描述
INSPRA含有eperenone，是一种醛固酮与矿皮质激素受体结合。
依泼烯酮在化学上被描述为妊娠-4-烯-7,21-二羧酸，9,11-环氧-17-羟基-3oxo-， γ-内酯，甲酯，(7α，11α，17α)-。它的实验式是C24H30.O6它的分子量是414.50。eperenone的结构公式如下:
 |
依普利酮是一种无色、白色到灰白色的结晶粉末。它极微溶于水，其溶解度基本上与ph无关。eperenone的辛醇/水分配系数在pH 7.0时约为7.1。
INSPRA口服片剂含有25毫克或50毫克依普利酮和以下非活性成分:乳糖、微晶纤维素、交联纤维素钠、羟丙纤维素钠、十二烷基硫酸钠、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化钛、聚乙二醇、聚山梨酯80、氧化铁黄和氧化铁红。
迹象
心梗后心力衰竭
INSPRA可提高急性心肌梗死(MI)后射血分数降低(≤40%)(HFrEF)的症状性心力衰竭稳定患者的生存率。
高血压
INSPRA适用于治疗高血压，以降低血压。降低血压可降低致死性和非致死性心血管(CV)事件(主要是中风和心肌梗死)的风险。这些益处已在各种药理学类降压药的对照试验中得到证实。
高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当的脂质控制、糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、运动和限制钠摄入量。许多患者需要一种以上的药物来达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参阅已出版的指南，例如国家高血压教育计划的国家预防、检测、评估和治疗高血压联合委员会(JNC)的指南。
许多抗高血压药物，从各种药理学类别和不同的作用机制，已经在随机对照试验中显示降低心血管发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是药物的其他药理学性质，是主要负责这些好处。最大和最一致的心血管结果获益是卒中风险的降低，但心肌梗死和心血管死亡率的降低也经常出现。
收缩压或舒张压升高会导致心血管风险增加，并且在血压较高的情况下，每毫米汞柱的绝对风险增加更大，因此即使适度降低严重高血压也可以提供实质性的益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压所带来的相对风险降低是相似的，因此，对于独立于高血压的高风险患者(例如，糖尿病或高脂血症患者)，绝对益处更大，这类患者将有望从更积极的治疗中获益，以达到降低血压的目标。
一些降压药对黑人患者的降压作用较小(作为单一疗法)，许多降压药还有其他经批准的适应症和作用(例如，对心绞痛、心力衰竭或糖尿病肾病)。这些考虑可以指导治疗的选择。
INSPRA可单独使用或与其他抗高血压药物合用。
剂量和给药方法
心梗后心力衰竭
起始剂量为25mg，每日一次，然后逐渐调整至推荐剂量50mg，每日一次，最好在患者耐受的4周内。
一旦开始使用INSPRA治疗，根据血清钾水平调整剂量，见表1。
表1:心肌梗死后心力衰竭的剂量调整
| 血清钾(mEq/L) | 剂量调整 |
| < 5.0 | 每隔一天25毫克到25毫克每天一次25毫克到50毫克每天一次 |
| 5.0 - -5.4 | 没有调整 |
| 5.5 - -5.9 | 50毫克，每天一次，到25毫克，每天一次25毫克，每天一次，到25毫克，每隔一天25毫克，每隔一天25毫克 |
| ≥6.0 | 当钾水平降至<5.5 mEq/L时，每隔一天停用并重新开始25mg |
高血压
INSPRA的推荐起始剂量为50mg，每日一次。INSPRA在4周内达到完全治疗效果。对于每日一次50mg血压反应不足的患者，将INSPRA剂量增加至每日两次50mg。不推荐使用更高剂量的INSPRA，因为它们对血压的影响并不比100毫克大，而且与高钾血症的风险增加有关[见]临床研究］.
