插曲

描述

间间剂含有酒石酸唑吡坦，一种咪唑吡啶类非苯二氮卓类催眠药。Intermezzo可在1.75毫克和3.5毫克强度片剂舌下管理。舌下片剂被放置在舌下，在那里片剂会分解。

舌下片剂含a碳酸氢碳酸盐缓冲。

化学上，酒石酸唑吡坦为N,N-6-三甲基-2-对-甲苯咪唑[1,2-α]吡啶-3-乙酰胺L-(+)-酒石酸盐(2:1)。

酒石酸唑吡坦是一种白色到灰白色结晶粉末，少量溶于水、酒精和丙二醇。它的分子量是764.88。

每片Intermezzo包括以下非活性成分:甘露醇、山梨醇、交叉聚维酮、二氧化硅、碳酸钠、碳酸氢钠、交叉淀粉糖钠、富马酸硬脂酰钠、二氧化硅、天然和人工薄荷香精、二氧化硅胶体和三氯蔗糖。1.75毫克的片剂还含有黄色氧化铁，3.5毫克的片剂含有米黄色氧化铁。

迹象

Intermezzo®(酒石酸唑吡坦)舌下片用于治疗半夜醒来后难以入睡的失眠症。

使用限制

中间疗法不适用于半夜失眠的治疗，如果患者在计划起床时间前还有不到4小时的就寝时间。

剂量和给药方法

重要的管理说明

间接剂是在病人半夜醒来难以入睡时在床上服用的。只有当患者在计划醒来时间前至少还有4小时的就寝时间时，才应采取中间干预警告和预防措施］.

中间音应放在舌下，待其完全分解后再吞咽。此药不应整个吞下。为获得最佳效果，间接剂不应与餐一起或餐后立即使用。在给药前应将药片从药袋中取出。

基本给药信息

Intermezzo的推荐和最大剂量为女性1.75毫克，男性3.5毫克，如果半夜醒来后难以入睡，每晚只需服用一次。女性和男性的推荐剂量不同，因为女性从体内清除唑吡坦的速度低于男性[见]特定人群使用］.

与中枢神经系统抑制剂一起使用

对于同时服用中枢神经系统抑制剂的男性和女性，推荐的中间剂量为1.75毫克。当与Intermezzo合用时，可能需要调整伴随的中枢神经系统抑制剂的剂量，因为可能存在累加效应。不建议在睡前或半夜与其他镇静催眠药(包括其他唑吡坦产品)合用Intermezzo警告和预防措施］.

用于老年患者

老年患者可能对唑吡坦的作用特别敏感。对于65岁以上的男性和女性，Intermezzo的推荐剂量为1.75毫克，如果需要，每晚只需服用一次特定人群使用］.

用于肝损害患者

对于肝功能损害患者，Intermezzo的推荐剂量为1.75 mg，如果需要，每晚只需服用一次临床药理学］.

如何提供

剂型及剂量

Intermezzo有1.75毫克和3.5毫克片剂，用于舌下给药。

1.75 mg片剂为黄色，圆形，无包衣，双凸，一侧有ZZ。

3.5毫克片剂为米黄色，圆形，无包衣，双凸，在一侧用ZZ压扁。

每个舌下片剂单独包装在一个单位剂量的袋。

中间1.75毫克片剂呈黄色，圆形，无包衣，双凸，一面带有ZZ，供应如下:

国防委员会59011-256-30:纸箱30单位剂量袋

中间3.5毫克片剂为米黄色，圆形，无涂层，双凸，一面带有ZZ，供应如下:

国防委员会59011-255-30:纸箱30单位剂量袋

储存和处理

储存在20°C至25°C(68°F至77°F)。允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间进行短途旅行。防止受潮。

应告知患者在准备食用之前，不要将舌下片剂从单位剂量药袋中取出。

分销:Purdue Pharma l.p.， Stamford, CT 06901-3431制造:Patheon Pharmaceuticals, Inc, Cincinnati, OH 45237。修订日期:2015年9月

副作用

唑吡坦治疗患者的以下严重不良反应将在说明书的其他部分进行更详细的讨论:

• 中枢神经系统的抑制作用和第二天的损害[见]警告和预防措施］
• 严重的过敏和类过敏反应[见警告和预防措施］
• 异常的思维和行为变化，以及复杂的行为[参见警告和预防措施］
• 脱瘾效应[参见警告和预防措施］

临床试验经验

下面所描述的安全性数据是基于Intermezzo在以半夜醒来后难以恢复睡眠为特征的成年失眠患者中的两项双盲安慰剂对照试验临床研究］.这两项试验包括230名和82名分别使用3.5 mg和1.75 mg Intermezzo治疗的患者。第一项研究是对82例患者(女性58例，男性24例;中位年龄47岁;51%的高加索人，44%的非洲裔美国人)服用1.75 mg和3.5 mg Intermezzo与安慰剂(研究1)。第二项研究是一项为期4周的平行组在家研究，共有295名患者(201名女性和94名男性;(中位年龄43岁)与安慰剂相比，Intermezzo的剂量为3.5 mg，在半夜自发醒来后根据需要使用(研究2)。在研究2中，62%的研究夜患者在夜间服用Intermezzo。

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实际操作中观察到的不良反应率。

表1显示了研究2中报告的不良反应发生率，在intermezzo治疗(3.5 mg)的患者中，不良反应发生率为2%或更多，其发生率高于安慰剂治疗的患者。对于研究1中服用1.75 mg剂量的女性和其他患者，不良反应的发生率与表1中3.5 mg Intermezzo的发生率相似。

