Intelence

描述

是一种非核苷逆转录酶的NNRTI抑制剂人类免疫缺陷病毒第一类(艾滋病毒1)。

曲维碱的化学名称是4-[[6-氨基-5-溴-2-[(4-氰苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧]-3,5-二甲基苯腈。它的分子式是C_20.H₁₅BrN₆O的分子量是435.28。茶碱的结构式如下:

茶碱是一种白色到略带黄褐色的粉末。碱在很大的pH范围内几乎不溶于水。微溶于丙二醇，微溶于乙醇。Etravirine可溶于聚乙二醇(PEG)400，可自由溶于某些有机溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃)。

智能25毫克片剂可作为白色至米白色，椭圆形刻痕片口服给药。每片25毫克含有25毫克依曲维碱和活性成分胶体二氧化硅、交联纤维素钠、羟丙纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁和微晶纤维素。

智能100毫克片剂可作为白色至米白色，椭圆形片剂口服给药。每100毫克的片剂含有100毫克的依曲维碱和非活性成分胶体二氧化硅、交联纤维素钠、羟丙纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁和微晶纤维素。

智能200毫克片剂可作为白色到灰白色，双凸，椭圆形片剂口服。每片200毫克含有200毫克依曲维碱和活性成分胶体二氧化硅、交联纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素和硅化微晶纤维素。

迹象

INTELENCE^®与其他抗逆转录病毒药物联合使用，适用于有抗逆转录病毒治疗经验的成人患者和2岁及以上的儿科患者治疗人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染[见]临床药理学和临床研究]。

剂量和给药方法

成人患者推荐剂量

成人患者的推荐口服剂量为200毫克(一片200毫克或两片100毫克)，每日两次，餐后服用。食物的种类并不影响智力的暴露临床药理学]。

孕期推荐剂量

孕妇口服intellence的推荐剂量为200毫克(一片200毫克或两片100毫克)，每日两次，饭后服用[见]特定人群使用]。

儿科患者(2岁至18岁以下)推荐剂量

对于2岁至18岁以下且体重至少10公斤的儿科患者，推荐剂量是基于体重(见表1)，不超过推荐的成人剂量。宜饭后口服。食物的种类并不影响智力的暴露临床药理学]。

表1:2岁至18岁以下儿童患者的智能推荐剂量

体重公斤(kg)	剂量
大于或等于10kg ~小于20kg	100毫克，每日两次
大于或等于20kg ~小于25kg	125毫克，每日两次
大于或等于25kg ~小于30kg	150毫克，每日两次
大于或等于30kg的	200毫克，每日两次

给药方法

指导患者将智能片剂与水等液体一起吞服。不能完整吞咽本品的患者可将本品分散于水中。指导患者做到以下几点:

• 将药片放入5毫升(1茶匙)的水中，或至少足够覆盖药物的液体中，
• 搅拌均匀，直到水呈乳白色，
• 加入大约15毫升(1汤匙)的液体。可以使用水，但其他液体，如橙汁或牛奶，可以改善味道。患者不应在没有加水的情况下将药片放入橙汁或牛奶中。应避免使用温热(温度大于104°F[大于40°C])或碳酸饮料。
• 立即喝下混合物，
• 用橙汁、牛奶或水冲洗玻璃杯几次，每次都完全吞下冲洗液，以确保患者服用了全部剂量。

如何提供

剂型及剂量

• 25毫克白色到灰白色，椭圆形，有刻痕的片剂，片剂的一侧刻有“TMC”字样。
• 100毫克白色到灰白色的椭圆形片剂，一边是“TMC125”，另一边是“100”。
• 200毫克白色至灰白色，双凸，长圆形片剂，片头一侧刻有“T200”。

储存和处理

intellence 25mg片剂为白色到灰白色，椭圆形，有刻痕的片剂，含有25mg依屈弗林。每块平板的一侧都刻有“TMC”字样。

intellence 100毫克片剂为白色至灰白色，椭圆形片剂，含有100毫克依曲维林。每块药片的一面刻有“TMC125”，另一面刻有“100”。

INTELENCE 200毫克片剂为白色至灰白色，双凸，长方形片剂，含有200毫克依曲维林。每块药片的一侧都刻有“T200”字样。

INTELENCE片剂包装在瓶中，配置如下:

• 25毫克片剂-每瓶120粒(国防委员会59676-572-01)。每瓶含有2袋干燥剂。
• 100毫克片剂-每瓶120粒(国防委员会59676-570-01)。每瓶含有3袋干燥剂。
• 200毫克片剂-每瓶60粒(国防委员会59676-571-01)。每瓶含有3袋干燥剂。

在25°C(77°F)下储存智能片;允许偏差在15°至30°C(59°至86°F)[参见USP控制的室温]。保存在原瓶中。请将瓶口紧闭，以免受潮。不要取出干燥剂袋。

制造商:Janssen Cilag S.p.A，拉丁，IT
或
Janssen Ortho LLC, grabo, PR 00778。修订日期:2020年6月

副作用

以下不良反应在其他部分有更详细的描述:

• 严重的皮肤和过敏反应[见]警告和注意事项]。
• 免疫重建综合征警告和注意事项]。

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

成人临床试验经验

安全性评估基于3期安慰剂对照试验(TMC125-C206和TMC125-C216)中1203名受试者的所有数据，该试验在经历过抗逆转录病毒治疗的hiv -1感染成人受试者中进行，其中599人接受了intellence (200mg，每日两次)。在这些合并试验中，智能组和安慰剂组受试者的中位暴露时间分别为52.3周和51.0周。由于药物不良反应(adr)而停药的发生率在intellence组为5.2%，在安慰剂组为2.6%。

最常见的严重程度不低于2级的不良反应是皮疹(10.0%)。在使用intellence的临床开发过程中，不到0.1%的受试者出现了史蒂文斯-约翰逊综合征、药物超敏反应和多形性红斑警告和注意事项]。在接受intellence治疗的3期临床试验中，共有2.2%的hiv -1感染患者因皮疹而停止治疗。一般来说，在临床试验中，皮疹为轻度至中度，主要发生在治疗的第二周，在第4周后很少发生。皮疹一般在持续治疗1至2周内消退。在intelligence组的3期试验中，女性的皮疹发生率高于男性(9/60(15.0%)女性报告皮疹≥2级，男性报告皮疹发生率为51/539 (9.5%);3/60(5.0%)名女性因皮疹停药，10/539(1.9%)名男性因皮疹停药警告和注意事项]。与没有nnrti相关皮疹史的患者相比，有nnrti相关皮疹史的患者发生智力相关皮疹的风险似乎没有增加。

常见不良反应

表2显示了至少2%的接受intellence治疗的受试者中中度或以上(大于或等于2级)的临床不良反应，其发生率高于安慰剂(超过1%)。被认为是不良反应的实验室异常包括在表3中。

表2:至少2%成人受试者的药物不良反应(2至4级)(TMC125-C206和TMC125-C216合并试验)

首选项	智力+ br N = 599 ％	安慰剂+ BR N = 604 ％
皮疹	10％	3%
周围神经病变	4%	2%
N=每个治疗组的受试者总数;BR =背景方案

不常见的不良反应

治疗后出现的不良反应发生率低于2%(599名受试者)，且至少中等强度(大于或等于2级)，按身体系统分列如下:

心脏疾病:心梗、心绞痛、心房颤动

耳和迷宫症:眩晕

眼部疾病:视力模糊

胃肠道功能紊乱:胃食管反流病、肠胃胀气、胃炎、腹胀、胰腺炎、便秘、口干、吐血、干呕、口炎

一般疾病和管理现场条件:迟缓

血液疾病:溶血性贫血

肝胆的障碍:肝功能衰竭，肝肿大，细胞溶解性肝炎，肝脂肪变性，肝炎

免疫系统疾病:药物过敏，免疫重建综合症

代谢和营养紊乱:糖尿病、厌食症、血脂异常

神经系统紊乱:感觉异常，嗜睡，抽搐，感觉减退，健忘症，晕厥，注意力不集中，嗜睡，震颤

精神障碍:焦虑，睡眠障碍，不正常的梦，混乱状态，迷失方向，紧张，噩梦

肾脏和泌尿系统疾病:急性肾衰竭

生殖系统和乳房疾病:男子女性型乳房

呼吸、胸部和纵隔疾病:运动性呼吸困难，支气管痉挛

皮肤及皮下组织疾病:盗汗、脂肪肥大、痒疹、多汗症、皮肤干燥、面部浮肿

在其他试验中观察到的其他至少中等强度的不良反应包括获得性脂肪营养不良、血管神经性水肿、多形性红斑和出血性中风，每项报告的受试者不超过0.5%。

治疗经验患者的实验室异常

表3列出了在接受智能治疗的成人受试者中观察到的2级至4级实验室异常，这些异常代表了基线水平的恶化。

表3:在有治疗经验的受试者中观察到的2至4级实验室异常(合并TMC125-C206和TMC125-C216试验)

实验室参数	艾滋病毒性范围	智力+ br N = 599 ％	安慰剂+ BR N = 604 ％
一般生物化学
胰淀粉酶
2级	> 1.5-2 × ULN	7%	8%
三年级	> 2-5 × ULN	7%	8%
4级	> 5倍ULN	2%	1%
脂肪酶
2级	> 1.5-3倍ULN	4%	6%
三年级	> 3-5 × ULN	2%	2%
4级	> 5倍ULN	1%	< 1%
肌酸酐
2级	> 1.4-1.8 * ULN	6%	5%
三年级	> 1.9-3.4 * ULN	2%	1%
4级	> 3.4 * ULN	0%	< 1%
血液学
血红蛋白降低
2级	90 - 99 g / L	2%	3%
三年级	70 - 89 g / L	1%	4%
4级	< 70g /L	1%	< 1%
白细胞计数
2级	1500 - 1999 /毫米3.	2%	3%
三年级	1000 - 1499 /毫米3.	1%	4%
4级	< 1000 /毫米3.	1%	< 1%
中性粒细胞
2级	750 - 999 /毫米3.	5%	6%
三年级	500 - 749 /毫米3.	4%	4%
4级	< 500 /毫米3.	2%	3%
血小板计数
2级	50000 - 99999 /毫米3.	3%	5%
三年级	25000 - 49999 /毫米3.	1%	1%
4级	< 25000 /毫米3.	< 1%	< 1%
脂质和葡萄糖
总胆固醇
2级	> 6.20-7.77 mmol/L 240-300 mg/dL	20％	17%
三年级	> 7.77 mmol/L > 300mg /dL	8%	5%
低密度脂蛋白
2级	4.13-4.9 mmol/L 160-190 mg/dL	13%	12%
三年级	> 4.9 mmol/L > 190 mg/dL	7%	7%
甘油三酸酯
2级	5.65-8.48 mmol/L 500 - 750mg /dL	9％	7%
三年级	8.49-13.56 mmol/L 751 - 1200mg /dL	6%	4%
4级	> 13.56 mmol/L > 1200mg /dL	4%	2%
血糖水平升高
2级	6.95-13.88 mmol/L 161 - 250mg /dL	15%	13%
三年级	13.89-27.75 mmol/L 251 - 500mg /dL	4%	2%
4级	> 27.75 mmol/L > 500mg /dL	0%	< 1%
肝参数
丙氨酸氨基转移酶
2级	2.6-5 * ULN	6%	5%
三年级	5.1-10 × ULN	3%	2%
4级	> 10倍ULN	1%	< 1%
天冬氨酸氨基转移酶
2级	2.6-5 * ULN	6%	8%
三年级	5.1-10 × ULN	3%	2%
4级	> 10倍ULN	< 1%	< 1%
ULN=正常上限;BR =背景方案

