对所有蛋白酶抑制剂表现出广泛的交叉抗性。在22株分离株中，分别有16株(73%)和11株(50%)对amprenavir和indinavir敏感(< 4倍)。16名患者中有4名(25%)和21名患者中有9名(43%)仍然对奈非那韦和利托那韦敏感。

在用amprenavir治疗失败后，评估对沙奎那韦的交叉耐药。22/22的HIV-1分离株在amprenavir治疗失败且含有一种或多种替代M46L/I、I50V、I54L、V32I、I47V和I84V的情况下对沙奎那韦敏感。

临床研究

成人临床研究描述

在一项随机双盲临床研究NV14256中，有齐多夫定经验的hiv -1感染成人受试者，甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)与zalcitabine联合使用¹在降低临床疾病进展到艾滋病定义事件或死亡的累积发生率方面，甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)或扎西他滨的单药治疗优于。在另一项随机研究ACTG229/NV14255中，有长期齐多夫定治疗史的晚期HIV-1感染患者给予甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)600 mg(每日3次)+齐多夫定+ zalcitabine。接受该方案的受试者CD4增加幅度更大⁺细胞计数与接受甲磺酸沙奎那韦胶囊(硬凝胶)+齐多夫定或齐西他滨+齐多夫定的患者比较。应当指出的是，在这些临床试验中使用的艾滋病毒治疗方案不再被视为标准治疗方案。

¹在美国已经没有了。

在MaxCmin1试验中，沙奎那韦凝胶胶囊1000mg，每日两次，与利托那韦100mg，每日两次，在148名hiv -1感染的异质人群中进行了评估。共有42名受试者接受治疗naïve, 106名受试者接受治疗(其中52名受试者在基线时HIV-1 RNA < 400拷贝/mL)。结果显示，在48周治疗结束时，91/148(61%)受试者达到和/或维持HIV-1 RNA < 400拷贝/ mL。

患者信息

INVIRASE^®
(in-ver-ase)
甲磺酸沙奎那韦片

INVIRASE^®
(in-ver-ase)
甲磺酸沙奎那韦胶囊

重要提示:请向您的医疗保健提供者或药剂师咨询不应与INVIRASE一起服用的药物。有关更多信息，请参阅“谁不应该服用INVIRASE?”

在开始服用INVIRASE之前，请阅读本药物指南，并在每次重新补充时阅读。可能会有新的消息。本用药指南不能代替与您的医疗保健提供者讨论您的医疗状况或治疗。你和你的医疗保健提供者应该在你开始服用INVIRASE之前和定期检查时讨论你的治疗。在服用INVIRASE时，您应该在医疗保健提供者的护理下。还要阅读利托那韦的用药指南。

关于INVIRASE，我应该知道的最重要的信息是什么?

• INVIRASE必须与利托那韦一起服用。
• INVIRASE与利托那韦不能与共存司他同时服用。

INVIRASE可能会导致严重的副作用，包括:

在使用INVIRASE治疗期间，如果出现以下任何症状，请立即告知您的医疗保健提供者:

• 与其他药物的相互作用。重要的是要知道哪些药物不应该与INVIRASE一起服用。请参阅“在服用INVIRASE之前，我应该告诉我的医疗保健提供者什么?”
• 心律和心脏电活动的变化。这些变化可以在心电图上看到(心电图)，并可能导致严重的心脏问题。你患这些问题的风险可能会更高，如果你:
  • 有心律异常史，包括先天性长QT综合征，或其他类型的心脏病。
  • 在INVIRASE治疗期间，服用其他可能影响心律的药物。
  • 头晕
  • 头晕
  • 晕倒
  • 心跳异常的感觉

请参阅下面的“INVIRASE可能的副作用是什么?”，了解更多关于严重副作用的信息。

什么是INVIRASE?

INVIRASE是一种处方药，与利托那韦和其他药物一起使用抗逆转录病毒治疗人类的药物免疫缺陷16岁以上人群中的HIV-1病毒。

HIV病毒会导致收购了免疫缺陷综合症(艾滋病）.

对于16岁以下的儿童，INVIRASE的有效和安全剂量无法确定。

如果您有以下情况，请不要将INVIRASE与利托那韦一起服用:

• 一种叫做先天性长QT综合征的疾病。
• 完整AV (房室）心传导阻滞你没有起搏器或者你有完全性房室传导阻滞的风险。
• 低钾或者血液中镁含量低。
• 您对沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦或INVIRASE中的任何成分有严重的过敏反应。有关INVIRASE的完整成分列表，请参阅本用药指南的末尾。
• 严重的肝脏问题。
• 您在过去两周内服用了含有利匹韦林的药物。

如果您有上述任何情况，请在服用INVIRASE之前咨询您的医疗保健提供者。

与某些药物一起服用INVIRASE可能会导致严重的问题或危及生命的反应。如果您正在服用以下任何药物，请不要将INVIRASE与利托那韦一起服用:

• alfuzosin
• 胺碘酮
• atazanavir
• bepridil
• 克拉霉素
• 氯氮平
• 达沙替尼
• dofetilide
• 丙吡胺
• 咪达唑仑
• 喷他脒
• 吩噻嗪含有药物，包括:
  • 氯丙嗪
  • mesoridazine
  • 甲硫哒嗪
• 号使用
• 普罗帕酮
• 麦角含药物，包括:
  • 双氢麦角胺
  • 麦角碱，麦角碱和甲基麦角碱
  • 麦角胺
• 奎尼丁
• 奎宁
• 利福平
• rilpivirine
• 麦角胺
• 红霉素
• 氟卡尼
• halofantrine
• 氟哌啶醇
• 利多卡因
• 洛伐他汀
• lurasidone
• sertindole
• 西地那非
• 辛伐他汀
• 舒尼替
• 他克莫司
• 曲唑酮
• 三唑仑
• 齐拉西酮

