Inflectra

描述

Infliximab-dyyb是INFLECTRA的活性成分，是一个嵌合的IgG1κ单克隆抗体(由人的恒定区和鼠的可变区组成)肿瘤坏死因子- alpha (肿瘤坏死因子α)。它的分子量大约是149.1千道尔顿。英夫利昔单抗-dyyb由a产生重组连续培养的细胞系灌注并通过一系列步骤进行净化，包括灭活和去除措施病毒。

注射用INFLECTRA是一种无菌的、白色的、冻干的粉末，用于静脉输注。用10ml注射用无菌水(USP)重组后，得到的pH值约为7.2。每个一次性小瓶含有100毫克英夫利昔单抗，500毫克蔗糖，0.5毫克聚山梨酸酯80,2.2毫克磷酸二氢钠和6.1毫克di -钠氢磷酸二水合物。不含防腐剂。

参考文献

1.美国胸协会，疾病预防控制中心。有针对性的结核菌素检测和处理潜在的肺结核感染。我[J]中华呼吸与急救医学杂志2000;16(2):591 - 597。

2.参见疾病控制中心最新的结核病检测指南和建议免疫功能不全的病人。

迹象

克罗恩氏病

INFLECTRA适用于减轻体征和症状，诱导和维持临床缓解成人患者有中度至重度活动性克罗恩氏病他们对传统疗法反应不足。

INFLECTRA用于减少肠皮瘘和直肠阴道瘘的引流次数和维持瘘结扎性克罗恩病成人患者的治疗

儿童克罗恩病

INFLECTRA适用于6岁及以上患有中度至重度活动性克罗恩病且对常规治疗反应不足的儿童患者，用于减轻体征和症状，诱导和维持临床缓解。

溃疡性结肠炎

INFLECTRA适用于减轻体征和症状，诱导和维持临床缓解和粘膜愈合，并消除皮质类固醇适用于中度至重度活动的成人患者溃疡性结肠炎他们对传统疗法反应不足。

类风湿性关节炎

INFLECTRA联合甲氨蝶呤用于减轻中度至重度运动患者的体征和症状，抑制结构损伤的进展，改善身体功能类风湿性关节炎。

强直性脊柱炎

INFLECTRA适用于减轻活动性糖尿病患者的体征和症状强直性脊柱炎。

银屑病关节炎

INFLECTRA适用于减轻活动性的体征和症状关节炎，抑制结构损伤的进展，并改善患者的身体功能银屑病关节炎。

斑块性银屑病

INFLECTRA适用于慢性严重(即广泛和/或致残)斑块的成人患者的治疗牛皮癣谁是候选人系统性治疗当其他全身疗法在医学上不太合适时。INFLECTRA只适用于密切监测并有医生定期随访的患者[见]框警告，警告和预防措施]。

剂量和给药方法

克罗恩氏病

对于中度至重度活动性克罗恩病或瘘管性克罗恩病的成人患者，推荐剂量为5mg /kg，分别在0、2和6周静脉诱导给药，之后每8周维持5mg /kg的剂量。对于有反应后又失去反应的成年患者，可以考虑以10mg /kg的剂量治疗。到第14周没有反应的患者不太可能继续给药，应该考虑在这些患者中停止使用INFLECTRA。

儿童克罗恩病

对于患有中度至重度活动性克罗恩病的6岁及以上儿童患者，INFLECTRA的推荐剂量为5mg /kg，分别在0、2和6周静脉诱导给药，然后每8周维持5mg /kg。

溃疡性结肠炎

对于中度至重度活动性溃疡的成人患者，推荐剂量为5mg /kg，分别在0、2和6周静脉诱导给药，之后每8周维持5mg /kg的剂量结肠炎。

类风湿性关节炎

INFLECTRA的推荐剂量为3mg /kg，在0、2和6周作为静脉诱导方案，之后每8周维持3mg /kg的剂量，用于治疗中度至重度活动性类风湿关节炎。INFLECTRA应与甲氨蝶呤合用。对于不完全缓解的患者，可考虑调整剂量至10mg /kg或每4周治疗一次，因为高剂量会增加严重感染的风险[见]不良反应]。

强直性脊柱炎

INFLECTRA的推荐剂量为5mg /kg，在0、2和6周作为静脉诱导方案给予，之后每6周维持5mg /kg的剂量用于治疗活动性强直性脊柱炎。

银屑病关节炎

INFLECTRA的推荐剂量为5mg /kg，在0、2和6周作为静脉诱导方案给予，之后每8周维持5mg /kg的剂量，用于治疗银屑病关节炎。INFLECTRA可与甲氨蝶呤或不与甲氨蝶呤一起使用。

斑块性银屑病

推荐剂量为5mg /kg，在0、2和6周静脉诱导给药，之后每8周维持5mg /kg的剂量，用于治疗慢性重症(即广泛和/或致残)。斑块性银屑病。

监测以评估安全

在开始使用INFLECTRA之前和治疗期间，应对患者进行以下评估活动性结核病并检测潜伏感染[见]警告和预防措施]。

输液反应的给药说明

服用英夫利昔单抗产品期间的不良反应包括流感样症状、头痛、呼吸困难，低血压，短暂的发烧，发冷，胃肠症状和皮疹速发型过敏反应可能在注射过程中随时发生。在所有英夫利昔单抗的临床试验中，大约20%的患者出现输液反应，而安慰剂治疗的患者中这一比例为10%不良反应]。在输注INFLECTRA之前，可以根据医生的判断进行预用药。预用药包括抗组胺药(抗h1 +/-抗h2)对乙酰氨基酚和/或糖皮质激素。

在输注过程中，轻度至中度的输注反应可能会随着输注的减慢或暂停而改善决议在反应中，以较低的输注速率重新开始和/或治疗性给予抗组胺药、对乙酰氨基酚和/或皮质类固醇。对于在这些干预措施后不能耐受输注的患者，应停用INFLECTRA。

在输注期间或输注后，有严重输注相关超敏反应的患者应停止进一步的INFLECTRA治疗。严重输液反应的处理应根据反应的体征和症状来决定。如果发生过敏反应，应提供适当的人员和药物治疗。

准备和管理的一般考虑和说明

本品应在医生的指导和监督下使用。重组输液溶液应由训练有素的医疗专业人员使用无菌操作步骤如下:

1. 计算所需的剂量、重组的INFLECTRA溶液的总体积和所需的INFLECTRA瓶数。每个INFLECTRA小瓶含有100mg英夫利昔单抗-dyyb抗体。
2. 使用配备21号或更小针头的注射器，用10毫升注射用无菌水(USP)重新配制每个INFLECTRA小瓶，步骤如下:从小瓶上取下盖子，用酒精拭子擦拭顶部。将注射器针头通过橡胶塞的中心插入小瓶，并将注射用无菌水(USP)流引导到小瓶的玻璃壁上。轻轻旋转小瓶使溶液旋转，使冻干粉溶解。避免长时间或剧烈的躁动。不要摇晃。溶液在重构时产生泡沫并不罕见。让重组的溶液静置5分钟。重组液浓度为10 mg/mL。溶液应为无色至淡黄色和乳白色，由于英夫利昔单抗是一种蛋白质，溶液可能会形成一些半透明颗粒。如果冻干蛋糕没有完全溶解，或者有不透明的颗粒、变色或其他外来颗粒存在，请不要使用。
3. 用无菌0.9%氯化钠注射液(USP)从0.9%氯化钠注射液(USP) 250 mL瓶或袋中取出相当于重组INFLECTRA体积的体积，将重组INFLECTRA溶液剂量的总体积稀释至250 mL。不要用任何其他稀释剂稀释重组的INFLECTRA溶液。缓慢地将重组的INFLECTRA溶液的总体积加入250 mL输液瓶或袋中。轻轻混合。最终的输注浓度应在0.4 mg/mL至4mg /mL之间。
4. 应在重组和稀释后3小时内开始注射INFLECTRA。输注时间必须不少于2小时，输液器必须带有在线、无菌、无热原、低蛋白结合过滤器(孔径为1.2 μm或更小)。小瓶不含抗菌防腐剂。因此，输液液的任何未使用部分不应储存以供重复使用。
5. 没有物理生化已经进行了相容性研究来评估INFLECTRA与其他药物的联合使用。本品不应与其他药物同时在同一静脉输注。
6. 注射用药物的在溶液和容器允许的情况下，药品在给药前应在重组前后进行颗粒物质和变色目视检查。如果观察到明显的不透明颗粒，变色或其他外来颗粒，则不应使用该溶液。