在所有治疗组中最常见的不良反应是头痛、恶心和疲劳。

表1:门诊、双盲、平行组、安慰剂对照研究(研究2)不良反应总结(≥2%)

MedDRA系统风琴类 首选项	3.5毫克 (n = 150)	安慰剂 (n = 145)
胃肠道功能紊乱	4%	2％
恶心想吐	1％	1％
一般疾病和行政现场条件	3%	0%
乏力	1％	0%
神经系统紊乱	5%	3%
头疼	3%	1％

上市后经验

在批准后使用Intermezzo期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此并不总是可能建立与药物暴露的因果关系。

• 应用部位的反应，主要在舌下区域，已经有报道。这些应用部位的反应包括口腔溃疡、水疱和粘膜炎症。

药物的相互作用

CNS-active药物

唑吡坦与其他中枢神经系统抑制剂合用会增加中枢神经系统抑郁的风险[见]警告和预防措施］.酒石酸唑吡坦在健康志愿者中进行了几种中枢神经系统药物的单剂量相互作用研究。

丙咪嗪

丙咪嗪与唑吡坦联合用药，除了丙咪嗪峰值水平降低20%外，没有产生药代动力学相互作用，但存在警觉性降低的叠加效应。同样，氯丙嗪与唑吡坦合用不会产生药代动力学相互作用，但有降低警觉性和精神运动表现的累加效应。

氟哌啶醇

一项涉及氟哌啶醇和唑吡坦的研究显示，氟哌啶醇对唑吡坦的药代动力学或药效学没有影响。单剂量给药后缺乏药物相互作用并不能预测长期给药后没有效果。

酒精

酒精和口服唑吡坦对精神运动表现的累加性不利影响已被证实[见]警告和预防措施］.

舍曲林

唑吡坦和舍曲林同时服用会增加唑吡坦的暴露，并可能增加唑吡坦的药效学作用。

氟西汀

在多次服用酒石酸唑吡坦和氟西汀后，观察到唑吡坦半衰期增加(17%)。没有证据表明在精神运动表现中存在加性效应临床药理学］.

通过细胞色素P450影响药物代谢的药物

一些已知能抑制CYP3A的化合物可能会增加唑吡坦的暴露。其他P450酶对唑吡坦暴露的影响尚不清楚。

利福平

利福平是一种CYP3A4诱导剂，显著降低了唑吡坦的暴露和药效学效应。利福平与唑吡坦合用可能会降低唑吡坦的疗效。

酮康唑

酮康唑，一种有效的CYP3A4抑制剂，增加了唑吡坦的药效学作用。当同时使用酮康唑和唑吡坦时，应考虑使用较低剂量的唑吡坦。

药物滥用和依赖

控制物质

酒石酸唑吡坦被联邦法规列为附表四管制物质。

滥用

滥用和成瘾与身体依赖和容忍是分开和不同的。滥用的特点是出于非医疗目的误用该药物，通常与其他精神活性物质混合使用。耐受性是一种适应状态，在这种状态下，暴露于某种药物会引起变化，导致一种或多种药物作用随着时间的推移而减弱。药物的预期效果和不预期效果都可能产生耐受性，并且对不同的效果可能以不同的速率产生耐受性。

成瘾是一种原发性慢性神经生物学疾病，遗传、社会心理和环境因素影响其发展和表现。它的特征行为包括以下一种或多种:对药物使用的控制受损，强迫性使用，不顾伤害继续使用，以及渴望。药物成瘾是一种可治疗的疾病，采用多学科方法，但复发是常见的。

对前药物滥用者滥用可能性的研究发现，单剂量40毫克的口服酒石酸唑吡坦与20毫克的地西泮效果相似，但不完全相同，而口服10毫克的酒石酸唑吡坦很难与安慰剂区分开来。

由于有药物或酒精成瘾或滥用史的人误用、滥用唑吡坦和上瘾的风险增加，因此在接受Intermezzo时应仔细监测他们。

依赖

身体依赖是一种适应状态，表现为特定的戒断综合征，可由突然停药、剂量迅速减少、药物血药浓度下降和/或拮抗剂施用产生。

镇静催眠药在突然停药后会产生戒断体征和症状。这些报告的症状范围从轻度烦躁不安和失眠到戒断综合征，可能包括腹部和肌肉痉挛、呕吐、出汗、颤抖和抽搐。在最后一次唑吡坦治疗后48小时内，使用其他口服唑吡坦替代安慰剂的美国临床试验中，报告了以下被认为符合无并发症镇静-催眠戒断标准的不良事件:疲劳、恶心、潮红、头晕、不受控制的哭泣、呕吐、胃痉挛、惊恐发作、紧张和腹部不适。这些报告的不良事件发生率为1%或更低。然而，现有的数据不能提供一个可靠的估计发生率，如果有的话，在推荐剂量治疗期间的依赖。已收到使用口服酒石酸唑吡坦导致滥用、依赖和戒断的上市后报告。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

中枢神经系统抑制作用和隔日损害

间奏曲，像其他镇静催眠药物一样，具有中枢神经系统(CNS)的抑制作用。与其他中枢神经系统抑制剂(如苯二氮卓类药物、阿片类药物、三环抗抑郁药、酒精)合用可增加中枢神经系统抑郁的风险。当Intermezzo和其他伴随的中枢神经系统抑制剂一起使用时，由于潜在的累加效应，可能需要调整剂量。不建议在睡前或半夜与其他镇静催眠药(包括其他唑吡坦产品)合用Intermezzo剂量和给药方法］.

