Invega

描述

英维嘉®缓释片的活性成分帕利哌酮是一种精神药物，属于化学类苯并恶唑衍生物。INVEGA®含有(+)和(-)-帕利哌酮的外消旋混合物。化学名称是(±)-3-[2-[4-(6-氟-1,2苯并异恶唑-3-基)-1-哌替啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4-嘧啶-4-酮。它的分子式是C₂₃H₂₇FN₄O_3.它的分子量是426.49。结构公式为:

帕利哌酮在0.1盐酸和二氯甲烷中微溶;几乎不溶于水、0.1N NaOH和己烷;微溶于N,N-二甲基甲酰胺。

INVEGA®(帕利哌酮)缓释片有1.5 mg(橙棕色)、3mg(白色)、6mg(米色)和9mg(粉色)三种剂量。INVEGA®采用OROS®渗透释药技术交付系统组件和性能］.

非活性成分有巴西棕榈蜡、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、丙二醇、聚乙二醇、聚氧化物、聚维酮、氯化钠、硬脂酸、丁基羟基甲苯、羟纤维素、二氧化钛和氧化铁。3毫克的片剂还含有乳糖一水和三乙酸素。

交付系统组件和性能

INVEGA®利用渗透压以可控的速率输送帕利哌酮。该给药系统，其外观类似于胶囊状片剂，由渗透性活性三层核心组成，该三层核心被亚涂层和半透膜包围。三层芯由含有所述药物和赋形剂的两层药物层和含有渗透活性成分的推层组成。在片剂的药层圆顶上有两个精密的激光钻孔孔。每个片剂强度都有不同颜色的水分散涂层和印刷标记。在水环境中，如胃肠道，水分散性彩色涂层很快被侵蚀。然后水通过半透膜进入片剂，半透膜控制水进入片剂核心的速度，这反过来又决定了药物的输送速度。核心的亲水聚合物水合物和膨胀，形成含有帕利哌酮的凝胶，然后通过片剂孔推出。片剂的生物惰性成分在胃肠道运输过程中保持完整，并与不溶性核心成分一起作为片剂外壳在粪便中排出。

迹象

精神分裂症

INVEGA®(帕利哌酮)缓释片适用于精神分裂症的治疗临床研究］.

INVEGA®治疗精神分裂症的疗效是在三项为期6周的成人试验和一项为期6周的青少年试验以及一项成人维持试验中建立的。

分裂情感性障碍

INVEGA®(帕利哌酮)缓释片适用于分裂情感性障碍的单药治疗和情绪稳定剂和/或抗抑郁药物的辅助治疗临床研究］.

在两项为期6周的成人试验中，INVEGA®对精神分裂情感性障碍的疗效得到了证实。

剂量和给药方法

精神分裂症

成年人

治疗成人精神分裂症的INVEGA®(帕利哌酮)缓释片推荐剂量为6mg，每日一次。不需要初始剂量滴定。虽然还没有系统地证实剂量超过6毫克有额外的益处，但总的趋势是，剂量越大，效果越好。这必须与剂量相关的不良反应增加进行权衡。因此，一些患者可能受益于更高的剂量，高达12mg /天，而对于一些患者，较低的剂量3mg /天可能就足够了。剂量增加到6mg /天以上，只有在临床重新评估后才能进行，通常间隔时间应超过5天。当需要增加剂量时，建议增加3mg /天。最大推荐剂量为12mg /天。

在一项较长期的研究中，已证明invga®可有效延缓精神分裂症患者的复发时间，这些患者在服用invga®6周后病情稳定[见]临床研究］.应以最低有效剂量开处方，以维持临床稳定性，医生应定期重新评估该药物在个别患者中的长期有效性。

青少年(12-17岁)

用于治疗12-17岁青少年精神分裂症的INVEGA®(帕利哌酮)缓释片的推荐起始剂量为3mg，每日一次。不需要初始剂量滴定。如果认为有必要，只有在临床重新评估后才能增加剂量，并且应该以3mg /天的剂量增加，间隔超过5天。开处方者应注意，在青少年精神分裂症研究中，较高剂量(即体重小于51公斤者为6毫克，体重大于或等于51公斤者为12毫克)没有明显的疗效增强，而不良事件与剂量相关。

分裂情感性障碍

治疗成人分裂情感性障碍的INVEGA®(帕利哌酮)缓释片推荐剂量为6mg，每日一次。不需要初始剂量滴定。在每日一次3 - 12mg的推荐剂量范围内，一些患者可能受益于较低或较高的剂量。总的趋势是，剂量越大，效果越好。这种趋势必须与剂量相关的不良反应增加相权衡。如果需要调整剂量，应在临床重新评估后进行。如有指示，剂量增加一般应间隔4天以上。当需要增加剂量时，建议增加3mg /天。最大推荐剂量为12mg /天。

政府的指令

INVEGA®可在进食或不进食时服用。

INVEGA®必须在液体的帮助下整个吞下。药片不应咀嚼、分开或压碎。药物被包含在一个不可吸收的外壳中，旨在以可控的速度释放药物。所述片剂外壳以及不溶性核心部件从体内排出;如果病人偶尔注意到他们的粪便中有类似药片的东西，他们不应该担心。

与利培酮一起使用

目前还没有研究invga®与利培酮同时使用。由于利培酮是利培酮的主要活性代谢物，如果利培酮与vega®共给药，应考虑到额外的利培酮暴露。

特殊人群用药剂量

肾功能损害

剂量必须根据患者的肾功能状况进行个体化。对于轻度肾功能损害患者(肌酐清除率≥50ml /min至< 80ml /min)，推荐初始剂量为3mg，每日1次。然后，根据临床反应和耐受性，剂量可增加至最大6mg，每日一次。对于中度至重度肾功能损害(肌酐清除率≥10 mL/min至< 50 mL/min)的患者，推荐的初始剂量为1.5 mg每日一次，在临床重新评估后可增加至最大3mg每日一次。由于INVEGA®尚未在肌酐清除率低于10 mL/min的患者中进行研究，因此不建议在此类患者中使用。(见临床药理学］

肝损伤

对于轻度至中度肝功能损害的患者(Child-Pugh分类A和B)，不建议调整剂量[见]临床药理学］.vega®尚未在严重肝功能损害患者中进行研究。

上了年纪的

由于老年患者可能存在肾功能减退，需要根据患者的肾功能状况调整剂量。一般来说，肾功能正常的老年患者的推荐剂量与肾功能正常的年轻成人患者相同。对于中度至重度肾功能损害(肌酐清除率10ml /min至< 50ml /min)的患者，INVEGA®的最大推荐剂量为3mg，每日一次肾功能损害以上)。

如何提供

剂型及剂量

INVEGA®缓释片有以下剂量和颜色:1.5 mg(橙棕色)、3mg(白色)、6mg(米色)和9mg(粉色)。所有片剂均为胶囊状，并印有“PAL 1.5”、“PAL 3”、“PAL 6”或“PAL 9”字样。

INVEGA®(帕利哌酮)缓释片以以下强度和包提供。所有药片都是胶囊状的。

1.5 mg片剂为橙棕色，并印有“PAL 1.5”字样，每瓶30枚(国防委员会50458-554-01)。

3毫克片剂为白色，并印有“PAL 3”字样，每瓶30枚(国防委员会50458-550-01)和医院单位剂量包100 (国防委员会50458-550-10)。

6毫克片剂为米色，并印有“PAL 6”字样，每瓶30枚(国防委员会50458-551-01)和医院单位剂量包100 (国防委员会50458-551-10)。

9毫克片剂为粉红色，并印有“PAL 9”字样，每瓶30枚(国防委员会50458-552-01)和医院单位剂量包100 (国防委员会50458-552-10)。

储存和处理

储存至25°C(77°F);允许在15 -30°C(59 -86°F)范围内移动[见USP控制室温］.防止受潮。

请放在儿童接触不到的地方。

制造商:ALZA Corporation Vacaville, CA 95688或Janssen Cilag Manufacturing, LLC Gurabo, Puerto Rico 00778。制造商:杨森制药公司Titusville, NJ 08560。修订日期:2017年2月

副作用

总体不良反应概况

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 老年痴呆症相关精神病患者死亡率增加[见]黑框警告和警告和预防措施］
• 老年痴呆相关精神病患者的脑血管不良反应，包括中风[见]警告和预防措施］
• 抗精神病药恶性综合征[参见警告和预防措施］
• QT延长[见警告和预防措施］
• 迟发性运动障碍[参见警告和预防措施］
• 代谢变化[参见警告和预防措施］
• 高泌乳素血症(见警告和预防措施］
• 潜在的胃肠道梗阻[见]警告和预防措施］
• 直立性低血压和晕厥[见]警告和预防措施］
• 下降(见警告和预防措施］
• 白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症[见]警告和预防措施］
• 潜在的认知和运动障碍警告和预防措施］
• 癫痫(见警告和预防措施］
• 吞咽困难(见警告和预防措施］
• 自杀(见警告和预防措施］
• 阴茎持续勃起症(见警告和预防措施］
• 血栓性血小板减少性紫癜(TTP)警告和预防措施］
• 体温调节紊乱警告和预防措施］
• 止吐效果[参见警告和预防措施］
• 帕金森氏症患者或路易体痴呆患者敏感性增加[见]警告和预防措施］
• 可影响新陈代谢或血液动力学反应的疾病或状况[参见]警告和预防措施］

在成人精神分裂症患者的临床试验中，最常见的不良反应是锥体外系症状、心动过速和静坐障碍(在接受INVEGA®治疗的患者中，有5%或更多的患者报告，在任何剂量组中至少是安慰剂率的两倍)。在成人精神分裂情感障碍患者的临床试验中，最常见的不良反应(在5%或更多接受INVEGA®治疗的受试者中报告，至少是安慰剂率的两倍)是锥体外系症状、嗜睡、消化不良、便秘、体重增加和鼻咽炎。

在成年精神分裂症患者中，与中断临床试验相关的最常见不良反应(导致2%的INVEGA®治疗患者中断试验)是神经系统疾病。在患有分裂情感性障碍的成人受试者中，与中断临床试验相关的最常见不良反应是胃肠道疾病，导致1%的INVEGA®治疗受试者停止试验。(见因不良反应而停药］.

