Innohep

描述

INNOHEP®是一种无菌溶液，含有低分子量的tinzaparin钠肝素钠。可提供多剂量2ml小瓶。

每2ml小瓶含有20,000抗Xa因子IU(抗Xa) tinzaparin钠每mL，共计40,000 IU，和3.1 mg/mL的代谢亚硫酸钠作为稳定剂。瓶中含有10毫克/毫升苯甲醇作为防腐剂。可加入氢氧化钠使pH值范围达到5.0至7.5。

表1 20,000抗xa IU/mL INNOHEP®(丁沙肝素钠注射液)组成

组件	每毫升数量
Tinzaparin钠	20,000抗xa IU
苯甲醇，USP	10毫克
焦亚硫酸钠	3.106毫克1
氢氧化钠，简称USP	必要时
注射用水	q.s至1ml
1相当于3.4 mg/mL亚硫酸氢钠

丁扎肝素钠是一种低分子量肝素钠盐，是利用猪肠黏膜中的肝素酶对肝素进行酶解聚合而得黄杆菌属肝素。大多数组分在链的非还原端具有2- o-硫-4-环氧氨基磺酸结构，在链的还原端具有2-N,6- o-二硫-d -氨基葡萄糖结构。

效价由生物测定法确定，并由第一个国际低分子量肝素标准解释为每毫克抗Xa因子(抗Xa)活性单位。tinzaparin钠抗Xa因子的平均活性约为每毫克100国际单位。平均分子量在5500到7500道尔顿之间。分子量分布为:

< 2000道尔顿< 10%
2000到8000道尔顿60%到72%
> 8000道尔顿22%对36%

结构式:

迹象

INNOHEP®(tinzaparin)与华法林钠联合使用时，适用于伴有或不伴有肺栓塞的急性症状性深静脉血栓的治疗。INNOHEP®(tinzaparin)在住院患者中的安全性和有效性得到了证实。

剂量和给药方法

在给予INNOHEP®(tinzaparin)之前，所有患者都应评估出血性疾病。由于凝血参数不适合监测INNOHEP®(tinzaparin)活性，因此不需要常规监测凝血参数(见预防措施、实验室测试）.

成人用量

INNOHEP®(tinzaparin)治疗伴有或不伴有PE的DVT的推荐剂量为175抗xa IU/kg体重，每天1次给予SC，持续至少6天，直到患者使用华法林抗凝(INR至少为2.0，连续2天)。华法林钠治疗应在适当的时候开始(通常在INNOHEP®(tinzaparin)开始治疗后1-3天内)。妊娠对INNOHEP®(tinzaparin)的药代动力学影响很小或没有影响，妊娠期间不需要调整剂量。

由于INNOHEP®(tinzaparin)理论上可能会影响PT/INR，因此同时接受INNOHEP®(tinzaparin)和华法林治疗的患者应在下一个计划剂量INNOHEP®(tinzaparin)之前抽血检测PT/INR。

表8提供了INNOHEP®(tinzaparin)治疗伴有或不伴有PE的DVT的剂量。对于表8中未显示的患者体重，有必要计算适当的INNOHEP®(tinzaparin)剂量。

应使用适当校准的注射器，以确保从INNOHEP®(tinzaparin)小瓶中提取正确体积的药物。

表8:INNOHEP®(tinzaparin)基于体重的剂量治疗伴或不伴症状性肺栓塞的深静脉血栓

病人体重(磅	深静脉血栓形成的治疗		病人体重(公斤)
	175 IU/kg SC每日一次20000 IU/ mL
	剂量(IU)	数量(毫升)
68 - 80	6000年	0.3	31-36
81 - 94	7000年	0.35	37-42
95 - 107	8000年	0.4	43-48
108 - 118	9000年	0.45	调查
119 - 131	10000年	0.5	54-59
132 - 144	11000年	0.55	60 - 65
145 - 155	12000年	0.6	66 - 70
156 - 168	13000年	0.65	71 - 76
169 - 182	14000年	0.7	77 - 82
183 - 195	15，000	0.75	83 - 88
196 - 206	16000年	0.8	89 - 93
207 - 219	17000年	0.85	94 - 99
220 - 232	18000年	0.9	100 - 105
233 - 243	19000年	0.95	106 - 110
244 - 256	20000年	1	111 - 116
257 - 270	21000年	1.05	117 - 122
271 - 283	22000年	1.1	123 - 128
284 - 294	23000年	1.15	129 - 133
295 - 307	24000年	1.2	134 - 139
308 - 320	25000年	1．25	140 - 145
321 - 331	26000年	1.3	146 - 150
332 - 344	27000年	1.35	151 - 156
345 - 358	28000年	1.4	157 - 162

计算INNOHEP®(tinzaparin) 175抗xa IU / kg SC治疗深静脉血栓的体积(mL):

患者体重(kg) X 0.00875 mL/kg =皮下给药体积(mL)