推荐的监控
在开始INSPRA治疗前、第一周内和开始治疗或剂量调整后一个月测量血清钾。此后定期评估血清钾。
在患者开始使用中度CYP3A抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素- ii阻滞剂或非甾体抗炎药后3-7天内检查血清钾和血清肌酐。
使用适度CYP3A抑制剂的剂量调整
心肌梗死后HFrEF患者接受中度CYP3A抑制剂(如红霉素、沙奎那韦、维拉帕米和氟康唑)，每日一次不超过25mg。在接受中度CYP3A抑制剂的高血压患者中，起始剂量为25mg，每日一次。对于血压反应不足，剂量可增加至最大25毫克，每日两次[见]药物的相互作用］.
如何提供
剂型及剂量
- 25毫克片剂:黄色菱形双凸薄膜包衣片剂，一边是辉瑞，另一边是NSR超过25
- 50mg片剂:黄菱形双凸薄膜包衣片剂，一边是辉瑞，另一边是NSR超过50
储存和处理
INSPRA片剂为黄色，菱形双凸，薄膜涂层。辉瑞公司是他们的老板之一。它们的供应如下:
| 剂量 | 第2面 | NDC 0025 - xxxx - xx | ||
| 瓶/ 30 | 瓶/ 90 | 单位剂量 | ||
| 25毫克 | NSR 25 | 1710 - 01 | 1710 - 02年 | 1710 - 03 |
| 50毫克 | NSR 50 | 1720 - 03 | 1720 - 01 | NA |
缩写:NA=不适用。
保存在25°C(77°F);允许在15-30°C(59-86°F)范围内移动[参见USP控制室温］.
分销:G.D. Searle LLC，辉瑞公司分部，纽约州，纽约州10017。修订日期:2018年5月
副作用
以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:
- 血钾过高(见警告和预防措施］
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
心梗后心力衰竭
在EPHESUS中，3307名接受INSPRA治疗的患者和3301名安慰剂治疗的患者进行了安全性评估。INSPRA报告的不良事件总发生率(78.9%)与安慰剂(79.5%)相似。不论年龄、性别或种族，不良事件发生率相似。两组患者因不良事件而停止治疗的比例相似(INSPRA组为4.4%，安慰剂组为4.3%)，最常见的停药原因是高钾血症、心肌梗死和肾功能异常。
在接受INSPRA治疗的患者中，不良反应发生率高于安慰剂的患者是高钾血症(3.4% vs. 2.0%)和肌酐升高(2.4% vs. 1.5%)。两组患者因高钾血症或肾功能异常而停药的比例均低于1.0%。
高血压
在3091例高血压患者中对INSPRA的安全性进行了评估。690例患者治疗6个月以上，106例患者治疗1年以上。
在安慰剂对照研究中，INSPRA组总体不良事件发生率为47%，安慰剂组为45%。不论年龄、性别或种族，不良事件发生率相似。在接受INSPRA治疗的患者中，有3%的患者和接受安慰剂治疗的患者因不良事件而停止治疗。INSPRA停药的最常见原因是头痛、头晕、心绞痛/心肌梗死和GGT升高。
INSPRA组有男性乳房发育和阴道异常出血的报告，而安慰剂组没有。随着治疗时间的延长，发病率增加。
上市后经验
在批准后使用INSPRA期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。皮肤:血管神经性水肿，皮疹
临床化验结果
心梗后心力衰竭
肌酸酐
据报道，6.5%的接受INSPRA治疗的患者和4.9%接受安慰剂治疗的患者的血压升高超过0.5 mg/dL。
钾
在以弗所[见临床研究的频率钾(<3.5 mEq/L或>5.5 mEq/L或≥6.0 mEq/L)与安慰剂比较的结果见表2。