同时感染乙型和/或丙型肝炎病毒的患者

在TMC125-C206和TMC125-C216的3期试验中，139例(12.3%)患有慢性乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒共感染1129名受试者被允许入组。谷丙转氨酶和谷丙转氨酶异常多见于肝炎B和/或丙型肝炎病毒同时感染两个治疗组的受试者。2级或更高的实验室异常，表明AST、ALT或总胆红素较基线恶化的发生率分别为27.8%、25.0%和7.1%，而在未合并感染的患者中，这一比例分别为6.7%、7.5%和1.8%。一般来说，合并乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒感染的智能治疗受试者报告的不良事件与未合并乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒感染的智能治疗受试者相似。

儿童临床试验经验(2岁至18岁以下)

儿童受试者的安全性评估是基于两项单臂试验。TMC125-C213是一项2期临床试验，其中101抗逆转录病毒6岁至18岁以下接受过HIV-1感染治疗的儿童受试者接受了intellence与其他抗逆转录病毒药物联合治疗(第24周分析)。TMC125-C234/IMPAACT P1090是一项1/2期试验，其中20名2岁至6岁以下接受过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染儿童受试者接受了智能与其他抗逆转录病毒药物联合治疗(第24周分析)临床研究]。

在TMC125-C213中，6岁至18岁以下儿童受试者的药物不良反应频率、类型和严重程度与成人受试者相当，但皮疹在儿童受试者中更为常见。在至少2%的儿科受试者中，最常见的药物不良反应是皮疹和腹泻。女性受试者报告皮疹的频率高于男性受试者(13/64(20.3%)女性报告皮疹≥2级，2/37(5.4%)男性报告皮疹;4/64(6.3%)名女性和0/37(0%)名男性因皮疹而中断治疗。6岁至18岁以下的儿童受试者中有15%出现皮疹(大于或等于2级)。在大多数情况下，皮疹是轻度至中度，黄斑/丘疹的类型，并发生在治疗的第二周。皮疹是自限性的，一般在持续治疗1周内消退。完成48周治疗的受试者的安全性与完成24周治疗的受试者的安全性相似。

在TMC125-C234/IMPAACT P1090中，2岁至6岁以下的儿童受试者在第24周内发生药物不良反应的频率、类型和严重程度与成人受试者相当。儿童受试者最常见的药物不良反应(任何级别)是皮疹(50%[10/20])和腹泻(25%[5/20])。在这个年龄组中，没有受试者出现3级或4级皮疹，也没有受试者因皮疹而过早停药。一名受试者停止使用依曲维林，因为无症状的脂肪酶海拔高度。

上市后经验

在INTELENCE上市后使用期间发现了以下事件。由于这些事件是在未知规模的人群中自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫系统疾病:严重的超敏反应，包括DRESS和肝功能衰竭也有报道[见]警告和注意事项]。

肌肉骨骼和结缔组织疾病:横纹肌溶解

皮肤及皮下组织疾病:死亡个案中毒性表皮坏死松解和史蒂文斯—约翰逊综合征都被报道过[看警告和注意事项]。

药物的相互作用

其他药物影响智力的可能性

曲弗碱是CYP3A、CYP2C9和CYP2C19的底物。因此，与诱导或抑制CYP3A、CYP2C9和CYP2C19的药物共同给药可能会改变intellence的治疗效果或不良反应谱(见表4)临床药理学]。

智力对其他药物的潜在影响

曲维碱是CYP3A的诱导剂，也是CYP2C9、CYP2C19和P-的抑制剂糖蛋白(P-gp)。因此，作为CYP3A、CYP2C9和CYP2C19底物或由P-gp与intellence运输的药物共给药可能会改变共给药药物的治疗效果或不良反应谱(见表4)[见]临床药理学]。

显著的药物相互作用

表4显示了显著的药物相互作用，在此基础上，可能建议改变剂量或方案的intellence和/或联合用药。不推荐与INTELENCE合用的药物也列在表4中临床药理学]。