政府

INNOHEP®(tinzaparin)是一种透明，无色至微黄色溶液，与其他肠外药物产品一样，在给药前应目视检查颗粒物质和变色情况。

INNOHEP®(tinzaparin)通过SC注射给药。它不能通过肌肉注射或静脉注射给药。

皮下注射技术

患者应平躺(仰卧)或坐着，并通过深部SC注射给药INNOHEP®(tinzaparin)。应在左右腹壁前外侧和左右腹壁后外侧交替给药。注射部位应每天更换。针的整个长度应该插入拇指和食指之间的皮肤褶皱;在整个注射过程中应保持皮肤褶皱。为尽量减少瘀伤，注射完成后不要摩擦注射部位。

如何提供

INNOHEP®(tinzaparin)可在以下包装中提供多剂量2ml小瓶:

每盒1 - 2ml小瓶(20,000抗- xa IU / mL)国防委员会50222-342-08

每盒10 - 2ml小瓶(20000 IU / mL)国防委员会50222-342-53

保存在25°C(77°F);允许在15°-30°C(59°-86°F)范围内的偏移[参见USP控制室温]。

请置于儿童接触不到的地方。

生产商:LEO Pharmaceutical Products, DK-2750 Ballerup, Denmark。分销:利奥制药公司，1 Sylvan Way, Parsippany, NJ 07054。1-877-494-4536。修订日期:2010年5月。

副作用

出血:出血是INNOHEP®(tinzaparin钠注射液)最常见的不良事件;然而，大出血的发生率很低。在临床试验中，大出血的定义包括伴有血红蛋白降低≥2克/分升的出血，需要输血2个或更多单位的血液制品，或颅内、腹膜后或主要假体关节出血。数据如表4所示。

表4:急性深静脉血栓合并或不合并肺栓塞治疗中的主要出血事件1

指示	治疗组1
急性DVT伴或不伴肺栓塞的治疗	INNOHEP®(tinzaparin) N = 519 ％	肝素钠 N = 524 ％
主要出血事件2	0.83.	2.73.
1INNOHEP®(tinzaparin) 175 IU/kg，每日1次。未分离肝素初始静脉注射剂量为5000 IU，随后持续静脉输注，调整至aPTT为1.5至2.5，或初始静脉注射剂量为50 IU/kg，随后持续静脉输注，调整至aPTT为2.0至3.0。在所有组中，治疗持续约6至8天，所有患者在前2至3天开始接受口服抗凝治疗。 2出血伴有血红蛋白下降≥2克/分升，需要输血或更多单位的血液制品，或颅内、腹膜后或主要假体关节出血。 3.大出血事件发生率差异的95% CI(1.9%)分别为0.33%和3.47%。

任何组织或器官都可能发生致命性或非致命性出血。体征、症状和严重程度会根据出血的位置和程度而有所不同。出血性并发症可能表现为，但不限于，瘫痪;感觉异常;头痛、胸、腹、关节、肌肉或其他疼痛;头晕;呼吸短促，呼吸或吞咽困难;肿胀;弱点;低血压、休克或昏迷。 Therefore, the possibility of hemorrhage should be considered in evaluating the condition of any anticoagulated patient with complaints which do not indicate an obvious diagnosis (see警告、出血）.

血小板减少症

在临床研究中，使用INNOHEP®(tinzaparin)治疗的患者中有1%发现血小板减少症。严重血小板减少(血小板计数< 50,000/mm³)发生率为0.13%(见警告、血小板减少）.

血清转氨酶升高

在接受丁沙肝素钠治疗DVT的患者中，无症状的天冬氨酸(AST [SGOT])和/或谷丙氨酸(ALT [SGPT])转氨酶水平升高超过实验室参考范围正常上限的3倍，分别高达8.8%和13%。在接受肝素和其他低分子量肝素治疗的患者和健康志愿者中也观察到类似的转氨酶水平升高。这种升高是可逆的，很少与胆红素升高相关(见预防措施、实验室测试）.

局部反应

SC注射INNOHEP®(tinzaparin)后可能出现轻度局部刺激、疼痛、血肿和瘀斑。在接受INNOHEP®(tinzaparin)治疗的患者中，约有16%的患者出现注射部位血肿。

超敏反应

使用INNOHEP®可能发生过敏/类过敏反应(见禁忌症和警告）.