表2:EPHESUS低钾血症(<3.5 mEq/L)或高钾血症(>5.5或≥6.0 mEq/L)
| 钾(毫克当量/ L) | 用费 (N = 3251) n (%) |
安慰剂 (N = 3237) n (%) |
| < 3.5 | 273 (8.4) | 424 (13.1) |
| > 5.5 | 508 (15.6) | 363 (11.2) |
| ≥6.0 | 180 (5.5) | 126 (3.9) |
高钾血症的发生率随着肾功能的下降而增加。
表3:基线肌酐清除率测定的EPHESUS高钾血症(>5.5 mEq/L)率*
| 基线肌酐清除率 | 用费 (N = 508) n (%) |
安慰剂 (N = 363) n (%) |
| ≤30毫升/分钟 | 160 (32) | 82 (23) |
| 31-50毫升/分钟 | 122 (24) | 46 (13) |
| 51 - 70毫升/分钟 | 86 (17) | 48 (13) |
| > 70毫升/分钟 | 56 (11) | 32 (9) |
| *使用Cockroft-Gault公式估算。 | ||
在患有蛋白尿(16% vs 11%)、糖尿病(18% vs 13%)或两者兼有(26% vs 16%)的患者中，INSPRA治疗组的EPHESUS高钾血症发生率高于安慰剂组。
高血压
钾
在安慰剂对照的固定剂量研究中，血清钾的平均升高与剂量相关，见表4，以及值>5.5 mEq/L的频率。
表4:在安慰剂对照、固定剂量的INSPRA高血压研究中，血清钾升高
| 每日剂量 | n | 平均增加mEq/L | % >5.5 mEq/L |
| 安慰剂 | 194 | 0 | 1 |
| 25 | 97 | 0.08 | 0 |
| 50 | 245 | 0.14 | 0 |
| One hundred. | 193 | 0.09 | 1 |
药物的相互作用
CYP3A抑制剂
依普利酮的代谢主要通过CYP3A介导。对于强CYP3A抑制剂的药物，不要使用INSPRA禁忌症和临床药理学］.
心肌梗死后HFrEF患者服用中度CYP3A抑制剂，每日一次不超过25mg。在患有高血压服用中度CYP3A抑制剂，起始剂量为25mg，每日一次。对于血压反应不足，剂量可增加至最大25毫克，每日两次[见]剂量和给药方法和临床药理学］.
ACE抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂
当依普利酮与ACE抑制剂和/或ARB合用时，高钾血症的风险增加。建议密切监测血钾和肾功能，特别是有肾功能受损危险的患者，如老年人[见]警告和预防措施］.
锂
eperenone的药物相互作用研究锂还没有进行过。在利尿剂和利尿剂同时使用锂的患者中有锂毒性的报道血管紧张素转换酶抑制剂。如果INSPRA与锂同时使用，应经常监测血清锂水平。
非甾体抗炎药(NSAIDs)
eperenone与an的药物相互作用研究非甾体抗炎药还没有进行过。其他保钾降压药与非甾体抗炎药联合使用已被证明可降低血压抗高血压影响部分患者，结果严重血钾过高肾功能受损的患者。因此，当INSPRA和非甾体抗炎药同时使用时，应监测血压和血清钾水平。
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
血钾过高
肾功能受损的患者患高钾血症的风险更高，蛋白尿，糖尿病以及同时使用ace、arb、非甾体抗炎药和中度CYP3A抑制剂的患者。通过适当的患者选择和监测，将高钾血症的风险降至最低剂量和给药方法，禁忌症，不良反应,药物的相互作用］.监测患者是否出现高钾血症，直至确定INSPRA的效果。出现高钾血症(5.5-5.9 mEq/L)的患者可在适当调整剂量的情况下继续使用INSPRA治疗。剂量减少会降低钾含量。不能避免使用中度CYP3A抑制剂的患者应减少依普利酮的剂量[见]药物的相互作用］.