1205名成年精神分裂症患者参与了三项为期6周的安慰剂对照双盲试验，评估了vega®的安全性，其中850名患者接受了固定剂量的vega®治疗，剂量范围为3mg至12mg，每日一次。本节提供的信息来自这三个试验的汇总数据。来自长期维持研究的安慰剂对照阶段的额外安全性信息也包括在内，在该研究中，受试者接受每日剂量在3mg至15mg范围内(n=104)的vega®。

在一项为期6周的双盲安慰剂对照试验中，研究人员对150名12-17岁的精神分裂症青少年受试者进行了安全性评估，这些受试者接受了1.5 mg至12mg /天的剂量范围的vega®。

在参加两项为期6周的安慰剂对照双盲试验的622名患有分裂情感性障碍的成年受试者中，也对vega®的安全性进行了评估。在其中一项试验中，206名受试者被分配到两种剂量水平中的一种:每日一次，6 mg可选择减少至3 mg (n=108)或12 mg可选择减少至9 mg (n=98)。在另一项研究中，214名受试者接受灵活剂量的INVEGA®(3- 12mg，每日一次)。两项研究均纳入了接受INVEGA®单药治疗或情绪稳定剂和/或抗抑郁药辅助治疗的受试者。暴露于研究治疗期间的不良事件通过一般调查获得，并由临床研究者使用他们自己的术语记录。因此，为了对经历不良事件的个体比例提供有意义的估计，使用MedDRA术语将事件分组为标准化类别。

在本节中，报告了不良反应。不良反应是基于对现有不良事件信息的综合评估，被认为与使用vega®合理相关的不良事件(药物不良反应)。INVEGA®的因果关系往往不能在个别病例中可靠地建立。此外，由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

双盲、安慰剂对照临床试验中常见的不良反应——成人和青少年精神分裂症

成年精神分裂症患者

表4列举了在三个安慰剂对照、6周固定剂量的成人研究中报告的不良反应的总发生率，列出了在任何剂量组中，接受INVEGA®治疗的受试者中有2%或更多的不良反应发生率，并且在任何剂量组中，接受INVEGA®治疗的受试者的不良反应发生率大于接受安慰剂治疗的受试者。

表4:在三个短期、固定剂量、安慰剂对照的临床试验中，≥2%的英嘉®治疗的精神分裂症成人受试者报告的不良反应*

身体系统或器官类别 Dictionary-Derived术语	安慰剂 (N = 355)	患者百分比
		3毫克每日1次 (N = 127)	INVEGA®6毫克，每日一次 (N = 235)	9毫克，每日一次 (N = 246)	12毫克，每日一次 (N = 242)
有不良反应的受试者的总百分比	37	48	47	53	59
心脏疾病
房室传导阻滞一级	1	2	0	2	1
束支块	2	3.	1	3.	＜1
窦性心律不齐	0	2	1	1	＜1
心动过速	7	14	12	12	14
胃肠道功能紊乱
腹部疼痛	1	1	3.	2	2
口干	1	2	3.	1	3.
唾液分泌过多	＜1	0	＜1	1	4
一般的疾病
衰弱	1	2	＜1	2	2
乏力	1	2	1	2	2
神经系统紊乱
静坐不能	4	4	3.	8	10
头晕	4	6	5	4	5
锥体外系症状	8	10	7	20.	18
头疼	12	11	12	14	14
嗜眠症	7	6	9	10	11
血管疾病
直立性低血压	1	2	1	2	4
*表中包括了在任何一个vega®剂量组中有2%或更多受试者报告的不良反应，其发生率高于安慰剂组。数据汇集自三项研究;一项研究包括每日一次的vega®剂量为3mg和9mg，第二项研究包括6mg、9mg和12mg，第三项研究包括6mg和12mg临床研究］.锥体外系症状包括运动障碍、肌张力障碍、锥体外系障碍、高张力、肌肉僵硬、眼球收缩、帕金森症和震颤。嗜睡包括镇静和嗜睡。心动过速包括心动过速、窦性心动过速和心率加快。INVEGA®发生率等于或小于安慰剂的不良反应未列在表中，但包括:呕吐。

青少年精神分裂症患者

表5列出了在一项固定剂量、安慰剂对照研究中报告的12-17岁青少年精神分裂症患者的不良反应，列出了在任何剂量组中接受invga®治疗的2%或更多的受试者中发生的不良反应，并且在任何剂量组中，接受invga®治疗的受试者的发生率大于接受安慰剂治疗的受试者。

表5:在一项固定剂量、安慰剂对照的临床试验中，≥2%的颖嘉®治疗的青少年精神分裂症患者报告了不良反应*

身体系统或器官类别 Dictionary-Derived术语	安慰剂 (N = 51)	患者百分比
		1.5毫克每日一次 (N = 54)	INVEGA®3毫克，每日一次 (N = 16)	6毫克，每日1次 (N = 45)	12毫克，每日一次 (N = 35)
有不良反应的受试者的总百分比	43	37	50	58	74
心脏疾病
心动过速	0	0	6	9	6
眼睛疾病
视力模糊	0	0	0	0	3.
胃肠道功能紊乱
口干	2	0	0	0	3.
唾液分泌过多	0	2	6	2	0
舌头肿胀	0	0	0	0	3.
呕吐	10	0	6	11	3.
一般的疾病
衰弱	0	0	0	2	3.
乏力	0	4	0	2	3.
感染和侵扰
鼻咽炎	2	4	0	4	0
调查
体重增加了	0	7	6	2	3.
神经系统紊乱
静坐不能	0	4	6	11	17
头晕	0	2	6	2	3.
锥体外系症状	0	4	19	18	23
头疼	4	9	6	4	14
嗜睡	0	0	0	0	3.
嗜眠症	4	9	13	20.	26
舌头麻痹	0	0	0	0	3.
精神疾病
焦虑	4	0	0	2	9
生殖系统和乳房疾病
闭经	0	0	6	0	0
乳溢	0	0	0	4	0
男子女性型乳房	0	0	0	0	3.
呼吸，胸部和纵隔疾病
鼻出血	0	0	0	2	0
*表中包括了在任何一个vega®剂量组中有2%或更多受试者报告的不良反应，其发生率高于安慰剂组。锥体外系症状包括眼部危象、肌肉僵硬、肌肉骨骼僵硬、颈部僵硬、斜颈、牙关紧闭、运动迟缓、齿轮僵硬、运动障碍、肌张力障碍、锥体外系障碍、高张力、运动不足、肌肉不自主收缩、帕金森步态、帕金森症、震颤和躁动。嗜睡包括嗜睡、镇静和嗜睡。失眠包括失眠症和初期失眠症。心动过速包括心动过速、窦性心动过速和心率加快。高血压包括高血压和血压升高。男性乳房发育症包括男性乳房发育症和乳房肿胀。

双盲、安慰剂对照临床试验中常见的不良反应——成人精神分裂情感性障碍

表6列举了在两项为期6周的安慰剂对照研究中报告的成人受试者不良反应的总发生率，列出了在接受vega®治疗的受试者中有2%或更多的不良反应发生率，并且在接受vega®治疗的受试者中不良反应发生率高于安慰剂治疗的受试者。

表6:在两项双盲、安慰剂对照的临床试验中，INVEGA®治疗的分裂情感性障碍成人受试者报告的药物不良反应≥2% *

身体系统或器官类别 Dictionary-Derived术语	安慰剂 (N = 202)	患者百分比
		INVEGA®3-6毫克每日一次的固定剂量范围 (N = 108)	INVEGA®9- 12mg每日一次固定剂量范围 (N = 98)	INVEGA®3- 12mg每日一次灵活剂量 (N = 214)
有不良反应的受试者的总百分比	32	48	50	43
心脏疾病
心动过速	2	3.	1	2
胃肠道功能紊乱
腹部	1	1	0	3.
不适/上腹疼痛
便秘	2	4	5	4
消化不良	2	5	6	6
恶心想吐	6	8	8	5
胃不舒服	1	0	1	2
一般的疾病
衰弱	1	3.	4	＜1
感染和侵扰
鼻咽炎	1	2	5	3.
鼻炎	0	1	3.	1
上呼吸道感染	1	2	2	2
调查
体重增加了	1	5	4	4
代谢和营养紊乱
食欲下降	＜1	1	0	2
增加食欲	＜1	3.	2	2
肌肉骨骼和结缔组织疾病
背部疼痛	1	1	1	3.
肌痛	＜1	2	4	1
神经系统紊乱
静坐不能	4	4	6	6
构音障碍	0	1	4	2
锥体外系症状	8	20.	17	12
嗜眠症	5	12	12	8
精神疾病
睡眠障碍	＜1	2	3.	0
呼吸，胸部和纵隔疾病
咳嗽	1	1	3.	1
Pharyngolaryngeal疼痛	＜1	0	2	1
*表中包括了在任何一个vega®剂量组中有2%或更多受试者报告的不良反应，其发生率高于安慰剂组。数据来源于两项研究。其中一项研究包括每日一次的vega®剂量为6mg(可选择减少至3mg)和12mg(可选择减少至9mg)。第二项研究包括每日一次的灵活剂量3至12毫克。在420名接受INVEGA®治疗的受试者中，230名(55%)接受INVEGA®作为单一疗法，190名(45%)接受INVEGA®作为情绪稳定剂和/或抗抑郁药的辅助疗法。锥体外系症状包括运动迟缓、流口水、运动障碍、肌张力障碍、高张力、肌肉僵硬、肌肉抽搐、眼球蠕动、帕金森步态、帕金森症、躁动和震颤。嗜睡包括镇静和嗜睡。心动过速包括心动过速、窦性心动过速和心率加快。