如何提供

剂型及剂量

注射用

100mg小瓶

冻干英夫利昔单抗100mg，装在20ml小瓶中，用于静脉注射。

储存和处理

每个注射用INFLECTRA(英夫利昔单抗-dyyb) 20ml小瓶单独包装在纸箱中。

国防委员会100mg小瓶

每瓶含有100mg英夫利昔单抗，最终重构体积为10ml。

储存和稳定性

INFLECTRA必须在2°C至8°C(36°F至46°F)下冷藏。不要使用超过保质期的INFLECTRA (Exp)位于纸箱和瓶子。本产品不含防腐剂。

参考文献

1.美国胸科学会，疾病控制和预防中心。靶向结核菌素检测与治疗潜伏性结核感染。我是急救医生吗2000; 161: S221-S247。

2.参见疾病控制中心关于免疫功能低下患者结核病检测的最新指南和建议。

4.范德林登S, Valkenburg HA, Cats A.强直性脊柱炎诊断标准的评价。关于修改纽约标准的建议。关节炎感冒。27 1984;(4): 361 - 368。

制造方:CELLTRION, Inc. 23, Academy-ro, Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Republic。修订日期:2019年4月

副作用

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验进行比较，也不能预测在临床实践中更广泛的患者群体中观察到的不良反应率。

成人不良反应

本文描述的数据反映了4779名成人患者(1304名类风湿关节炎患者，1106名克罗恩病患者，202名强直性脊柱炎患者，293名银屑病关节炎患者，484名溃疡性结肠炎患者，1373名斑块性银屑病患者和17名其他疾病患者)暴露于英夫利昔单抗，其中2625名暴露于30周以上，374名暴露于1年以上。[有关儿科患者不良反应的信息，请参见临床试验经验]。停止治疗的最常见原因之一是输液相关反应(如呼吸困难、潮红、头痛和皮疹)。

输注相关反应

在临床试验中，输液反应被定义为在输液过程中或输液后1小时内发生的任何不良事件。在3期临床研究中，18%接受英夫利昔单抗治疗的患者出现输液反应，而安慰剂治疗的患者为5%。在诱导期出现输液反应的英夫利昔单抗治疗患者中，27%在维持期出现输液反应。在诱导期未发生输液反应的患者中，9%的患者在维持期发生了输液反应。

在所有输注英夫利昔单抗的患者中，3%的患者伴有发热或寒战等非特异性症状，1%的患者伴有心肺反应(主要是胸痛、低血压、高血压或呼吸困难)，<1%伴有瘙痒，荨麻疹或瘙痒/荨麻疹和心肺反应的联合症状。<1%的患者发生严重输液反应，包括过敏反应、惊厥、红斑皮疹和低血压。大约3%的患者因为输注反应而停止英夫利昔单抗治疗，所有患者在治疗和/或停止输注后均恢复。超过初始输注的英夫利昔单抗输注与较高的反应发生率无关。在银屑病研究i中，银屑病的输注反应率在1年内保持稳定。在银屑病研究II中，输注反应率随时间变化，最终输注后的反应率略高于初始输注后的反应率。在3项牛皮癣研究中，导致输注反应(即1小时内发生不良事件)的输注百分比在3mg /kg组为7%，5mg /kg组为4%，安慰剂组为1%。

英夫利昔单抗抗体呈阳性的患者比阴性的患者更有可能(大约2 - 3倍)发生输液反应。concomtant的用法免疫抑制剂药物似乎降低了英夫利昔单抗抗体和输液反应的频率临床试验经验和药物的相互作用]。

再次给药后的输注反应

在一项针对中重度牛皮癣患者的临床试验中，旨在评估其长期疗效维持治疗与疾病爆发后再用英夫利昔单抗诱导方案治疗相比，再治疗组中4%(8/219)的患者出现严重输液反应，而维持治疗组中<1%(1/222)。参加这项试验的患者没有接受任何伴随的免疫抑制治疗。在本研究中，大多数严重的输注反应发生在第2周第二次输注期间。症状包括但不限于呼吸困难、荨麻疹、面部水肿和低血压。在所有病例中，停止英夫利昔单抗治疗和/或进行其他治疗，体征和症状完全消失。

延迟反应/再给药后的反应

在银屑病研究中，约1%接受英夫利昔单抗治疗的患者出现可能的延迟性超敏反应，通常报告为血清病或以下症状的组合关节痛和/或肌痛伴有发热和/或皮疹。这些反应一般发生在重复输注后2周内。

感染

在英夫利昔单抗临床研究中，36%接受英夫利昔单抗治疗的患者(平均随访51周)和25%接受安慰剂治疗的患者(平均随访37周)报告感染得到治疗。最常见的感染报告是呼吸道感染(包括鼻窦炎，咽炎,支气管炎),尿路感染。在接受英夫利昔单抗治疗的患者中，包括严重感染肺炎，蜂窝织炎，脓肿、皮肤溃疡，脓毒症细菌感染。临床试验报告机会性感染7例;各2箱球孢子菌病(1例死亡)组织胞浆菌病(死亡1例)，肺囊虫病各1例;诺卡氏菌病和巨细胞病毒。据报告，有14名患者患结核病，其中4人死于粟粒疹的肺结核。上市后也报告了其他结核病病例，包括播散性结核病。大多数结核病例发生在开始英夫利昔单抗治疗后的头2个月内，并可能反映复发潜伏性疾病的[参见警告和预防措施]。在为期一年的安慰剂对照研究中类风湿性关节炎每8周接受英夫利昔单抗和甲氨蝶呤(MTX)发生严重感染，而接受甲氨蝶呤治疗的安慰剂患者中，这一比例为3.4%。在接受英夫利昔单抗治疗的924名患者中，1.7%发生肺炎，0.4%发生结核病，而安慰剂组分别为0.3%和0.0%。在一项较短(22周)的安慰剂对照研究中，1082名RA患者随机接受安慰剂，在0、2和6周时输注英夫利昔单抗3 mg/kg或10 mg/kg，随后每8周服用甲氨喋呤，10 mg/kg英夫利昔单抗组的严重感染发生率(5.3%)高于3 mg/kg或安慰剂组(两者均为1.7%)。在为期54周的克罗恩病II期研究中，15%的克罗恩病患者出现了新的瘘管相关脓肿。

在英夫利昔单抗治疗溃疡性结肠炎患者的临床研究中，27%的英夫利昔单抗治疗患者(平均41周随访)和18%的安慰剂治疗患者(平均32周随访)报告了抗微生物药物治疗的感染。溃疡性结肠炎患者报告的感染类型，包括严重感染，与其他临床研究报告的感染类型相似。

严重感染发生前可能有发热、发冷、体重减轻和疲劳等体质症状。然而，大多数严重感染之前也可能有局限于感染部位的体征或症状。

自身抗体/ Lupus-like综合症

在临床试验中接受英夫利昔单抗治疗的患者中，大约有一半是抗核抗体（安娜基线时为阴性的患者在试验期间发展为ANA阳性，而安慰剂治疗的患者中约有五分之一。在接受英夫利昔单抗治疗的患者中，约有五分之一的患者新检测到抗dsdna抗体，而安慰剂治疗的患者中这一比例为0%。的报道红斑狼疮然而，狼疮样综合症仍然不常见。

恶性肿瘤

在对照试验中，英夫利昔单抗治疗的患者比安慰剂治疗的患者更容易发生恶性肿瘤警告和预防措施]。

在一项随机对照临床试验中，探索英夫利昔单抗在中重度患者中的应用慢性阻塞性肺病157名患者接受英夫利昔单抗治疗，其剂量与类风湿关节炎和克罗恩病的剂量相似。在接受英夫利昔单抗治疗的患者中，9例发生a恶性肿瘤，包括1淋巴瘤，每100患者年随访率为7.67例(中位随访时间0.8年;95%置信区间[CI] 3.51 ~ 14.56)。77例对照患者中有1例恶性肿瘤报告，每100例患者-年随访率为1.63例(中位随访时间0.8年;95% ci 0.04 - 9.10)。大多数恶性肿瘤发生在肺部或头颈部。

心力衰竭患者

在一项评估英夫利昔单抗在中度至重度的随机研究中心脏衰竭(NYHA III/IV类;左心室射血分数≤35%)，150例患者随机接受3次英夫利昔单抗10mg /kg、5mg /kg或安慰剂的治疗，分别在0、2和6周。在接受10 mg/kg英夫利昔单抗剂量的患者中，由于心力衰竭恶化而导致的死亡率和住院率较高。1年时，10 mg/kg英夫利昔单抗组有8例死亡，而5 mg/kg英夫利昔单抗组和安慰剂组各有4例死亡。有增加呼吸困难，低血压，心绞痛与安慰剂相比，10 mg/kg和5 mg/kg英夫利昔单抗治疗组均出现头晕症状。英夫利昔单抗尚未在轻度心力衰竭(NYHA I/II级)患者中进行研究[见]禁忌症和警告和预防措施]。