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
依普利酮在包括体外细菌在内的一系列试验中无基因毒性诱变（艾姆斯测试在沙门氏菌种虫害和大肠杆菌)，体外哺乳动物细胞诱变(小鼠)淋巴瘤细胞)，体外染色体畸变(中国仓鼠卵巢细胞)，体内大鼠骨髓微核形成，以及大鼠肝脏体内/体外非预定DNA合成。
无药物相关肿瘤反应杂合的在剂量高达1000mg /kg/天的情况下对P53缺陷小鼠进行6个月的测试(全身AUC暴露量高达接受100mg /天治疗剂量的人类暴露量的9倍)。统计上显著增加良性的甲状腺2年后，在雄性和雌性大鼠中，给予埃普利酮250 mg/kg/天(最高试验剂量)，而雄性大鼠仅给予75 mg/kg/天，均观察到肿瘤。这些剂量提供的全身AUC暴露量约为100mg /天的人类平均治疗暴露量的2至12倍。对大鼠重复给药增加肝结合和甲状腺素的清除，从而通过代偿机制导致TSH水平升高。通过这种啮齿类动物特异性机制产生甲状腺肿瘤的药物在人类身上没有显示出类似的效果。
1000mg /kg/天埃普利酮连续10周(AUC是100mg /天人用治疗剂量的17倍)，雄性大鼠精液重量下降囊泡附睾和生育能力略有下降。给药剂量为15 mg/kg/天及以上(AUC是100 mg/天人类治疗剂量的5倍)的犬具有剂量相关性前列腺癌萎缩。每日100mg /kg/天治疗1年后，前列腺萎缩是可逆的。前列腺萎缩的狗在性欲性行为或精液质量。睾丸重量和组织学在任何剂量的实验动物中均未受到依普利酮的影响。
特定人群使用
怀孕
风险概述
从已发表的怀孕期间使用依普利酮的病例报告中获得的现有数据不足以确定与药物相关的重大出生缺陷风险。流产，不良的产妇或胎儿结局(见临床考虑）.在动物实验中，在器官发生过程中，妊娠大鼠和家兔分别以100毫克/天治疗剂量的32倍和31倍剂量服用依普利酮，未观察到不良发育影响。
该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。
临床考虑
疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险
妊娠期高血压会增加孕妇患子痫前症，妊娠期糖尿病、早产和分娩并发症(如需要剖腹产，以及产后出血）.高血压会增加胎儿患宫内生长受限和子宫内的死亡。孕妇高血压应仔细监测和相应的管理。
孕妇心脏衰竭早产的风险会增加。中风的体积怀孕期间心率增加，增加心输出量尤其是在怀孕的前三个月。临床分型心脏病可能随着怀孕而恶化并导致产妇死亡。密切监测孕妇心衰的不稳定性。
数据
动物的数据
胚胎-胎儿发育研究在器官发生过程中对大鼠和家兔分别给予1000 mg/kg/天和300 mg/kg/天的剂量(分别暴露于100 mg/天治疗剂量下人类AUC的32和31倍)。没有产生畸形的在大鼠或家兔中观察到效果，尽管观察到大鼠胎儿体重下降，母兔体重下降，兔胎儿吸收和后吸收增加植入在最高给药剂量下观察到损失。
在一项产前和产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳第20天，给怀孕大鼠服用剂量高达1000mg /kg/天的依普利酮。幼仔体重从出生时开始下降，剂量为1000 mg/kg/天。
泌乳
风险概述
目前还没有关于人乳中是否存在eperenone的人体数据，也没有关于eperenone对母乳喂养的婴儿或母乳产量是否有影响的人体数据。泌乳大鼠的乳汁中含有依普利酮。当一种药物存在于动物奶中时，这种药物很可能也会存在于人乳中。
生殖潜能的女性和男性
不孕不育
根据动物数据，使用INSPRA可能会损害雄性的生育能力。在成年大鼠中，暴露于100毫克/天人类治疗剂量的17倍的依普利酮，雄性生育能力下降。未评估效果的可逆性[见]临床前毒理学］.