表4:显著的药物相互作用

伴随药物类别: 药物名称	对依曲维碱或伴随药物浓度的影响	临床评价
hiv抗病毒药物:整合酶链抑制剂
dolutegravir *	↓dolutegravir ↔etravirine	依曲维碱显著降低多替重力韦的血浆浓度。交叉研究比较了曲维碱的历史药代动力学数据，dolutegravir似乎没有影响曲维碱的药代动力学。
dolutegravir darunavir /例如*	↓dolutegravir ↔etravirine	通过联合给药达若那韦/利托那韦或洛匹那韦/利托那韦，可减轻依曲维碱对dolutegravir血浆浓度的影响，并有望通过阿扎那韦/利托那韦减轻影响。Dolutegravir只能与阿扎那韦/利托那韦、darunavir/利托那韦或洛匹那韦/利托那韦联合使用。
dolutegravir lopinavir /例如*	↔dolutegravir ↔etravirine
hiv抗病毒药物:非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)
依法韦伦* 奈韦拉平*	↓etravirine	联合使用两种NNRTIs并没有显示出有益的效果。INTELENCE与依非韦伦或奈韦拉平合用可能导致血浆依曲维林浓度的显著降低和INTELENCE治疗效果的丧失。不建议同时使用intellence和其他nnrti。
delavirdine	↑etravirine	联合使用两种NNRTIs并没有显示出有益的效果。intelligence和delavirdine不应同时使用。
rilpivirine	↓rilpivirine ↔etravirine	联合使用两种NNRTIs并没有显示出有益的效果。不建议同时使用智能和利匹韦林。
hiv抗病毒药物:蛋白酶抑制剂(pi)
阿扎那韦*(不含利托那韦)	↓atazanavir	不建议在不使用低剂量利托那韦的情况下同时使用intelligence和阿扎那韦。
atazanavir /例如*	↓atazanavir ↔etravirine	与阿扎那韦/利托那韦同时使用intelligence可降低阿扎那韦C，但不认为与临床相关。在hiv感染者中，与阿扎那韦/利托那韦联合给药后，依曲维林的平均全身暴露量(AUC)与与达那韦/利托那韦联合给药后(作为背景方案的一部分)在3期试验中观察到的依曲维林的平均全身暴露量相似。intelligence和阿扎那韦/利托那韦可同时给药，无需调整剂量。
atazanavir / cobicistat	↓atazanavir ↓cobicistat	不建议与阿扎那韦/共存司他同时给药，因为这可能导致治疗效果的丧失和对阿扎那韦产生耐药性。当intellence与darunavir/ritonavir合用时，etravirine的平均全身暴露量(AUC)降低。由于3期试验的所有受试者都接受了darunavir/ritonavir作为背景方案的一部分，并且这些试验中的依曲维林暴露被确定为安全有效，因此intellence和darunavir/ritonavir可以在不调整剂量的情况下共同给药。
内/例如*	↓etravirine
内/ cobicistat	↓cobicistat darunavir:效果未知	不建议与darunavir/cobicistat同时给药，因为这可能导致治疗效果的丧失和对darunavir产生耐药性。在不使用低剂量利托那韦的情况下，与fosamprenavir同时使用intellence可能会导致amprenavir血浆浓度的显著改变。不建议在不使用低剂量利托那韦的情况下同时使用intellence和fosamprenavir。
福桑普雷那韦(不含利托那韦)	↑amprenavir
fosamprenavir /例如*	↑amprenavir	由于全身暴露的amprenavir显著增加，目前还没有确定intellence和fosamprenavir/ritonavir联合使用的适当剂量。不建议同时给药智能和福samprenavir/利托那韦。
英迪那韦*(不含利托那韦)	↓indinavir	在不使用低剂量利托那韦的情况下，与INTELENCE同时使用indinavir可能会引起indinavir血浆浓度的显著改变。不建议在不使用低剂量利托那韦的情况下同时使用智能和茚地那韦。
lopinavir /例如*	↓etravirine	与洛匹那韦/利托那韦(片剂)联合给药后，etravirine的平均全身暴露量(AUC)降低。由于洛匹那韦/利托那韦存在时，依曲维碱平均全身暴露量的减少与达若那韦/利托那韦存在时依曲维碱平均全身暴露量的减少相似，因此intellence和洛匹那韦/利托那韦可以在不调整剂量的情况下共同给药。
奈非那韦(不含利托那韦)	↑奈非那韦	在不使用低剂量利托那韦的情况下，与奈非那韦同时使用intellence可能会导致奈非那韦血浆浓度的显著改变。不建议同时使用智能和奈非那韦而不使用低剂量利托那韦。
例如*	↓etravirine	INTELENCE与利托那韦600 mg每日2次合用可能导致血浆依曲维碱浓度显著降低和INTELENCE治疗效果的丧失。不建议同时使用智能和利托那韦600毫克，每日两次。
saquinavir / ritonavi *	↓etravirine	当intellence与沙奎那韦/利托那韦合用时，etravirine的平均全身暴露量(AUC)降低。由于沙奎那韦/利托那韦存在时，依曲维碱平均全身暴露量的减少与达那韦/利托那韦存在时依曲维碱平均全身暴露量的减少相似，因此intellence和沙奎那韦/利托那韦可以在不调整剂量的情况下共同给药。
tipranavir / ritonavi *	↓etravirine	INTELENCE与替普那韦/利托那韦合用可能导致血浆依曲维碱浓度的显著降低和INTELENCE治疗效果的丧失。不建议同时使用智能和替普那韦/利托那韦。
CCR5拮抗剂
maraviroc *	↔etravirine ↓maraviroc	在不存在强效CYP3A抑制剂(如利托那韦增强蛋白酶抑制剂)的情况下，intellence与马拉韦洛克合用时，马拉韦洛克的推荐剂量为600mg，每日两次。不需要调整intellence的剂量。
maraviroc darunavir /例如*__	↔etravirine ↑maraviroc	当intellence在强效CYP3A抑制剂(如利托那韦增强蛋白酶抑制剂)存在的情况下与马拉韦洛克联合给药时，马拉韦洛克的推荐剂量为150mg，每日两次。不需要调整intellence的剂量。
其他代理
那儿: 地高辛*	↔etravirine ↑地高辛	对于开始联合使用intellence和地高辛的患者，最初应使用最低剂量的地高辛。对于使用稳定地高辛方案并开始使用INTELENCE的患者，不需要调整INTELENCE或地高辛的剂量。应监测地高辛的血清浓度，并用于地高辛剂量的滴定，以获得预期的临床效果。
胺碘酮、贝普利地尔、二帕酰胺、氟卡因、利多卡因(全身)、美西汀、普罗帕酮、奎宁	↓那儿	这些抗心律失常药物的浓度可能会降低，当与智能。智能和抗心律失常药物应谨慎使用。如果可用，建议进行药物浓度监测。
抗凝剂: 华法令阻凝剂	↑抗凝血剂	华法林浓度可能增加时，共同给药情报。华法林与INTELENCE联合应用时应监测国际标准化比值(INR)。
抗惊厥药物: 卡马西平苯巴比妥苯妥英	↓etravirine	卡马西平、苯巴比妥和苯妥英是CYP450酶的诱导剂。INTELENCE不应与卡马西平、苯巴比妥或苯妥英合用，因为合用可能导致伊曲维林血浆浓度显著降低和INTELENCE治疗效果的丧失。
抗真菌: 氟康唑*	↑etravirine ↔氟康唑	依曲维林和氟康唑联合用药显著增加依曲维林暴露量。这些增加的依曲维林暴露的安全性数据数量有限，因此，依曲维林和氟康唑应谨慎联合使用。不需要调整intellence或氟康唑的剂量。
伏立康唑*	↑伏立康唑	依曲维林和伏立康唑联合用药显著增加依曲维林暴露量。这些增加的依曲维林暴露的安全性数据是有限的，因此，依曲维林和伏立康唑应谨慎联合使用。不需要调整intellence或伏立康唑的剂量。
抗真菌: 伊曲康唑 酮康唑 泊沙康唑	↑etravirine ↓伊曲康唑 ↓酮康唑 ↔泊沙康唑	泊沙康唑是一种有效的CYP3A4抑制剂，可增加依曲维碱的血浆浓度。伊曲康唑和酮康唑是CYP3A4的有效抑制剂和底物。全身同时使用伊曲康唑或酮康唑和intellence可增加依曲维碱的血浆浓度。同时，智能可降低伊曲康唑或酮康唑的血浆浓度。伊曲康唑、酮康唑或泊沙康唑的剂量可能需要根据其他共给药药物进行调整。
Antiinfective: 克拉霉素*	↑etravirine ↓克拉霉素 ↑14-OHclarithromycin	智能减少克拉霉素暴露;然而，活性代谢物14-羟基克拉霉素的浓度增加。因为14-羟基克拉霉素降低了抗鸟型分支杆菌复合物(MAC)，对这种病原体的总体活性可能会改变。治疗MAC应考虑克拉霉素的替代品，如阿奇霉素。
抗疟药: 蒿甲醚/ lumefantrine *	↔etravirine ↓蒿甲醚 双氢青蒿素含量测定↓ ↓lumefantrine	当同时使用intellence和蒿甲醚/氨芳曲明时，需要谨慎，因为尚不清楚蒿甲醚或其活性代谢物双氢青蒿素暴露的减少是否会导致抗疟效果下降。INTELENCE不需要调整剂量。
抗: 利福平 rifapentine	↓etravirine	利福平和利福喷丁是CYP450酶的有效诱导剂。INTELENCE不应与利福平或利福喷丁一起使用，因为共给药可能导致伊曲维林血浆浓度显著降低和INTELENCE治疗效果的丧失。
抗: 利福*	↓etravirine ↓利福 ↓25-Odesacetylrifabutin	如果INTELENCE不与蛋白酶抑制剂/利托那韦共给药，则推荐每日一次，剂量为300 mg的利法布汀。如果intellence与darunavir/ritonavir、lopinavir/ritonavir或saquinavir/ritonavir合用，则由于可能显著减少依曲维碱暴露，利福布汀不应合用。
苯二氮: 安定	↑安定	与地西泮合用可能会增加地西泮的血浆浓度。可能需要减少地西泮的剂量。
皮质类固醇: 地塞米松(系统性)	↓etravirine	全身地塞米松诱导CYP3A，可降低依曲维碱血药浓度。这可能导致智力治疗效果的丧失。应谨慎使用全身地塞米松或考虑替代药物，特别是长期使用。
草药产品: 圣约翰草(贯叶连翘)	↓etravirine	与含有圣约翰草的产品同时使用可能会导致伊曲维碱血浆浓度显著降低，并失去其治疗效果。不应将intellence和含有圣约翰草的产品同时服用。
丙型肝炎病毒(HCV)直接抗病毒药物:
daclatasvir	↓daclatasvir	intellence与daclatasvir合用可降低daclatasvir浓度。将daclatasvir的剂量增加到90mg，每日一次。
elbasvir / grazoprevir	↓elbasvir ↓grazoprevir	intellence与elbasvir/grazoprevir合用可能会降低elbasvir和grazoprevir的浓度，导致elbasvir/grazoprevir的治疗效果降低。不建议联合用药。
simeprevir	↓simeprevir	intellence与西莫普韦合用可降低西莫普韦浓度。不建议同时给药。
β-还原酶 抑制剂:阿托伐他汀*	↔etravirine ↓阿托伐他汀 ↑2-OHatorvastatin	intellence和阿托伐他汀联合用药无需调整剂量，然而，阿托伐他汀的剂量可能需要根据临床反应进行调整。
普伐他汀 伐	↔etravirine ↔普伐他汀 ↔伐	普伐他汀、瑞舒伐他汀和智能之间没有相互作用。
洛伐他汀 辛伐他汀	↓洛伐他汀 ↓辛伐他汀	洛伐他汀和辛伐他汀是CYP3A底物，与intellence合用可能导致HMGCoA还原酶抑制剂的血浆浓度降低。
fluvastatin pitavastatin	↑fluvastatin ↑pitavastatin	氟伐他汀和匹伐他汀通过CYP2C9代谢，与intellence合用可能导致HMG-CoA还原酶抑制剂的血浆浓度升高。这些HMG-CoA还原酶抑制剂的剂量调整可能是必要的。
免疫抑制剂: 环孢霉素 西罗莫司 他克莫司	↓免疫抑制剂	应谨慎使用智能和全身免疫抑制剂，因为环孢素、西罗莫司或他克莫司的血浆浓度可能受到影响。
麻醉镇痛药/阿片类药物依赖的治疗: 丁丙诺啡 丁丙诺啡/纳洛酮* 美沙酮*	↔etravirine ↓丁丙诺啡 ↔norbuprenorphine ↔美沙酮	智能和丁丙诺啡(或丁丙诺啡/纳洛酮)可以不调整剂量同时给药，然而，临床监测戒断症状是推荐的，因为丁丙诺啡(或丁丙诺啡/纳洛酮)维持治疗可能需要在一些患者中进行调整。智能和美沙酮可以同时使用而不需要调整剂量，然而，由于美沙酮维持治疗可能需要对一些患者进行调整，因此建议对戒断症状进行临床监测。
磷酸二酯酶5 (PDE-5)抑制剂: 西地那非* 他达拉非 伐地那非	↓西地那非 ↓N-desmethylsildenafil	智能和西地那非可以同时使用而不需要调整剂量，然而，西地那非的剂量可能需要根据临床效果而改变。
血小板聚集抑制剂: 氯吡格雷	↓氯吡格雷(活性)代谢物	氯吡格雷与intellence合用时，氯吡格雷对其活性代谢物的激活可能会降低。应该考虑氯吡格雷的替代品。
↑=增加;↓=减少;↔=无变化 *在临床研究中评估了intellence与药物之间的相互作用。所示的所有其他药物相互作用均已预测。 __依曲维碱暴露的参考是依曲维碱在达那韦/利托那韦存在时的药动学参数。

与智力无临床显著相互作用的药物

除表4所列药物外，在临床研究中评估了intellence与以下药物的相互作用，两种药物均不需要调整剂量[见]临床药理学]:二腺苷、恩福韦肽(ENF)、炔雌醇/诺瑞辛酮、奥美拉唑、帕罗西汀、雷替格拉韦、雷尼替丁和富马酸替诺福韦二吡酯。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

严重的皮肤和过敏反应

严重的、可能危及生命和致命的皮肤反应已经有报道。在临床试验中，这些包括史蒂文斯-约翰逊综合征，有毒的病例表皮坏死松解症,多形性红斑．过敏反应包括药物皮疹嗜酸性粒细胞系统性症状(DRESS)也有报道，其特征是皮疹、体质检查，有时还会出现器官功能障碍，包括肝功能衰竭。在3期临床试验中，接受intellence治疗的受试者中有1.3%出现了3级和4级皮疹，而安慰剂组的这一比例为0.2%。总共有2.2%接受intellence治疗的hiv -1感染受试者因皮疹而退出3期试验不良反应]。皮疹最常见于治疗的前6周。皮疹的发生率在女性中较高[见不良反应]。在一项观察性研究中，有1.1%(2/177)的18岁以下儿童患者接受intellence联合其他HIV-1抗逆转录病毒药物治疗。

如果出现严重皮肤反应或过敏反应的体征或症状(包括但不限于严重皮疹或皮疹伴发烧，一般情况下)，立即停用本品不适、疲劳、肌肉或关节疼痛、水泡、口腔病变、结膜炎、面部水肿、肝炎、嗜酸性粒细胞增多、血管性水肿）.应监测临床状况，包括肝转氨酶，并开始适当的治疗。在严重皮疹发作后延迟停止智能治疗可能导致危及生命的反应。

药物相互作用导致不良反应或病毒学反应丧失的风险

同时使用智能和其他药物可能导致潜在的重大药物相互作用，其中一些可能导致[见]药物的相互作用]：

• 伴随药物或智力的治疗效果丧失，并可能产生耐药性。
• 可能的临床显著不良反应，从更多的暴露智力或其他伴随药物。

预防或管理这些可能的和已知的重大药物相互作用的步骤见表4，包括剂量建议。考虑在智能治疗之前和期间药物相互作用的可能性，并审查智能治疗期间的伴随药物。

免疫重建综合征

已有联合用药患者出现免疫重建综合征的报道抗逆转录病毒疗法，包括智能。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，患者的免疫系统反应可能会发展成炎症反应懒散的，懒散的剩余机会性感染(如鸟型分支杆菌感染,巨细胞病毒，耶氏肺孢子菌肺炎（卡式肺囊虫肺炎)或肺结核)，这可能需要进一步的评估和治疗。

自身免疫性疾病(如格雷夫斯病)，多肌炎，吉兰-巴罗综合征，和自身免疫性肝炎)也据报道发生在免疫重建的背景下;然而，发病时间变化较大，可在开始治疗数月后发病。

脂肪重新分配

身体脂肪的再分配/积累，包括中央脂肪肥胖、颈背脂肪增大(水牛驼峰),外围浪费、面部消瘦、隆胸和“cushingoid在接受抗逆转录病毒治疗的患者中观察到“外观”。这些事件的机制和长期后果目前尚不清楚。因果关系尚未建立。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息）.