单药治疗与辅助治疗

这两项为期6周的安慰剂对照双盲试验在患有分裂情情性障碍的成年受试者中进行，包括受试者接受抗抑郁药(单胺氧化酶抑制剂除外)和/或情绪稳定剂(锂、丙戊酸盐或拉莫三嗪)的选择。在安全性评估的受试者人群中，230名(55%)受试者接受了vega®作为单一疗法，190名(45%)受试者接受了vega®作为情绪稳定剂和/或抗抑郁药的辅助疗法。当比较这两个亚群时，只有接受vega®单药治疗的受试者出现恶心的频率更高(差异≥3%)。

因不良反应而停药

精神分裂症试验

在三个精神分裂症安慰剂对照、6周固定剂量的成人研究中，因不良反应而停药的受试者比例在invga®和安慰剂治疗的受试者中分别为3%和1%。最常见的停药原因是神经系统疾病(在INVEGA®和安慰剂治疗组中分别为2%和0%)。

在为期6周、固定剂量、安慰剂对照的青少年精神分裂症研究中，不良反应中只有肌张力障碍导致停药(<1%的受试者接受了INVEGA®治疗)。

精神分裂情感障碍试验

在两项为期6周的成人分裂情感性障碍安慰剂对照研究中，因不良反应而停药的受试者百分比分别为1%和<1%，分别为INVEGA®和安慰剂治疗的受试者。最常见的停药原因是胃肠道疾病(分别为INVEGA®和安慰剂治疗组的1%和0%)。

剂量相关的不良反应

精神分裂症试验

根据三个安慰剂对照、为期6周、固定剂量的成年精神分裂症患者研究的汇总数据，在接受vega®治疗的受试者中发生率大于2%的不良反应中，以下不良反应的发生率随着剂量的增加而增加:嗜睡、体位性低血压、静坐症、肌张力障碍、锥体外系障碍、高张力症、帕金森病和唾液分泌亢进。对大多数病例来说，发病率增加主要发生在12毫克剂量时，在某些情况下，9毫克剂量时也会增加。

在对青少年精神分裂症患者进行的为期6周的固定剂量安慰剂对照研究中，在接受INVEGA®治疗的受试者中发生率>2%的不良反应中，以下不良反应的发生率随着剂量的增加而增加:心动过速、静坐不动、锥体外系症状、嗜睡和头痛。

精神分裂情感障碍试验

在一项为期6周的安慰剂对照研究中，在患有精神分裂情感性障碍的成人受试者中，接受高剂量INVEGA®的受试者与接受低剂量INVEGA®的受试者相比，无运动障碍、肌张力障碍、声音障碍、肌痛、鼻咽炎、鼻炎、咳嗽和咽部疼痛发生的频率更高(即差异至少为2%)。

人口统计学差异

对成年精神分裂症患者进行的3项安慰剂对照、6周固定剂量研究和对成年精神分裂症患者进行的2项安慰剂对照、6周固定剂量研究的人群亚组检查没有发现任何仅基于性别或种族的临床相关安全性差异的证据;在年龄的基础上也没有差异特定人群使用］.

锥体外系症状(EPS)

来自三个安慰剂对照、为期6周、固定剂量的成人精神分裂症研究的汇总数据提供了有关治疗后出现的EPS的信息。EPS测量方法有以下几种:(1)广义评价帕金森病的Simpson-Angus总体评分(与基线相比的平均变化)，(2)评价失静坐症的Barnes失静坐量表总体临床评分(与基线相比的平均变化)，(3)抗胆碱能药物治疗突发性EPS的使用情况(表7)，(4)自发性EPS报告的发生率(表8)。对于Simpson-Angus量表，自发性EPS报告和抗胆碱能药物的使用，在9毫克和12毫克剂量中观察到剂量相关的增加。在这些EPS测量中，安慰剂和vega®3mg和6mg剂量之间没有观察到差异。

表7:通过评分量表的发生率和抗胆碱能药物的使用评估治疗中出现的锥体外系症状(EPS) -成人精神分裂症研究

EPS集团	安慰剂 (N = 355)	患者百分比
		3毫克每日1次 (N = 127)	INVEGA®		12毫克，每日一次 (N = 242)
			6毫克，每日1次 (N = 235)	9毫克，每日一次 (N = 246)
帕金森症一个	9	11	3.	15	14
静坐不能b	6	6	4	7	9
使用抗胆碱能药物c	10	10	9	22	22
一个对于帕金森病，Simpson-Angus整体评分> 0.3(整体评分定义为项目得分总和除以项目数)的患者百分比 b对于静坐症，巴恩斯静坐症评定量表总体得分≥2的患者百分比 c接受抗胆碱能药物治疗急诊EPS的患者百分比

表8:与MedDRA治疗相关的锥体外系症状(EPS)相关不良事件首选术语-成人精神分裂症研究

EPS集团	安慰剂 (N = 355)	患者百分比
		3毫克每日1次 (N = 127)	INVEGA®		12毫克，每日一次 (N = 242)
			6毫克，每日1次 (N = 235)	9毫克，每日一次 (N = 246)
eps相关AE患者的总百分比	11	13	10	25	26
运动障碍	3.	5	3.	8	9
肌张力障碍	1	1	1	5	5
运动机能亢进	4	4	3.	8	10
帕金森症	2	3.	3.	7	6
地震	3.	3.	3.	4	3.
运动障碍组包括:运动障碍、锥体外系障碍、肌肉抽搐、迟发性运动障碍 肌张力障碍组包括:肌张力障碍、肌肉痉挛、闭锁、咬牙 运动亢进组包括:无运动障碍、运动亢进 帕金森病组包括:运动迟缓、齿轮性僵硬、流口水、高张力、运动不足、肌肉僵硬、肌肉骨骼僵硬、帕金森病 震颤组包括:震颤

与成人精神分裂症患者的研究数据相比，来自两项为期6周的安慰剂对照研究的合并数据显示，通过评定量表、抗胆碱能药物使用和自发性EPS相关不良事件报告来测量EPS的类型和频率相似。对于患有分裂情感性障碍的受试者，用辛普森-安格斯量表或巴恩斯无运动障碍评定量表观察到帕金森症患者的EPS没有剂量相关的增加。自发性EPS报告的运动亢进和肌张力障碍以及抗胆碱能药物的使用均观察到剂量相关的增加。

表9显示了分裂情感障碍合并试验的EPS数据。

表9:治疗中出现的锥体外系症状(EPS)相关不良事件——成人分裂情感性障碍研究

EPS集团	安慰剂 (N = 202)	患者百分比
		INVEGA®
		3-6毫克每日一次的固定剂量范围 (N = 108)	9-12毫克，每日一次，固定剂量范围 (N = 98)	3-12毫克，每日一次灵活剂量 (N = 214)
eps相关AE患者的总百分比	11	23	22	17
运动障碍	1	3.	1	1
肌张力障碍	1	2	3.	2
运动机能亢进	5	5	8	7
帕金森症	3.	14	7	7
地震	3.	12	11	5
运动障碍组包括:运动障碍、肌肉抽搐 肌张力障碍组包括:肌张力障碍、肌肉痉挛、闭锁 运动亢进组包括:无运动障碍、运动亢进、躁动 帕金森病组包括:运动迟缓、流口水、高张力、肌肉僵硬、肌肉紧绷、肌肉骨骼僵硬、帕金森步态、帕金森病 震颤组包括:震颤

青少年精神分裂症研究中eps相关不良事件的发生率与成人研究中类似。与成人研究相比，青少年人群中肌张力障碍、运动亢进、震颤和帕金森病的发病率明显更高(表10)。

表10:由MedDRA优选术语-青少年精神分裂症研究得出的治疗-出现的锥体外系症状(EPS)相关不良事件

EPS集团	安慰剂 (N = 51)	患者百分比
		1.5毫克每日一次 (N = 54)	INVEGA®		12毫克，每日一次 (N = 35)
			3毫克每日1次 (N = 16)	6毫克，每日1次 (N = 45)
eps相关AE患者的总百分比	0	6	25	22	40
运动机能亢进	0	4	6	11	17
肌张力障碍	0	2	0	11	14
地震	0	2	6	7	11
帕金森症	0	0	6	2	14
运动障碍	0	2	6	2	6
运动亢进组包括:无运动障碍 肌张力障碍组包括:肌张力障碍、肌肉挛缩、眼危象、舌麻痹、斜颈 震颤组包括:震颤 帕金森组包括:齿轮刚性、锥体外系紊乱、肌肉刚性 运动障碍组包括:运动障碍、肌肉不自主收缩

肌张力障碍

课堂效果

肌张力障碍的症状，肌肉群的长时间异常收缩，可能出现在易感个体在治疗的最初几天。肌张力障碍症状包括:颈部肌肉痉挛，有时发展为喉咙紧绷、吞咽困难、呼吸困难和/或舌头突出。虽然这些症状可以在低剂量下发生，但在第一代抗精神病药物的高效力和高剂量下，它们发生得更频繁，更严重。急性肌张力障碍的风险在男性和年轻人群中观察到。

实验室检查异常

在三项针对精神分裂症成人受试者的6周固定剂量安慰剂对照研究和两项针对精神分裂情感障碍成人受试者的6周固定剂量安慰剂对照研究的汇总数据中，组间比较显示，在常规血清化学、血清学或尿液分析参数发生潜在临床显著变化的受试者比例方面，vega®和安慰剂之间没有医学上的重要差异。同样，因血液学、尿液分析或血清化学变化(包括空腹血糖、胰岛素、c肽、甘油三酯、HDL、LDL和总胆固醇测量值与基线相比的平均变化)而中断治疗的发生率在vega®和安慰剂之间没有差异。然而，INVEGA®与血清催乳素升高有关警告和预防措施］.