儿童使用
在一项为期10周的研究中高血压4 - 16岁的儿童患者每天服用高达100毫克的INSPRA，其剂量与成人相似，但INSPRA并没有有效降低血压。在这项研究和一项为期1年的儿童安全性研究中，149例患者(年龄范围5至17岁)报告的不良事件发生率与成人相似。
INSPRA尚未在小于4岁的高血压患者中进行研究，因为在老年儿科患者中的研究没有证明其有效性。
目前还没有对儿童心力衰竭患者进行INSPRA的研究。
老年使用
心梗后心力衰竭
在以弗所的患者总数中，65岁及以上的3340例(50%)，75岁及以上的1326例(20%)。75岁以上的患者似乎没有从使用INSPRA中获益临床研究］.
老年和年轻患者的总体不良事件发生率无差异。然而，由于与年龄相关的肌酐清除率降低，在65岁及以上的患者中，实验室记录的高钾血症发生率增加警告和注意事项］.
高血压
在INSPRA高血压临床研究的受试者中，65岁及以上的有1123人(23%)，75岁及以上的有212人(4%)。在老年受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，但由于年龄相关的肌酸清除后，高钾血症的风险可能增加[见]警告和注意事项］.
过量
没有人过量使用eperenone的病例报告。在小鼠、大鼠或犬中，单次口服剂量的Cmax暴露量至少是接受埃普利酮100 mg/天的人的25倍，未观察到致死性。狗显示呕吐Cmax为人类治疗Cmax的41倍时出现震颤，在更高暴露时出现镇静和抽搐。
人类用药过量最可能的表现是低血压或血钾过高。每个人都不能被移除血液透析。eperenone已被证明与木炭广泛结合。如果出现症状性低血压，应给予支持治疗。如果出现高钾血症，应开始标准治疗。
禁忌症
适用于所有患者
INSPRA禁忌用于以下所有患者:
- 起始时血清钾>5.5 mEq/L;
- 肌酐清除率≤30ml /min，或
- 同时给予强CYP3A抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、奈法唑酮、曲莱霉素、克拉霉素、利托那韦和奈非那韦)[见]药物的相互作用，临床药理学］.
治疗高血压患者
INSPRA禁忌用于以下高血压患者的治疗:
临床药理学
作用机制
Eplerenone与矿皮质激素受体结合并阻断醛固酮的结合，醛固酮是肾素的一种成分血管紧张素-aldosterone-system(老城)。醛固酮的合成，主要发生在肾上腺受多种因素调节，包括血管紧张素II和非raas介质，如促肾上腺皮质激素(ACTH)和钾。醛固酮与两者的矿皮质激素受体结合上皮(如肾)和非上皮组织(如心脏、血管和脑)，并通过诱导钠重吸收和可能的其他机制升高血压。
依普利酮已被证明能使血浆肾素和血清醛固酮持续升高，这与醛固酮抑制肾素分泌的负调节反馈一致。血浆肾素活性和醛固酮循环水平的增加并不能克服依普利酮的作用。
eperenone选择性结合人矿物皮质激素受体相对于它的结合重组人类糖皮质激素，孕酮,雄激素受体。
药效学
在联合临床研究中，接受INSPRA治疗的患者的平均心率没有显著变化。在药代动力学研究中，147名正常受试者的心电图变化评估中，未观察到INSPRA对心率、QRS持续时间、PR或QT间期的一致影响。
药物动力学
依普利酮主要被细胞色素P450 (CYP) 3A4清除新陈代谢，消除半衰期为3至6小时。2天内达到稳态。吸收不受食物影响。CYP3A抑制剂(如酮康唑、沙奎那韦)可增加eperenone的血药浓度。
吸收与分布
口服给药后约1.5至2小时达到依普利酮的平均血药浓度峰值。吸收不受食物影响。的absolute bioavailability of eplerenone is 69% following administration of a 100 mg oral tablet. Both peak plasma levels (Cmax) and area under the curve (AUC) are dose proportional for doses of 25 mg to 100 mg and less than proportional at doses above 100 mg. Upon repeat dosing, steady state levels are reached within 2 days.