政府

建议患者每天两次在饭后按常规给药，因为错过给药可能导致耐药性的发展。食物的种类不会影响暴露于茶碱的程度。告知患者不要服用超过或少于处方剂量的intellence，或在未咨询医生的情况下停止使用intellence治疗。intellence必须始终与其他抗逆转录病毒药物联合使用[见]剂量和给药方法]。

建议患者将智能片剂与水等液体一起吞服。指导患者不要咀嚼片剂。不能完整吞咽本品的患者可将本品分散于水中。应指导患者做到以下几点:

• 将片剂放入5ml (1茶匙)的水，或者至少足够的液体来覆盖药物，
• 搅拌均匀，直到水呈乳白色，
• 加入约15 mL (1汤匙)液体。可以用水，但橙汁或牛奶可以改善口感。患者不应在没有加水的情况下将药片放入橙汁或牛奶中。应避免使用温热(温度大于104°F[大于40°C])或碳酸饮料。
• 立即喝下混合物，
• 用橙汁、牛奶或水冲洗玻璃杯几次，每次都完全吞下冲洗液，以确保患者服用了全部剂量。

严重皮肤反应

告知患者使用intellence已报告严重且可能危及生命的皮疹。皮疹最常见于治疗的前6周。如果患者出现皮疹，建议他们立即联系他们的医疗保健提供者。如果患者出现与以下任何症状相关的皮疹，指示患者立即停止服用INTELENCE并寻求医疗护理，因为这可能是更严重的反应的征兆，如史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解或严重过敏:发烧、全身不适、极度疲劳、肌肉或关节疼痛、水泡、口腔病变、眼睛炎症、面部肿胀、眼睛、嘴唇、嘴巴肿胀、呼吸困难和/或肝脏问题的体征和症状(例如，皮肤发黄或眼睛发白、深色或茶色尿液、浅色大便/排便、恶心、呕吐、食欲不振、或肋骨下方右侧疼痛、疼痛或敏感)。患者应明白，如果出现严重皮疹，应密切监测，安排实验室检查，并开始适当的治疗[见]警告和注意事项]。

药物的相互作用

智力可能与许多药物相互作用;因此，建议患者向其医疗保健提供者报告使用任何其他处方或非处方药物或草药产品，包括圣约翰草[见]警告和注意事项]。

免疫重建综合征

建议病人如有任何感染症状，如某些晚期爱滋病病毒感染者，应立即通知医护人员(艾滋病)，以前感染的炎症症状和体征可能在开始抗HIV治疗后不久就会出现警告和注意事项]。

脂肪重新分配

告知患者，接受抗逆转录病毒治疗(包括intellence)的患者可能会出现体脂再分配或堆积，目前尚不清楚这些情况的原因和长期健康影响[见]警告和注意事项]。

怀孕注册表

告知患者有一个抗逆转录病毒妊娠登记来监测暴露于intellence的孕妇的胎儿结局[见]特定人群使用]。

泌乳

指导感染HIV-1的母亲不要母乳喂养，因为HIV-1可以通过母乳传染给婴儿[见]特定人群使用]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

对茶碱进行评价致癌小鼠和大鼠口服灌胃给药约104周。小鼠的日剂量分别为50、200和400 mg/kg，大鼠的日剂量分别为70、200和600 mg/kg，初始周期约为41至52周。高剂量和中剂量随后根据耐受性进行调整，在小鼠中减少50%，在大鼠中减少50%至66%，以便完成研究。在小鼠研究中，统计学上显著增加了肝细胞癌治疗后的女性患者肝细胞腺瘤及合并肝癌的发生率均有观察。在对大鼠的研究中，男女双方的肿瘤发生率均未见统计学上的显著增加。这些小鼠肝脏肿瘤的发现与人类的相关性尚不清楚。由于该制剂在这些啮齿动物研究中的耐受性，在试验剂量下达到的最大全身药物暴露量低于临床剂量(400mg /天)的人体暴露量，动物与人的AUC比为0.6倍(小鼠)和0.2至0.7倍(大鼠)。

诱变

茶碱检测呈阴性在体外Ames逆突变试验;在体外人染色体畸变测定淋巴细胞,在体外clastogenicity鼠标淋巴瘤在有无代谢激活系统的情况下进行的试验。依曲维碱未引起大鼠染色体损伤在活的有机体内小鼠微核试验。

生育能力受损

当母鼠剂量高达500毫克/天，导致全身药物暴露达到推荐的人剂量(400毫克/天)时，在大鼠身上进行试验时，未观察到对生育能力和早期胚胎发育的影响。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于智能个体的妊娠结局。鼓励医疗保健提供者通过拨打抗逆转录病毒妊娠登记处(APR) 1-800-258-4263对患者进行登记。

风险概述

未来的来自临床试验和APR的妊娠数据不足以充分评估重大出生缺陷的风险，流产或者母体或胎儿的不良结局。根据APR的报告，在有限的个体中对妊娠期间使用曲曲维林进行了评估，现有数据显示1出生缺陷66例妊娠早期暴露于含有依曲维林的方案(见数据）.

在美国亚特兰大大都会参考人口中，估计主要出生缺陷的背景率为2.7%先天性缺陷程序(MACDP)。流产率未在apr中报告。在美国一般人群中，临床确认的妊娠流产率估计为15-20%。该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

在动物生殖研究中，未观察到口服曲维林与每日400mg的最大推荐人体剂量(MRHD)相当的剂量对发育的不良影响(见数据）.

数据

人类的数据

根据对116例妊娠期间暴露于含依曲维碱方案的活产婴儿的APR(包括66例妊娠早期暴露，38例妊娠中期/晚期暴露)的前瞻性报告，依曲维碱的活产出生缺陷数在妊娠早期暴露的66例中为1例，在妊娠中期/晚期暴露的38例中为0例。从总体主要出生缺陷的APR前瞻性报告暴露于智能与美国的背景主要出生缺陷率进行比较。APR的方法学局限性包括使用MACDP作为外部比较组。使用外部比较国的局限性包括方法和人口的差异，以及由于潜在疾病造成的混淆;这些限制妨碍了对结果的准确比较。

在一项临床试验中评估了intellence (200mg，每日两次)与其他抗逆转录病毒药物的联合使用，该试验招募了15名妊娠中期和晚期的孕妇产后．13名受试者在产后(分娩后6-12周)完成试验。药代动力学数据表明，与产后相比，妊娠期间暴露于总曲曲林的情况普遍较高临床药理学]。

在基线(9/13)时病毒学抑制(HIV-1 RNA小于50拷贝/mL)的受试者中，病毒学抑制一直维持到妊娠晚期和产后。在基线时HIV-1 RNA大于50拷贝/mL和小于400拷贝/mL的受试者中(3/13)，病毒载量仍然小于400拷贝/mL。在一名HIV-1 RNA在基线(1/13)大于1000拷贝/mL的受试者中，HIV-1 RNA在研究期间仍大于1000拷贝/mL。在这项研究中，13名感染艾滋病毒的孕妇生下了13名婴儿。2名婴儿无法获得HIV-1检测结果。在完成研究的11名感染艾滋病毒的孕妇所生的11名具有艾滋病毒-1检测结果的婴儿中，所有婴儿在分娩时的艾滋病毒-1检测结果均为阴性。与INTELENCE在非怀孕成人中的已知安全性相比，未观察到意外的安全性发现。

动物的数据

在妊娠第6至16天和第6至19天，分别对大鼠(250、500和1000 mg/kg/天)和家兔(125、250和375 mg/kg/天)进行了生殖和发育毒性研究。在这两个物种中，没有观察到与治疗相关的胚胎-胎儿效应。此外，在妊娠第7天至哺乳第7天对大鼠进行的一项产前和产后发育研究中，未观察到与治疗相关的影响。在这些动物研究中，高剂量的全身药物暴露与MRHD研究相同。

泌乳

风险概述

的疾病控制和预防中心建议感染艾滋病毒1型的母亲不要母乳喂养婴儿，以免有产后传播艾滋病毒的危险。

根据有限的数据，已证明在人类母乳中存在曲曲碱。没有关于依曲维碱对母乳喂养婴儿的影响的数据，也没有关于依曲维碱对产奶量的影响的数据。

由于潜在的(1)HIV-1传播(在hiv阴性的婴儿中)，(2)产生病毒耐药性(在hiv阳性的婴儿中)和(3)母乳喂养婴儿的不良反应类似于在成人中看到的不良反应，指示母亲不要母乳喂养如果他们正在接受智能。

儿童使用

已证实intellence用于治疗2岁至18岁以下感染艾滋病毒的儿科患者的安全性和有效性[见]迹象和剂量和给药方法]。在2岁至18岁以下的儿童患者中使用intellence的证据得到了充分且对照良好的成人intellence研究的支持，另外还有来自两项治疗经验丰富的儿科受试者的2期试验的数据，TMC125-C213, 6岁至18岁以下(N=101)和TMC125-C234/IMPAACT P1090, 2岁至6岁以下(N=20)。这两项研究都是开放标签、单臂试验，使用依曲维林加优化的背景方案。在临床试验中，除了皮疹(大于或等于2级)在儿科受试者中更常见外，安全性、药代动力学和疗效与成人观察到的相当[见]不良反应，临床药理学,临床研究]。已报道了接受intellence治疗的儿童患者出现史蒂文斯-约翰逊综合征的上市后报告[见]警告和注意事项,不良反应]。

2岁以下的儿童患者不推荐使用智能治疗临床药理学]。TMC125-C234/IMPAACT P1090纳入了5名1岁至2岁以下的hiv感染者。与成人相比，1岁至2岁以下儿童受试者的曲维碱暴露低于hiv感染成人(AUC几何平均比[90% CI]为0.59[0.34,1.01])。在24周前或24周内停药的4名可评估受试者中有3名出现病毒学失败(证实HIVRNA大于或等于400拷贝/mL)。在经历病毒学失败的3名受试者中，有1名出现了对曲维林的基因型和表型抗性。

老年使用

智能的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年人和年轻受试者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，因为他们更容易出现肝肾或心功能下降，以及伴随疾病或其他药物治疗[见]临床药理学]。

肝损伤

轻度(Child-Pugh A类)或中度(Child-Pugh B类)肝功能损害患者不需要调整intellence的剂量。智能的药代动力学尚未评估严重肝功能损害患者(Child-Pugh分类C)[见]临床药理学]。

肾功能损害

由于依曲维林的肾脏清除率可以忽略不计(小于1.2%)，因此预计肾脏损害患者的全身清除率不会降低。肾损害患者不需要调整剂量。由于依曲维碱与血浆蛋白高度结合，它不太可能被显著去除血液透析或腹膜透析(见临床药理学]。

过量

没有具体的解药过量服用智能人类过量使用智能的经验是有限的。在健康志愿者中研究的最高剂量是每天一次400毫克。过量使用intellence的治疗包括一般的支持措施，包括监测生命体征和观察患者的临床状态。因为卵黄碱是高度蛋白质结合的，透析不太可能导致活性物质的显著去除。

禁忌症

一个也没有。

临床药理学

作用机制

依特拉维林是一种抗逆转录病毒药物微生物学]。

药效学

心脏电生理学

在一项41名健康受试者的全面QT/QTc研究中，intellence 200mg每日两次或400mg每日一次不影响QT/QTc间期。

药物动力学

在健康成人受试者、接受过hiv -1治疗的成人和儿童受试者中测定了intellence的药代动力学特性。hiv -1感染受试者的全身暴露量(AUC)低于健康受试者(表5)。

表5:Etravirine 200mg每日两次在hiv -1感染的成年受试者中的群体药代动力学估计(来自第48周的3期试验的综合数据)

参数	Etravirine N = 575
AUC12h·h (ng / mL)
几何平均值±标准差	4522±4710
中位数(范围)	4380年(458 - 59084)
C0h (ng / mL)
几何平均值±标准差	297±391
中位数(范围)	298 (2 - 4852)
*所有参加3期临床试验的hiv -1感染受试者均接受darunavir/ritonavir 600/ 100mg，每日两次，作为其背景方案的一部分。因此，表5所示的药代动力学参数估计说明了由于与darunavir/ritonavir联合给药而导致的依曲维林药代动力学参数的降低。