INVEGA®上市前评估期间观察到的其他不良反应

在上述精神分裂症和分裂情感性障碍临床试验数据集中，以下额外不良反应发生在< 2%的接受英嘉®治疗的受试者中。以下还包括参加其他临床研究的接受INVEGA®治疗的受试者报告的任何频率的其他不良反应。

心脏疾病:心动过缓、心悸

眼部疾病:眼动障碍

胃肠道功能紊乱:肠胃气胀

一般疾病:水肿

免疫系统紊乱:过敏反应

感染和侵扰:尿路感染

调查:谷丙转氨酶升高，天冬氨酸转氨酶升高

肌肉骨骼和结缔组织疾病:关节痛，四肢疼痛

神经系统紊乱:角弓反张

精神障碍:躁动，失眠，噩梦

生殖系统和乳房疾病:乳房不适，月经不调，逆行射精

呼吸、胸部和纵隔疾病:鼻塞

皮肤及皮下组织疾病:瘙痒、皮疹

血管疾病:高血压

在一项长期试验中，也对vega®的安全性进行了评估，该试验旨在评估成人精神分裂症患者使用vega®的维持效果临床研究］.总的来说，在这项研究的最初14周开放标签阶段，不良反应的类型、频率和严重程度与6周安慰剂对照固定剂量研究中观察到的不良反应相当。本研究长期双盲期报告的不良反应在类型和严重程度上与最初14周开放标签期观察到的不良反应相似。

上市后经验

在批准后使用INVEGA®期间已发现以下不良反应:由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能可靠地估计它们的频率:血管性水肿、肠梗阻、阴茎勃起障碍、舌肿、迟发性运动障碍、尿失禁、尿潴留。

利培酮不良反应报告

利培酮是利培酮的主要活性代谢物。利培酮不良反应报告可在利培酮包装说明书的不良反应部分找到。

药物的相互作用

INVEGA®对其他药物的潜在影响

鉴于帕利哌酮对中枢神经系统的主要影响[见不良反应]， INVEGA®应谨慎与其他中枢作用药物和酒精合用。帕利哌酮可拮抗左旋多巴和其他多巴胺激动剂的作用。

由于其诱导直立性低血压的潜力，当invga®与其他具有这种潜力的治疗药物一起使用时，可能会观察到附加效应[见]警告和预防措施］.

预计帕利哌酮不会与细胞色素P450同工酶代谢的药物产生临床重要的药代动力学相互作用。体外对人肝微粒体的研究表明，帕利哌酮对细胞色素P450同工酶代谢的药物，包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5，没有实质性的抑制作用。因此，预计帕利哌酮不会以临床相关的方式抑制通过这些代谢途径代谢的药物的清除。帕利哌酮也不具有酶诱导特性。

帕利哌酮是高浓度p -糖蛋白(P-gp)的弱抑制剂。没有体内数据，临床相关性尚不清楚。

锂和invga®之间的药代动力学相互作用不太可能。

在一项药物相互作用研究中，13例服用丙戊酸稳定的患者中，vega®(12mg，每日1次，连用5天)与双丙戊酸钠缓释片(500mg - 2000mg，每日1次)联合使用对丙戊酸的稳态药代动力学(AUC24h和Cmax,ss)没有影响。在一项临床研究中，服用稳定剂量丙戊酸的受试者，在现有的丙戊酸治疗中添加3-15 mg/天的vega®时，丙戊酸的平均血浆浓度相当。

其他药物影响INVEGA®的可能性

帕利哌酮不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9和CYP2C19的底物，因此不太可能与这些同工酶的抑制剂或诱导剂相互作用。虽然体外研究表明CYP2D6和CYP3A4可能很少参与帕利哌酮的代谢，但体内研究并未显示这些同工酶的清除减少，它们仅占全身清除的一小部分。体外研究表明，帕利哌酮是P-gp底物。

INVEGA®6mg每日1次与卡马西平(一种强CYP3A4和p -糖蛋白(P-gp)的诱诱剂)200mg每日2次共给药，可使帕利哌酮的平均稳态Cmax和AUC降低约37%。这种减少在很大程度上是由于帕利潘酮肾清除率增加35%所致。尿中排出的药物量略有减少，但未改变，这表明在卡马西平联合给药期间，对帕利哌酮的CYP代谢或生物利用度几乎没有影响。开始使用卡马西平时，应重新评估INVEGA®的剂量，必要时应增加剂量。相反，在卡马西平停药后，应重新评估INVEGA®的剂量，必要时应减少剂量。

帕利哌酮在有限程度上由CYP2D6代谢[见]临床药理学］.在一项健康受试者的相互作用研究中，单剂量3 mg的vega®与每天20 mg的帕罗西汀(一种有效的CYP2D6抑制剂)同时施用，在CYP2D6广泛代谢者中，帕利哌酮暴露平均高出16% (90% CI: 4,30)。更高剂量的帕罗西汀尚未被研究。临床相关性尚不清楚。

单剂量INVEGA®12mg与双丙戊酸钠缓释片(2片500mg，每日1次)共给药可使帕利哌酮的Cmax和AUC增加约50%。临床评估后，应考虑减少INVEGA®与丙戊酸酯合用时的剂量。

锂和invga®之间的药代动力学相互作用不太可能。

药物滥用和依赖

控制物质

INVEGA®(帕利哌酮)不是受控物质。

滥用

帕利哌酮尚未在动物或人类中系统地研究其滥用的可能性。不可能预测中枢神经系统活性药物一旦上市将被误用、转移和/或滥用的程度。因此，应仔细评估患者的药物滥用史，并密切观察这些患者是否有滥用或滥用INVEGA®的迹象(例如，耐受性的发展、剂量的增加、寻求药物的行为)。

依赖

帕利哌酮尚未在动物或人类中系统地研究其耐受性或身体依赖性的潜力。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

老年痴呆相关精神病患者死亡率增高

老年痴呆症相关精神病患者接受抗精神病药物治疗，死亡风险增加。INVEGA®(帕利哌酮)未被批准用于治疗痴呆相关精神病黑框警告］.

老年痴呆相关精神病患者的脑血管不良反应，包括中风

在利培酮、阿立哌唑和奥氮平对老年痴呆患者的安慰剂对照试验中，与安慰剂组相比，脑血管不良反应(脑血管意外和短暂性脑缺血发作)包括死亡的发生率更高。在进行这些研究时，INVEGA®尚未上市。INVEGA®未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者黑框警告和老年痴呆相关精神病患者死亡率增高］.

抗精神病药恶性综合征

据报道，一种潜在的致命症状复合体有时被称为抗精神病药恶性综合征(NMS)，与抗精神病药物有关，包括帕利哌酮。NMS的临床表现为高热、肌肉僵硬、精神状态改变和自主神经不稳定的证据(脉搏或血压不规则、心动过速、出汗和心律失常)。其他症状可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解)和急性肾功能衰竭。

该综合征患者的诊断评价是复杂的。在作出诊断时，重要的是要确定临床表现包括严重内科疾病(如肺炎、全身性感染等)和未经治疗或治疗不充分的锥体外系体征和症状(EPS)的病例。鉴别诊断中的其他重要考虑因素包括中枢抗胆碱能毒性、中暑、药物发热和原发性中枢神经系统病理。

NMS的管理应包括:(1)立即停用抗精神病药物和其他非同步治疗必需的药物;(2)加强对症治疗和医学监测;(3)治疗任何伴随的严重的医疗问题，并有专门的治疗方法。对于非复杂性NMS的具体药物治疗方案尚无普遍共识。

如果患者从NMS恢复后似乎需要抗精神病药物治疗，则应密切监测药物治疗的重新引入，因为已有NMS复发的报道。

QT延长

帕利哌酮引起校正QT间期的适度增加。应避免使用帕利哌酮与其他已知延长QTc的药物合用，包括1A类(如奎尼丁、普鲁卡因酰胺)或III类(如胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药物、抗精神病药物(如氯丙嗪、噻嗪)、抗生素(如加替沙星、莫西沙星)或任何其他已知延长QTc间隔的药物。先天性长QT综合征患者和有心律失常史的患者也应避免使用帕利哌酮。

某些情况下，与使用延长QTc间期的药物有关，可能会增加发生点扭转和/或猝死的风险，包括(1)心动过缓;(2)低钾血症或低镁血症;(3)合用其他延长QTc间隔的药物;(4)先天性QT间期延长。

在一项双盲、主动对照(莫西沙星400 mg单剂量)、多中心的精神分裂症和分裂情感性障碍成人QT间期研究中，以及在三项安慰剂和主动对照的6周固定剂量的精神分裂症成人疗效试验中，评估了帕利哌酮对QT间期的影响。

在QT研究中(n=141)， 8 mg速释口服帕利哌酮(n=50)的qtld较基线平均增加了12.3 msec (90% CI: 8.9;15.6)，第8天给药后1.5小时。8mg速释帕利哌酮的平均稳态峰值血浆浓度是最大推荐剂量12mg的INVEGA®的两倍以上(Cmax ss分别= 113 ng/mL和45 ng/mL，与标准早餐一起给药)。在同一项研究中，4 mg剂量的口服速释帕利哌酮制剂，Cmax ss = 35 ng/mL，显示出增加的安慰剂减去qtld为6.8 msec (90% CI: 3.6;10.1)，第2天给药后1.5小时。在本研究期间，没有受试者在任何时候有超过60毫秒的变化或超过500毫秒的qtld。

对于精神分裂症患者的三个固定剂量疗效研究，在不同时间点进行的心电图(ECG)测量显示，在第6天的一个时间点，vega®12 mg组中只有一名受试者的变化超过60毫秒(增加62毫秒)。在这三项研究中，接受INVEGA®治疗的受试者在任何时候的qtld均未超过500毫秒。

迟发性运动障碍

使用抗精神病药物治疗的患者可能出现潜在的不可逆、不自主、运动障碍的综合征。虽然该综合征的患病率似乎在老年人中最高，尤其是老年妇女，但无法预测哪些患者会患上该综合征。抗精神病药物产品是否在其引起迟发性运动障碍的潜力方面存在差异尚不清楚。

发生迟发性运动障碍的风险及其不可逆转的可能性似乎随着治疗时间的延长和患者服用抗精神病药物的总累积剂量的增加而增加，但该综合征可以在相对较短的低剂量治疗期后发生，尽管这种情况并不常见。

目前尚无治疗迟发性运动障碍的已知方法，但如果停止抗精神病药物治疗，该综合征可能部分或完全缓解。抗精神病药物治疗本身可能抑制(或部分抑制)该综合征的体征和症状，从而可能掩盖潜在的过程。症状抑制对该综合征长期病程的影响尚不清楚。