依普利酮的血浆蛋白结合率约为50%，主要与α 1-酸性糖蛋白结合。稳态分布的表观体积在42 ~ 90l之间，eperenone不优先结合红细胞。
代谢与排泄
依普利酮的代谢主要通过CYP3A4介导。在人血浆中未发现埃普利酮的活性代谢物。
不到5%的依普利酮剂量在尿液和粪便中作为不变药物回收。单次口服放射性标记药物后，约32%的剂量随粪便排出，约67%随尿液排出。依普利酮的消除半衰期约为3至6小时。表观血浆清除率约为10l /hr。
年龄、性别和种族
在老年人(≥65岁)、男性和女性以及黑人中，研究了每天一次100mg剂量的依普利酮的药代动力学。在稳定状态下，老年受试者的Cmax(22%)和AUC(45%)比年轻受试者(18 ~ 45岁)增加。依普利酮的药代动力学在男性和女性之间无显著差异。在稳定状态下，黑人的Cmax低19%，AUC低26%剂量和给药方法和特定人群使用］.
肾功能损害
在不同程度肾功能损害患者和血液透析患者中评价依普利酮的药代动力学。与对照组相比，严重肾功能损害患者的稳态AUC和Cmax分别升高38%和24%，血液透析患者的稳态AUC和Cmax分别降低26%和3%。血浆依普利酮清除率与肌酐清除率无相关性。依普利酮不能通过血液透析去除警告和预防措施］.
肝损伤
在中度(Child-Pugh B级)肝功能损害患者中研究了400 mg依普利酮的药代动力学，并与正常受试者进行了比较。eperone的稳态Cmax和AUC分别提高了3.6%和42%。
心脏衰竭
在8例心衰患者(NYHA分类II-IV)和8例匹配(性别、年龄、体重)的健康对照中评价了依普利酮50mg的药代动力学。与对照组相比，稳定型心力衰竭患者的稳态AUC和Cmax分别高出38%和30%。
药物之间相互作用
依普利酮主要由CYP3A4代谢。CYP3A抑制剂导致暴露增加[见]药物的相互作用］.
药物-药物相互作用研究是用100毫克剂量的依普利酮进行的。
单剂量INSPRA 100 mg和CYP3A抑制剂酮康唑200 mg，每日2次，与单用eplerone相比，eplerone的Cmax为1.7倍，AUC为5.4倍。
依普利酮与中度CYP3A抑制剂(例如:红霉素BID 500mg，维拉帕米240mg，每日1次，沙奎那韦1200mg，每日3次，氟康唑200mg，每日1次)导致依普利酮Cmax增加40% - 60%，AUC增加100% - 190%。
葡萄柚果汁使暴露量增加了25%。
Eplerenone不是CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9或CYP2D6的抑制剂。依普利酮对胺碘酮、氨氯地平、阿司咪唑、氯唑唑、西沙必利、地塞米松的代谢无抑制作用。右美沙芬、双氯芬酸、17α-乙炔雌二醇、氟西汀、氯沙坦、洛伐他汀、甲比巴比妥、哌醋甲酯、甲基强的松龙、美托洛尔、咪达唑仑、硝苯地平、非那西丁、苯妥英、辛伐他汀、tolbutamide、三唑仑、维拉帕米或华法林。依普利酮不是P-的底物或抑制剂糖蛋白在临床相关剂量。
当eplerenone与西沙必利、环孢素、地高辛、格列本脲、咪达唑仑、口服避孕药(去甲thindrone/炔雌醇)、辛伐他汀或华法林联合使用时，未观察到有临床意义的药物-药物药代动力学相互作用。圣约翰草(一种CYP3A诱导剂)导致eperenone AUC小幅下降(约30%)。
与含铝抗酸剂和含镁抗酸剂联合使用时，埃普利酮的药代动力学无明显变化。
临床研究
心梗后心力衰竭
每个人都张贴急性心肌梗死心衰疗效和生存研究(EPHESUS)是一项多国、多中心、双盲、随机、安慰剂对照的研究，在急性心肌梗死合并左室功能障碍后3至14天临床稳定的患者中进行心室射血分数[LVEF]≤40%)，糖尿病或HF的临床证据(肺交通拥堵通过检查或胸部x射线或S3)。心衰患者的瓣膜性或先天性病因，术后不稳定的患者梗塞心绞痛排除血清钾>5.0 mEq/L或血清肌酐>2.5 mg/dL的患者。允许患者接受标准的心肌梗死后药物治疗，并接受血管重建术血管成形术或冠状动脉旁路移植术手术。
随机分配到INSPRA组的患者初始剂量为25 mg，每日1次，4周后，如果血清钾<5.0 mEq/L，则滴定到目标剂量为50 mg，每日1次。如果血清钾水平≥5.5 mEq/L，则在研究期间随时减少或暂停给药[见]剂量和给药方法］.