注:中间蛋白结合调节EC₅₀感染HIV-1/IIIB的MT4细胞在体外等于4ng /mL。

吸收和生物利用度

口服给药后，依曲维林被吸收，Tmax约为2.5 ~ 4小时。INTELENCE的绝对口服生物利用度尚不清楚。

在健康受试者中，联合口服雷尼替丁或奥美拉唑不会影响依曲维林的吸收，但药物会增加胃pH值。

食物对口腔吸收的影响

与饭后给药相比，空腹给药时，etravirine的全身暴露(AUC)减少了约50%。在研究的膳食范围内，全身暴露于曲维碱是相似的。评估的各种膳食的总热量含量从345千卡(17克脂肪)到1160千卡(70克脂肪)不等。

分布

约99.9%的乙酰丙氨酸与血浆蛋白结合，主要是白蛋白(99.6%)和α 1-酸性糖蛋白(97.66% ~ 99.02%)在体外．曲维碱在血浆以外的腔室中的分布(如:脑脊髓液，生殖器呼吸道分泌物)尚未在人类中进行评估。

新陈代谢

人肝微粒体(HLMs)的体外实验表明，依曲维碱主要经历新陈代谢通过CYP3A, CYP2C9和CYP2C19酶在细胞培养中，主要代谢物由二甲基苯腈部分的甲基羟基化形成，其抗野生型HIV的活性至少比依曲维林低90%。

消除

单次口服800毫克¹⁴c -曲维林，分别占给药剂量的93.7%和1.2%¹⁴粪便和尿液中分别检出c -曲弗碱。未改变的依曲维碱占粪便给药剂量的81.2% ~ 86.4%。尿中未检出未改变的依曲维碱。依曲维林的平均(±标准差)终止半衰期约为41(±20)小时。

特定的人群

老年患者

艾滋病毒感染者的群体药代动力学分析显示，在评估的年龄范围(18至77岁)内，依曲维林的药代动力学没有显著差异[见]特定人群使用]。

儿科患者

在115名接受过治疗的2岁至18岁以下的hiv -1感染儿童受试者中，曲曲维林的药代动力学表明，以体重为基础的给药剂量导致的曲曲维林暴露与每天两次接受200毫克intellence的成人相当[见]剂量和给药方法]。依曲维碱的药动学参数AUC12h和co0h见表6。

表6:2岁至18岁以下接受治疗的HIV-1感染儿童受试者的曲曲维碱药动学参数(TMC125-C213[人群PK]和TMC125-C234/P1090)

研究	TMC125-C213	Tmc125 - c234 /冲击p1090
年龄范围(岁)	(6年至18年以下)	(2年至6年以下)
参数	N = 101	N = 14
AUC12h·h (ng / mL)
几何平均值±标准差	3742±4314	3504±2923
中位数(范围)	4499年(62 - 28865)	3579年(1221 - 11815)
C0h (ng / mL)
几何平均值±标准差	205±342	183±240
中位数(范围)	287 (2 - 2276)	162 (54 - 908)

依曲维林在2岁以下儿童中的药代动力学和剂量尚未确定[见]特定人群使用]。

男女患者

在男性和女性之间没有观察到显著的药代动力学差异。

种族或民族群体

在hiv感染的受试者中，群体药代动力学分析没有显示种族对暴露于依曲维林的影响。

肾脏损害患者

依曲维林在肾功能损害患者中的药代动力学尚未研究。这是质量平衡研究的结果¹⁴c -依曲维林显示，给药剂量中只有不到1.2%的依曲维林作为代谢物随尿液排出。尿中未检出未改变的药物。由于依曲维碱与血浆蛋白高度结合，它不太可能通过血液透析或血液透析被显著去除腹膜透析(见特定人群使用]。

肝功能损害患者

曲弗碱主要由肝脏代谢。正常肝功能(16例)、轻度肝功能损害(Child-Pugh A级，8例)和中度肝功能损害(Child-Pugh B级，8例)患者多次给药后，依曲维林的稳态药代动力学参数相似。严重肝功能损害对依曲维林药代动力学的影响尚未得到评价特定人群使用]。

怀孕和产后

服用INTELENCE 200mg，每日2次联合其他抗逆转录病毒药物(13例2 NRTIs, 1例2 NRTIs +洛匹那韦+利托那韦，1例2 NRTIs +雷替格拉韦)后，基于个体内比较，妊娠期间总依曲维碱的Cmax和AUC12h较产后(6-12周)高23% ~ 42%。妊娠期与产后(6-12周)相比，总曲碱Cmin增高78 ~ 125%，有2例患者在产后(6-12周)Cmin <10 ng/mL[排除这2例患者后，总曲碱Cmin增高11% ~ 16%](见表7)[见特定人群使用]。妊娠期间增加的依曲维碱暴露量不被认为具有临床意义。妊娠中期、妊娠晚期和产后，依曲维碱的蛋白结合率相似(>99%)。

表7:作为抗逆转录病毒治疗方案的一部分，每日2次给予依曲维林200 mg后，在2周内总依曲维林的药代动力学结果^nd妊娠三个月，3^{理查德·道金斯}妊娠期和产后。

平均值±SD(中位数)	产后 N = 10	2nd三个月 N = 13	3.理查德·道金斯三个月 N = 10 *
Cmin, ng/mL	269±182 (284)__	383±210 (346)	349±103 (371)
Cmax, ng/mL	569±261 (528)	774±300 (828)	±238 (694)
AUC12h, ng·h/mL	5004±2521 (5246)	6617±2766 (6836)	6846±1482 (6028)
*n=9为AUC12h __2例受试者在产后C <10 ng/mL, C为334±135(315)，排除在描述性分析之外(N=8)。

乙型肝炎和/或丙型肝炎合并感染的患者

TMC125-C206和TMC125-C216试验的群体药代动力学分析显示，同时感染乙型和/或丙型肝炎病毒的hiv -1感染者对依曲维林的清除率降低。基于智能的安全概况[见不良反应]，同时感染乙型和/或丙型肝炎病毒的患者无需调整剂量。

药物的相互作用

曲弗碱是CYP3A、CYP2C9和CYP2C19的底物。因此，intellence与诱导或抑制CYP3A、CYP2C9和CYP2C19的药物联合使用可能会改变intellence的治疗效果或不良反应。

曲弗林是CYP3A的诱导剂，也是CYP2C9、CYP2C19和P-gp的抑制剂。因此，作为CYP3A、CYP2C9和CYP2C19底物的药物或由P-gp携带intellence转运的药物共给药可能会改变共给药药物的治疗效果或不良反应谱。

药物相互作用研究是用intellence和其他可能共同给药的药物以及一些常用的药物作为药代动力学相互作用的探针进行的。其他药物合用对曲维林AUC、Cmax、Cmin值的影响见表8(其他药物对intelligence的影响)。联合给药对其他药物AUC、Cmax、Cmin值的影响见表9 (intelligence对其他药物的影响)。有关临床建议的信息，请参见药物的相互作用]。

表8:药物相互作用:在共同给药的药物存在下，曲曲碱的药动学参数

流行性流感减毒活疫苗药物	联合用药的剂量/时间表	N	曝光	曲维碱药动学参数平均比值90% CI;无影响= 1.00
				Cmax	AUC	Cmin
与HIV蛋白酶抑制剂共同给药 (π)
Atazanavir	400毫克每日一次	14	↑	1.47 (1.36 - 1.59)	1.50 (1.41 - 1.59)	1.58 (1.46 - 1.70)
Atazanavir / ritonavi *	300/100毫克，每日一次	14	↑	1.30 (1.17 - 1.44)	1.30 (1.18 - 1.44)	1.26 (1.12 - 1.42)
内/例如	600/100毫克，每日两次	14	↑	0.68 (0.57 - 0.82)	0.63 (0.54 - 0.73)	0.51 (0.44 - 0.61)
Lopinavir /例如 (平板电脑)	400/100毫克，每日两次	16	↓	0.70 (0.64 - 0.78)	0.65 (0.59 - 0.71)	0.55 (0.49 - 0.62)
例如	600毫克，每日两次	11	↓	0.68 (0.55 - 0.85)	0.54 (0.41 - 0.73)	附加说明
Saquinavir /例如	1000/100毫克，每日两次	14	↓	0.63 (0.53 - 0.75)	0.67 (0.56 - 0.80)	0.71 (0.58 - 0.87)
Tipranavir /例如	500/200毫克，每日两次	19	↓	0.29 (0.22 - 0.40)	0.24 (0.18 - 0.33)	0.18 (0.13 - 0.25)
与核苷类逆转录酶抑制剂共同给药 (种转录)
地达诺新	400毫克每日一次	15	↔	1.16 (1.02 - 1.32)	1.11 (0.99 - 1.25)	1.05 (0.93 - 1.18)
富马酸替诺福韦	300毫克每日一次	23	↓	0.81 (0.75 - 0.88)	0.81 (0.75 - 0.88)	0.82 (0.73 - 0.91)
与CCR5拮抗剂联合给药
Maraviroc	300毫克，每日两次	14	↔	1.05 (0.95 - 1.17)	1.06 (0.99 - 1.14)	1.08 (0.98 - 1.19)
Maraviroc (与darunavir/ritonavir合用时)__	150/600/100毫克，每日两次	10	↔	1.08 (0.98 - 1.20)	1.00 (0.86 - 1.15)	0.81 (0.65 - 1.01)
与整合酶链转移抑制剂共同给药
Raltegravir	400毫克，每日两次	19	↔	1.04 (0.97 - 1.12)	1.10 (1.03 - 1.16)	1.17 (1.10 - 1.26)
与其他药物合用
蒿甲醚/ lumefantrine	80/480毫克，6次剂量，分别在0,8,24,36,48和60小时	14	↔	1.11 (1.06 - 1.17)	1.10 (1.06 - 1.15)	1.08 (1.04 - 1.14)
阿托伐他汀	40毫克每日一次	16	↔	0.97 (0.93 - 1.02)	1.02 (0.97 - 1.07)	1.10 (1.02 - 1.19)
克拉霉素	500毫克，每日两次	15	↑	1.46 (1.38 - 1.56)	1.42 (1.34 - 1.50)	1.46 (1.36 - 1.58)
氟康唑	每天早上一次，200毫克	16	↑	1.75 (1.60 - 1.91)	1.86 (1.73 - 2.00)	2.09 (1.90 - 2.31)
奥美拉唑	40毫克每日一次	18	↑	1.17 (0.96 - 1.43)	1.41 (1.22 - 1.62)	附加说明
帕罗西汀	20毫克，每日一次	16	↔	1.05 (0.96 - 1.15)	1.01 (0.93 - 1.10)	1.07 (0.98 - 1.17)
雷尼替丁	150毫克，每日两次	18	↓	0.94 (0.75 - 1.17)	0.86 (0.76 - 0.97)	附加说明
利福	300毫克每日一次	12	↓	0.63 (0.53 - 0.74)	0.63 (0.54 - 0.74)	0.65 (0.56 - 0.74)
伏立康唑	200毫克，每日两次	16	↑	1.26 (1.16 - 1.38)	1.36 (1.25 - 1.47)	1.52 (1.41 - 1.64)
CI =置信区间;N =有数据的受试者数;N.A. =不可用;↑=增加;↓=减少;↔=无变化 *在HIV感染者中，与阿扎那韦/利托那韦联合给药时的全身暴露与在3期试验中观察到的与intellence和darunavir/利托那韦联合给药后的全身暴露相似 (作为背景方案的一部分)。 __依曲维碱暴露的参考是依曲维碱在达那韦/利托那韦存在时的药动学参数。