考虑到这些因素，应以最可能减少迟发性运动障碍发生的方式处方invga®。慢性抗精神病药物治疗一般应保留给患有已知对抗精神病药物有反应的慢性疾病的患者。对于需要慢性治疗的患者，应寻求能产生满意临床反应的最小剂量和最短治疗时间。应定期重新评估是否需要继续治疗。

如果在接受INVEGA®治疗的患者中出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停药。然而，尽管存在该综合征，一些患者可能需要使用INVEGA®进行治疗。

代谢变化

非典型抗精神病药物与可能增加心脑血管风险的代谢变化有关。这些代谢变化包括高血糖、血脂异常和体重增加。虽然这类药物中的所有药物都被证明会产生一些代谢变化，但每种药物都有其特定的风险特征。

高血糖和糖尿病

在使用所有非典型抗精神病药物治疗的患者中，有高血糖和糖尿病的报道，在某些情况下，伴有酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡。这些病例大部分是在上市后的临床使用和流行病学研究中发现的，而不是在临床试验中发现的，并且在使用INVEGA®治疗的试验对象中很少有高血糖或糖尿病的报道。非典型抗精神病药物使用与血糖异常之间关系的评估因精神分裂症患者糖尿病背景风险增加和普通人群糖尿病发病率增加的可能性而变得复杂。鉴于这些混杂因素，非典型抗精神病药物使用与高血糖相关不良事件之间的关系尚不完全清楚。然而，流行病学研究表明，接受非典型抗精神病药物治疗的患者发生治疗后出现的高血糖相关不良事件的风险增加。由于在进行这些研究时，INVEGA®尚未上市，因此尚不清楚INVEGA®是否与这种风险增加有关。

确诊为糖尿病的患者开始服用非典型抗精神病药物后，应定期监测血糖控制恶化情况。有糖尿病危险因素(如肥胖、糖尿病家族史)的患者开始使用非典型抗精神病药物治疗时，应在治疗开始时和治疗期间定期进行空腹血糖检测。任何接受非典型抗精神病药物治疗的患者都应监测高血糖症状，包括多饮、多尿、多食和虚弱。在非典型抗精神病药物治疗期间出现高血糖症状的患者应进行空腹血糖检测。在一些病例中，停用非典型抗精神病药物后，高血糖已经消失;然而，尽管停用了可疑药物，一些患者仍需要继续抗糖尿病治疗。

表1a列出了三个安慰剂对照、为期6周、固定剂量的成人精神分裂症研究的汇总数据。

表1a:三个安慰剂对照的6周固定剂量研究中，成年精神分裂症患者的空腹血糖变化

	安慰剂	INVEGA®
		3毫克/天	6毫克/天	9毫克/天	12毫克/天
	与基线相比的平均变化(mg/dL)
	n = 322	n = 122	n = 212	n = 234	n = 218
血清葡萄糖从基线变化	0.8	-0.7	0.4	2.3	4.3
	轮班患者比例
血清葡萄糖从正常到高	5.1%	3.2%	4.5%	4.8%	3.8%
(< 100mg /dL至≥126mg /dL)	(12/236)	(3/93)	(7/156)	(9/187)	(6/157)

在不受控制的长期开放标签中扩展在研究中，INVEGA®与第24周(n=570)和第52周(n=314)的葡萄糖平均变化相关，分别为+3.3 mg/dL和+4.6 mg/dL。

数据来自青少年受试者(12-17岁)为期6周的安慰剂对照研究精神分裂症表1b所示。

表1b:在一项为期6周的安慰剂对照研究中，患有精神分裂症的青少年受试者(12-17岁)的空腹血糖变化

		INVEGA®
	安慰剂	1.5毫克/天	3毫克/天	6毫克/天	12毫克/天
	与基线相比的平均变化(mg/dL)
	n = 41	n = 44	n = 11	n = 28	n = 32
血清葡萄糖从基线变化	0.8	-1.4	-1.8	-0.1	5.2
	轮班患者比例
血清葡萄糖从正常到高	3%	0%	0%	0%	11%
(< 100mg /dL至≥126mg /dL)	(1/32)	(0/34)	(0/9)	(0/20)	(3/27)

血脂异常

不受欢迎的改变脂质在接受非典型的抗精神病药物。

表2a列出了三个安慰剂对照、为期6周、固定剂量的成人精神分裂症研究的汇总数据。

表2a:三个安慰剂对照，6周，固定剂量研究中精神分裂症成人受试者的空腹血脂变化

胆固醇	安慰剂	INVEGA®
		3毫克/天	6毫克/天	9毫克/天	12毫克/天
		与基线相比的平均变化(mg/dL)
	n = 331	n = 120	n = 216	n = 236	n = 231
从基线更改	-6.3	-4.4	-2.4	-5.3	-4.0
低密度脂蛋白	n = 322	n = 116	n = 210	n = 231	n = 225
从基线更改	-3.2	0.5	-0.8	-3.9	-2.0
高密度脂蛋白	n = 331	n = 119	n = 216	n = 234	n = 230
从基线更改	0.3	-0.4	0.5	0.8	1.2
甘油三酸酯	n = 331	n = 120	n = 216	n = 236	n = 231
从基线更改	-22.3	-18.3	-12.6	-10.6	-15.4
	轮班患者比例
胆固醇
正常到高(< 200mg /dL至≥240mg /dL)	2.6% (5/194)	2.8% (2/71)	5.6% (7/125)	4.1% (6/147)	3.1% (4/130)
低密度脂蛋白
正常到高(< 100mg /dL ~≥160mg /dL)	1.9% (2/105)	0.0% (0/44)	5.0% (3/60)	3.7% (3/81)	0.0% (0/69)
高密度脂蛋白
正常到低(> 40mg /dL到< 40mg /dL)	22.0% (44/200)	16.3% (13/80)	29.1% (39/134)	23.4% (32/137)	20.0% (27/135)
甘油三酸酯
正常到高(< 150mg /dL至≥200mg /dL)	5.3% (11/208)	11.0% (9/82)	8.8% (12/136)	8.7% (13/150)	4.3% (6/139)

在非对照、长期开放标签扩展研究中，INVEGA®与(a) total的平均变化相关胆固醇第24周-1.5 mg/dL (n=573)和第52周-1.5 mg/dL (n=317)， (b)甘油三酸酯第24周-6.4 mg/dL (n=573)，第52周-10.5 mg/dL (n=317);(c)低密度脂蛋白第24周-1.9 mg/dL (n=557)，第52周-2.7 mg/dL (n=297);和(d)高密度脂蛋白第24周+2.2 mg/dL (n=568)，第52周+3.6 mg/dL (n=302)。

表2b列出了在青少年精神分裂症患者(12-17岁)中进行的为期6周的安慰剂对照研究的数据。

表2b:在一项为期6周的安慰剂对照研究中，患有精神分裂症的青少年受试者(12-17岁)空腹血脂的变化

胆固醇	安慰剂	INVEGA®
		1.5毫克/天	3毫克/天	6毫克/天	12毫克/天
		与基线相比的平均变化(mg/dL)
	n = 39	n = 45	n = 11	n = 28	n = 32
从基线更改	-7.8	-3.3	12.7	3.0	-1.5
低密度脂蛋白	n = 37	n = 40	n = 9	n = 27	n = 31
从基线更改	-4.1	-3.1	7.2	2.4	0.6
高密度脂蛋白	n = 37	n = 41	n = 9	n = 27	n = 31
从基线更改	-1.9	0.0	1.3	1.4	0.0
甘油三酸酯	n = 39	n = 44	n = 11	n = 28	n = 32
从基线更改	-8.9	3.2	17.6	-5.4	3.9
	轮班患者比例
胆固醇
正常到高(<170 mg/dL至≥200 mg/dL)	7% (2/27)	4% (1/26)	0% (0/6)	6% (1/18)	11% (2/19)
低密度脂蛋白
正常到高(<110 mg/dL至≥130 mg/dL)	3% (1/32)	4% (1/25)	14% (1/7)	0% (0/22)	9% (2/22)
高密度脂蛋白
正常到低(≥40mg /dL到< 40mg /dL)	14% (4/28)	7% (2/30)	29% (2/7)	13% (3/23)	23% (5/22)
甘油三酸酯
正常到高(< 150mg /dL至≥200mg /dL)	3% (1/34)	5% (2/38)	13% (1/8)	8% (2/26)	7% (2/28)

体重增加

体重增加已被观察到与非典型抗精神病药物使用。建议临床监测体重。

精神分裂症试验

表3a列出了三个安慰剂对照、为期6周的成人受试者固定剂量研究中体重的平均变化和符合体重增加≥7%标准的受试者比例。

表3a:在三个安慰剂对照的、为期6周的、固定剂量的成年精神分裂症患者研究中，体重(kg)的平均变化和体重增加≥7%的受试者比例

	安慰剂 n = 323	INVEGA®
		3毫克/天 n = 112	6毫克/天 n = 215	9毫克/天 n = 235	12毫克/天 n = 218
体重(kg)与基线相比变化	-0.4	0.6	0.6	1.0	1.1
体重增加比基线增加≥7%	5％	7%	6%	9%	9%

在非对照、长期开放标签扩展研究中，INVEGA®与24周(n=63)和52周(n=302)体重平均变化+1.4 kg相关。

在一项为期6周、双盲、安慰剂对照的研究中，对患有精神分裂症的青少年受试者的体重增加进行了评估，该研究的开放标签延长期中位暴露于vega®182天。体重的平均变化和符合体重增加≥7%标准的受试者比例的数据[见]临床研究]来自青少年受试者(12-17岁)为期6周的安慰剂对照研究的数据见表3b。

表3b:在一项为期6周的安慰剂对照研究中，患有精神分裂症的青少年受试者(12-17岁)体重的平均变化(kg)和体重增加≥7%的受试者比例

	安慰剂 n = 51	INVEGA®
		1.5毫克/天 n = 54	3毫克/天 n = 16	6毫克/天 n = 45	12毫克/天 n = 34
体重(kg)与基线相比变化	0.0	0.3	0.8	1.2	1.5
体重增加比基线增加≥7%	２％	6%	19%	7%	18%