以弗所在27个国家的671个中心随机抽取了6632名患者(美国9.3%)。的研究人群主要是白人(90%，黑人1%，亚洲人1%，西班牙裔6%，其他2%)和男性(71%)。平均年龄64岁(22 ~ 94岁)。大多数患者通过检查或x线检查出现肺充血(75%)，Killip II级(64%)。平均射血分数为33%。mi后平均入组时间为7天。MI指数之前的病史包括高血压(60%)、冠状动脉疾病(62%)、血脂异常(48%)、心绞痛(41%)、2型糖尿病(30%)、既往心肌梗死(27%)和心衰(15%)。
INSPRA的平均剂量为43 mg/d。患者还接受了标准治疗，包括阿司匹林(92%)、ACE抑制剂(90%)、β受体阻滞剂(83%)、硝酸盐(72%)、环利尿剂(66%)或HMG-CoA还原酶抑制剂(60%)。
患者平均随访16个月(0 ~ 33个月)。生命状态的确定率为99.7%。
以弗所的共同主要终点是(1)任何原因导致死亡的时间，以及(2)任何一种原因首次发生的时间心血管死亡率[定义为心源性猝死或心衰进展导致的死亡，中风(或其他CV原因)或CV住院(定义为因HF进展而住院);室性心律失常如急性心肌梗塞或中风)。
对于任何原因死亡的共同主要终点，INSPRA组有478例死亡(14.4%)，安慰剂组有554例死亡(16.7%)。INSPRA的死亡风险降低了15%[风险比等于0.85(95%可信区间为0.75 ~ 0.96;log rank检验P = 0.008)。全因死亡率的Kaplan-Meier估计值见图1，死亡率组成见表5。
图1:Kaplan-Meier估计的全因死亡率
 |
表5:以弗所全因死亡率的组成部分
| 用费 (N=3319) N (%) |
安慰剂 N=3313 N (%) |
风险比 | 假定值 | |
| 任何原因死亡 | 478 (14.4) | 554 (16.7) | 0.85 | 0.008 |
| 简历死亡 | 407 (12.3) | 483 (14.6) | 0.83 | 0.005 |
| Non-CV死亡 | 60 (1.8) | 54 (1.6) | ||
| 死亡:不为人知或未被目击的死亡 | 11 (0.3) | 17 (0.5) |
大多数CV死亡归因于猝死、急性心肌梗死和心衰。
综上所述，INSPRA组发生心血管死亡或住院这一共同主要终点的时间较长(风险比0.87,95%可信区间0.79 ~ 0.95,p = 0.002)。包括首次发生CV死亡的时间和所有CV住院(心房心律失常、心绞痛、CV手术、心衰进展、心肌梗死、中风、室性心律失常或其他CV原因)的分析显示，风险比为0.92(95%置信区间0.86至0.99;P = 0.028)。合并终点，包括合并全因住院和死亡率，主要由CV死亡率驱动。EPHESUS的综合终点，包括全因住院和全因死亡率，见表6。
表6:以弗所的死亡率或住院率
| 事件 | 用费 n (%) |
安慰剂 n (%) |
| 心血管死亡或因心衰、中风、心肌梗死或室性心律失常进展而住院1 | 885 (26.7) | 993 (30.0) |
| 死亡 | 407 (12.3) | 483 (14.6) |
| 住院治疗 | 606 (18.3) | 649 (19.6) |
| 心血管死亡或因心衰、中风、心肌梗死、室性心律失常、房性心律失常、心绞痛、心血管手术或其他心血管原因(PVD;低血压) | 1516 (45.7) | 1610 (48.6) |
| 死亡 | 407 (12.3) | 483 (14.6) |
| 住院治疗 | 1281 (38.6) | 1307 (39.5) |
| 全因死亡或住院 | 1734 (52.2) | 1833 (55.3) |