不良事件

表5提供了在接受近端DVT治疗(伴或不伴PE)的患者的临床试验中，INNOHEP®(tinzaparin)或肝素的不良事件报告频率≥1%。

表5:急性深静脉血栓治疗伴或不伴肺栓塞的不良事件发生率≥1%的研究

不良事件	治疗组1
	INNOHEP®(tinzaparin) N = 519 n (%)	肝素钠 N = 524 n (%)
尿路感染	19 (3.7%)	18 (3.4%)
肺栓塞	12 (2.3%)	12 (2.3%)
胸部疼痛	12 (2.3%)	8 (1.5%)
鼻出血	10 (1.9%)	7 (1.3%)
头疼	9 (1.7%)	9 (1.7%)
恶心想吐	9 (1.7%)	10 (1.9%)
出血号	8 (1.5%)	23 (4.4%)
背部疼痛	8 (1.5%)	2 (0.4%)
发热	8 (1.5%)	11 (2.1%)
疼痛	8 (1.5%)	7 (1.3%)
便秘	7 (1.3%)	9 (1.7%)
皮疹	6 (1.2%)	8 (1.5%)
呼吸困难	6 (1.2%)	9 (1.7%)
呕吐	5 (1.0%)	8 (1.5%)
血尿	5 (1.0%)	6 (1.1%)
腹部疼痛	4 (0.8%)	6 (1.1%)
腹泻	3 (0.6%)	7 (1.3%)
贫血	0	7 (1.3%)
NOS =未另行指定 1INNOHEP®(tinzaparin) 175 IU/kg，每日1次。未分离肝素初始静脉注射剂量为5000 IU，随后持续静脉输注，调整至aPTT为1.5至2.5，或初始静脉注射剂量为50 IU/kg，随后持续静脉输注，调整至aPTT为2.0至3.0。在所有组中，治疗持续约6至8天，所有患者在前2至3天开始接受口服抗凝治疗。

已完成或正在进行的试验中的其他不良事件

在已完成或正在进行的临床试验中接受INNOHEP®(tinzaparin)治疗的4000例患者中，报告频率≥1%的其他不良事件按身体系统列出:

身体整体:注射部位血肿，反应未分类。

心血管疾病，一般:低血压、高血压。

中枢和周围神经系统疾病:头晕。

胃肠系统紊乱:肠胃胀气，胃肠紊乱(未注明)，消化不良。

心率和节律紊乱:心动过速。

Myo-、Endo-、心包和瓣膜疾病:心绞痛。

血小板、出血和凝血障碍:血肿,血小板减少症。

精神障碍:失眠、混乱。

红血球疾病:贫血。

抗性机制障碍:愈合受损，感染。

呼吸系统疾病:肺炎，呼吸系统疾病。

皮肤及附属物疾病:皮疹、红斑、瘙痒、大疱疹、皮肤病。

泌尿系统疾病:尿潴留，排尿困难。

血管(心外)疾病:血栓性静脉炎深，血栓性静脉炎深腿。

临床试验中报告的严重不良事件或上市后经历分别包含在表6和表7中:

表6:临床试验中与INNOHEP®(tinzaparin)相关的严重不良事件

类别	严重不良事件
Bleeding-related	肛门直肠的出血
	脑/颅内出血
	鼻出血
	胃肠道出血
	关节积血
	吐血
	血尿
	心包积血
	出血号
	注射部位出血
	黑粪症
	紫癜
	腹膜后/腹腔出血
	阴道出血
	伤口血肿
器官功能障碍	心绞痛
	心律失常
	依赖水肿
	心肌梗死/冠状动脉血栓形成
	血栓栓塞
胎儿/新生儿	先天性畸形
	胎儿死亡
	胎儿窘迫
皮肤的	大疱的喷发
	红斑的皮疹
	斑丘疹的皮疹
	皮肤坏死
血液	粒细胞减少
	血小板减少症
过敏反应	过敏反应
注射部位反应	蜂窝织炎
肿瘤	肿瘤

表7:上市后监测与INNOHEP®(tinzaparin)相关的其他严重不良事件

类别	严重不良事件
器官功能障碍	淤胆型肝炎
	肝酶增加
	周边缺血
	阴茎异常勃起
Bleeding-related	血肿
	咳血
	眼部出血
	直肠出血
皮肤反应	表皮坏死松解症
	缺血性坏死
	史蒂文斯—约翰逊综合征
	荨麻疹
血液	粒细胞缺乏症
	全血细胞减少症
	血小板增多
注射部位反应	脓肿
	坏死
过敏反应	过敏性紫癜
	血管性水肿
胎儿/新生儿	头皮发育不全
	新生儿张力减退
一般	急性发热反应

持续安全监察

当采用神经轴麻醉(硬膜外/脊髓麻醉)或脊髓穿刺时，为预防血栓栓塞并发症而使用抗凝或计划使用低分子肝素或类肝素抗凝的患者有发生硬膜外或脊髓血肿的风险，这可能导致长期或永久性瘫痪(见黑框警告）.

脊髓硬膜外血肿与轴向麻醉或脊髓穿刺INNOHEP(丁沙巴苷)有关。

INNOHEP®(tinzaparin)给予治疗剂量的脊髓硬膜外血肿至少有1例患者未接受神经轴麻醉或脊髓穿刺。

药物的相互作用

由于出血风险增加，INNOHEP®(tinzaparin)应谨慎用于接受口服抗凝血剂、血小板抑制剂(如水杨酸盐、双嘧达莫、亚砜吡嗪、葡聚糖、非甾体抗炎药(包括酮咯酸、丙二胺、噻氯匹定和氯吡格雷)和溶栓剂的患者。如果必须联合给药，建议对这些患者进行密切的临床和实验室监测(见预防措施、实验室测试）.