表9:药物相互作用:智能存在下共同给药药物的药代动力学参数

流行性流感减毒活疫苗药物	联合用药的剂量/时间表	N	曝光	共给药药动学参数平均比值90% CI;无效应= 1.00
				Cmax	AUC	Cmin
与HIV蛋白酶抑制剂共同给药 (π)
Atazanavir	400毫克每日一次	14	↓	0.97 (0.73 - 1.29)	0.83 (0.63 - 1.09)	0.53 (0.38 - 0.73)
Atazanavir /例如	300/100毫克，每日一次	13	↓	0.97 (0.89 - 1.05)	0.86 (0.79 - 0.93)	0.62 (0.55 - 0.71)
Atazanavir /例如*	300/100毫克，每日一次	20.	↓	0.96 (0.80 - 1.16)	0.96 (0.76 - 1.22)	0.82 (0.55 - 1.22)
内/例如	600/100毫克，每日两次	15	↔	1.11 (1.01 - 1.22)	1.15 (1.05 - 1.26)	1.02 (0.90 - 1.17)
Fosamprenavir /例如	700/100毫克，每日两次	8	↑	1.62 (1.47 - 1.79)	1.69 (1.53 - 1.86)	1.77 (1.39 - 2.25)
Lopinavir /例如 (平板电脑)	400/100毫克，每日两次	16	↔	0.89 (0.82 - 0.96)	0.87 (0.83 - 0.92)	0.80 (0.73 - 0.88)
Saquinavir /例如	1000/100毫克，每日两次	15	↔	1.00 (0.70 - 1.42)	0.95 (0.64 - 1.42)	0.80 (0.46 - 1.38)
Tipranavir /例如	500/200毫克，每日两次	19	↑	1.14 (1.02 - 1.27)	1.18 (1.03 - 1.36)	1.24 (0.96 - 1.59)
与核苷类逆转录酶抑制剂共同给药 (种转录)
地达诺新	400毫克每日一次	14	↔	0.91 (0.58 - 1.42)	0.99 (0.79 - 1.25)	附加说明
富马酸替诺福韦	300毫克每日一次	19	↔	1.15 (1.04 - 1.27)	1.15 (1.09 - 1.21)	1.19 (1.13 - 1.26)
与CCR5拮抗剂联合给药
Maraviroc	300毫克，每日两次	14	↓	0.40 (0.28 - 0.57)	0.47 (0.38 - 0.58)	0.61 (0.53 - 0.71)
Maraviroc (与darunavir/ritonavir合用时)__	150/600/100毫克，每日两次	10	↑	1.77 (1.20 - 2.60)	3.10 (2.57 - 3.74)	5.27 (4.51 - 6.15)
与整合酶链转移抑制剂共同给药
Dolutegravir	50毫克每日一次	16	↓	0.48 (0.43 ~ 0.54)	0.29 (0.26 ~ 0.34)	0.12 (0.09至0.16)
Dolutegravir (与darunavir/ritonavir合用时)	50毫克每日一次+ 600/100毫克每日两次	9	↓	0.88 (0.78至1.00)	0.75 (0.69 ~ 0.81)	0.63 (0.52 ~ 0.76)
Dolutegravir (当与洛匹那韦/利托那韦合用时)	50毫克每日一次+ 400/100毫克每日两次	8	↔	1.07 (1.02至1.13)	1.11 (1.02至1.20)	1.28 (1.13至1.45)
Raltegravir	400毫克，每日两次	19	↓	0.89 (0.68 - 1.15)	0.90 (0.68 - 1.18)	0.66 (0.34 - 1.26)
与其他药物合用
蒿甲醚	80/480毫克，6次剂量，分别在0,8,24,36,48和60小时	15	↓	0.72 (0.55 - 0.94)	0.62 (0.48 - 0.80)	0.82 (0.67 - 1.01)
Dihydroartemisinin		15	↓	0.84 (0.71 - 0.99)	0.85 (0.75 - 0.97)	0.83 (0.71 - 0.97)
Lumefantrine		15	↓	1.07 (0.94 - 1.23)	0.87 (0.77 - 0.98)	0.97 (0.83 - 1.15)
阿托伐他汀	40毫克每日一次	16	↓	1.04 (0.84 - 1.30)	0.63 (0.58 - 0.68)	附加说明
2-hydroxy-atorvastatin		16	↑	1.76 (1.60 - 1.94)	1.27 (1.19 - 1.36)	附加说明
丁丙诺啡	个人剂量方案范围为4/1毫克至16/4毫克，每日一次	16	↓	0.89 (0.76 - 1.05)	0.75 (0.66 - 0.84)	0.60 (0.52 - 0.68)
Norbuprenorphine		16	↔	1.08 (0.95 - 1.23)	0.88 (0.81 - 0.96)	0.76 (0.67 - 0.87)
克拉霉素	500毫克，每日两次	15	↓	0.66 (0.57 - 0.77)	0.61 (0.53 - 0.69)	0.47 (0.38 - 0.57)
14-hydroxyclarithromycin		15	↑	1.33 (1.13 - 1.56)	1.21 (1.05 - 1.39)	1.05 (0.90 - 1.22)
地高辛	0.5 mg单次剂量	16	↑	1.19 (0.96 - 1.49)	1.18 (0.90 - 1.56)	附加说明
炔雌醇	0.035毫克，每日一次	16	↑	1.33 (1.21 - 1.46)	1.22 (1.13 - 1.31)	1.09 (1.01 - 1.18)
炔诺酮	1毫克每日1次	16	↔	1.05 (0.98 - 1.12)	0.95 (0.90 - 0.99)	0.78 (0.68 - 0.90)
氟康唑	每天早上一次，200毫克	15	↔	0.92 (0.85 - 1.00)	0.94 (0.88 - 1.01)	0.91 (0.84 - 0.98)
R(-)美沙酮	个人剂量方案范围为60至130毫克/天	16	↔	1.02 (0.96 - 1.09)	1.06 (0.99 - 1.13)	1.10 (1.02 - 1.19)
S(+)美沙酮		16	↔	0.89 (0.83 - 0.97)	0.89 (0.82 - 0.96)	0.89 (0.81 - 0.98)
帕罗西汀	20毫克，每日一次	16	↔	1.06 (0.95 - 1.20)	1.03 (0.90 - 1.18)	0.87 (0.75 - 1.02)
利福	300毫克每日一次	12	↓	0.90 (0.78 - 1.03)	0.83 (0.75 - 0.94)	0.76 (0.66 - 0.87)
25- o-desacetylrifabutin	300毫克每日一次	12	↓	0.85 (0.72 - 1.00)	0.83 (0.74 - 0.92)	0.78 (0.70 - 0.87)
西地那非	50 mg单剂	15	↓	0.55 (0.40 - 0.75)	0.43 (0.36 - 0.51)	附加说明
N-desmethyl-sildenafil		15	↓	0.75 (0.59 - 0.96)	0.59 (0.52 - 0.68)	附加说明
伏立康唑	200毫克，每日两次	14	↑	0.95 (0.75 - 1.21)	1.14 (0.88 - 1.47)	1.23 (0.87 - 1.75)
CI =置信区间;N =有数据的受试者数;N.A. =不可用;↑=增加;↓=减少;↔=无变化 *感染艾滋病毒的科目 __与每日两次150毫克的马拉维洛克相比

微生物学

作用机制

卵黄碱是HIV-1的NNRTI。Etravirine直接与逆转录酶(RT)结合，并通过破坏酶的催化位点来阻断rna依赖和DNA依赖的DNA聚合酶的活性。曲弗碱不抑制人DNA聚合酶α、β和γ。

细胞培养中的抗病毒活性

Etravirine对急性感染t细胞系、人外周血单核细胞和中位EC的人单核/巨噬细胞中的实验室菌株和临床分离的野生型HIV-1有活性₅₀值范围为0.9至5.5 nM(即0.4至2.4 ng/mL)。Etravirine在细胞培养中对广泛的HIV-1 M组分离株(a、B、C、D、E、F、G亚型)具有抗病毒活性₅₀值范围为0.29 ~ 1.65 nM和EC₅₀值在11.5 ~ 21.7 nM之间。当与以下抗逆转录病毒药物(NNRTIs)联合使用时，Etravirine未显示出拮抗作用:delavirdine、efavirenz和nevirapine;N(t)RTIs为阿巴卡韦、二腺苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦和齐多夫定;主要药物有:安普那韦、阿扎那韦、达那韦、因地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替那韦;gp41融合抑制剂ENF;整合酶链转移抑制剂raltegravir和CCR5共受体拮抗剂maraviroc。

电阻

细胞培养

在不同来源和亚型的野生型HIV-1以及NNRTI耐药HIV-1细胞培养中选择了抗依曲韦林菌株。降低对曲曲维碱的易感性通常需要在逆转录酶中进行不止一次的替换，其中最常见的是:L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C和M230I。

在治疗经验的科目

在3期试验TMC125-C206和TMC125-C216中，在含intellence方案的第48周病毒学失败的受试者中最常见的替换是V179F, V179I和Y181C，这些替换通常出现在多个其他NNRTI耐药相关替换的背景中。在使用intellence对HIV-1感染受试者进行的所有试验中，最常见的替换是:L100I、E138G、V179F、V179I、Y181C和H221Y。其他在不到10%的病毒学失败分离株中出现的nnrti耐药相关替代包括K101E/H/P、K103N/R、V106I/M、V108I、Y181I、Y188L、V189I、G190S/C、N348I和R356K。使用NNRTI替代依曲维林治疗有助于降低依曲维林的敏感性，依曲维林敏感性的中位数变化为参考值的40倍，与基线相比的中位数变化为6倍。

抗力移转

已观察到nnrti之间的交叉耐药。在使用含有依曲维林的方案进行病毒学治疗失败后，预计会对德拉韦林、依非韦伦和/或奈韦拉平产生交叉耐药。含利匹韦林方案的病毒学失败与利匹韦林耐药性的发展可能导致对曲维林的交叉耐药性(见Treatment-Naïve EDURANT (rilpivirine) 3期临床试验中的hiv -1感染受试者下文)。在含有多拉韦林的方案病毒学失败后，观察到对伊曲维林的交叉耐药，并发展为多拉韦林耐药。一些nnrti耐药病毒对依曲维林敏感，但基因型和表型检测应指导依曲维林的使用(见基线基因型/表型和病毒学结果分析如下)。

定点NNRTI突变病毒

Etravirine对65株HIV-1毒株中的55株(85%)具有抗病毒活性，这些毒株在与NNRTI耐药性相关的RT位点上具有单氨基酸取代，包括最常见的K103N。与etravirine易感性降低3倍以上相关的单氨基酸取代是K101A, K101P, K101Q, E138G, E138Q, Y181C, Y181I, Y181T, Y181V和M230L，其中Y181I降低最大(EC变化13倍)₅₀值)和Y181V(17倍的EC变化₅₀值)。含有单一NNRTI耐药相关取代的突变菌株(K101P、K101Q、E138Q或M230L)在依曲维林和依非韦伦之间具有交叉耐药。多数人(61人中有39人;有2个或3个氨基酸取代的NNRTI突变病毒对伊屈弗碱的敏感性降低(倍数变化大于3)。HIV-1对伊屈弗碱的抗性水平最高的是V179F + Y181C(187倍变化)，V179F + Y181I(123倍变化)，或V179F + Y181C + F227C(888倍变化)。