在使用INVIRASE和利托那韦治疗期间服用上述任何药物之前，请咨询您的医疗保健提供者。虽然不完整，但这是与利托那韦一起服用INVIRASE时不应服用的药物清单。

在服用INVIRASE之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括如果您:

• 有任何心脏问题，包括先天性长QT综合征。
• 患有糖尿病。
• 肝脏有问题，包括乙型肝炎或丙型肝炎。
• 的历史酗酒。
• 有血友病。
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚INVIRASE是否会伤害您未出生的宝宝。怀孕注册表:在怀孕期间服用抗逆转录病毒药物的妇女有一个妊娠登记。此登记的目的是收集有关您和您的宝宝的健康信息。与您的医疗保健提供者讨论如何加入此注册表。
• 正在哺乳或计划哺乳。如果您服用INVIRASE，请勿母乳喂养。
  • 如果你感染了HIV-1，你不应该母乳喂养，因为有将HIV传染给宝宝的风险。
  • 目前尚不清楚INVIRASE是否会进入母乳。和你的医疗保健提供者谈谈喂养宝宝的最佳方式。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

INVIRASE可能影响其他药物的作用方式，而其他药物也可能影响INVIRASE的作用方式。

• 您可以向您的医疗保健提供者或药剂师索取与INVIRASE相互作用的药物清单。

在没有和你的医疗保健提供者讨论之前，不要开始服用新药。您的医疗保健提供者可以告诉您将INVIRASE与其他药物一起服用是否安全。

我该如何服用INVIRASE?

• 完全按照您的医疗保健提供者的指示服用INVIRASE。
• 不要改变你的INVIRASE剂量或停止治疗前，先与您的医疗保健提供者交谈。
• 在使用INVIRASE治疗期间，请在您的医疗保健提供者的护理下。
• 同时服用INVIRASE和利托那韦。
• 每天服用INVIRASE和利托那韦2次。
• 饭后2小时内服用INVIRASE和利托那韦。
• 不要错过INVIRASE的剂量。每天服药是很重要的。如果你跳过剂量或服用少于规定剂量，药物将不起作用，病毒可能会变得更难治疗。
• 如果你错过了一剂INVIRASE，你应该尽快服用下一剂。不要加倍服用。
• 如果您服用了过多的INVIRASE，请立即致电您的医疗保健提供者或前往最近的医院急诊室。

INVIRASE可能有哪些副作用?

INVIRASE会引起严重的副作用。

看到“关于INVIRASE，我应该知道的最重要的信息是什么?”

• 糖尿病和高血糖。一些服用包括INVIRASE在内的蛋白酶抑制剂的人会患上新的或更严重的糖尿病高血糖。在使用INVIRASE治疗期间，如果您发现口渴或排尿比正常情况更频繁，请告知您的医疗保健提供者。
• 肝脏问题。有肝脏问题的人，比如肝炎B或C。肝硬化或者有酗酒史的人肝脏问题可能会恶化。如果你有任何肝脏问题的迹象和症状，立即告诉你的医疗保健提供者:
  • 食欲不振
  • 皮肤变黄或眼睛变白(黄疸）
  • 深色尿
  • 淡色大便(大便)
  • 皮肤瘙痒
  • 胃区(腹部)疼痛
• 血友病患者出血增加。一些血友病患者使用蛋白酶抑制剂(包括INVIRASE)后出血增加。
• 血液中某些脂肪(胆固醇和甘油三酯)水平增加。你的医生会检查你的血液中是否有高水平的胆固醇和甘油三酸酯在开始使用INVIRASE之前和使用INVIRASE治疗期间。
• 体脂变化可能发生在服用HIV-1药物的人身上。这些变化可能包括上背部和颈部脂肪量的增加(水牛驼峰)，乳房，以及身体中部(躯干)。腿部、手臂和面部的脂肪也会减少。这些疾病的确切原因和长期健康影响尚不清楚。

免疫系统的改变(免疫重建综合症)可能发生在你开始服用HIV-1药物的时候。你的免疫系统可能会变得更强壮，并开始对抗隐藏在你体内很长时间的感染。如果开始使用HIV-1药物后出现新的或更严重的感染症状，请告知您的医疗保健提供者。最常见的INVIRASE的副作用包括:

• 恶心想吐
• 呕吐
• 腹泻
• 胃区(腹部)疼痛
• 疲劳
• 肺炎
• 体脂变化

这些并不是INVIRASE可能产生的所有副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。您也可以拨打1-888-835-2555向基因泰克报告副作用。

我应该如何存储INVIRASE?

• INVIRASE储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)。
• 将INVIRASE保存在密封的容器中。

请将INVIRASE和所有药物放在儿童够不到的地方。

有关INVIRASE安全有效使用的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。请不要将INVIRASE用于未指定的病症。不要给其他人注射INVIRASE，即使他们和你有同样的情况。这可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关INVIRASE的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。

活性成分:saquinavir甲磺酸

活性成分:片剂:乳糖、微晶纤维素、聚维酮K30、交联棉糖钠和硬脂酸镁。漆膜:羟丙纤维素、钛白粉、滑石粉、氧化铁黄、氧化铁红、三乙酸乙酯。

胶囊:乳糖、微晶纤维素、聚维酮K30、乙醇酸淀粉钠、滑石粉和硬脂酸镁。胶囊壳:明胶用以下染料系统:红色氧化铁、黄色氧化铁、黑色氧化铁、FD&C蓝#2和二氧化钛(这些胶囊目前尚未上市)。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。