实验室测试相互作用

血清转氨酶升高

在INNOHEP®(tinzaparin)治疗期间，患者出现了天冬氨酸(AST [SGOT])和丙氨酸(ALT [SGPT])转氨酶水平的无症状可逆性升高(见不良反应，血清转氨酶升高）.在接受肝素和其他低分子量肝素治疗的患者和志愿者中也观察到转氨酶水平的类似增加。

由于转氨酶测定在心肌梗死、肝病和肺栓塞的鉴别诊断中很重要，因此应谨慎解释可能由INNOHEP®(tinzaparin)等药物引起的转氨酶升高。

警告

INNOHEP®(tinzaparin)不用于肌肉或静脉注射。

INNOHEP®(tinzaparin)不能与肝素或其他低分子量肝素互换使用(单位对单位)，因为它们在制造工艺、分子量分布、抗xa和抗iia活性、单位和剂量上存在差异。每一种药物都有自己的使用说明。

INNOHEP®(tinzaparin)不应用于有肝素诱导的血小板减少史的患者禁忌症）.

老年肾功能不全患者死亡风险增加

与UFH相比，INNOHEP (tinzaparin)®可增加老年肾功能不全患者的死亡风险。

一项临床研究比较了INNOHEP (tinzaparin)®(175 IU/kg每日一次;N = 269)和UFH (N = 268)在老年肾功能不全患者(即70岁及以上患者，估计肌酐清除率≤30ml /min或75岁及以上患者，估计肌酐清除率≤60ml /min)的深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)的初始治疗中应用。口服抗凝剂从第1-3天开始联合施用，研究治疗持续至少5天，直到连续两天的国际标准化比率(INR)在2-3之间;然后继续单独使用口服抗凝剂，并随访患者至治疗开始后90天。接受UFH治疗的患者总死亡率为6.3%，接受INNOHEP (tinzaparin)®治疗的患者总死亡率为11.5%。考虑在老年肾功能不全患者中使用INNOHEP (tinzaparin)®的替代品。

出血

INNOHEP®(tinzaparin)与其他抗凝剂一样，在出血风险增加的情况下应慎用，如细菌性心内膜炎;严重不受控制的高血压;先天性或获得性出血性疾病，包括肝功能衰竭和淀粉样变性;活动性溃疡和血管发育不良胃肠道疾病;出血性中风;脑、脊柱或眼科手术后不久，或合并血小板抑制剂治疗的患者。在使用INNOHEP®(tinzaparin)治疗期间，出血可发生在身体的任何组织或器官。据报告，在某些情况下出血导致死亡或终身残疾。在出现不明原因的血细胞比容、血红蛋白或血压下降时，应认真考虑出血性事件。如果发生严重出血，应停用INNOHEP®(tinzaparin)。

脊髓或硬膜外血肿可与使用低分子肝素或类肝素和脊髓/硬膜外麻醉或脊髓穿刺相关，可导致长期或永久性瘫痪。术后留置硬膜外导管或同时使用非甾体抗炎药等其他影响止血的药物(见黑框警告和预防措施:药物的相互作用）.

血小板减少症

使用INNOHEP®(tinzaparin)可发生血小板减少症。

在临床研究中，1%的接受INNOHEP®(tinzaparin)治疗的患者存在血小板减少症(如果基线值≥150,000/mm³，血小板计数< 100,000/mm³，如果基线值< 150,000/mm³，血小板计数下降≥50%);严重血小板减少(血小板计数小于50,000/mm³)发生率为0.13%。

任何程度的血小板减少都应密切监测。如果血小板计数低于100,000/mm³，应停用INNOHEP®(tinzaparin)。在临床实践中，肝素和低分子量肝素(包括丁扎肝素钠)也观察到伴有弥散性血栓形成的血小板减少症。其中部分病例并发器官梗死伴继发性器官功能障碍或肢体缺血，最终导致死亡。

超敏反应

INNOHEP®(tinzaparin)含有代谢亚硫酸钠，这种亚硫酸盐可引起过敏型反应，包括某些易感人群的过敏症状和危及生命的哮喘发作。亚硫酸盐敏感性在一般人群中的总体流行率尚不清楚，但可能很低。亚硫酸盐敏感性在哮喘人群中比在非哮喘人群中更为常见。

阴茎异常勃起

据报道，在上市后监测中，阴茎痉挛是一种罕见的现象。在某些情况下，需要手术干预。

杂项

INNOHEP®(tinzaparin)多剂量瓶含有苯甲醇作为防腐剂。服用含有苯甲醇的药物作为早产儿的防腐剂与致命的“喘息综合征”有关。由于苯甲醇可能穿过胎盘，只有在明确需要的情况下，孕妇才应谨慎使用用苯甲醇保存的INNOHEP®(tinzaparin)预防措施,怀孕）.