在一项驾驶研究中，与服用安慰剂的受试者相比，在睡前不到4小时服用Intermezzo的健康受试者有驾驶受损的证据临床研究］.如果Intermezzo在睡前少于4小时服用，如果服用剂量高于推荐剂量，如果与其他中枢神经系统抑制剂合用，或与其他增加唑吡坦血液水平的药物合用，则第二天驾驶障碍(和精神运动障碍)的风险会增加。

需要评估合并症的诊断

因为睡眠障碍可能是身体和/或精神障碍的表现，失眠的对症治疗应该在仔细评估患者后才开始。治疗7 - 10天后失眠仍未缓解可能表明存在原发性精神和/或医学疾病，应进行评估。失眠的恶化或新思维或行为异常的出现可能是未被识别的精神或身体疾病的后果。这些发现是在镇静催眠药物治疗过程中出现的，包括唑吡坦。

严重过敏和类过敏反应

患者在服用第一剂或后续剂量的唑吡坦后，有涉及舌头、声门或喉部的血管性水肿的病例报道。一些患者有额外的症状，如呼吸困难，喉咙紧闭，或恶心和呕吐，提示过敏反应。有些病人需要在急诊科接受治疗。如果血管性水肿累及咽喉、声门或喉部，则可能发生气道阻塞并致命。在唑吡坦治疗后出现血管性水肿或过敏反应的患者不应再次使用Intermezzo。

异常的思维和行为变化

使用镇静催眠药物包括唑吡坦治疗的患者有异常思维和行为改变的报道。其中一些变化包括抑制能力下降(例如，攻击性和外向性似乎与性格不符)、怪异行为、躁动和人格解体。视觉和听觉幻觉也有报道。

在睡前服用10毫克酒石酸唑吡坦的对照试验中，服用唑吡坦的失眠成年人中有不到1%的人报告出现幻觉。在一项临床试验中，睡前服用0.25 mg/kg酒石酸唑吡坦的儿科患者中有7%报告出现幻觉，而服用安慰剂的儿童患者中有0%出现幻觉特定人群使用］.

复杂的行为，如“睡眠驾驶”(即，在摄入镇静催眠药后没有完全清醒的情况下驾驶，并对事件失忆)已经在镇静催眠的新手和经历过镇静催眠的人身上报道过。虽然在治疗剂量下单独使用唑吡坦会发生“睡眠驾驶”等行为，但唑吡坦与酒精和其他中枢神经系统抑制剂共同使用会增加此类行为的风险，唑吡坦的使用剂量超过最大推荐剂量也会增加此类行为的风险。由于对患者和社区的风险，对于报告有“睡眠驾驶”发作的患者，应强烈考虑停用Intermezzo。

其他复杂的行为(例如，准备和吃食物，打电话，或做爱)在服用镇静催眠药后不完全清醒的患者中也有报道。与“睡眠驾驶”一样，患者通常不记得这些事件。健忘症、焦虑和其他神经精神症状也可能出现。

任何新的行为体征或症状的出现都需要仔细和立即的评估。

用于抑郁症患者

在使用镇静催眠药物治疗的主要抑郁症患者中，有抑郁症恶化、自杀念头和行为(包括自杀)的报道。这类患者可能存在自杀倾向，可能需要采取保护措施。故意过量用药在这组患者中更为常见;因此，在任何时候都应该给病人开尽可能少的药片。

呼吸抑郁

虽然使用10mg酒石酸唑吡坦的研究未发现在催眠剂量下对健康受试者或轻中度慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的呼吸抑制作用，但与安慰剂相比，在轻中度睡眠呼吸暂停患者中，使用唑吡坦治疗可降低总唤醒指数，降低最低氧饱和度，并增加低于80%和90%的氧去饱和时间。由于镇静催眠药有抑制呼吸驱动的能力，如果给呼吸功能受损的患者开Intermezzo，应采取预防措施。有报道称，在接受10mg酒石酸唑吡坦治疗的患者中，有呼吸功能不全的上市后报告，其中大多数患者先前存在呼吸障碍。在给包括睡眠呼吸暂停和重症肌无力在内的呼吸障碍患者开Intermezzo之前，应考虑呼吸抑制的风险。

脱瘾症状

有报道称，在唑吡坦剂量迅速减少或突然停药后出现戒断体征和症状。监测患者的耐受性、滥用和依赖性[见]药物滥用及依赖］.

患者咨询信息

参见fda批准的患者标签(用药指南)。

告知患者及其家属使用Intermezzo治疗的益处和风险。告知病人a用药指南并指导他们阅读用药指南在开始Intermezzo治疗和每次处方补充之前。

回顾中间部分用药指南在每个病人开始治疗前。告知患者或护理人员，Intermezzo只能按规定服用。

中枢神经系统抑制作用和隔日损害

告诉患者Intermezzo有可能导致第二天的损害，如果不仔细遵守剂量说明，这种风险会增加。告诉患者在给药后至少等待4小时，直到他们完全清醒后再开车或从事其他需要充分精神警觉的活动。

严重过敏和类过敏反应

告知患者使用唑吡坦发生了严重的过敏反应和类过敏反应。描述这些反应的体征/症状，并建议患者在发生任何反应时立即就医。

睡眠驾驶和其他复杂行为

指导患者告知家人唑吡坦与“睡眠驾驶”和其他复杂行为有关，而不是完全清醒(准备和吃食物，打电话，或做爱)，并告诉患者和他们的家人，如果他们出现任何这些症状立即打电话给他们的医疗保健提供者。

自杀

告诉病人立即报告任何自杀念头。

政府的指令

有关如何使用Intermezzo的详细说明，请告诉患者参考患者使用说明。

告诉病人Intermezzo每晚只能服用一次，如果需要，如果他们在半夜醒来，难以恢复睡眠。告诉患者，只有在离计划起床时间还有4小时的情况下，才应该服用Intermezzo。