临床分离株

Etravirine对6171株nnrti耐药临床分离株中的60%保持小于或等于3倍的变化。在同一小组中，临床分离株对德拉韦林、依非韦伦和/或奈韦拉平耐药的比例分别为79%、87%和95%(定义为在测定中高于其各自的生物临界值的倍数变化)。在TMC125- c206和TMC125- C216中，34%的基线分离株对依曲维林的敏感性降低(倍数变化大于3)，60%、69%和78%的基线分离株分别对德拉韦定、依非韦伦和奈韦拉平耐药。在接受依曲维林治疗且TMC125-C206和TMC125-C216病毒学失败的受试者中，治疗失败时获得的病毒分离株分别有90%、84%和96%对德拉韦林、依非韦伦和奈韦拉平耐药。

Treatment-Naïve EDURANT (Rilpivirine) 3期临床试验中的hiv -1感染受试者

目前还没有关于在使用含有利匹韦林的方案后出现病毒学失败的受试者中使用依曲维林的临床数据。然而，在利匹韦林成人临床开发项目中，有证据表明利匹韦林和依曲维林之间存在表型交叉耐药。在利匹韦林3期临床试验的汇总分析中，38名利匹韦林病毒学失败的受试者有证据表明HIV-1毒株对利匹韦林具有基因型和表型抗性。在这些受试者中，89%(34名受试者)的病毒学失败分离株根据表型数据对依曲维林产生交叉耐药。因此，可以推断，在病毒学失败和里尔匹韦林耐药性的发展之后，很可能对伊曲维林产生交叉耐药性。更多信息请参考EDURANT (rilpivirine)的处方信息。

基线基因型/表型和病毒学结果分析

在TMC125-C206和TMC125-C216中，基线替换L100I、E138A、I167V、V179D、V179F、Y181I、Y181V或G190S的存在与对曲曲维碱的病毒学应答降低有关。当存在3个或更多额外的2008年IAS-USA定义的NNRTI替代时，与对曲曲碱的病毒学反应降低相关的其他替代包括A98G, K101H, K103R, V106I, V179T和Y181C。K103N是基线时TMC125-C206和TMC125-C216中最普遍的NNRTI替代，它的存在不影响intellence组的反应。总体而言，随着基线NNRTI替代次数的增加，对依曲维林的应答率下降(显示为第48周病毒载量低于50个血浆HIV RNA拷贝/mL的受试者比例)(表10)。

表10:在合并TMC125-C206和TMC125-C216的非vf排除人群中，按ias - usa定义的NNRTI替代的基线数量计算，第48周时HIV-1 RNA拷贝数低于50 /mL的受试者比例

ias - usa定义的NNRTI替代*	Etravirine N = 561
	重复使用/未使用的ENF	de novo ENF
所有的范围	61% (254/418)	76% (109/143)
0	68% (52/76)	95% (20/21)
1	67% (72/107)	77% (24/31)
2	64% (75/118)	86% (38/44)
3.	55% (36/65)	62% (16/26)
≥4	37% (19/52)	52% (11/21)
	安慰剂 N = 592
所有的范围	34% (147/435)	59% (93/157)
ENF: enfuvirtide *2008 IAS-USA定义的替代产品:V90I、A98G、L100I、K101E/H/P、K103N、V106A/I/M、V108I、E138A、V179D/F/T、Y181C/I/V、Y188C/H/L、G190A/S、P225H、M230L

根据基线依曲维碱表型评估的应答率见表11。这些基线表型组是基于TMC125-C206和TMC125-C216中选择的受试者群体，并不意味着代表intelligence的明确临床易感性断点。提供这些数据是为了给临床医生提供基于治疗经验丰富的患者治疗前对依曲维林易感性的病毒学成功可能性的信息。

表11:在混合TMC125-C206和TMC125-C216中，48周时基线表型和ENF使用低于50个HIV-1 RNA拷贝/mL的受试者比例

褶皱变化	Etravirine N = 559
	重复使用/未使用的ENF	de novo ENF	临床反应范围
所有的范围	61% (253/416)	76% (109/143)	总体响应
0 - 3	69% (188/274)	83% (75/90)	高于整体反应
> 3-13	50% (39/78)	66% (25/38)	低于整体反应
> 13	41% (26/64)	60% (9/15)	低于整体反应
	安慰剂 N = 583
所有的范围	34% (145/429)	60% (92/154)
ENF: enfuvirtide *非vf排除分析

通过包括ENF在内的背景疗法的表型敏感性评分(PSS)，病毒学应答者(病毒载量小于50个HIV-1 RNA拷贝/mL)的比例见表12。

表12:TMC125-C206和TMC125-C216非vf排除人群的表型敏感性评分(PSS)在第48周的病毒学反应(病毒载量小于50 HIV-1 RNA拷贝/mL)

PSS *	智力+ br N = 559	安慰剂+ BR N = 586
0	43% (40/93)	5% (5/95)
1	61% (125/206)	28% (64/226)
2	77% (114/149)	59% (97/165)
≥3	75% (83/111)	72% (72/100)
*表型敏感性评分(PSS)定义为背景治疗中有效抗逆转录病毒药物的总数，受试者的基线病毒分离物在表型抗性试验中显示敏感。背景疗法中的每种药物分别根据病毒分离物是否对该药物敏感或耐药打分为“1”或“0”。在PSS的计算中，如果FC小于等于10,darunavir被视为敏感抗逆转录病毒药物;如果以前没有使用过ENF，则将其视为敏感抗逆转录病毒。这个计算不包括智能。

临床研究

治疗经验丰富的成人受试者

intellence的临床疗效来自2项正在进行的、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验TMC125-C206和TMC125-C216 (DUET-1和DUET-2)的48周数据分析，这些试验在1个或多个NNRTI耐药相关替代药物的受试者中进行。这些试验在设计上是相同的，下面的结果是两个试验的合并数据。

TMC125-C206和TMC125-C216是三期研究，旨在评估与安慰剂联合背景方案(BR)相比，intellence联合背景方案(BR)的安全性和抗逆转录病毒活性。符合条件的受试者是接受抗逆转录病毒治疗至少8周且血浆HIV-1 RNA大于5000拷贝/mL的HIV-1感染患者。此外，受试者在筛选或先前的基因型分析中有1个或多个NNRTI耐药相关的替换，并且在筛选时有3个或更多以下主要PI替换:D30N、V32I、L33F、M46I/L、I47A/V、G48V、I50L/V、V82A/F/L/S/T、I84V、N88S或L90M。随机分组是根据ENF在BR中的预期使用、先前使用达那韦/利托那韦和筛选病毒载量进行分层的。病毒学应答定义为在第48周HIV-1 RNA低于50拷贝/mL。

所有研究对象均接受darunavir/ritonavir作为其BR的一部分，以及至少2种其他研究者选择的抗逆转录病毒药物(N[t]RTIs，伴或不伴ENF)。在接受智力治疗的受试者中，25.5%是第一次使用ENF (新创)和20.0%的再生能源。在接受安慰剂治疗的受试者中，有26.5%使用了新创ENF和20.4%重复使用ENF。

在TMC125-C206和TMC125-C216的合并分析中，智能组和安慰剂组的人口统计学和基线特征是平衡的(表13)。表13显示了智能组和安慰剂组中选定的人口统计学和基线疾病特征。

表13:受试者的人口统计学和基线疾病特征(合并分析TMC125-C206和TMC125-C216)——

	智力+ br N = 599	安慰剂+ BR N = 604
人口特征
年龄中位数，年(范围)	46 (18 - 77)	45 (18 - 72)
性
男性	90.0%	88.6%
女	10.0%	11.4%
比赛
白色	70.1%	69.8%
黑色的	13.2%	13.0%
拉美裔	11.3%	12.2%
亚洲	1.3%	0.6%
其他	4.1%	4.5%
基线疾病特征
中位基线血浆HIV-1 RNA(范围)，log10拷贝/毫升	4.8 (2.7 - -6.8)	4.8 (2.2 - -6.5)
基线病毒载量受试者百分比:
< 30,000拷贝/mL	27.5%	28.8%
≥30,000 copies/mL和< 100,000 copies/mL	34.4%	35.3%
≥100,000拷贝/mL	38.1%	35.9%
中位基线CD4+细胞计数(范围)，细胞/mm3.	99 (1 - 789)	109 (0 - 912)
基线CD4+细胞计数的受试者百分比:
< 50 cells/mm3.	35.6%	34.7%
≥50 cells/mm3.< 200 cells/mm3.	34.8%	34.5%
≥200 cells/mm3.	29.6%	30.8%
初级PI替换次数的中位数(范围)*	4(鹿)	4(主)
既往使用过NNRTIs的受试者百分比:
0	8.2%	7.9%
1	46.9%	46.7%
> 1	44.9%	45.4%
曾使用过以下nnrti的受试者百分比:
依法韦伦	70.3%	72.5%
奈韦拉平	57.1%	58.6%
Delavirdine	13.7%	12.6%
NNRTI RASs数量的中位数(范围)__	2(主)	2(鹿)
以下nnrti病毒的中位数折叠变化:
Delavirdine	27.3	26.1
依法韦伦	63.9	45.4
Etravirine	1.6	1.5
奈韦拉平	74.3	74.0
既往使用融合抑制剂的受试者百分比	39.6%	42.2%
具有背景治疗表型敏感性评分(PSS)的受试者百分比‡:
0	17.0%	16.2%
1	36.5%	38.7%
2	26.9%	27.8%
≥3	19.7%	17.3%
RASs =耐药性相关替代，BR=背景方案，FC = EC的折叠变化50 *IAS-USA初级PI替代产品[2007年8月/ 9月]:D30N、V32I、L33F、M46I/L、I47A/V、G48V、I50L/V、I54L/M、L76V、V82A/F/L/S/T、I84V、N88S、L90M __Tibotec NNRTI RASs [June 2008]: A98G, V90I, L100I, K101E/H/P/Q, K103H/N/S/T, V106A/M/I, V108I, E138A/G/K/Q, V179D/E/F/G/I/T, Y181C/I/V, Y188C/H/L, V189I, G190A/C/E/Q/S, H221Y, P255H, F227C/L, M230I/L, P236L, K238N/T, Y318F ‡计算背景治疗的PSS(在第7天确定)。百分比基于具有可用表型数据的受试者数量。对于融合抑制剂(恩福韦肽)，如果在之前的治疗中使用该药物达到基线，则认为受试者耐药。此计算不包括智能。

在合并TMC125-C206和TMC125-C216研究人群中，intelligence组和安慰剂组受试者在第48周的疗效见表14。

表14:第48周的治疗结果(合并分析TMC125-C206和TMC125-C216)