免疫原性

用英夫利昔单抗产品治疗可能与英夫利昔单抗抗体的产生有关。在英夫利昔单抗的临床研究中，最初采用酶免疫分析法(EIA)测定抗英夫利昔单抗抗体。EIA方法受到血清英夫利昔单抗的干扰，可能导致对患者抗体形成率的低估。随后开发并验证了用于检测英夫利昔单抗抗体的单独的耐药电化学发光免疫测定(ECLIA)方法。这种方法的灵敏度比原来的环评方法高60倍。使用ECLIA方法，所有临床样本都可以被分类为英夫利昔单抗抗体阳性或阴性，而不需要不确定的类别。

通过1 - 2年的英夫利昔单抗治疗评估，在给予3剂量诱导方案后再给予维持剂量的患者中，英夫利昔单抗抗体的发生率约为10%。在无药间隔>16周后接受英夫利昔单抗治疗的克罗恩病患者中，观察到英夫利昔单抗抗体的发生率较高。在一项银屑病关节炎的研究中，191例患者接受5mg /kg伴或不伴MTX治疗，15%的患者出现英夫利昔单抗抗体。大多数抗体阳性患者滴度低。抗体阳性的患者更有可能有更高的清除率，降低疗效并经历输液反应[见]临床试验经验抗体呈阴性的患者的比例更高。类风湿性关节炎和克罗恩病患者接受免疫抑制治疗(如6-巯嘌呤/咪唑硫嘌呤(6 -国会议员/AZA)或甲氨蝶呤。

在银屑病研究II中，包括5mg /kg和3mg /kg剂量，每8周5mg /kg治疗1年的患者中有36%出现抗体，每8周3mg /kg治疗1年的患者中有51%出现抗体。在银屑病研究III中，也包括5mg /kg和3mg /kg剂量，20%接受5mg /kg诱导治疗的患者(第0、2和6周)出现抗体，27%接受3mg /kg诱导治疗的患者出现抗体。尽管抗体形成增加，但在研究I和II中，5mg /kg诱导后每8周维持1年的患者的输注反应率，以及在研究III中，5mg /kg诱导患者的输注反应率(14.1% - 23.0%)和严重输注反应率(<1%)与其他研究人群相似。与长期使用英夫利昔单抗治疗的其他疾病患者相比，银屑病患者免疫原性明显增加对疗效和输液反应的临床意义尚不清楚。

数据反映了英夫利昔单抗抗体检测结果呈阳性的患者百分比ELISA它们高度依赖于检测的敏感性和特异性。此外，在测定中观察到的抗体阳性发生率可能受到几个因素的影响，包括样品处理、样品采集时间、伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将英夫利昔单抗产品的抗体发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

肝毒性

严重肝损伤，包括急性肝损伤肝衰竭和自身免疫性肝炎据报道，在接受英夫利昔单抗产品的患者中很少发生警告和预防措施]。复活的乙型肝炎病毒在接受TNF阻滞剂(包括英夫利昔单抗产品)的患者中发生，这些患者是该病毒的慢性携带者[见?警告和预防措施]。

在类风湿关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、斑块银屑病和银屑病关节炎的临床试验中，接受英夫利昔单抗的患者中观察到转氨酶升高(ALT比AST更常见)的比例高于对照组(表1)，无论是英夫利昔单抗单独治疗还是与其他药物联合使用时免疫抑制代理。一般情况下，出现ALT和AST升高的患者无症状的继续或停用英夫利昔单抗，或修改伴随用药，这些异常会减少或消失。

表1临床试验中ALT升高患者比例

	ALT升高的患者比例
	>1 ~ 3倍ULN		≥3 × uln		≥5 × uln
	安慰剂	英夫利昔单抗	安慰剂	英夫利昔单抗	安慰剂	英夫利昔单抗
类风湿性关节炎*	24%	34%	3%	4%	<1％	<1％
克罗恩氏病__	34%	39%	4%	5%	0%	2％
溃疡性结肠炎‡	12%	17%	1%	2％	<1％	<1％
强直性脊柱炎§	15%	51%	0%	10％	0%	4%
银屑病关节炎¶	16%	50%	0%	7%	0%	2％
斑块性银屑病＃	24%	49%	<1％	8%	0%	3%
*安慰剂患者接受甲氨蝶呤治疗，而接受英夫利昔单抗治疗的患者同时接受英夫利昔单抗和甲氨蝶呤治疗。中位随访时间为58周。 __在克罗恩病的2个3期试验中，安慰剂患者在研究开始时接受初始剂量为5mg /kg的英夫利昔单抗，并在维持期服用安慰剂。随机分配到安慰剂维持组然后转到英夫利昔单抗的患者被纳入英夫利昔单抗组进行ALT分析。中位随访时间为54周。 ‡中位随访时间为30周。具体来说，安慰剂组的中位随访时间为30周，英夫利昔单抗组为31周。 §安慰剂组的中位随访时间为24周，英夫利昔单抗组为102周。 ¶英夫利昔单抗组中位随访时间为39周，安慰剂组中位随访时间为18周。 ＃ALT值是在2个3期银屑病研究中获得的，英夫利昔单抗的中位随访时间为50周，安慰剂的中位随访时间为16周。

银屑病的不良反应研究

在截至第16周的3项临床试验的安慰剂对照部分，经历至少1次严重不良反应(SAE;定义为导致死亡、危及生命、需要住院或持续或显著残疾/丧失能力)的发生率在英夫利昔单抗3mg /kg组为0.5%，安慰剂组为1.9%，而在英夫利昔单抗5mg /kg组为1.6%。

在2个3期研究的患者中，12.4%接受英夫利昔单抗5mg /kg / 8周至1年维持治疗的患者在研究i中经历了至少1次SAE。在研究II中，接受英夫利昔单抗3mg /kg和5mg /kg / 8周至1年维持治疗的患者分别有4.1%和4.7%经历了至少1次SAE。

第二次输注英夫利昔单抗5mg /kg后25天发生一例细菌性败血症死亡。严重感染包括败血症和脓肿。在研究I中，2.7%接受英夫利昔单抗5mg /kg每8周持续1年的患者经历了至少1次严重感染。在研究II中，接受英夫利昔单抗3mg /kg和5mg /kg治疗的1年患者中，分别有1.0%和1.3%经历了至少1次严重感染。最常见的严重感染(需要住院治疗)是脓肿(皮肤、喉咙和周围)直肠5 mg/kg英夫利昔单抗组有5例(0.7%)患者报告。报告了2例活动性肺结核病例:开始英夫利昔单抗后6周和34周。

在银屑病研究的安慰剂对照部分，接受任何剂量英夫利昔单抗的1123例患者中有7例被诊断为至少一种NMSC，而接受安慰剂的334例患者中有0例被诊断为NMSC。

在银屑病研究中，1%(15/1373)的患者通常在治疗早期出现血清病或关节痛和/或肌痛合并发热和/或皮疹。在这些患者中，6例因发热、严重肌痛、关节痛、关节肿胀和行动不便而住院。

其他不良反应

4779例接受英夫利昔单抗治疗的成人患者的安全性数据，包括1304例类风湿关节炎、1106例克罗恩病、484例溃疡性结肠炎、202例强直性脊柱炎、293例银屑病关节炎、1373例斑块性银屑病和17例其他疾病。[有关儿科患者其他不良反应的信息，请参见临床试验经验]。≥5%接受4次或以上输注的类风湿关节炎患者报告的不良反应见表2。在英夫利昔单抗治疗的类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块性银屑病和克罗恩病患者中观察到的不良反应类型和频率相似，但在克罗恩病患者中出现腹痛的发生率为26%。在克罗恩病的研究中，没有接受英夫利昔单抗的患者随访的人数和时间不足，无法提供有意义的比较。

表2:类风湿关节炎患者接受4次或以上输注的不良反应发生率为5%或更多

	安慰剂	英夫利昔单抗
	(n = 350)	(n = 1129)
平均随访周数	59	66
胃肠
恶心想吐	20％	21%
腹部疼痛	8%	12%
腹泻	12%	12%
消化不良	7%	10％
呼吸
上呼吸道感染	25%	32%
鼻窦炎	8%	14％
咽炎	8%	12%
咳嗽	8%	12%
支气管炎	9％	10％
皮肤和附属物疾病
皮疹	5%	10％
瘙痒	2％	7%
身体整体紊乱
乏力	7%	9％
疼痛	7%	8%
抗性机制障碍
发热	4%	7%
念珠菌病	3%	5%
中枢和周围神经系统紊乱
头疼	14％	18%
肌肉骨骼系统紊乱
关节痛	7%	8%
泌尿系统疾病
尿路感染	6%	8%
心血管疾病，一般
高血压	5%	7%