指导患者将药片置于舌下，待其完全崩解后再吞咽。告诉病人Intermezzo不能整个吞下。告诉患者，如果与餐同时服用或餐后立即服用，间接剂的效果可能会减慢。

指导患者在给药前将片剂从单位剂量药袋中取出。如果患者当天或睡前饮酒，建议不要服用Intermezzo。

医疗保健专业人员可致电普渡制药的医疗服务部(1-888-726-7535)获取有关本产品的信息。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

唑吡坦在大鼠和小鼠的饮食中以4、18和80 mg基础/kg/天的剂量给药2年。在小鼠中，这些剂量分别是3.5 mg/天(约2.8 mg唑吡坦碱)的推荐人剂量(RHD)的7倍、30倍和140倍。在大鼠中，以mg/m²为基础，这些剂量分别约为RHD的15、60和280倍。在小鼠中没有观察到致癌潜力的证据。在大鼠中、高剂量时可见肾肿瘤(脂肪瘤、脂肪肉瘤)。

诱变

唑吡坦呈阴性在体外(细菌反向突变，小鼠淋巴瘤和染色体畸变)和在活的有机体内(小鼠微核)遗传毒理学试验。

生育能力受损

在交配前和交配期间，以及雌性在产后第25天持续口服唑吡坦(剂量分别为4、20和100 mg /kg/天)，导致雌性发情周期不规则，在最高剂量下延长了性交前间隔。这些发现的无效应剂量约为RHD的70倍(以mg/m²为基础)。在任何剂量的测试中都没有对生育能力造成损害。

特定人群使用

怀孕

妊娠丙类

目前还没有关于唑吡坦在孕妇中的应用的充分和良好对照的研究。尚未进行儿童研究以评估产前接触唑吡坦的影响;然而，在妊娠末期使用唑吡坦，特别是与其他中枢神经系统抑制剂一起使用时，有严重新生儿呼吸抑制的报道。服用镇静催眠药物的母亲所生的孩子在产后可能有戒断症状的风险。在怀孕期间服用镇静催眠药物的母亲所生的婴儿也有新生儿柔弱的报道。只有当潜在的益处超过对胎儿的潜在风险时，才应该在怀孕期间使用间接剂。

给怀孕的大鼠和家兔服用唑吡坦，其对后代的不良影响大于3.5毫克/天的推荐人剂量(约2.8毫克/天的唑吡坦碱);然而，没有观察到致畸性。

当怀孕大鼠在器官发生期间口服剂量为4、20和100 mg/ kg/天的唑吡坦时，除了最低剂量(约为RHD的15倍，以mg/m²为基础)外，其余剂量均观察到胎儿颅骨骨化的剂量相关降低。在器官发生期间口服剂量为1、4和16 mg /kg/天的唑吡坦的家兔中，在最高剂量的试验中发现胚胎-胎儿死亡增加和胎儿颅骨不完全骨化。兔胚胎毒性的无效应剂量约为RHD的30倍(以mg/m²为基础)。在妊娠后期和整个哺乳期给大鼠口服4、20和100 mg/ kg/天的唑吡坦，除最低剂量外，后代生长和存活率均有所下降，最低剂量约为RHD的15倍(以mg/m²为基础)。

哺乳期妇女

唑吡坦在人乳中排泄。唑吡坦对哺乳婴儿的影响尚不清楚。

儿童使用

不建议儿童使用间奏曲。Intermezzo在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

在一项为期8周的研究中，对患有ADHD相关失眠的儿童患者(6至17岁)进行了研究，与安慰剂相比，睡前口服0.25 mg/kg酒石酸唑吡坦并没有减少睡眠潜伏期。服用唑吡坦的儿童患者中有7%出现幻觉;接受安慰剂治疗的儿童患者没有出现幻觉。

老年使用

对于老年患者，间隔期剂量调整是必要的。镇静药物可能引起老年人精神错乱和过度镇静;老年患者一般应开始使用低剂量的Intermezzo并密切观察[见]剂量和给药方法,临床药理学］.

其他唑吡坦制剂(5毫克至10毫克口服酒石酸唑吡坦)睡前服用的临床试验经验：

共有154名患者参加了美国对照临床试验，897名患者参加了非美国对照临床试验。口服唑吡坦的临床试验年龄≥60岁。在一组接受剂量≤10mg口服酒石酸唑吡坦或安慰剂的美国患者中，唑吡坦的不良反应发生率至少为3%，其中唑吡坦的不良反应发生率至少为安慰剂的两倍(见表2)。

表2:合并试验中，睡前口服酒石酸唑吡坦5mg至10mg的老年患者不良反应

不良反应	5至10毫克口服酒石酸唑吡坦	安慰剂
头晕	3%	0%
睡意	5%	2％
腹泻	3%	1％

老年病人跌倒

共有30/ 1959(2%)名非美国学生。接受其他唑吡坦制剂(5mg至10mg口服酒石酸唑吡坦)的患者报告跌倒，包括28/30(93%)≥70岁的患者。在这28例患者中，23例(82%)接受了酒石酸唑吡坦剂量> 10 mg的治疗。共有24/ 1959名(1%)非美国学生。服用唑吡坦的患者报告精神错乱，包括18/24(75%)年龄≥70岁的患者。在这18例患者中，14例(78%)接受了酒石酸唑吡坦剂量> 10 mg的治疗。