在开放标签长期研究中，接受INVEGA®治疗且体重较基线增加≥7%的受试者比例为33%。在使用INVEGA®治疗青少年患者时，应将体重增加与正常生长的预期体重进行比较。当考虑开放标签研究中暴露于vega®的中位持续时间(182天)以及基于年龄和性别的人群的预期正常生长时，相对于规范数据的标准化评分评估提供了更具有临床相关性的体重变化测量。体重标准化评分从开放标签基线到终点的平均变化为0.1(比标准数据中位数高4%)。根据与规范数据的比较，这些变化不被认为具有临床意义。

精神分裂情感障碍试验

在两项为期6周的成人精神分裂情感性障碍安慰剂对照研究的汇总数据中，与安慰剂治疗组(1%)相比，viga治疗组(5%)体重增加≥7%的比例更高。在检查高剂量组和低剂量组的研究中，体重增加≥7%的低剂量组为3%，高剂量组为7%，安慰剂组为1%。

高泌乳素血症

与其他拮抗多巴胺D2受体的药物一样，帕利哌酮也能提高催乳素水平，而且这种升高在长期服用期间持续存在。帕利哌酮具有催乳素升高的作用，与利培酮相似，利培酮是一种比其他抗精神病药物催乳素水平更高的药物。

无论病因如何，高泌乳素血症都可能抑制下丘脑GnRH，导致垂体促性腺激素分泌减少。反过来，这可能通过损害女性和男性患者的性腺类固醇生成来抑制生殖功能。乳漏、闭经、男性乳房发育和阳痿在接受催乳素升高化合物的患者中有报道。长期高催乳素血症伴性腺功能减退可导致男女受试者骨密度降低。

组织培养实验表明，大约三分之一的人类乳腺癌在体外是催乳素依赖性的，如果在先前检测到乳腺癌的患者中考虑这些药物的处方，这是一个潜在的重要因素。在小鼠和大鼠中进行的利培酮致癌性研究中观察到垂体、乳腺和胰岛细胞瘤(乳腺腺癌、垂体和胰腺腺瘤)的发病率增加[见]临床前毒理学］.迄今为止进行的临床研究和流行病学研究均未显示长期服用这类药物与人类肿瘤发生之间存在关联，但现有证据过于有限，无法得出结论性结论。

胃肠道梗阻的可能性

因为INVEGA®片剂是不可变形的，在使用过程中不会发生明显的形状变化胃肠道因此，INVEGA®通常不应用于既往存在严重的患者胃肠缩小(病理或医源性，例如:食管运动性疾病,小肠炎性疾病，“短肠”综合征由于粘连或减少运输时间，过去的历史腹膜炎，囊性纤维化，慢性假性肠梗阻，或梅克尔憩室)。有罕见的报道，梗阻性症状的患者已知的狭窄与药物在非变形控释制剂的摄入有关。由于该片剂的控释设计，INVEGA®只能用于能够将片剂整个吞下的患者剂量和给药方法和患者信息］.

运输时间的减少，如腹泻，预计会降低生物利用度，并增加运输时间，如胃肠道神经病变,糖尿病胃轻瘫或其他原因，预计会增加生物利用度。当转运时间发生变化时，这些生物利用度的变化更有可能发生胃肠道。

直立性低血压和晕厥

帕利哌酮可诱导直立性低血压和晕厥在一些病人中因为它的阻断活性。在对精神分裂症患者进行的三项安慰剂对照、为期6周的固定剂量试验的汇总结果中，接受INVEGA®(3mg、6mg、9mg、12mg)治疗的患者中有0.8%(7/850)出现晕厥，而接受安慰剂治疗的患者中有0.3%(1/355)出现晕厥。已知的患者应谨慎使用INVEGA®心血管病(例如,心脏衰竭、心肌病史梗死或缺血(传导异常);脑血管疾病，或条件使病人。低血压(例如,脱水,血容量减少，用抗高血压药物)。易患低血压的患者应考虑监测体位生命体征。

瀑布

嗜眠症，体位性低血压有报道称，使用抗精神病药物(包括INVEGA®)会导致运动和感觉不稳定，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他与跌倒相关的损伤。对于患者，特别是老年人，患有可能加剧这些影响的疾病、状况或药物，在开始抗精神病药物治疗时评估跌倒的风险，并对长期抗精神病药物治疗的患者进行复发性评估。

白细胞减少症，中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症

课堂效果

在临床试验和/或上市后的经验，事件白血球减少症/嗜中性白血球减少症已报道与抗精神病药物(包括INVEGA®)暂时相关。粒细胞缺乏症也有报道。

白细胞减少/中性粒细胞减少的可能危险因素包括先前存在的低水平白细胞计数（白细胞)和药物性白细胞减少/中性粒细胞减少史。有临床显著的低白细胞或药物性白细胞减少/中性粒细胞减少病史的患者应检查其全血细胞计数(加拿大广播公司在治疗的最初几个月频繁监测，在没有其他致病因素的情况下，应考虑在WBC出现临床显著下降的第一个迹象时停用INVEGA®。

有临床显著中性粒细胞减少症的患者应仔细监测发热或其他感染症状或体征，如出现此类症状或体征应及时治疗。严重中性粒细胞减少症患者(绝对中性粒细胞计数<1000/mm³)应停止使用INVEGA®，并跟踪其白细胞计数直至恢复。

潜在的认知和运动障碍

用INVEGA®治疗的受试者报告嗜睡[见]不良反应］.抗精神病药物，包括INVEGA®，有可能损害判断、思考或运动技能。在合理确定帕利哌酮治疗不会对患者产生不良影响之前，应告诫患者不要从事需要精神警觉的活动，如操作危险机械或操作机动车辆。

癫痫发作

在精神分裂症患者的上市前临床试验中(三项安慰剂对照，6周，固定剂量研究和一项在老年精神分裂症患者中进行的研究)，使用INVEGA®(3 mg, 6 mg, 9 mg, 12 mg)治疗的受试者中癫痫发作发生率为0.22%，而使用安慰剂治疗的受试者中癫痫发作发生率为0.25%。与其他抗精神病药物一样，对于有癫痫发作史或其他可能降低血压的患者，应谨慎使用INVEGA®癫痫发作阈值。降低癫痫发作阈值的情况可能在65岁或以上的患者中更为普遍。

吞咽困难

食管运动障碍和愿望与抗精神病药物的使用有关。吸入性肺炎是导致晚期阿尔茨海默病患者发病和死亡的常见原因吗痴呆。对于有误吸风险的患者，应谨慎使用INVEGA®和其他抗精神病药物肺炎。

自杀

自杀企图的可能性是精神疾病固有的，对高危患者的密切监督应伴随药物治疗。INVEGA®的处方应符合良好的患者管理，以减少用药过量的风险。

阴茎异常勃起

据报道，具有α -肾上腺素能阻断作用的药物可诱导阴茎异常勃起。INVEGA®在上市后监测期间有阴道痉挛的报道。严重的阴茎勃起可能需要手术干预。

血小板减少性紫癜(TTP)

没有病例TTP在使用帕利哌酮的临床研究中观察到。尽管有报道称TTP病例与利培酮的使用有关，但与利培酮治疗的关系尚不清楚。

体温调节

身体降低核心体温的能力被破坏归因于抗精神病药物。对于可能会导致核心体温升高的患者，如剧烈运动、暴露在极热环境中、接受伴随药物治疗时，建议给予适当的护理抗胆碱能脱水的活动的，或受脱水影响的

止吐剂效果

在临床前研究中观察到帕利哌酮的止吐作用。这种效应如果发生在人类身上，可能会掩盖某些药物过量或肠梗阻、雷氏综合征等疾病的体征和症状脑瘤。

用于伴发疾病的患者

患有某些伴随疾病的患者使用INVEGA®的临床经验有限临床药理学］.

患者帕金森病据报道，路易体痴呆患者对抗精神病药物的敏感性增加。这种敏感性增加的表现包括精神错乱、昏倒、体位不稳伴频繁跌倒、锥体外系症状以及符合临床特征的临床特征安定药恶性并发症状

INVEGA®尚未被评估或用于有近期病史的患者心肌梗死或不稳定心脏病。有这些诊断的患者被排除在上市前临床试验之外。由于使用INVEGA®有直立性低血压的风险，因此应注意以下患者心血管疾病(见直立性低血压和晕厥］.

监测:实验室测试

不建议进行具体的实验室检查。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

尚未对帕利哌酮进行致癌性研究。

利培酮的致癌性研究在瑞士进行，利培酮在大鼠、小鼠和人类中广泛转化为帕利培酮白化小鼠和Wistar大鼠。小鼠和大鼠分别以每日0.63 mg/kg、2.5 mg/kg和10 mg/kg的剂量在日粮中给予利培酮18个月和25个月。在雄性小鼠中没有达到最大耐受剂量。在统计学上有显著的增长脑下垂体腺瘤，内分泌胰腺腺瘤，和乳腺腺癌。这些肿瘤的无效应剂量小于或等于利培酮的最大推荐人体剂量(以mg/m²为基础)利培酮包装说明书)。乳房的增加，垂体在啮齿类动物长期服用其他抗精神病药物后发现胰腺内分泌肿瘤，被认为是由长时间的抗精神病药物介导的多巴胺D2拮抗剂和高泌乳素血症。这些在啮齿类动物中发现的肿瘤与人类风险的相关性尚不清楚[见]警告和注意事项］.