在英夫利昔单抗的临床试验中观察到的最常见的严重不良反应是感染临床试验经验]。其他严重的医学相关不良反应≥0.2%或临床显著的身体系统不良反应如下:

整体:整体:过敏反应、水肿

血:全血细胞减少症

心血管疾病:低血压

胃肠道:便秘,肠梗阻

中枢和外周神经:头晕

心率和节奏:心动过缓

肝脏和胆道:肝炎

代谢和营养:脱水

血小板、出血和凝血:血小板减少症

肿瘤:淋巴瘤

红血球:贫血，溶血性贫血

抗性机制:蜂窝织炎败血症血清病结节病

呼吸系统:下呼吸道感染(包括肺炎);胸膜炎，肺水肿

皮肤及附属物:增加出汗

血管(Extracardiac):血栓性静脉炎

白细胞和网状内皮细胞:白血球减少症，淋巴结病

儿科患者的不良反应

儿童克罗恩病

在接受英夫利昔单抗治疗的儿童患者中观察到的不良反应与克罗恩病成人患者相比存在一些差异。以下各段将讨论这些差异。

与385名接受类似治疗方案的成人克罗恩病患者相比，103名随机接受5mg /kg英夫利昔单抗治疗54周的儿童克罗恩病患者报告的不良反应更常见:贫血(11%)、白细胞减少(9%)、脸红(9%)、病毒感染(8%),嗜中性白血球减少症(7%)、骨头骨折(7%)、细菌感染(6%)和呼吸道过敏反应(6%)。

在研究儿童克罗恩病中，56%的随机儿科患者和50%的成人患者报告了感染。在研究儿童克罗恩病中，每8周接受一次输注的患者感染的频率高于每12周输注一次的患者(分别为74%和38%)，而每8周和每12周维持治疗组分别有3例和4例患者报告了严重感染。最常见的感染是上呼吸道感染和咽炎，最常见的严重感染是脓肿。肺炎3例，维持治疗组每8周2例，维持治疗组每12周1例。带状疱疹每8周维持治疗组2例。

在研究儿科克罗恩病中，18%的随机患者经历了一次或多次输液反应，治疗组之间无显著差异。112例患儿中，无严重输注反应，2例发生非严重类过敏反应。在研究Peds Crohn's中，所有患者接受稳定剂量的6-MP、AZA或MTX，排除不确定的样本，24例患者中有3例有英夫利昔单抗抗体。虽然105例患者进行了英夫利昔单抗抗体检测，但81例患者被归类为不确定，因为由于样品中存在英夫利昔单抗的检测干扰，他们不能被判定为阴性。

在克罗恩病临床试验中，18%的儿科患者ALT升高至正常上限(ULN)的3倍;4%的患者ALT升高≥3 × ULN, 1%的患者ALT升高≥5 × ULN。(中位随访时间为53周。)

上市后经验

在批准后使用英夫利昔单抗产品在成人和儿童患者已确定的不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

在批准后使用英夫利昔单抗产品期间，报告了以下不良反应，其中一些有致命的后果:中性粒细胞减少[见警告和预防措施]，粒细胞缺乏症(包括婴儿)在子宫内英夫利昔单抗),间质肺部疾病(包括肺纤维化/间质性肺炎和非常罕见的快速进展性疾病);特发性血小板减少的紫癜，血栓性血小板减少性紫癜，心包积液、系统的和皮肤的血管炎，多形性红斑，史蒂文斯—约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解外周脱髓鞘疾病(如格林-巴罗综合征);慢性炎性脱髓鞘性多神经病变,多灶性运动神经病)，新发和恶化的牛皮癣(所有亚型，包括脓疱，主要是掌足癣)，横向脊髓炎以及神经病变(也观察到其他神经反应)[见]警告和预防措施急性肝功能衰竭，黄疸、肝炎和胆汁淤积(见警告和预防措施]，严重感染[参见警告和预防措施]和恶性肿瘤，包括黑素瘤和默克尔细胞癌,子宫颈癌(见警告和预防措施和疫苗突破感染，包括牛结核病(传播波士顿咨询公司感染)后疫苗接种婴儿暴露在在子宫内英夫利昔单抗[参见警告和预防措施]。

输注相关反应

在上市后的经验中，过敏反应的病例包括喉/咽水肿和严重的支气管痉挛，还有癫痫发作与英夫利昔单抗相关。

有报道称，英夫利昔单抗产品在输注期间或2小时内出现短暂性视力丧失。脑血管事故、心肌缺血/梗死(有些是致命的)，还有心律失常也有在开始输液24小时内发生的报道[见]警告和预防措施]。

儿科患者的不良反应

以下严重不良反应已在儿童上市后的经验报告:感染(一些致命的)，包括机会性感染和结核病，输液反应和过敏反应。

英夫利昔单抗产品在儿科人群上市后的严重不良反应还包括恶性肿瘤，包括HSTCL[见]框警告和警告和预防措施]、短暂性肝酶异常、狼疮样综合征以及自身抗体的产生。

药物的相互作用

与Anakinra或abataccept连用

在临床研究中，其他TNFα阻滞剂与anakinra或abataccept联合使用的严重感染风险增加，没有额外的临床益处。由于这些与TNF阻滞剂联合治疗的不良反应的性质，类似的毒性也可能由阿那金那或阿巴接受与其他TNFα阻滞剂联合治疗引起。因此，不建议将INFLECTRA与阿那那利或阿巴接受联合使用[见]警告和预防措施]。

与Tocilizumab联合使用

应避免托珠单抗与生物dmard(如TNF拮抗剂，包括INFLECTRA)联合使用，因为可能会增加免疫抑制也增加了感染的风险。

与其他生物疗法一起使用

INFLECTRA与其它生物制剂的联合应用治疗不推荐用于治疗与INFLECTRA相同的病症[参见]警告和预防措施]。

甲氨蝶呤(MTX)和其他伴随药物

具体的药物相互作用研究，包括与甲氨蝶呤的相互作用，尚未进行。在类风湿关节炎或克罗恩病的临床研究中，大多数患者都同时服用一种或多种药物。在类风湿关节炎中，除甲氨蝶呤外，还同时使用非甾体抗炎药(NSAIDs);叶酸皮质类固醇和/或麻醉品。伴随克罗恩病的药物有抗生素、抗病毒药物、皮质类固醇、6-MP/AZA和氨基水杨酸盐。在银屑病关节炎的临床试验中，大约一半的患者同时服用甲氨蝶呤、非甾体抗炎药、叶酸和皮质类固醇。同时使用MTX可降低抗英夫利昔单抗抗体产生的发生率并增加英夫利昔单抗浓度。

免疫抑制剂

与未使用免疫抑制剂的患者相比，接受免疫抑制剂的克罗恩病患者的输注反应更少不良反应]。血清英夫利昔单抗浓度似乎不受克罗恩病治疗药物的基线使用影响，包括皮质类固醇、抗生素(甲硝唑或环丙沙星)和氨基水杨酸盐。

细胞色素P450底物

CYP450酶的形成可能被细胞因子(如TNFα、interleukin-1（il - 1)、il - 6、il - 10(IFN)在慢性炎症中的作用。因此，我们期望有一种分子可以拮抗细胞因子活性，如英夫利昔单抗产品，CYP450酶的形成可以正常化。在接受窄治疗指数CYP450底物治疗的患者开始或停止使用INFLECTRA时，建议监测效果(如华法林)或药物浓度(如环孢素或茶碱)，并根据需要调整药物的个体剂量。

活疫苗/治疗性传染病剂

建议现场直播疫苗不能与INFLECTRA同时使用。还建议以后不要给婴儿注射活疫苗在子宫内出生后接触英夫利昔单抗产品至少6个月[见]警告和预防措施]。

建议治疗性感染药物不要与INFLECTRA同时使用[见]警告和预防措施]。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

严重的感染

接受英夫利昔单抗产品治疗的患者发生涉及各器官系统和部位的严重感染的风险增加，可能导致住院或死亡。

机会性感染由于细菌，分枝杆菌，侵袭性真菌，病毒或寄生生物包括曲霉病，芽生菌病，念珠菌病、球孢子菌病、组织浆菌病、军团病、李氏杆菌病TNF阻滞剂可治疗肺囊虫病和肺结核。患者常表现为弥散性疾病，而非局部性疾病。