| 死亡1 | 478 (14.4) | 554 (16.7) |
| 住院治疗 | 1497 (45.1) | 1530 (46.2) |
| 1Co-Primary端点。 | ||
如图2所示，某些亚组的死亡率风险比有所不同。尽管非白种人的死亡率较低(648,10 %)，但INSPRA的死亡率风险比在男女和所有种族或族裔群体中都表现出有利。无心衰临床证据的糖尿病患者和年龄大于75岁的患者似乎没有从使用INSPRA中获益。这样的亚组分析必须谨慎解释。
图2:按亚组划分的全因死亡率风险比
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对多种CV生物标志物进行的分析没有证实降低死亡率的作用机制。
高血压
在3091例高血压患者的临床研究中，已经评估了INSPRA单独使用和与其他抗高血压药物联合使用的安全性和有效性。这些研究包括46%的女性、14%的黑人和22%的老年人(年龄≥65岁)。研究排除了基线血钾升高(>5.0 mEq/L)和基线血肌酐升高(通常男性>1.5 mg/dL，女性>1.3 mg/dL)的患者。
在基线舒张压为95 ~ 114 mm Hg的患者中进行了两项固定剂量、安慰剂对照、8 ~ 12周的单药治疗研究，以评估INSPRA的降压效果。在这两项研究中，611名患者被随机分配到INSPRA组，140名患者被随机分配到安慰剂组。患者接受的INSPRA剂量为每日25毫克至400毫克，可为单次每日剂量，也可分为两次每日剂量。图3和图4显示了在这些研究中，INSPRA在高达200mg的剂量下实现的平均安慰剂减去谷袖带血压的降低。
图3:高血压研究中INSPRA剂量反应-谷袖带收缩压安慰剂减去调整后基线平均变化
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图4:高血压研究中INSPRA剂量反应-谷袖带DBP安慰剂减去基线调整平均变化
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每日服用50mg - 200mg INSPRA治疗的患者在坐时收缩压和舒张压谷值显著降低，与安慰剂相比分别为6 - 13mmhg(收缩压)和3 - 7mmhg(舒张压)。这些效果通过24小时动态血压监测(ABPM)的评估得到证实。在这些研究中，对24小时ABPM数据的评估表明，每天给药一次或两次的INSPRA在整个给药间隔内保持降压效果。然而，在总日剂量为100mg时，每天两次50mg的INSPRA比每天一次100mg的INSPRA产生更大的谷袖带(4/ 3mmhg)和ABPM (2/ 1mmhg)血压降低。
使用INSPRA治疗后2周内血压明显降低，4周内达到最大降压效果。在6项研究中，在治疗8至24周后停用INSPRA，并未导致停药后一周的不良事件发生率高于安慰剂或主动对照停药后的不良事件发生率。未服用其他降压药的患者在停药1周后血压升高约6/3 mm Hg，提示INSPRA的降压作用可维持至8 ~ 24周。
在两项固定剂量单药治疗研究和其他使用滴定剂量的研究以及伴随治疗中，使用INSPRA的血压降低在按年龄、性别或种族分析时没有显著差异，只有一个例外。在一项针对低肾素高血压患者的研究中，在INSPRA初始滴定期间，黑人的血压下降幅度小于白人。
INSPRA与ACE抑制剂、ARB、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂和氢氯噻嗪治疗同时进行了研究。当与其中一种药物同时使用时，INSPRA通常会产生预期的降压作用。
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