预防措施

一般

INNOHEP®(tinzaparin)不应与其他注射剂或输液混合使用。

INNOHEP®(tinzaparin)应谨慎用于有出血性、不受控制的动脉高血压或近期有胃肠道溃疡、糖尿病视网膜病变和出血史的患者。

与预期的与年龄相关的肾功能变化一致，老年患者和肾功能不全患者可能表现出汀沙巴苷钠的消除减少。INNOHEP®(tinzaparin)在这些患者中应谨慎使用(见警告和临床药理学，特殊人群）.

实验室测试

建议在INNOHEP®(tinzaparin)治疗期间进行定期全血细胞计数，包括血小板计数和红细胞压积或血红蛋白，以及粪便隐血检查。当以推荐剂量给药时，常规抗凝试验如凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活素时间(aPTT)是INNOHEP®(tinzaparin)活性的相对不敏感的测量，因此，不适合监测。

致癌、诱变、生育障碍

目前还没有在动物身上进行长期研究来评估丁沙巴苷钠的致癌潜力。

在体外细菌细胞突变试验(AMES试验)、体外中国仓鼠卵巢细胞前向基因突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验中，丁扎肝素钠均未显示出遗传毒性。研究发现，大鼠服用剂量高达1800 IU/kg/天(约为基于体表面积的人体最大推荐剂量的2倍)的丁沙巴苷钠对生育力和生殖性能没有影响。

怀孕

怀孕-乙类

所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险，与药物暴露无关。下面的胎儿风险总结描述了INNOHEP®(tinzaparin)增加高于背景风险的发育异常风险的潜力。

胎儿风险总结

INNOHEP®(tinzaparin)预计不会增加发育异常的风险。

根据人类和动物研究，INNOHEP®(tinzaparin)不会穿过胎盘，并且没有显示出致畸作用或胎儿毒性的证据。

临床考虑

单独怀孕会增加血栓栓塞的风险，对于先前存在血栓栓塞性疾病、某些高危妊娠条件和先前妊娠期间有并发症史的妇女，血栓栓塞的风险甚至更高。

所有接受丁沙巴苷等抗凝剂治疗的患者，包括孕妇，都有出血的风险。接受丁沙巴宁治疗的孕妇应仔细监测出血或过度抗凝的迹象。出血可发生在任何部位，并可导致母亲和/或胎儿死亡。孕妇应被告知，如果在怀孕期间服用丁沙巴苷，对胎儿和母亲的潜在危害。考虑使用作用较短的药物应作为给药方法。

数据

人类的数据-在一项开放标签、前瞻性的妊娠剂量研究中，54名孕妇或计划怀孕且需要抗凝治疗的妇女接受了INNOHEP®(tinzaparin)。(见临床药理学，特殊人群，怀孕)。患者接受50至175 IU/kg/天的剂量，早在受孕前或晚于妊娠32周开始给药。暴露时间从3天到463天不等(中位159天)。在55例怀孕中，有50例活产，3例妊娠早期流产，2例在17周和30周时宫内死亡。大约6%的妊娠伴有胎儿窘迫。

接受INNOHEP®(tinzaparin)治疗的孕妇中约有10%出现明显的阴道出血。上述观察结果的因果关系尚未确定。

动物的数据-在大鼠中进行了致畸性研究，剂量高达1800 IU/kg/天(约为基于体表面积的最大推荐人体剂量的2倍)，在家兔中进行了致畸性研究，剂量高达1900 IU/kg/天(约为基于体表面积的最大推荐人体剂量的4倍)，并没有发现丁沙巴苷钠导致生育能力受损或对胎儿有害的证据。然而，目前还没有针对孕妇的充分且控制良好的研究。由于动物生殖研究并不总是能预测人类的反应，只有在明确需要的情况下，这种药物才能在怀孕期间使用。INNOHEP®(tinzaparin)不会穿过胎盘。

当给予大量苯甲醇(99 - 404毫克/公斤/天)时，早产儿会出现“喘息综合征”。INNOHEP®(tinzaparin) 2ml小瓶含有20mg苄醇(每mL含10mg苄醇)(见警告,杂）.如果在怀孕期间使用INNOHEP®(tinzaparin)，或者如果患者在服用此药期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。

哺乳期妇女

在对哺乳期大鼠皮下注射丁沙巴苷钠的研究中，发现母乳中丁沙巴苷钠的含量非常低。目前尚不清楚丁沙巴苷钠是否会从人乳中排出。由于许多药物在母乳中排泄，因此在哺乳期妇女使用INNOHEP®(tinzaparin)时应谨慎。

儿童使用

丁沙肝素钠在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

与UFH相比，INNOHEP (tinzaparin)®可增加老年肾功能不全患者的死亡风险警告和预防措施）.