活动性感染患者不应开始使用INFLECTRA治疗，包括临床上重要的局部感染。年龄大于65岁的患者、有合并症的患者和/或同时服用免疫抑制剂(如皮质类固醇或甲氨蝶呤)的患者感染的风险可能更大。在患者开始治疗前应考虑治疗的风险和益处:

• 慢性或复发性感染;
• 曾接触过肺结核的人;
• 有一段历史机会性感染；
• 谁曾在下列地区居住或旅行流行肺结核或地方性真菌病，如组织浆菌病、球虫菌病或芽生菌病;或
• 潜在的条件可能使他们感染。

肺结核

在接受英夫利昔单抗产品的患者中，包括先前接受过潜伏性或活动性结核病治疗的患者，已观察到结核病复发或新发结核病感染的病例。活动性结核病病例也发生在治疗潜伏性结核病期间使用英夫利昔单抗产品的患者中。

在开始使用INFLECTRA之前和治疗期间，应对患者进行结核病危险因素评估和潜伏感染检测。在治疗前用肿瘤坏死因子阻断剂治疗潜伏性结核感染已被证明可降低治疗期间结核再激活的风险。硬化在开始使用INFLECTRA之前评估是否需要治疗潜伏性结核病时，即使是先前接种过卡介苗的患者，结核菌素皮肤试验5mm或更大的结核菌素应被视为阳性试验结果。

对于既往有潜伏性或活动性结核病病史且无法确定适当疗程的患者，以及潜伏性结核病检测呈阴性但有结核病感染危险因素的患者，在开始使用INFLECTRA之前也应考虑抗结核治疗。建议咨询具有结核病治疗专业知识的医生，以帮助决定是否适合个别患者开始抗结核治疗。

对于在INFLECTRA治疗期间发生新感染的患者，应强烈考虑结核病，特别是那些以前或最近去过高感染率国家的患者患病率肺结核患者，或与活动性肺结核患者有过密切接触者。

监控

在使用INFLECTRA治疗期间和之后，应密切监测患者感染体征和症状的发展，包括开始治疗前潜伏性结核感染检测呈阴性的患者结核病的发展。在使用INFLECTRA治疗时，潜伏性肺结核感染的检测结果也可能是假阴性。

如果患者出现严重感染或败血症，应停用INFLECTRA。在使用INFLECTRA治疗期间发生新感染的患者应密切监测，并进行适合免疫功能低下患者的及时和完整的诊断检查抗菌应该开始治疗。

侵袭性真菌感染

对于在真菌流行地区居住或旅行的患者，如果他们发展为严重的全身性疾病，应怀疑侵袭性真菌感染。适当的经验抗真菌在进行诊断检查时应考虑治疗。抗原在一些活动性感染患者中，组织浆菌病抗体检测可能呈阴性。在可行的情况下，对这些患者进行经验性抗真菌治疗的决定应咨询具有侵袭性真菌感染诊断和治疗专业知识的医生，并应考虑严重真菌感染的风险和抗真菌治疗的风险。

恶性肿瘤

在接受肿瘤坏死因子阻断剂(开始治疗≤18岁)，包括英夫利昔单抗产品治疗的儿童、青少年和年轻人中有恶性肿瘤的报道，其中一些是致命的。大约一半的病例是淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。其他病例代表了各种恶性肿瘤，包括通常与免疫抑制相关的罕见恶性肿瘤和通常不见于儿童和青少年的恶性肿瘤。恶性肿瘤发生的中位时间为首次服用TNF阻滞剂治疗后30个月(1 - 84个月)。大多数患者同时接受免疫抑制剂治疗。这些病例是在上市后报告的，来源多种多样，包括注册表和自发的上市后报告。

淋巴瘤

在所有TNF阻滞剂临床试验的对照部分，与对照组相比，在接受TNF阻滞剂的患者中观察到更多的淋巴瘤病例。在英夫利昔单抗临床试验的对照和开放标签部分，接受英夫利昔单抗治疗的5707例患者中有5例出现淋巴瘤(中位随访时间为1.0年)，而对照组1600例患者中0例出现淋巴瘤(中位随访时间为0.4年)。在类风湿关节炎患者中，观察到2例淋巴瘤，每100患者年随访率为0.08例，约为普通人群预期的3倍。在类风湿关节炎、克罗恩病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎和斑块性银屑病的联合临床试验人群中，观察到5例淋巴瘤，每100患者-年随访率为0.10例，约为普通人群预期的4倍。患有克罗恩病、类风湿性关节炎或斑块性牛皮癣的患者，特别是疾病高度活跃和/或长期暴露于免疫抑制剂治疗的患者，即使在没有TNF阻断治疗的情况下，发生淋巴瘤的风险也可能比一般人群高(高达几倍)。急性和慢性白血病已报道上市后TNF阻滞剂用于类风湿关节炎和其他适应症。即使在没有TNF阻滞剂治疗的情况下，类风湿关节炎患者也可能比一般人群有更高的风险(约2倍)白血病。

肝脾t细胞淋巴瘤(HSTCL)

上市后肝脾病例t细胞淋巴瘤(HSTCL)是一种罕见的t细胞淋巴瘤，在使用TNF阻滞剂(包括英夫利昔单抗产品)治疗的患者中有报道。这些病例的病程具有很强的侵袭性，并且是致命的。几乎所有患者在诊断时或诊断前都接受了免疫抑制剂硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤联合tnf阻滞剂的治疗。大多数报告的病例发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中，大多数发生在青少年和年轻成年男性中。目前尚不清楚HSTCL的发生是否与TNF阻滞剂或TNF阻滞剂与其他免疫抑制剂合用有关。在治疗患者时，考虑是否单独使用INFLECTRA或与其他免疫抑制剂(如硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤)联合使用时，应考虑到从英夫利昔单抗研究的临床试验数据来看，联合治疗与英夫利昔单抗产品单药治疗相比，HSTCL风险更高的可能性[见]超敏反应和不良反应]。

皮肤癌

黑色素瘤和默克尔细胞癌在接受肿瘤坏死因子阻断剂治疗的患者中，包括英夫利昔单抗产品(见不良反应]。建议所有患者进行定期皮肤检查，特别是那些有以下危险因素的患者皮肤癌。

子宫颈癌

以人群为基础的回顾队列研究使用瑞典国家卫生登记处的数据发现，发病率增加了2至3倍浸润性子宫颈癌用英夫利昔单抗治疗的类风湿性关节炎女性患者与biologics-naïve患者或一般人群，特别是60岁以上人群的比较。英夫利昔单抗产品与颈不能排除癌症。接受英夫利昔单抗治疗的妇女应继续进行定期筛查不良反应]。

其他恶性肿瘤

在一些TNF阻滞剂(包括英夫利昔单抗产品)临床试验的对照部分，更多的恶性肿瘤(不包括淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌[NMSC])与对照组相比，在接受这些TNF阻滞剂的患者中观察到。在英夫利昔单抗试验的对照部分，在中度至重度活动性类风湿性关节炎、克罗恩病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎和斑块性银屑病患者中，在4019例英夫利昔单抗治疗患者中，有14例患者被诊断为恶性肿瘤(不包括淋巴瘤和NMSC)，而在1597例对照患者中有1例(英夫利昔单抗治疗患者的发生率为0.52/100患者-年，而对照组患者的发生率为0.11/100患者-年)，英夫利昔单抗治疗患者的中位随访时间为0.5年，对照组患者的中位随访时间为0.4年。其中，最常见的恶性肿瘤是乳腺癌，结直肠和黑色素瘤。英夫利昔单抗治疗患者的恶性肿瘤发生率与一般人群的预期相似，而对照组患者的恶性肿瘤发生率低于预期。

在一项探索英夫利昔单抗在中重度患者中的应用的临床试验中慢性阻塞性肺疾病(COPD)，与对照组相比，英夫利昔单抗治疗的患者报告了更多的恶性肿瘤，大多数是肺部或头颈部起源。所有患者都有重度吸烟史不良反应]。在考虑对中度至重度COPD患者使用INFLECTRA时，开处方者应谨慎行事。

银屑病患者应监测NMSCs，特别是那些既往有延长的患者光疗治疗。在英夫利昔单抗临床试验的维持部分，NMSCs在既往光疗患者中更为常见不良反应]。

TNF阻断治疗在恶性肿瘤发展中的潜在作用尚不清楚不良反应]。英夫利昔单抗的临床试验率不能与其他TNF阻滞剂的临床试验率进行比较，也不能预测在更广泛的患者群体中观察到的率。在考虑对有恶性肿瘤病史的患者或在接受INFLECTRA治疗时发生恶性肿瘤的患者继续治疗时应谨慎。