诱变

在小鼠的Ames反向突变试验中没有发现帕利哌酮潜在的遗传毒性的证据淋巴瘤实验，或大鼠体内微核试验。

生育能力受损

在一项关于生育能力的研究中，口服剂量高达2.5 mg/kg/天的帕利哌酮对雌性大鼠怀孕的百分比没有影响。然而，前后植入当剂量为2.5 mg/kg时，损失增加，活胚胎数量略有减少，该剂量也会引起轻微的母体毒性。当剂量为0.63 mg/kg时，这些参数不受影响，该剂量是按mg/m²计算的最大推荐人体剂量的一半。

口服剂量高达2.5 mg/kg/天的帕利哌酮对雄性大鼠的生育能力没有影响精子计数和精子活力研究没有使用帕立酮进行。利培酮在犬和人体内广泛转化为帕利培酮，在一项对Beagle犬进行的亚慢性研究中，所有测试剂量(0.31 mg/kg -5.0 mg/kg)均导致血清浓度下降睾酮而在精子的运动性和浓度。血清睾酮和精子参数部分恢复，但在最后一次观察后(停止治疗两个月后)仍下降。

特定人群使用

怀孕

妊娠丙类

目前还没有充分的、对照良好的孕妇用INVEGA®的研究。

在妊娠最后三个月使用第一代抗精神病药物与糖尿病患者的锥体外系症状有关新生儿。这些症状通常是自限性的。目前尚不清楚在妊娠末期服用帕利哌酮是否会导致类似的情况新生儿体征和症状。

在动物生殖研究中，当怀孕的大鼠和家兔在器官发生期间接受高达人类最大推荐剂量8倍的帕利哌酮(以mg/m²为基础)治疗时，胎儿异常没有增加。

利培酮在大鼠和人体内广泛转化为帕利培酮，在大鼠生殖研究中发现，口服剂量低于利培酮的最大推荐人剂量(以mg/m²为基础)时，幼犬死亡增加(见利培酮包装说明书)。

畸形的影响

妊娠晚期暴露于抗精神病药物的新生儿在分娩后出现锥体外系和/或戒断症状的风险较大。有报道称发生了骚乱，高渗性，张力减退，地震这些新生儿嗜睡、呼吸窘迫和进食障碍。这些并发症的严重程度各不相同;虽然在某些情况下，症状是自我限制的，但在其他情况下，新生儿需要重症监护单位支助和长期住院。

只有在潜在的益处证明对胎儿的潜在风险是合理的情况下，才应在怀孕期间使用INVEGA®。

哺乳期妇女

帕立酮在人的母乳中排泄。母乳喂养的已知益处应该与婴儿接触帕利哌酮的未知风险进行权衡。

儿童使用

在一项为期6周的双盲安慰剂对照试验中，150名12-17岁的青少年精神分裂症患者接受了vega®治疗，剂量范围为1.5 mg至12mg /天，评估了vega®治疗精神分裂症的安全性和有效性。

INVEGA®治疗12岁以下精神分裂症患者的安全性和有效性尚未确定。INVEGA®治疗18岁以下分裂情感性障碍患者的安全性和有效性尚未研究。

在一项研究中，幼年大鼠从第24天到73天口服帕利潘酮，在学习和记忆测试中出现可逆性的表现障碍，仅在雌性中，0.63 mg/kg/天的无效应剂量产生了与青少年相似的帕利潘酮血浆水平(AUC)。在测试的最高剂量(2.5 mg/kg/天)下，未观察到对神经行为或生殖发育的其他一致影响，该剂量使帕利哌酮的血浆水平是青少年的2-3倍。

幼犬口服利培酮治疗40周，利培酮在动物和人体内广泛代谢为帕利培酮，剂量为0.31、1.25或5 mg/kg/天。0.31 mg/kg/天的无效应剂量使骨长和密度下降，产生的利培酮和帕利培酮的血浆水平(AUC)与接受利培酮最大推荐人体剂量的儿童和青少年相似。此外，在所有剂量下，男性和女性的性成熟都有所延迟。在12周的无药恢复期后，上述效果在女性中显示出很少或没有可逆性。

INVEGA®对儿童和青少年生长和性成熟的长期影响尚未得到充分评估。

老年使用

在一项为期6周的安慰剂对照研究中，114名老年精神分裂症患者(65岁及以上，其中21名75岁及以上)评估了vega®的安全性、耐受性和有效性。在这项研究中，受试者接受灵活剂量的INVEGA®(3mg至12mg，每日一次)。此外，少数65岁及以上的受试者被纳入了为期6周的安慰剂对照研究，在这些研究中，成年精神分裂症患者接受固定剂量的INVEGA®(3mg至15mg，每日一次)[见]临床研究］.本研究中没有年龄≥65岁的受试者分裂情感性障碍研究。

总体而言，在接受vega®或安慰剂的精神分裂症临床研究的受试者总数(n=1796)中，125人(7.0%)年龄在65岁及以上，22人(1.2%)年龄在75岁及以上。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验没有确定老年患者和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。

已知该药基本上由肾脏排出，在中度至重度肾损害患者中清除率降低[见]临床药理学，他们应该减少剂量。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的[见]剂量和给药方法］.

肾功能损害

剂量必须根据患者的肾功能状况进行个体化剂量和给药方法］.

肝损伤

轻中度肝功能损害患者无需调整剂量。vega®尚未在严重肝功能损害患者中进行研究。

过量

人类经验

虽然帕利哌酮过量的经验有限，但在上市前试验中报告的少数过量病例中，INVEGA®的最高估计摄入量为405 mg。观察到的体征和症状包括锥体外系症状和步态不稳定。其他潜在的体征和症状包括由夸大帕利哌酮已知药理作用引起的，即困倦和嗜睡;心动过速低血压，QT间期延长。扭转点和心室纤维性颤动曾有一例患者用药过量。

利培酮是利培酮的主要活性代谢物。过量使用利培酮的报告可以在利培酮包装说明书的过量使用部分找到。

过量用药的处理

没有具体的解药因此，对于帕利哌酮，应采取适当的支持措施，并继续密切的医疗监督和监测，直到患者康复。在评估治疗需求和恢复时，应考虑到产品的缓释性质。还应考虑多种药物的影响。

在急性过量的情况下，建立和维持气道，并确保足够的氧化和通风。胃灌洗后(插管如果病人是无意识的)及管理活性炭连同泻药应该被考虑。

过量服用后可能出现眩晕、癫痫发作或头颈部张力障碍反应，可能造成误吸的危险呕吐。

应立即开始心血管监测，包括对可能出现的心律失常进行持续的心电图监测。如果给予抗心律失常治疗，在急性过量使用帕利哌酮的患者中，二吡酰胺、普鲁卡因酰胺和奎尼丁存在理论上的累加性qt延长效应的危险。同样，溴代溴铵的α -阻断特性可能与帕利哌酮的特性叠加，导致有问题的低血压。

低血压和循环应采取适当措施治疗虚脱，如静脉输液和/或拟交感神经药物(肾上腺素不应使用多巴胺，因为在帕利哌酮诱导的α阻断的情况下，β刺激可能加重低血压)。对于严重的锥体外系症状，应给予抗胆碱能药物治疗。

禁忌症

对于已知对帕利哌酮或利培酮过敏的患者，或对vega制剂中的任何赋形剂过敏的患者，禁止使用vega®。超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿在接受利培酮治疗的患者和接受帕利培酮治疗的患者中均有报道。帕利培酮是利培酮的代谢物。

临床药理学

作用机制

利培酮是利培酮的主要活性代谢物。与其他对精神分裂症有效的药物一样，帕利哌酮的作用机制尚不清楚，但有人提出，该药物对精神分裂症的治疗活性是通过中枢多巴胺2型(D2)和多巴胺的联合介导的5 -羟色胺2型(5HT2A)受体拮抗剂。

药效学

帕利哌酮是一种中枢活性多巴胺2型(D2)拮抗剂2型血清素(5HT2A)活性显著。帕利哌酮还可作为α1和α2肾上腺素能受体和H1组胺能受体的拮抗剂，这可能解释了该药物的一些其他作用。潘立酮则没有亲和力对于胆碱能毒蕈碱或β1和β2肾上腺素能受体。(+)和(-)-帕利哌酮对映体在体外的药理活性在定性和定量上是相似的。

药物动力学

单次给药后，帕利哌酮的血药浓度逐渐上升，在给药后约24小时达到血药浓度峰值(Cmax)。在有效剂量范围内，给药后帕利哌酮的药代动力学与剂量成正比。帕利哌酮的最终消除半衰期约为23小时。

大多数受试者在给药后4-5天内达到稳态浓度。INVEGA®剂量为9 mg的平均稳态峰谷比为1.7，范围为1.2-3.1。

在给药INVEGA®后，帕利哌酮的(+)和(-)对映体相互转化，在稳定状态下达到AUC(+)与(-)之比约为1.6。

吸收与分布

服用vega®后，帕利哌酮的绝对口服生物利用度为28%。

给健康的流动受试者服用12毫克帕利哌酮缓释片，并给予标准的高脂肪/高热量膳食，与禁食条件下给药相比，帕利哌酮的平均Cmax和AUC值分别增加了60%和54%。临床试验确定了INVEGA®的安全性和有效性，受试者无需考虑进餐时间。虽然INVEGA®可以在不考虑食物的情况下服用，但在服用INVEGA®时存在食物可能会增加对帕利哌酮的暴露[见]剂量和给药方法］.

根据人群分析，帕潘立酮的表观分布体积为487 l，外消旋帕潘立酮的血浆蛋白结合率为74%。

代谢和消除

尽管体外研究表明CYP2D6和CYP3A4在新陈代谢对于帕利哌酮，体内结果表明这些同工酶在帕利哌酮的整体消除中起有限的作用[见]药物的相互作用］.