在治疗深静脉血栓的临床研究中有描述临床研究65岁及以上的患者占58%，75岁及以上的患者占29%。在这些研究中，这些受试者与年轻受试者在安全性或有效性方面没有观察到显著的总体差异。

过量

症状和治疗

意外过量使用INNOHEP®(tinzaparin钠注射液)可能导致出血并发症(见警告、出血）.流鼻血、尿血或带焦油的大便可能是出血的第一个征兆。易瘀伤或点状出血可能先于明显出血。如果是轻微出血，应监测患者是否有更严重出血的迹象。

在临床试验中已知接受过过量丁沙巴苷钠的患者中，定义为治疗深静脉血栓的一次或多次剂量> 200 IU/kg或预防深静脉血栓的> 100 IU/kg，约16%的患者出现出血并发症。

在自发报告的可能过量服用丁沙肝钠的病例中，约81%伴有出血，通常为血肿。大多数在接受INNOHEP®(tinzaparin)治疗时出现出血并发症的患者可以通过停药，如果可能的话，对该部位施加压力，并根据需要更换容量和止血血液成分(如红细胞、新鲜冷冻血浆、血小板)来控制。如果这是无效的，可给予鱼精蛋白硫酸盐。

在严重出血或大量过量的情况下，可以缓慢静脉输注硫酸鱼精蛋白(1%溶液)，剂量为每100抗xa IU INNOHEP®(tinzaparin)给予1 mg鱼精蛋白。第二次输注每100抗xa IU INNOHEP®(tinzaparin) 0.5 mg硫酸鱼精蛋白，如果第一次输注后2至4小时测量的aPTT仍然延长，则可以给予。即使使用额外剂量的鱼精蛋白，aPTT也可能比通常使用鱼精蛋白逆转未分离肝素后的aPTT持续时间更长。鱼精蛋白不能完全中和丁沙巴苷钠抗xa活性(最大约60%)。

应特别注意避免过量使用硫酸鱼精蛋白。服用硫酸鱼精蛋白可引起严重的低血压和类过敏反应。由于硫酸鱼精蛋白曾有致死反应的报告，因此只有在复苏设施现成的情况下才应给予。有关更多信息，请参阅标签的鱼精蛋白硫酸盐注射液，美国药典，产品。

单次皮下注射剂量为22,000和7,700 IU/kg(根据体表面积分别约为人体最大推荐剂量的10倍和7倍)的丁沙巴苷钠对小鼠和大鼠分别是致命的。急性毒性症状包括注射部位形成血肿和出血、贫血、运动活动减少、步态不稳、头套勃起和上睑下垂。

禁忌症

INNOHEP®(tinzaparin)禁忌用于活动性大出血患者、肝素诱导的血小板减少患者(或有肝素诱发的血小板减少史)或对tinzaparin钠过敏的患者。

已知对肝素、亚硫酸盐、苯甲醇或猪肉制品过敏的患者不应使用INNOHEP®(tinzaparin)治疗。

临床药理学

丁扎肝素钠是一种具有抗血栓特性的低分子量肝素。Tinzaparin钠在体外和体内都能抑制导致血液凝固的反应，包括纤维蛋白凝块的形成。它是几种活化凝血因子，特别是Xa和IIa因子(凝血酶)的有效协同抑制剂。主要的抑制活性是通过血浆蛋白酶抑制剂抗凝血酶介导的。

出血时间通常不受丁沙巴苷钠的影响。活化的部分凝血活素时间(aPTT)被用于治疗深静脉血栓形成(DVT)的丁沙巴苷钠的治疗剂量延长。凝血酶原时间(PT)可以稍微延长与丁沙肝钠治疗，但通常保持在正常范围内。aPTT和PT均不能用于丁沙巴苷钠的治疗监测。

未分离肝素和丁扎肝素钠都没有固有的纤溶活性;因此，它们不能溶解现有的血块。Tinzaparin钠诱导组织因子通路抑制剂的释放，这可能有助于抗血栓作用。肝素还具有多种独立于抗凝作用的作用。这些包括与内皮细胞生长因子的相互作用、平滑肌细胞增殖的抑制、脂蛋白脂肪酶的激活、醛固酮分泌的抑制和血小板聚集的诱导。

药代动力学/药效学

抗xa和抗iia活性是评估tinzaparin钠暴露的主要生物标志物，因为低分子量肝素的血浆浓度不能直接测量。由于分析测定的局限性，抗xa活性是更广泛使用的生物标志物。血浆中抗xa和抗iia活性的测量可以替代含有抗凝血酶高亲和力结合位点的分子浓度(抗xa和抗iia活性)。一般不建议基于抗xa活性监测患者。数据如下图1和表2所示。

在健康志愿者和患者中使用丁沙巴苷钠进行了固定剂量和体重调整剂量的研究。推荐的丁沙肝素钠治疗是基于体重调整剂量(见剂量和给药方法）.