乙型肝炎病毒再激活

TNF阻滞剂的使用，包括英夫利昔单抗产品，与肿瘤的再激活有关乙型肝炎乙型肝炎病毒(HBV)的慢性携带者。在某些情况下，HBV再激活与TNF阻滞剂治疗联合发生是致命的。这些报告大多发生在患者同时接受其他药物抑制免疫系统这也可能导致HBV再激活。在开始TNF阻滞剂治疗(包括INFLECTRA)之前，患者应进行HBV感染检测。对于乙型肝炎表面抗原检测呈阳性的患者，建议咨询具有乙型肝炎治疗专业知识的医生。抗病毒治疗联合TNF阻滞剂治疗HBV携带者预防HBV再激活的安全性和有效性尚无足够的数据。HBV携带者和需要TNF阻滞剂治疗的患者应在整个治疗过程中以及治疗结束后的几个月内密切监测活动性HBV感染的临床和实验室体征。对于出现HBV再活化的患者，应停用TNF阻滞剂，并开始抗病毒治疗和适当的支持治疗。HBV再激活得到控制后恢复TNF阻滞剂治疗的安全性尚不清楚。因此，在这种情况下，处方医师在考虑恢复TNF阻滞剂治疗时应谨慎行事，并密切监测患者。

肝毒性

严重的肝脏反应，包括急性肝功能衰竭、黄疸、肝炎和胆汁淤积，在接受英夫利昔单抗产品的患者的上市后数据中很少有报道。自身免疫性其中一些病例已被诊断为肝炎。开始使用英夫利昔单抗后2周至1年以上发生严重的肝脏反应;肝脏升高转氨酶在许多病例中，在发现肝损伤之前没有注意到其水平。其中一些病例是致命的或需要肝移植。有肝功能障碍症状或体征的患者应评估是否有肝损伤的证据。如果出现黄疸和/或明显的肝酶升高(例如，≥正常上限的5倍)，应停用INFLECTRA，并对异常进行彻底调查。在临床试验中，在接受英夫利昔单抗产品的患者中观察到轻度或中度ALT和AST升高，但未进展为严重肝损伤[见]不良反应]。

心力衰竭患者

英夫利昔单抗产品与心力衰竭患者的不良结局相关，只有在考虑其他治疗方案后，才应在心力衰竭患者中使用INFLECTRA。一项评估英夫利昔单抗在心力衰竭患者(NYHA功能级III/IV)中的使用的随机研究结果显示，接受10mg /kg英夫利昔单抗治疗的患者死亡率更高，并有更高的心衰发生率心血管剂量为5mg /kg和10mg /kg时的不良事件。在服用英夫利昔单抗的患者中，有或没有可识别的诱发因素的心力衰竭恶化的上市后报告。也有罕见的上市后新发心力衰竭的报告，包括没有已知既往存在的患者的心力衰竭心血管病。其中一些患者的年龄在50岁以下。如果决定对心衰患者使用INFLECTRA，在治疗过程中应密切监测，如果出现新的或恶化的心衰症状，应停用INFLECTRA禁忌症和不良反应]。

血液反应

在接受英夫利昔单抗产品的患者中，已经报道了白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症和全血细胞减少症，其中一些有致命的结果。与英夫利昔单抗治疗的因果关系尚不清楚。虽然没有确定高危人群，但对于正在或有明显血液学异常史的患者，应谨慎使用INFLECTRA。如果所有患者在使用本品期间出现血液异常或感染(如持续发热)的体征和症状，应建议立即就医。出现明显血液学异常的患者应考虑停用INFLECTRA治疗。

超敏反应

英夫利昔单抗产品与过敏反应有关，其发病时间各不相同，在某些情况下需要住院治疗。大多数过敏反应，包括过敏反应、荨麻疹、呼吸困难和/或低血压，都发生在输注期间或2小时内。然而，在某些情况下，在首次使用英夫利昔单抗产品治疗后(即早在第二次剂量后)，以及在长时间未治疗后重新使用英夫利昔单抗产品治疗时，观察到血清类疾病反应。与这些反应相关的症状包括发烧、皮疹、头痛、喉咙痛，肌痛，多关节痛，手和面部水肿和/或吞咽困难。这些反应与针对英夫利昔单抗产品的抗体显著增加、英夫利昔单抗产品的血清可检测浓度丧失以及可能的药物疗效丧失有关。

对于严重的过敏反应，应停用INFLECTRA。治疗超敏反应的药物(如对乙酰氨基酚、抗组胺药、皮质类固醇和/或肾上腺素)应在发生反应时立即可用[见不良反应]。

在类风湿性关节炎、克罗恩病和牛皮癣的临床试验中，与常规维持治疗相比，在一段时间未治疗后重新给药英夫利昔单抗会导致更高的输液反应发生率不良反应]。一般来说，在一段时间未治疗后重新给药的利-风险，特别是在第0、2和6周给予的再诱导方案，应该仔细考虑。在银屑病的INFLECTRA维持治疗中断的情况下，应重新开始单剂量的INFLECTRA，然后进行维持治疗。

输注过程中和输注后的心脑血管反应

在英夫利昔单抗开始输注的24小时内，有严重的脑血管事故、心肌缺血/梗死(有些是致命的)、低血压、高血压和心律失常的报道。在英夫利昔单抗输注期间或2小时内有短暂性视力丧失的病例报告。在输液过程中监测患者，如果发生严重反应，应停止输液。反应的进一步处理应根据症状和体征来决定[见]不良反应］

神经系统反应

在极少数情况下，抑制TNF的药物与中枢神经系统表现为全身性血管炎、癫痫发作、新发或临床症状加重和/或影像学证据相关中枢神经系统脱髓鞘疾病，包括多发性硬化症视神经炎和周围脱髓鞘疾病，包括格林-巴-罗综合征。处方者在考虑对这些神经系统疾病患者使用INFLECTRA时应谨慎，如果出现这些疾病，应考虑停用INFLECTRA。

与阿那金一起使用

在临床研究中，同时使用anakinra和另一种TNFα阻断剂依那西普(etanercept)的患者出现严重感染和中性粒细胞减少，与单独使用依那西普相比，没有额外的临床益处。由于依那西普与阿那白那联合治疗的不良反应的性质，阿那白那与其他TNFα阻滞剂联合治疗也可能产生类似的毒性。因此，不建议使用INFLECTRA和anakinra联合使用。

与abataccept连用

在临床研究中，与单独使用TNF阻滞剂相比，TNF阻滞剂和abataccept同时使用与感染(包括严重感染)风险增加相关，但没有增加临床获益。因此，不建议同时使用INFLECTRA和abataccept药物的相互作用]。

与其他生物疗法同时给药

关于英夫利昔单抗产品与用于治疗与INFLECTRA相同病症的其他生物疗法同时使用的信息不足。不建议与这些生物制剂同时使用INFLECTRA，因为可能增加感染的风险[见]药物的相互作用]。

生物疾病改善抗风湿药物(DMARDs)之间的切换

从一种生物制剂切换到另一种生物制剂时应小心，因为重叠的生物活性可能进一步增加感染的风险。

自身免疫

用英夫利昔单抗产品治疗可能导致自身抗体的形成，很少会导致狼疮样综合征的发展。如果患者在使用INFLECTRA治疗后出现狼疮样综合征的症状，则应停止治疗不良反应]。

活疫苗/治疗性传染病剂

在接受抗肿瘤坏死因子治疗的患者中，关于活疫苗接种反应或活疫苗继发性感染传播的数据有限。使用活疫苗可能导致临床感染，包括播散性感染。不建议同时使用活疫苗和INFLECTRA。

由于播散性卡介苗感染的致命结果已报道在婴儿接种卡介苗后在子宫内英夫利昔单抗产品暴露。已知英夫利昔单抗产品会穿过胎盘，并在出生后6个月检测到。建议在出生后至少等待6个月，然后再给暴露的婴儿注射任何活疫苗在子宫内英夫利昔单抗产品。

其他用途的治疗性感染剂，如活减毒细菌(如卡介苗)膀胱(用于治疗癌症)可能导致临床感染，包括播散性感染。建议治疗性感染性药物不要与INFLECTRA同时使用。

建议所有儿科患者在开始使用INFLECTRA治疗前，及时接种所有疫苗。接种疫苗和开始使用INFLECTRA治疗之间的间隔应符合现行的疫苗接种指南。

患者咨询信息

参见fda批准的患者标签(患者信息）

患者咨询

应告知患者或其护理人员INFLECTRA的潜在益处和风险。医生应指导患者在开始使用INFLECTRA治疗前阅读用药指南，并在每次接受输注时重新阅读。重要的是，每次就诊时都要评估患者的整体健康状况，并讨论患者或其护理人员阅读《用药指南》时产生的任何问题。