老年患者Intermezzo的剂量为1.75 mg，以尽量减少与运动和/或功能受损相关的不良反应认知性能和不寻常的敏感性镇静剂催眠药物。

药代动力学的性别差异

女性在舌下给药3.5 mg Intermezzo后清除酒石酸唑吡坦的速度低于男性(2.7 mL/min/kg vs. 4.0 mL/min/kg)。在相同剂量下，唑吡坦的Cmax和AUC参数在女性受试者中比男性受试者高约45%。鉴于在一定剂量下，女性血液中酒石酸唑吡坦的含量高于男性，Intermezzo对女性的推荐剂量为1.75毫克，对成年男性的推荐剂量为3.5毫克。

过量

体征和症状

在上市后过量单独口服酒石酸唑吡坦或与中枢神经系统抑制剂联合使用的经验中，意识损害范围从嗜眠症昏迷,心血管和/或呼吸系统损伤，以及致命的结果已经有报道。

推荐的治疗

一般对症和支持性措施应与立即治疗一起使用胃适当的地方进行灌洗。应根据需要进行静脉输液。氟马西尼降低了唑吡坦的镇静催眠作用，因此氟马西尼可能是有用的;然而，氟马西尼给药可能有助于出现神经系统症状(痉挛)。和所有吸毒过量的案例一样，呼吸，脉冲应监测患者的血压和其他适当体征，并采取一般的支持措施。低血压中枢神经系统抑郁应通过适当的医疗干预来治疗。唑吡坦过量后，即使出现兴奋，也应停止使用镇静药物。的价值透析在治疗中过量服用尚未确定，虽然血液透析对接受治疗剂量的肾功能衰竭患者的研究表明唑吡坦不能透析。

与所有过量用药的处理一样，应考虑多种药物摄入的可能性。医疗保健提供者可能希望考虑联系中毒控制中心，以获取有关催眠药物过量管理的最新信息。

禁忌症

对于已知对唑吡坦过敏的患者，Intermezzo是禁忌的。观察到的与唑吡坦的反应包括速发型过敏反应和血管性水肿(见警告和预防措施］.

临床药理学

作用机制

唑吡坦是酒石酸唑吡坦的活性部分，是一种催眠剂，其化学结构与酒石酸唑吡坦无关苯二氮平类药物巴比妥类药物或其他已知具有催眠作用的药物。它与GABA-BZ复合物相互作用，并具有苯二氮卓类药物的一些药理特性。与非选择性结合并激活所有BZ受体亚型的苯二氮卓类药物相反，唑吡坦在体外优先结合BZ1受体亲和力alpha1/alpha5亚基的比值。唑吡坦在BZ1受体上的选择性结合并不是绝对的，但它可以解释肌松弛剂和抗惊厥的催眠剂量唑吡坦在动物研究中的作用以及在人类研究中对深度睡眠的保存(第3和第4阶段)。

药物动力学

吸收

给药后中间体在舌下腔内崩解。平均而言，两性都能迅速吸收Intermezzo，研究期间的平均Tmax约为35分钟至75分钟。

在健康的正常志愿者(21 ~ 45岁)中，服用3.5 mg Intermezzo的女性平均Cmax和AUC分别为77 ng/mL和296 ng·h/mL。男性平均Cmax为53 ng/mL, AUC为198 ng·h/mL。在女性中，1.75 mg Intermezzo剂量的平均Cmax和AUC分别为37 ng/mL和151 ng·h/mL。

食物使Intermezzo 3.5 mg的总Cmax和AUC分别降低42%和19%，并使达到峰值暴露时间(Tmax)增加至近3小时。为获得最佳效果，间接剂不应与餐一起或餐后立即使用。

分布

根据口服唑吡坦获得的数据，发现总蛋白结合率为93%±0.1%，并且在40 ng/mL至790 ng/mL之间保持恒定，与浓度无关。

新陈代谢

根据口服唑吡坦获得的数据，酒石酸唑吡坦转化为无活性代谢物，主要通过肾脏排泄消除。

消除

单剂3.5 mg Intermezzo舌下片的消除半衰期约为2.5小时(范围为1.4至3.6小时)。

特殊人群

上了年纪的：Intermezzo的推荐剂量为1.75毫克。一项1.75 mg和3.5 mg剂量Intermezzo的药代动力学研究表明，3.5 mg剂量后老年人血浆Cmax和AUC0-4小时分别比非老年人高34%和30%。老年人1.75 mg的Cmax和AUC始终低于非老年人3.5 mg的Cmax和AUC，但始终高于非老年人1.75 mg。消去半衰期保持不变。

肝损伤：本文比较了8例慢性肝功能不全患者口服酒石酸唑吡坦与肝功能正常患者的药代动力学。单次口服20 mg酒石酸唑吡坦后，肝功能受损患者的平均Cmax和AUC分别比肝功能正常患者高2倍(250 ng/mL vs 499 ng/mL)和5倍(788 ng·hr/mL vs 4203 ng·hr/mL)。Tmax没有改变。肝硬化患者的平均半衰期为9.9小时(范围:4.1至25.8小时)，高于肝功能正常患者的2.2小时(范围:1.6至2.4小时)。对于肝功能不全的患者，应相应地调整剂量[见]剂量和给药方法］.