图1:健康志愿者单次服用4,500 IU*剂量和每日一次多次服用175 IU/kg丁沙巴苷钠后抗xa活性的平均值和标准差

*剂量基于单次剂量4500 IU。平均给药剂量为64.3 IU/kg。

表2:健康志愿者每日单次和每日一次多剂量给药后抗xa活性的药代动力学参数(平均值和标准差)总结

参数(单位)	单次剂量(N=23)	多次剂量(N=14)
	4500 IU *	第一天 175国际单位/千克)
			第五天 175国际单位/千克)
Cmax(国际单位/毫升)	0.25 (0.05)	0.87 (0.15)	0.93 (0.15)
最高温度(人力资源)	3.7 (0.9)	4.4 (0.7)	4.6 (1.0)
AUC0 -∞(IU *人力资源/毫升)	2.0 (0.5)	9.0 (1.1)	9.7 (1.4)
半衰期(人力资源)	3.4 (1.7)	3.3 (0.8)	3.5 (0.6)
*剂量基于单次剂量4500 IU。平均给药剂量为64.3 IU/kg。

吸收

血浆抗xa活性水平在SC注射丁沙巴苷钠后的2至3小时内升高，并在4至5小时内达到最大值。单次SC固定剂量为4,500 IU(约64.3 IU/kg)和体重调整剂量为175 IU/kg的丁沙巴苷钠，最大浓度(Cmax)分别为0.25和0.87 IU/mL。根据吸收程度(AUC0-∞)，比较4500 IU和12250 IU单剂量时，抗xa活性的增加大于相对于剂量增加的剂量比例。单次SC注射丁沙肝素钠后，基于抗xa和抗iia时间曲线下的面积，平均抗xa与抗iia活性比为2.8，高于未分离肝素(约为1.2)。基于抗xa活性，绝对生物利用度(4500 IU皮下注射和静脉注射)为86.7%。

分布

丁沙肝素钠的分布体积在3.1 L ~ 5.0 L之间，其大小与血容量相似，表明其抗xa活性的分布仅限于中央室。

新陈代谢

低分子量肝素部分通过脱硫和解聚代谢。

消除

在健康志愿者中，根据抗xa活性，SC给药4500 IU或175 IU/kg丁沙巴苷钠后的消除半衰期约为3-4小时。静脉给药4500 IU丁沙肝素钠后的清除率约为1.7 L/hr。主要的清除途径是肾脏。在健康志愿者中，每日一次给药175 IU/kg，连续5天，抗xa活性不会累积。(见图1和表2)。

特殊人群

群体药物动力学

通过群体药代动力学方法分析了大约180例接受每日一次(175 IU/kg体重)SC丁沙肝素钠治疗近端DVT的患者和大约240例接受择期髋关节置换手术的患者每天一次(~65 IU/kg体重)的抗xa浓度。结果表明，年龄和性别都不能显著改变基于抗xa活性的丁沙肝素钠清除率(见预防措施,一般）.然而，在肾功能受损的患者中观察到丁沙肝素钠清除率降低(计算肌酐清除率降低)(见特殊人群，肾脏损害）.体重也是预测丁扎肝素钠清除率的一个重要因素，这与INNOHEP®(丁扎肝素)治疗基于体重调整剂量的建议一致(见剂量和给药方法）.

肾功能损害

群体药物动力学

在接受丁扎肝素钠(175 IU/kg)治疗DVT的患者中，群体药代动力学(PK)分析确定，基于抗xa活性的丁扎肝素钠清除率与由Cockcroft Gault方程计算的肌酐清除率相关。在这项PK分析中，观察到中度(30-50 mL/min)和重度(< 30 mL/min)肾功能损害的丁沙肝素钠清除率降低。与肾功能正常(> 80 mL/min)的患者相比，严重肾功能损害患者的丁沙肝素钠清除率降低24%。

血液透析的研究

在一项对12名接受血液透析的慢性肾衰竭患者的研究中，抗xa清除率降低了28%，与人群PK分析的估计一致。在另一项对6名接受血液透析的患者进行的研究中，非透析日单次静脉注射75 IU/kg丁沙巴苷钠后，抗xa活性的半衰期相对于健康志愿者延长(5.2小时对1.6小时)。

与未分离肝素(UFH)相比，INNOHEP (tinzaparin)®可增加老年肾功能不全患者的死亡风险警告和预防措施）.

肝损伤

没有前瞻性研究评估丁沙巴苷钠在肝损害患者中的药代动力学或药效学。然而，肝途径并不是低分子量肝素消除的主要途径警告、出血）.

上了年纪的

在一项老年肾功能不全患者的对照临床研究中，与接受UFH治疗的患者相比，INNOHEP (tinzaparin)®治疗后死亡的患者更多警告和预防措施）.