• 免疫抑制
  告知患者，INFLECTRA可能会降低他们的免疫系统对抗感染的能力。指导患者在出现任何感染症状(包括结核病和乙型肝炎病毒感染再激活)时联系医生的重要性。在接受INFLECTRA治疗时，应告知患者淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险。
• 其他医疗状况
  建议患者报告任何新的或恶化的医疗状况，如心脏病、神经系统疾病或自身免疫性疾病。建议患者报告任何细胞减少的症状，如瘀伤、出血或持续发烧。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

非临床研究结果对人类风险的意义尚不清楚。用cV1q抗小鼠TNFα小鼠进行重复剂量毒性研究，评价其致瘤性。CV1q是一种抑制小鼠TNFα功能的类似抗体。将动物分为3个剂量组:对照组、10 mg/kg或40 mg/kg cV1q，每周给药，持续6个月。克罗恩病的周剂量为10mg /kg和40mg /kg，分别是人体剂量5mg /kg的2倍和8倍。结果表明，cV1q对小鼠没有致瘤性。未观察到英夫利昔单抗的致裂或致突变作用在活的有机体内小鼠微核试验或Salmonella-Escherichia杆菌(Ames)分别测定。在使用人淋巴细胞进行的测定中未观察到染色体畸变。目前尚不清楚英夫利昔单抗产品是否会损害人类的生育能力。在为期6个月的慢性毒性研究中使用的类似小鼠抗体进行的生育和一般生殖毒性研究中未观察到生育力的损害。

特定人群使用

怀孕

B类妊娠

目前尚不清楚英夫利昔单抗产品是否会对孕妇造成胎儿伤害或影响生殖能力。孕妇只有在明确需要的情况下才应使用本品。由于英夫利昔单抗产品在人类和黑猩猩以外的物种中不会与TNFα发生交叉反应，因此尚未使用英夫利昔单抗产品进行动物生殖研究。在使用选择性抑制小鼠TNFα功能活性的类似抗体对小鼠进行的发育毒性研究中，未观察到母体毒性、胚胎毒性或致畸性的证据。

在药效学动物模型中，抗tnf类似抗体的剂量为10 ~ 15mg /kg，产生最大的药理学效果。在动物生殖研究中，高达40毫克/公斤的剂量显示不会产生不良影响。

与其他IgG抗体一样，英夫利昔单抗产品穿过胎盘。英夫利昔单抗已在婴儿出生后6个月的血清中检测到。因此，这些婴儿可能面临更高的感染风险，包括可能致命的播散性感染。建议在出生后至少等待6个月，再给这些婴儿注射活疫苗(如卡介苗或其他活疫苗，如轮状病毒疫苗)[见]警告和注意事项]。暴露的婴儿粒细胞缺乏症病例在子宫内也有报道[见?不良反应］

哺乳期妇女

目前尚不清楚英夫利昔单抗产品是否在人乳中排泄或摄入后被全身吸收。由于许多药物和免疫球蛋白在母乳中排泄，并且由于英夫利昔单抗产品可能对哺乳婴儿产生不良反应，因此妇女不应在服用INFLECTRA的同时母乳喂养婴儿。考虑到药物对母亲的重要性，应决定是否停止哺乳或停止用药。

儿童使用

英夫利昔单抗产品的安全性和有效性已经在6至17岁的儿童患者中建立，用于诱导和维持克罗恩病的治疗。然而，英夫利昔单抗产品尚未在克罗恩病或溃疡性结肠炎<6岁的儿童中进行研究。

儿童克罗恩病

对于对常规治疗反应不足的中度至重度活动性克罗恩病儿科患者，INFLECTRA适用于减轻体征和症状，诱导和维持临床缓解[见]框警告，警告和注意事项，迹象,剂量和给药;临床研究和不良反应]。

英夫利昔单抗仅与常规免疫抑制治疗联合用于儿童克罗恩病的研究。英夫利昔单抗产品治疗儿童克罗恩病患者的长期(大于1年)安全性和有效性尚未在临床试验中得到证实。

一项针对INFLECTRA的儿科评估表明，INFLECTRA在另一种儿科适应症中是安全有效的。然而，由于REMICADE(英夫利昔单抗)的市场独占性，INFLECTRA未被批准用于此类适应症。

幼年类风湿性关节炎(JRA)

英夫利昔单抗治疗的安全性和有效性幼年类风湿性关节炎(JRA)在一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲研究中进行评估，为期14周，随后进行双盲、全活性治疗扩展，最多44周。年龄在4 - 17岁之间且接受MTX治疗至少3个月的活动性JRA患者被纳入研究。允许同时使用叶酸、口服皮质类固醇(≤0.2 mg/kg/天强的松或同等药物)、非甾体抗炎药和/或疾病改善抗风湿药物(DMARDs)。

在第0、2和6周静脉注射英夫利昔单抗或安慰剂，剂量为3mg /kg。随机分配到安慰剂组的患者在第14、16和20周接受6 mg/kg的英夫利昔单抗，然后每8周接受一次，直到第44周。完成研究的患者在一项伴随扩展研究中继续接受英夫利昔单抗开放标签治疗长达2年。

该研究未能确定英夫利昔单抗治疗JRA的疗效。该研究的主要观察结果包括高安慰剂反应比在成人中观察到的免疫原性率更高。此外，观察到英夫利昔单抗的清除率高于在成人中观察到的清除率[见]临床药理学]。

共有60名JRA患者接受3mg /kg剂量的治疗，57名患者接受6mg /kg剂量的治疗。在52周内接受3mg /kg英夫利昔单抗的输液反应患者比例为35%(21/60)，而在38周内接受6mg /kg英夫利昔单抗的输液反应患者比例为18%(10/57)。最常见的输液反应是呕吐、发烧、头痛和低血压。在3 mg/kg英夫利昔单抗组中，4例患者发生严重滴注反应，3例患者报告可能发生过敏反应(其中2例属于严重滴注反应)。6 mg/kg英夫利昔单抗组2例出现严重输液反应，其中1例可能出现过敏反应。6例发生严重输液反应的患者中有2例接受英夫利昔单抗快速输液(持续时间小于2小时)。接受3mg /kg英夫利昔单抗治疗的患者中有38%(20/53)产生抗体，而接受6mg /kg英夫利昔单抗治疗的患者中有12%(6/49)产生抗体。

在接受3mg /kg英夫利昔单抗联合MTX治疗的患者中，共有68%(41/60)的患者在52周内发生感染，而接受6mg /kg英夫利昔单抗联合MTX治疗的患者中，这一比例为65%(37/57)。最常见的感染是上呼吸道感染和咽炎，最常见的严重感染是肺炎。其他值得注意的感染包括原发性感染水痘1例感染疱疹带状疱疹1例。

老年使用

在类风湿关节炎和斑块性银屑病临床试验中，接受英夫利昔单抗治疗的181例65岁及以上的类风湿关节炎患者和75例65岁及以上的斑块性银屑病患者与年轻患者相比，在有效性或安全性方面没有观察到总体差异，尽管英夫利昔单抗组和对照组中65岁及以上患者的严重不良反应发生率均高于年轻患者。在克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎和银屑病关节炎的研究中，65岁及以上的患者数量不足，无法确定他们的反应是否与18至65岁的患者不同。一般来说，老年人口感染的发生率较高。接受英夫利昔单抗治疗的65岁及以上患者的严重感染发生率大于65岁以下患者;因此，在治疗老年人时应谨慎使用[见不良反应]。

过量

英夫利昔单次剂量高达20mg /kg，没有任何直接毒性作用。在过量的情况下，建议监测患者的任何迹象或症状的不良反应或影响，并适当有症状的治疗立即制定了。

禁忌症

中度至重度心力衰竭患者不应使用剂量> 5mg /kg的INFLECTRA。在一项评估英夫利昔单抗治疗中重度心力衰竭患者(纽约心脏协会[NYHA]功能分类III/IV)的随机研究中，英夫利昔单抗治疗剂量为10mg /kg与心力衰竭恶化导致的死亡和住院发生率增加相关[见]警告和预防措施和不良反应]。