肾功能损害：研究了11例每周一次血液透析的终末期肾衰竭患者(平均ClCr= 6.5±1.5 mL/min)的药代动力学，这些患者每天口服酒石酸唑吡坦10 mg，连续14或21天。基线浓度调整后，用药第一天和用药最后一天的Cmax、Tmax、半衰期和AUC均无统计学差异。唑吡坦不能血液透析。14、21 d后未见药物积累。唑吡坦在肾功能受损患者中的药代动力学差异无统计学意义。肾损害患者无需调整剂量。

药物的相互作用

CNS-depressants

唑吡坦与其他中枢神经系统抑制剂合用会增加中枢神经系统抑郁的风险[见]警告和预防措施］.酒石酸唑吡坦在健康志愿者中进行了几种中枢神经系统药物的单剂量相互作用研究。丙咪嗪与唑吡坦联合用药，除了丙咪嗪峰值水平降低20%外，没有产生药代动力学相互作用，但存在警觉性降低的叠加效应。同样，氯丙嗪与唑吡坦合用不会产生药代动力学相互作用，但有降低警觉性和精神运动表现的累加效应。

一项涉及氟哌啶醇和唑吡坦的研究显示，氟哌啶醇对唑吡坦的药代动力学或药效学没有影响。单剂量给药后缺乏药物相互作用并不能预测长期给药后没有效果。

一种添加剂不利影响证明了酒精和口服唑吡坦对精神运动的影响[见]警告和预防措施］.

连续5次每晚睡前口服酒石酸唑吡坦10mg，同时服用舍曲林50mg(17次连续每日剂量，7:00)我在健康女性志愿者中，唑吡坦Cmax显著升高(43%)，Tmax显著降低(-53%)。舍曲林和n -去甲基舍曲林的药代动力学不受唑吡坦的影响。

在男性志愿者中，10 mg酒石酸唑吡坦和20 mg氟西汀在稳态水平下的单剂量相互作用研究未显示任何临床显著的药代动力学或药效学相互作用。当在稳定状态下给予多剂量唑吡坦和氟西汀并在健康女性中评估浓度时，观察到唑吡坦半衰期增加(17%)。没有证据表明在精神运动表现中有附加效应。

通过细胞色素P450影响药物代谢的药物

一些已知能抑制CYP3A的化合物可能会增加唑吡坦的暴露。其他P450酶抑制剂对唑吡坦药代动力学的影响尚不清楚。

在男性志愿者中，10毫克酒石酸唑吡坦和200毫克稳定剂量的伊曲康唑单剂量相互作用研究导致酒石酸唑吡坦的AUC0-∞增加34%。没有检测到唑吡坦对主观嗜睡、体位摇摆或精神运动表现的药效学影响。

在女性受试者中，10 mg酒石酸唑吡坦和600 mg利福平在稳态水平下的单剂量相互作用研究显示，唑吡坦的AUC(-73%)、Cmax(-58%)和T½(- 36%)显著降低，同时酒石酸唑吡坦的药理学效应显著降低。利福平是一种CYP3A4诱导剂，显著降低了唑吡坦的暴露和药效学效应。

一项与酒石酸唑吡坦(5mg)和酮康唑(一种有效的CYP3A4抑制剂)的单剂量相互作用研究表明，与单独服用唑吡坦相比，服用200 mg，每天两次，连续2天增加了唑吡坦的Cmax(30%)和总AUC(70%)，并延长了消除半衰期(30%)，同时增加了唑吡坦的药效学作用。当同时使用酮康唑和唑吡坦时，应考虑使用较低剂量的唑吡坦。

其他与唑吡坦无相互作用的药物

一项涉及西咪替丁/酒石酸唑吡坦和雷尼替丁/酒石酸唑吡坦联合用药的研究显示，两种药物对唑吡坦的药代动力学和药效学均无影响。

酒石酸唑吡坦对地高辛药代动力学无影响凝血酶原时间与华法林一起给予健康受试者时。

临床研究

午夜觉醒审判

在两项随机、双盲、安慰剂对照研究(研究1和研究2)中，对以半夜(MOTN)醒来后难以入睡为特征的失眠患者进行了间隔性评估。在这些研究中，患者符合《精神障碍诊断与统计手册》(dsm - iv-TR)，并且每周至少有三次持续时间至少为30分钟的长时间MOTN觉醒。

睡眠实验室研究(定时给药)

19 ~ 64岁成人患者(N=82;在一项双盲、安慰剂对照、3期交叉睡眠实验室研究(研究1)中，对有半夜醒来后难以入睡史的58名女性，24名男性进行了评估。主要结果测量是持续睡眠潜伏期(LPS)。

3.5毫克和1.75毫克的Intermezzo剂量显著降低了两者客观的(通过多导睡眠描记术)和预定午夜醒来后主观(患者估计)睡眠潜伏期与安慰剂相比。服用1.75毫克Intermezzo的女性和服用3.5毫克Intermezzo的男性对睡眠潜伏期的影响相似。

门诊研究(按需给药)

18 ~ 64岁成人患者(N=295;201名女性，94名男性)在午夜醒来后难以入睡，在为期4周的双盲、安慰剂对照研究中进行了评估门诊间奏曲的研究。当患者在半夜醒来后难以入睡时，只要他们在床上至少有4小时的剩余时间，他们就会根据需要(prn)服用研究药物(3.5 mg Intermezzo或安慰剂)。与安慰剂相比，3.5 mg Intermezzo在半夜醒来后重新入睡的主观(患者估计)时间显着缩短。

特别安全研究

驱动研究

一项随机、双盲、安慰剂对照、主动对照、单中心、四期、交叉研究以40名健康受试者为研究对象，评价夜间给药Intermezzo对次日早晨驾驶表现的影响。四种随机治疗包括:在开车前4小时服用3.5毫克的Intermezzo，在开车前3小时服用3.5毫克的Intermezzo，在开车前9小时服用安慰剂和阳性对照(一种未经批准的镇静催眠药)。

主要结局指标是标准差的变化横向位置(SDLP)，驾驶障碍的衡量标准。使用对称性分析对结果进行分析，该分析确定了受试者在安慰剂条件下从自己的SDLP变化在统计学上显著高于被认为反映临床有意义的驾驶障碍的阈值的比例。