由于肾功能随着年龄的增长而下降，在老年患者中，丁沙肝素钠的消除可能会减少。在一项30例老年患者的前瞻性研究中[6男，24女;年龄87.0±5.9岁;平均体重62.7±14.6 kg;对于急性静脉血栓栓塞，每日1次、每日175 IU/kg的丁沙肝素钠治疗10天，根据抗xa活性峰值水平，无抗xa活性积累。

肥胖

基于一项前瞻性临床研究和人群PK分析的结果，基于体重的给药适合于超重/肥胖患者。当以体重为基础给药175 IU/kg或75 IU/kg时，基于抗xa活性的丁扎肝素钠的PK参数与体重和体重指数(BMI)无关。在一项前瞻性研究中，超重/肥胖受试者(101至165公斤;BMI 26-61 kg/m²)，抗xa活动时间谱与正常体重志愿者研究相似。175 IU/kg剂量下的数据如图2所示。临床试验经验仅限于BMI > 40 kg/m²的患者。

图2:肥胖受试者和正常体重志愿者单次皮下注射175 IU/kg丁沙巴苷钠后抗xa活性的平均值和标准差

怀孕

研究了54例妊娠期患者INNOHEP®(tinzaparin)的处置情况。在这个开放标签中，未来的在剂量发现研究中，175 IU/kg剂量的INNOHEP®(tinzaparin)在妊娠28 (n=17)和36 (n=20)周时具有相似的24小时抗xa曲线。175 IU/kg剂量使给药后4小时的平均抗xa水平为0.3 ~ 1.0 IU/mL。给药后4小时的平均抗xa水平表明，随着妊娠的进展，抗xa水平没有临床显着下降。妊娠对INNOHEP®(tinzaparin)的药代动力学影响很小或没有影响，妊娠期间不需要调整剂量。(见剂量和给药方法)。

临床研究

急性深静脉血栓形成伴或不伴肺栓塞(PE)的治疗

在一项随机、多中心、双盲试验中，对435例有症状的、近端深静脉血栓形成。6%的患者有症状肺栓塞经节段性或大肺证实扫描缺陷。研究患者年龄19 ~ 92岁(平均61±17岁)，男性55%，白人88%，黑人8%。患者接受INNOHEP®(tinzaparin) SC，根据体重每日1次(175 IU/kg)，并静脉注射安慰剂，随后连续静脉输注安慰剂，或初始静脉注射未分离肝素(5000 IU)，随后连续静脉输注未分离肝素，根据aPTT调整速率(1.5至2.5倍对照值)，每日注射1次SC安慰剂。治疗持续了大约6天，两个治疗组也从第2天开始口服华法林钠，持续到第90天，剂量滴定到目标INR为2.0至3.0。

90天累积血栓栓塞率[复发性INNOHEP®(tinzaparin)组与未分离肝素组相比，DVT或PE发生率无显著差异。数据如表3所示。

表3:每日一次INNOHEP®(tinzaparin)治疗急性深静脉血栓的疗效

指示	给药方案
急性深静脉血栓的治疗	INNOHEP (tinzaparin)1®175 IU/kg 每天一次 SC n (%)	肝素钠15000 IU丸，然后aPTT调整持续输注 IVn （％）
处理人口的意图2	216例(100%)	219例(100%)
患者90天的预后
总TE3.事件	6 (2.8%)4	15 (6.8%)4
深静脉血栓形成	3 (1.4%)	9 (4.1%)
PEs	3 (1.4%)	6 (2.7%)
1患者也接受华法林钠治疗，在24-48小时内开始接受丁沙肝素钠或标准肝素治疗。 2所有接受至少一剂活性研究药物的随机患者。 3.TE =血栓栓塞事件(DVT和/或PE)。 4总TE事件率差异(4.0%)的95%置信区间(CI)为0.07%，8.07%。

INNOHEP®(tinzaparin)的死亡率为4.6%(10例)，肝素组为9.6%(21例)。死亡率差异的95%置信区间(CI)分别为0.16%和9.76%。

在一项多中心、开放标签、随机临床试验中，INNOHEP®(tinzaparin)与未分割肝素作为不需要溶栓治疗、栓塞切除术或腔静脉中断的有症状的PE住院患者的初始治疗进行了比较。如果患者有异常高的血栓栓塞和/或出血事件或其他并发症的风险，则排除在外。在608例接受治疗的患者中，422例有深静脉血栓。在确定研究资格和随机化之前，允许患者接受未分离肝素;78%的患者接受治疗剂量的未分离肝素治疗长达24小时，另外4%的患者接受治疗剂量的肝素治疗超过24小时。随机化后，INNOHEP®(tinzaparin)每日1次给予SC, 175 IU/kg体重;起始静脉滴注肝素(50iu /kg)，随后根据aPTT调整滴注速率(2 ~ 3倍对照值)，持续静脉滴注肝素。两组治疗持续约8天。所有患者也在前3天开始接受口服抗凝治疗，持续到第90天。

两个治疗组的血栓栓塞事件都很少发生。两个治疗组在血栓栓塞事件复发率方面没有观察到差异。

患者信息

未提供任何资料。请参阅警告和预防措施部分。