单次口服剂量1mg即刻释放后一周¹⁴5名健康志愿者服用c -帕利哌酮，59%(范围51% -67%)的剂量不变地排泄到尿液中，32%(26% -41%)的剂量作为代谢物回收，6% -12%的剂量未回收。大约80%的放射性物质在尿液中被回收，11%在粪便中被回收。在体内已经确定了四种主要的代谢途径，其中没有一种可以证明占剂量的10%以上:脱烷基、羟基化、脱氢和苯并恶唑裂解。

群体药代动力学分析发现，在CYP2D6底物的广泛代谢者和低代谢者之间，帕利哌酮的暴露或清除没有差异。

特殊人群

肾功能损害

中度或重度肾损害患者应减少INVEGA的剂量剂量和给药方法］.研究了单剂量帕利哌酮3mg缓释片在不同程度肾功能的成人受试者中的配置。帕利哌酮的消除随着估计肌酐清除率的降低而降低。在肾功能受损的受试者中，轻度(CrCl = 50 mL/min至< 80 mL/min)、中度(CrCl = 30 mL/min至< 50 mL/min)和重度(CrCl = 10 mL/min至< 30 mL/min)肾功能受损的受试者中，帕利潘酮的总清除率平均降低32%、64%和71%，与健康受试者相比，平均暴露量(AUCinf)分别增加1.5倍、2.6倍和4.8倍。轻、中、重度肾功能损害患者的平均终末消除半衰期分别为24小时、40小时和51小时，而肾功能正常(CrCl≥80 mL/min)患者的平均终末消除半衰期为23小时。

肝损伤

在一项针对中度肝功能损害成人(Child-Pugh B级)的研究中，血浆游离帕里潘酮浓度与健康受试者相似，尽管总帕里潘酮暴露量因蛋白质结合减少而减少。因此，轻度或中度肝功能损害患者不需要调整剂量。vega®尚未在严重肝功能损害患者中进行研究。

青少年(12-17岁)

体重≥51 kg(≥112 lbs)的青少年全身暴露与成人相似。在体重< 51公斤(< 112磅)的青少年中，观察到23%的高暴露;这被认为没有临床意义。年龄对帕利哌酮暴露没有影响。

上了年纪的

不建议仅根据年龄调整剂量。然而，剂量可能需要调整，因为与年龄相关的肌酐清除率降低[见]肾功能损害上方和剂量和给药方法］.

比赛

不建议根据种族调整剂量。在日本人和白种人进行的药代动力学研究中，没有观察到药代动力学的差异。

性别

不建议根据性别调整剂量。在男性和女性进行的药代动力学研究中，没有观察到药代动力学的差异。

吸烟

不建议根据吸烟状况调整剂量。根据利用人肝酶的体外研究，帕利哌酮不是CYP1A2的底物;因此，吸烟不应影响帕利哌酮的药代动力学。

临床研究

精神分裂症

成年人

在三个安慰剂对照和活性对照(奥氮平)的6周固定剂量试验中，在符合条件的非老年成人受试者(平均年龄37岁)中建立了INVEGA®(3mg至15mg每日一次)的急性疗效dsm - iv精神分裂症的标准。研究在北美、东欧、西欧和亚洲进行。在这三个试验中研究的剂量包括3mg /天、6mg /天、9mg /天、12mg /天和15mg /天。在早上给药，不考虑吃饭。

采用阳性和阴性症状量表(PANSS)评估疗效，PANSS是一种经过验证的多项目量表，由五个因素组成，用于评估阳性症状、阴性症状、无组织思维、无法控制的敌意/兴奋和焦虑/抑郁。效能亦以个人及社会表现(PSP)规模。PSP是一种经过临床验证的量表，用于测量个人和社会功能领域的社会有用活动(例如，工作和学习)，个人和社会关系，自我照顾以及令人不安和攻击的行为。

在所有3项研究(n=1665)中，在所有剂量下，invga®在PANSS上都优于安慰剂。所有剂量的平均效应相当相似，尽管在所有研究中较高的剂量在数值上是优越的。在这些试验中，INVEGA®在PSP上也优于安慰剂。

对人群亚组的检查没有发现任何基于性别、年龄(65岁以上的患者很少)或地理区域的差异反应性的证据。没有足够的数据来探索基于种族的差异效应。

在一项长期试验中，成年门诊病人见面需求侧管理有临床反应的精神分裂症iv标准(定义为PANSS评分≤70或预定义的PANSS亚量表≤4，以及在8周的运行阶段的最后两周使用稳定固定剂量的INVEGA®)进入6周的开放标签稳定阶段，在此阶段他们接受INVEGA®(剂量范围为3mg至15mg，每天一次)。在稳定期后，患者以双盲方式随机分组，在达到稳定剂量时继续使用vega®，或使用安慰剂，直到他们经历精神分裂症症状复发。复发被预先定义为PANSS(或预先定义的PANSS亚量表)显著增加、住院、临床显著的自杀或杀人意念、或故意伤害自己或他人。数据的中期分析显示，与安慰剂相比，接受INVEGA®治疗的患者复发时间明显更长，并且由于证明了疗效的维持，该试验提前停止。

青少年

在一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照、为期6周的研究中，INVEGA®对青少年精神分裂症患者的疗效得到了证实，该研究采用了基于体重的固定剂量治疗组设计，剂量范围为1.5至12mg /天。该研究在美国、印度、罗马尼亚、俄罗斯和乌克兰进行，涉及符合DSM-IV精神分裂症标准的12-17岁的受试者，并使用情感性障碍和精神分裂症-现在和终生版(K-SADSPL)的儿童时间表进行诊断确认。

符合条件的受试者包括随机分配到4个治疗组中的1个:安慰剂组或INVEGA®低、中、高剂量组。根据体重给药，以尽量减少低体重青少年暴露于高剂量INVEGA®的风险。基线随访时体重在29 kg至51 kg之间的受试者被随机分配接受安慰剂或每日1.5 mg(低剂量)、3 mg(中剂量)或6 mg(高剂量)的vega®，基线随访时体重至少为51 kg的受试者被随机分配接受安慰剂或每日1.5 mg(低剂量)、6 mg(中剂量)或12 mg(高剂量)的vega®。在早上给药，不考虑吃饭。

采用PANSS评价疗效。总体而言，本研究表明，在3 - 12mg /天的剂量范围内，INVEGA®对青少年精神分裂症患者有效。在这个广泛范围内的剂量被证明是有效的，然而，在较高剂量下，即体重小于51公斤的受试者为6毫克，体重大于或等于51公斤的受试者为12毫克，并没有明显增强疗效。虽然帕利哌酮在3 - 12mg /天的剂量范围内具有足够的耐受性，但不良事件与剂量相关。

分裂情感性障碍

成年人

在两项为期6周的非老年成人受试者安慰剂对照试验中，证实了INVEGA®(3mg至12mg，每日一次)治疗精神分裂情感性障碍的急性疗效。入选的受试者1)符合DSM-IV的精神分裂情感障碍标准，经DSM-IV障碍结构化临床访谈证实;2)阳性和阴性症状量表(PANSS)总分至少60分;3)有明显的情绪症状，经Young量表得分至少16分证实躁狂抑郁量表和/或汉密尔顿抑郁量表。人群包括患有精神分裂情感型双相情感和抑郁症的受试者。在其中一项试验中，对211名接受灵活剂量INVEGA®(3- 12mg，每日一次)的受试者进行了疗效评估。在另一项研究中，对203名受试者的疗效进行了评估，他们被分配到两种剂量水平中的一种:每日一次，6mg可选择减少到3mg (n=105)或12mg可选择减少到9mg (n=98)。两项研究均纳入了接受INVEGA®单药治疗(无情绪稳定剂和/或)的受试者抗抑郁药(55%)]或作为情绪稳定剂和/或抗抑郁药的辅助药物(45%)。最常用的情绪稳定剂是丙戊酸盐和锂。最常用的抗抑郁药是SSRIs和SNRIs。INVEGA®在早上给药，不考虑吃饭。研究在美国、东欧、俄罗斯和亚洲进行。

使用PANSS评估疗效，PANSS是一种经过验证的多项目量表，由五个因素组成，用于评估阳性症状、阴性症状、无组织思维、无法控制的敌意/兴奋和焦虑/抑郁。作为次要结果，使用汉密尔顿抑郁评定量表(HAM-D-21)和青年躁狂症评定量表(YMRS)评估情绪症状。

灵活剂量研究中的INVEGA®组(剂量在3至12mg /天之间，平均模态剂量为8.6 mg/天)和2剂量水平研究中的INVEGA®高剂量组(12mg /天，可选择减少至9mg /天)在PANSS中均优于安慰剂。通过HAM-D21和YMRS测量，也观察到情绪症状的数值改善。在2个剂量水平研究的低剂量组(6mg /天，可选择降至3mg /天)，通过PANSS测量，INVEGA®与安慰剂无显著差异。

综合两项研究的结果，与安慰剂相比，无论是作为单药治疗，还是作为情绪稳定剂和/或抗抑郁药的辅助治疗，INVEGA®在终点均改善了精神分裂情感性障碍的症状。对人口亚组的检查没有发现任何证据表明在性别、年龄或地理区域的基础上存在差异反应。没有足够的数据来探索基于种族的差异效应。

患者信息

建议医生与他们开具INVEGA®处方的患者讨论以下问题。

直立性低血压

应告知患者存在直立性低血压的风险，特别是在开始治疗、重新开始治疗或增加剂量时[见]警告和预防措施］.

对认知和运动表现的干扰

由于INVEGA®有可能损害判断、思考或运动技能，患者应谨慎操作危险机械，包括汽车，直到他们有理由确定INVEGA®治疗不会对他们产生不利影响警告和预防措施］.

怀孕

如果患者在使用INVEGA®治疗期间怀孕或打算怀孕，应告知医生特定人群使用］.

护理

当给哺乳期妇女使用INVEGA®时应谨慎。母乳喂养的已知益处应该与婴儿接触帕利哌酮的未知风险进行权衡。(见特定人群使用］.

伴随药物

如果患者正在服用或计划服用任何处方药或非处方药，应告知医生，因为可能存在相互作用[见]药物的相互作用］.

酒精

应建议患者在服用INVEGA®时避免饮酒[见]药物的相互作用］.

热暴露和脱水

应建议患者采取适当的护理措施，避免过热和脱水[见]警告和预防措施］.

政府

应告知患者，INVEGA®应在液体的帮助下整体吞下。药片不应咀嚼、分开或压碎。药物被包含在一个不可吸收的外壳中，旨在以可控的速度释放药物。所述片剂外壳以及不溶性核心部件从体内排出;病人不应该担心，如果他们偶尔注意到类似药片的东西在他们的凳子(见剂量和给药方法］.