当服用Intermezzo 3小时后开始驾驶时，有一名受试者(23岁女性)因嗜睡而不得不终止测试。总的来说，对称性分析显示，3小时后的影响在统计学上是显著的。当服用Intermezzo后4小时开始驾驶时，没有发现统计学上显著的损伤，但在数字上Intermezzo比安慰剂更糟。在驾驶研究中没有测量唑吡坦的血药浓度，该研究也没有将特定血药浓度与损伤程度联系起来。然而，根据对称性分析，SDLP恶化患者的唑吡坦估计血药浓度被认为存在驾驶障碍的风险。在一些妇女中，3.5毫克剂量的Intermezzo导致唑吡坦在给药后4小时或更长时间内血液水平保持在或有时远远高于这个水平。因此，女性的推荐剂量是1.75毫克。女性患者在1.75 mg剂量后4小时，男性患者在3.5 mg剂量后4小时，对SDLP可能仍有轻微的负面影响，因此不能完全排除对驾驶的潜在负面影响。

回弹效应

在睡前服用其他唑吡坦制剂(5mg至10mg口服酒石酸唑吡坦)的研究中，没有客观的(多导睡眠图)证据表明，在评估停药后夜间睡眠的研究中，推荐剂量的唑吡坦会出现反弹性失眠。有主观证据表明，在治疗后的第一个晚上，服用超过推荐剂量的老年人口服酒石酸唑吡坦5mg时，老年人睡眠受损。

对照研究中的记忆障碍

使用客观记忆测量的成人对照研究显示，睡前口服酒石酸唑吡坦5mg至10mg后，第二天的记忆损伤没有一致的证据。然而，在一项涉及10 mg和20 mg酒石酸唑吡坦剂量的研究中，在药物作用达到顶峰(给药后90分钟)时，第二天早上向受试者提供的信息回忆显著减少，即这些受试者经历了顺行性遗忘。不良事件数据也有主观证据顺行失忆与口服酒石酸唑吡坦有关，剂量主要在10mg以上。

患者信息

插曲®
(3月1日)
酒石酸唑吡坦舌下片

在你开始服用Intermezzo之前，请阅读Intermezzo附带的用药指南，并在每次重新补充之前阅读。可能会有新的消息。本用药指南不能代替与医生讨论您的医疗状况或治疗。

关于Intermezzo我应该知道的最重要的信息是什么?

当您服用Intermezzo时，请遵循本用药指南末尾的使用说明。如果你不按照使用说明，你可能会在不知情的情况下早上昏昏欲睡。

• 如果需要，每晚只能服一片。
• 如果你还有至少4个小时的就寝时间，只服用间接剂。

间奏曲可能会引起严重的副作用，包括:

• 服用Intermezzo后，你可能会在没有完全清醒的情况下起床，做一些你不知道自己在做的事情。第二天早上，你可能不记得你在晚上做了什么。如果你当天喝了酒或服用了其他让你昏昏欲睡的药物，你就更有可能做这些事情。报告的活动包括:
  • 开车(“睡眠驾驶”)
  • 制作和食用食物
  • 在电话里聊天
  • 做爱
  • 梦游

如果您在服用Intermezzo后发现您有上述任何活动，请立即致电您的医疗保健提供者。

重要的是:

1. 严格按照规定服用间奏曲
2. 请不要服用间奏曲，如果你:
   • 当天或睡前喝酒。
   • 我又吃了一种助眠药。
   • 睡前时间不要超过4小时。

什么是间奏曲?

间奏曲是一种镇静催眠(睡眠)药。间奏曲用于成人失眠的睡眠问题的治疗。许多人在半夜醒来后很难再入睡。Intermezzo专门用于处理这个问题。

目前尚不清楚Intermezzo对儿童是否安全有效。

间奏曲是一种联邦管制物质(CIV)，因为它可以被滥用或导致依赖。请将Intermezzo放在安全的地方，以防止误用和滥用。出售或赠送Intermezzo可能会伤害他人，并且是违法的。如果你曾经滥用或依赖酒精、处方药或街头毒品，请告诉你的医生。

谁不应该参加间奏曲?

• 如果您对唑吡坦或Intermezzo中的任何其他成分过敏，请勿服用Intermezzo。有关Intermezzo的完整成分列表，请参阅本用药指南的末尾。
• 如果你对含有唑吡坦的药物有过敏反应，如安必恩、安必恩CR、艾德华或唑吡坦，不要服用Intermezzo。

对Intermezzo产生严重过敏反应的症状包括:

• 面部、嘴唇和喉咙肿胀，可能导致呼吸或吞咽困难
• 恶心和呕吐

间奏曲可能不适合你。在开始Intermezzo之前，告诉你的医生你所有的健康状况，包括如果你:

• 有抑郁、精神疾病或自杀念头的病史
• 有毒品史吗酒精滥用或上瘾
• 有肾脏或肝脏疾病
• 有肺部疾病或呼吸问题吗
• 是否怀孕、计划怀孕或正在哺乳

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。药物之间会相互作用，有时会产生严重的副作用。你的医生会告诉你是否可以把间接剂和其他药物一起服用。

了解你服用的药物。随身携带一份药物清单，以便每次服用新药时向医生和药剂师出示。

我该怎么上中间课?