	智力+ br N = 599	安慰剂+ BR N = 604
48周病毒载量< 50 HIV-1 RNA拷贝/mL时的病毒学应答	359例(60%)	232例(38%)
48周病毒载量≥50 HIV-1 RNA拷贝/mL时病毒学失败	123例(21%)	201例(33%)
死亡	11 (2%)	19 (3%)
第48周之前的中断:
由于病毒学失败	58 (10%)	110例(18%)
由于不良事件	31 (5%)	14 (2%)
由于其他原因	17 (3%)	28 (5%)
BR =背景方案

在第48周，70.8%的智力治疗组的HIV-1 RNA低于400拷贝/毫升，而安慰剂治疗组的这一比例为46.4%。从基线到第48周，血浆HIV-1 RNA的平均下降为-2.23个log copies/mL，而安慰剂组的平均下降为-1.46个log copies/mL。与基线相比，智力治疗组的CD4+细胞计数平均增加96个细胞/毫米，安慰剂治疗组的CD4+细胞计数平均增加68个细胞/毫米。

在重复使用或不使用ENF的研究人群中，57.4%的智力治疗组和31.7%的安慰剂治疗组的HIV-1 RNA低于50拷贝/mL。使用ENF的研究人群新创结果显示，67.3%的智力组和57.2%的安慰剂组的HIV-1 RNA低于50拷贝/mL。

治疗后出现的CDC C类事件发生在4%的智力组和8.4%的安慰剂组。

TMC125-C227研究是一项随机、探索性、主动对照、开放标签的2b期试验。符合条件的受试者是有治疗经验的PI-naïve hiv -1感染受试者，在筛查或先前的基因型分析中有NNRTI耐药的基因型证据。对116名受试者的病毒学反应进行了评估，这些受试者被随机分为59名智能组(intelligence)或57名研究者选择的PI组(PI)，每组接受2次研究者选择的N(t) rti治疗。与pi治疗的对照组相比，智能治疗的受试者抗病毒反应较低，对N(t)RTIs和智能的易感性降低。

有治疗经验的儿科受试者(2岁至18岁以下)

两项2期临床试验TMC125-C213和TMC125-C234/IMPAACT P1090对有治疗经验的儿科受试者的疗效。

儿童受试者(6岁至18岁以下[TMC125-C213])

TMC125-C213是一项评估intellence药代动力学、安全性、耐受性和有效性的单臂2期试验，招募了101名接受过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染儿童，受试者年龄在6岁至18岁以下，体重至少16公斤。有资格参加这项试验的受试者接受抗逆转录病毒治疗，确认血浆HIV-1 RNA至少为500拷贝/mL，筛查时病毒对intellence易感性。

中位基线血浆HIV-1 RNA为3.9 log拷贝/mL，中位基线CD4+细胞计数为385 x 10⁶细胞/毫米^3.．

在第24周，52%的受试者HIV-1 RNA低于50拷贝/mL, HIV-1 RNA低于400拷贝/mL的受试者比例为67%。平均CD4+细胞计数较基线增加112 × 10⁶细胞/毫米^3.．

儿童受试者(2岁至6岁以下[TMC125-C234/ impact P1090])

TMC125-C234/IMPAACT P1090是一项1/2期临床试验，在20名2岁至6岁以下接受过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染儿童中评估intellence的药代动力学、安全性、耐受性和有效性。该研究招募了在抗逆转录病毒治疗方案治疗至少8周后出现病毒学失败或中断治疗至少4周的受试者。纳入的受试者在接受抗逆转录病毒治疗时有病毒学失败史，确认HIV-1 RNA血浆病毒载量大于1000拷贝/mL，并且在筛选时没有证据表明对曲维林有表型抗性。

中位基线血浆HIV-1 RNA为4.4 log拷贝/mL，中位基线CD4+细胞计数为817.5 x 10⁶细胞/毫米^3.基线CD4+百分比中位数为28%。

评估病毒学反应，定义为血浆病毒载量低于400 HIV-1 RNA拷贝/mL。

研究治疗包括依曲维林加抗逆转录病毒药物的优化背景方案。除依曲维林外，所有20名受试者均接受利托那韦增强蛋白酶抑制剂联合1或2种nrti (n=14)和/或联合整合酶抑制剂(n=7)。

在第24周分析时，17名受试者已完成至少24周的治疗或提前停止治疗。在第24周，有数据的受试者中，小于400 HIV-1 RNA拷贝/mL的比例为88%(15/17)，小于50 HIV-1 RNA拷贝/mL的比例为50%(7/14)。血浆HIV-1 RNA从基线到第24周的中位变化为-2.14 log拷贝/mL。中位CD4+细胞计数增加和中位CD4+百分比较基线增加为298 × 10⁶细胞/毫米^3.分别是5%。

患者信息

INTELENCE^®
(in-tel-ence)
(etravirine)平板电脑

重要提示:向您的医疗保健提供者或药剂师询问不应与intellence一起服用的药物。有关详细信息，请参阅“在服用intellence之前，我应该告诉我的医疗保健提供者什么?”

什么是智能?

智慧是一种用于治疗人类的处方药免疫缺陷在过去服用过HIV-1药物的成人和2岁及以上儿童中，HIV-1病毒感染与其他HIV-1药物联合使用。

HIV-1是导致艾滋病的病毒(收购了免疫缺陷综合症)。不建议2岁以下儿童使用本品。

在服用intellence之前，我应该告诉我的医疗保健提供者什么?

在服用本品之前，请告知您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 有肝脏问题，包括乙型或丙型肝炎。
• 怀孕或计划怀孕。如果您在使用INTELENCE治疗期间怀孕，请告知您的医疗保健提供者。
  怀孕注册表:在怀孕期间服用智能的人有一个怀孕登记。此登记的目的是收集有关您和您的宝宝的健康信息。与您的医疗保健提供者讨论如何加入此注册表。
• 正在哺乳或计划哺乳。如果你服用了智能，不要母乳喂养。
  • 如果你感染了HIV-1，你不应该母乳喂养，因为有将HIV-1传给宝宝的风险。
  • 智慧可以通过母乳传递给宝宝。
  • 和你的医疗保健提供者谈谈喂养宝宝的最佳方式。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

一些药物可能与智能相互作用。当你得到一种新药时，把你的药物清单给你的医疗保健提供者和药剂师看。

• 您可以向您的医疗保健提供者或药剂师索取与intellence相互作用的药物清单。
• 不要在没有告诉你的医疗保健提供者的情况下开始服用新药。您的医疗保健提供者可以告诉您与其他药物一起服用是否安全。

我应该怎样服用智能?

• 在使用INTELENCE治疗期间，请在您的医疗保健提供者的护理下。
• 每天完全按照您的医疗保健提供者的处方服用智能药片。
• 您的医疗保健提供者会告诉您服用多少智能药片以及何时服用。如果您对何时服用INTELENCE有疑问，请咨询您的医疗保健提供者。
• 每天服用2次。
• 如果您的孩子服用了INTELENCE，您的医疗保健提供者将根据您孩子的体重开出正确的剂量。
• 饭后一定要服用智能。不要空腹服用智能。如果空腹服用智能药物，效果可能不会那么好。
• 不要改变你的剂量或停止服用智能没有首先与您的医疗保健提供者交谈。
• 整片吞下智能药片，与液体，如水。不要咀嚼药片。
• 如果您无法整片吞下，您可以按以下方式服用:
  第一步:测量大约5毫升(1茶匙)的水，倒入杯子里。
  第二步:将药片放入装有5毫升水的杯子中。如果需要，加更多的水覆盖药片。不要将药片放在其他液体中。
  第三步:搅拌均匀，直到水看起来像牛奶。
  第四步:加入少量(大约15毫升或1汤匙)液体。可以用水，但加入橙汁或牛奶而不是水可能更容易服用。不要使用温热(温度超过104°F或40°C)或碳酸饮料。
  第五步:马上喝下混合物。
  第六步:在杯子里加入更多的橙汁，牛奶或水，冲洗杯子几次，每次完全吞咽，以确保你服用了你的全部剂量的智能。
• 重要的是，在治疗期间不要错过或跳过智能剂量。
• 当您的智能供应开始不足时，请从您的医疗保健提供者或药房获得更多。重要的是不要耗尽智能。即使停药很短一段时间，血液中的艾滋病毒数量也可能增加。
• 如果服用过量，请立即致电您的医疗保健提供者或前往最近的急诊室。

智能的可能副作用是什么?

智能会导致严重的副作用，包括:

• 严重的皮疹和过敏反应。皮疹是智能的常见副作用。女性患皮疹的风险更高。很少，皮疹可以是严重的，并可能导致死亡。严重皮疹伴水泡或皮肤脱皮，包括口腔或眼睛周围的区域，可能更频繁地发生在18岁以下的儿童谁服用智能与其他HIV-1药物联合使用比成人。如果出现皮疹，立即打电话给你的医疗保健提供者;严重的病例可能需要在医院治疗。

如果您出现皮疹并出现以下任何症状，请停止服用本品，并立即致电您的医疗保健提供者或寻求医疗帮助:

• • 发热
  • 一般感觉不舒服
  • 极度疲劳
  • 肌肉或关节疼痛
  • 口腔出现水泡或溃疡
  • 皮肤起水泡或剥落
  • 眼睛红肿眼睛发红或肿胀
  • 肿胀嘴巴、嘴唇或脸的肿胀
  • 呼吸的问题

有时过敏反应会影响身体器官，比如肝脏。如果您有以下任何肝脏问题的迹象或症状，请立即致电您的医疗保健提供者:

• • 皮肤变黄或眼睛变白
  • 尿液呈深色或茶色
  • 淡色大便(大便)
  • 恶心或呕吐
  • 食欲不振
  • 胃部右侧疼痛、疼痛或压痛
• 免疫系统的改变(免疫重建综合症)可能发生在你开始服用HIV-1药物的时候。你的免疫系统可能会变得更强，并开始对抗隐藏在你体内很长时间的感染。如果在开始使用HIV-1药物后出现任何新的症状，请立即致电您的医疗保健提供者。
• 体脂变化可能发生在服用HIV-1药物的人身上。这些变化可能包括上背部和颈部(“水牛驼峰”)、乳房和身体中部(躯干)的脂肪量增加。腿部、手臂和面部的脂肪也会减少。这些问题的确切原因和长期健康影响尚不清楚。

在成人中，智能最常见的副作用包括皮疹以及麻木，刺痛或手或脚疼痛。

在儿童中最常见的副作用包括皮疹和腹泻。

这些并不是智能的所有可能的副作用。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储智能?

• 将智能片剂储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。
• 保持智能在原来的瓶子。
• 保持瓶子紧密关闭，以保护智能免受水分。
• 智能瓶包含一个干燥剂包，以帮助保持您的药品干燥(保护它不受潮)。每瓶25毫克片剂含2包干燥剂。每瓶100毫克和200毫克片剂含有3包干燥剂。把干燥剂包放在瓶子里。不要吃干燥剂包。

把智能和所有药物放在儿童够不到的地方。

关于安全有效使用智能的一般信息

有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。不要在没有规定的情况下使用智能。不要把智能给其他人，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的医疗保健提供者或药剂师询问为医疗专业人员编写的有关智能的信息。

智能的成分是什么?

活性成分:etravirine。

25毫克和100毫克的INTELENCE片含有以下非活性成分:胶体硅二氧化硅、交联纤维素钠、羟丙纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁和微晶纤维素。

200毫克智能片含有以下非活性成分:胶体二氧化硅、交联纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素和硅化微晶纤维素。

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。