• 看到“关于Intermezzo，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 请阅读本用药指南末尾的“使用说明”，了解如何服用Intermezzo的详细说明。
• 严格按照规定服用间奏曲。如果需要，每晚只能服用一片间接剂。
• 如果当晚或睡前饮酒，请勿服用Intermezzo。
• 在床上的时候，把药片放在舌头下面，让它完全裂开。不要整个吞下去。
• 不要在用餐时或饭后服用间接剂。空腹服用间奏曲可以帮助你更快入睡。
• 如果你的失眠在7到10天内恶化或没有好转，打电话给你的医疗保健提供者。这可能意味着还有其他原因导致了你的睡眠问题。
• 如果服用过量或过量，请接受紧急治疗。

Intermezzo可能有哪些副作用?

间奏曲可能会引起严重的副作用，包括:

• 在没有完全清醒的情况下起床，做了一件你不知道自己在做的事情。(参见“关于Intermezzo我应该知道的最重要的信息是什么?”)
• 不正常的思想和行为。症状包括比正常情况下更外向或更具攻击性的行为、精神错乱、躁动、幻觉、抑郁恶化以及自杀念头或行为。
• 记忆丧失
• 焦虑
• 严重的过敏反应。症状包括舌头或喉咙肿胀、呼吸困难、恶心和呕吐。如果在服用Intermezzo后出现这些症状，请寻求紧急医疗帮助。

如果您在使用Intermezzo时出现上述任何副作用或任何其他让您担心的副作用，请立即致电您的医疗保健提供者。

Intermezzo最常见的副作用是:

• 头疼
• 恶心想吐
• 乏力

即使你按照使用说明，服用间奏曲后，你仍然可能在早上感到昏昏欲睡。在完全清醒之前，不要开车或做其他危险的活动。

这些还不是Intermezzo的全部副作用。向您的医疗保健提供者或药剂师咨询更多信息。

您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储Intermezzo?

• 将中间体储存在室温下，68°至77°F(20°至25°C)。防止受潮。
• 只有当你准备使用Intermezzo时才打开袋子。

将间接剂和所有药物放在儿童够不到的地方。

关于Intermezzo的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有规定的情况下使用间接剂。不要给其他人服用间接剂，即使你认为他们和你有同样的症状。这可能会伤害他们，这是违法的。

本用药指南总结了有关Intermezzo的最重要信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的医生或药剂师询问有关Intermezzo的信息，这些信息是为医疗保健专业人员编写的。有关Intermezzo的更多信息，请致电普渡制药1-888-726-7535或访问www.purduepharma.com或www.intermezzorx.com。

《间奏曲》的成分是什么?

活性成分酒石酸唑吡坦

活性成分每片Intermezzo含有以下非活性成分:甘露醇、山梨醇、交叉烷酮、硅二氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，交联棉糖钠，富马酸硬脂酰钠，二氧化硅，天然和人造绿薄荷香精，二氧化硅胶体，和三氯蔗糖。1.75毫克的片剂还含有黄色氧化铁，3.5毫克的片剂含有米黄色氧化铁。

使用说明

插曲®
(3月1日)
酒石酸唑吡坦舌下片

在您开始服用Intermezzo之前，请阅读这些使用说明。可能会有新的消息。这些信息不能代替您与您的医疗保健提供者谈论您的医疗状况或治疗。

关于Intermezzo我应该知道的最重要的信息是什么?

服用间接剂时请遵循以下使用说明。如果你不遵循这些指示，你可能会在早上不知不觉中昏昏欲睡。

• 如果需要，每晚只能服用一片
• 如果你还有至少4个小时的就寝时间，只服用间接剂

错误地使用间奏曲会让你在早上昏昏欲睡。

睡觉前:

• 在你的床边只放一个间奏曲袋，并在附近放一个时钟或手表图一个)。

图一个

• 将所有其他未开封的Intermezzo药袋与其他药物一起存放在远离床边的地方。
• 只有当你准备好使用它时才打开Intermezzo袋。
• 您可以使用间奏曲给药时间表(参见图B)或添加时间工具(参见图C)，以查找夜间最晚可以服用Intermezzo的时间。

间歇给药时间图(见图B):

• 你可以服用Intermezzo，如果你还有至少4个小时的就寝时间，你必须醒来。
• 在左边的栏中找到你必须起床和醒来的最早时间。
• 在右侧的栏目中找到您可以在同一行上参加Intermezzo的最晚时间。

间歇给药时间表

图B

如果你必须在:	以中间段为例:
4点	午夜12
5点	1点
6点	2点
早上7点	3点
早上8点	4点
9点	5点

中间加药时间工具(见图C):

• 转动中间剂量时间工具轮，以显示您必须在绿色箭头下醒来的最早时间。
• 在棕色箭头下的时间之前参加间奏曲。

图C

当你在晚上服用间奏曲时

步骤1。检查当前时间，并使用中间间隔时间图表或中间间隔时间工具来决定是否使用中间间隔。

• 只有在你离睡觉时间至少还有4个小时的时候才服用Intermezzo图B)。

步骤2。打开你放在床边的Intermezzo袋。

• 沿虚线折叠Intermezzo袋。而中间袋是折叠，撕开在缺口在虚线的中心袋打开(见图D)。

图D

步骤3。从Intermezzo药袋中取出药片。

步骤4。把空的Intermezzo袋放在你能看到的地方。空袋将有助于提醒您已经服用了间接剂(见图E)。

图E

第5步。躺在床上时，把Intermezzo药片放在舌头下，让它完全裂开，然后吞下。不要整个吞下去(看到了吗图F)。

图F

步骤6。早上把空的Intermezzo袋扔掉。

当你早上醒来时，确保服用Intermezzo后至少4个小时过去了，并且在开车前感觉完全清醒。在你知道Intermezzo对你的影响之前，不要做危险的活动。

本药物指南和使用说明已获得美国食品和药物管理局批准