对英夫利昔单抗产品有严重过敏反应的患者不应重新给药。此外，对于已知对产品无活性成分或任何小鼠蛋白过敏的患者，不应使用INFLECTRA。

临床药理学

作用机制

英夫利昔单抗产品通过与高的结合来中和TNFα的生物活性亲和力抑制可溶性和跨膜形式的TNFα，并抑制TNFα与其受体的结合。英夫利昔单抗产品不能中和tnf - β(淋巴素-α)，这是一种与tnf -α利用相同受体的相关细胞因子。TNFα的生物活性包括:诱导促炎细胞因子如IL-1和IL-6，通过增加白细胞迁移增强内皮的层渗透率及表达附着力分子由内皮细胞和白细胞，激活嗜中性粒细胞和嗜伊红的功能活性，急性期反应物和其他肝脏蛋白的诱导，以及由滑膜细胞和/或软骨细胞产生的组织降解酶。通过英夫利昔单抗结合的跨膜TNFα表达的细胞可以被裂解在体外或在活的有机体内。英夫利昔单抗产品在多种肿瘤中抑制TNFα的功能活性在体外利用人成纤维细胞、内皮细胞、中性粒细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞进行生物测定上皮细胞。这些生物反应标志物与英夫利昔单抗产品发挥其临床效果的机制之间的关系尚不清楚。抗tnf - α抗体降低疾病活动性棉花-顶绢毛猴结肠炎模型，并降低滑膜炎以及胶原诱导关节炎小鼠模型的关节侵蚀。英夫利昔单抗产品预防疾病转基因由于人类TNFα的组成性表达而患上多发性关节炎的小鼠，在疾病发作后给药，可以使受侵蚀的关节愈合。

药效学

在类风湿关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和斑块性银屑病患者的相关组织和体液中发现了TNFα浓度升高。在类风湿性关节炎中，英夫利昔单抗产品的治疗减少了炎症细胞向关节发炎区域的浸润，以及介导细胞粘附的分子的表达[e -选择素，细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)和血管细胞粘附分子-1 (VCAM-1)]，化学吸引[IL-8和单核细胞趋化蛋白(MCP-1)]和组织降解[基质金属蛋白酶(MMP) 1和3]。在克罗恩病中，英夫利昔单抗产品的治疗减少了炎症细胞的浸润和肠道炎症区域TNFα的产生，并减少了单核细胞的比例板适合表达TNFα和干扰素。在使用英夫利昔单抗产品治疗后，类风湿关节炎或克罗恩病患者表现出血清IL-6和IL-6水平降低c反应蛋白（c反应蛋白)。英夫利昔单抗产品治疗的患者外周血淋巴细胞数量和数量均无显著下降增生性反应在体外与未经治疗的患者细胞相比，有丝分裂刺激。在银屑病关节炎中，英夫利昔单抗产品治疗导致滑膜和银屑病皮肤病变中的t细胞和血管数量减少，以及滑膜中巨噬细胞的减少。在斑块型银屑病，英夫利昔单抗产品治疗可减少表皮炎症细胞的厚度和浸润。这些药效学活性与英夫利昔单抗产品发挥其临床效果的机制之间的关系尚不清楚。

药物动力学

在成人中，单次静脉输注英夫利昔单抗3mg /kg至20mg /kg，剂量与最大血清浓度呈线性关系。稳态分布体积与剂量无关，表明英夫利昔单抗主要分布在血管间室内。单剂量(3mg /kg ~ 10mg /kg)治疗类风湿性关节炎、5mg /kg治疗克罗恩病、3mg /kg ~ 5mg /kg治疗斑块型银屑病的药代动力学结果表明，英夫利昔单抗的中位终末半衰期为7.7 ~ 9.5天。

在初始剂量英夫利昔单抗后，在2周和6周反复输注，每次治疗后的浓度-时间曲线可预测。以3 mg/kg或10 mg/kg的剂量持续重复治疗4周或8周后，英夫利昔单抗未发生全身性积累。英夫利昔单抗抗体的产生增加了英夫利昔单抗的清除率。在英夫利昔单抗维持剂量为3至10mg /kg后8周，英夫利昔单抗的中位血清浓度范围约为0.5至6mcg /mL;然而，在对英夫利昔单抗抗体呈阳性的患者中，检测不到英夫利昔单抗浓度(<0.1 mcg/mL)。在以年龄、体重或性别定义的患者亚组中，未观察到清除率或分布体积的重大差异。目前尚不清楚肝肾功能明显受损的患者在清除率或分布量方面是否存在差异。

在给予5 mg/kg英夫利昔单抗后，儿童(6 - 17岁)和成人克罗恩病患者的英夫利昔单抗药代动力学特征(包括峰谷浓度和终末半衰期)相似。

人群药代动力学分析显示，体重达35 kg的JRA儿童接受6 mg/kg英夫利昔单抗治疗，体重大于35 kg至成人体重的JRA儿童接受3 mg/kg英夫利昔单抗治疗，其浓度曲线下的稳态面积(AUC)与接受3 mg/kg英夫利昔单抗治疗的成人相似。

临床研究

克罗恩氏病

活动性克罗恩病

在2项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，对653例中度至重度活动性克罗恩病(克罗恩病活动性指数(CDAI)≥220和≤400)患者进行了单剂量和多剂量英夫利昔单抗的安全性和有效性评估，这些患者对先前的常规治疗反应不足。允许同时使用稳定剂量的氨基水杨酸盐、皮质类固醇和/或免疫调节剂，92%的患者继续接受这些药物中的至少一种。

在108例患者的单剂量试验中，16%(4/25)安慰剂患者在第4周达到临床缓解(CDAI下降≥70分)，而接受5 mg/kg英夫利昔单抗的患者为81% (22/27)(P<0.001，双侧;费雪确切检验)。此外，4%(1/25)的安慰剂患者和48%(13/27)接受5 mg/kg英夫利昔单抗的患者在第4周达到临床缓解(CDAI<150)。

在一项多剂量试验(ACCENT I[研究克罗恩病I])中，545名患者在第0周接受5mg /kg的治疗，然后随机分为三个治疗组之一;安慰剂维持组在第2周和第6周服用安慰剂，然后每8周服用一次安慰剂;5mg /kg维持组在第2周和第6周给予5mg /kg，之后每8周给予一次;10 mg/kg维持组在第2周和第6周给予5 mg/kg，然后每8周给予10 mg/kg。第2周有反应的患者与第2周无反应的患者分别进行随机分析。第6周后允许皮质类固醇逐渐减少。

在第2周，57%(311/545)的患者有临床反应。在第30周，与安慰剂维持组患者相比，5mg /kg和10mg /kg维持组患者达到临床缓解的比例明显更高(表3)。

此外，在第54周，与安慰剂维持组相比，英夫利昔单抗5mg /kg和10mg /kg维持组患者临床缓解并能够停止使用皮质类固醇的比例明显更高(表3)。

表3:临床缓解和类固醇停药

	单个5mg /kg剂量*	Three-Dose感应__
	安慰剂的维护	英夫利昔单抗维持q8周
		5毫克/公斤	10毫克/公斤
一周30
临床缓解期	25/102	41/104	48/105
	25%	39%	46%
假定值‡		0.022	0.001
周54
处于缓解期的患者能够 停止使用皮质类固醇§	6/54	14/56	18/53
	11%	25%	34%
假定值‡		0.059	0.005
*英夫利昔单抗治疗0、2和6周 __英夫利昔单抗5mg /kg，于第0、2和6周给药 ‡p值表示与安慰剂的两两比较 §基线时接受皮质类固醇治疗的患者

英夫利昔单抗维持组(5mg /kg和10mg /kg)的患者比安慰剂维持组的患者失去反应的时间更长(图1)。在第30周和第54周，在疾病特异性炎症性肠病问卷(IBDQ)中，与安慰剂组相比，英夫利昔单抗治疗的5mg /kg和10mg /kg组从基线显著改善，特别是肠道和系统成分。一般健康相关生活质量问卷SF-36的身体成分总结得分。

图1:Kaplan-Meier估计到第54周未失去反应的患者比例

在78名基线时有粘膜溃疡的患者中，参加了内镜亚研究，在第10周时，英夫利昔单抗维持组的43名患者中有13名患者有内镜下粘膜愈合的证据，而安慰剂组的28名患者中有1名。在接受英夫利昔单抗治疗的患者中，在第10周显示粘膜愈合，12名患者中有9名在第54周也显示粘膜愈合。

获得反应但随后失去反应的患者有资格在发作性基础上接受英夫利昔单抗治疗，剂量比他们随机接受的剂量高5mg /kg。这类患者中的大多数对较高剂量有反应。在第2周无反应的患者中，59%(92/157)的英夫利昔单抗维持患者在第14周有反应，而51%(39/77)的安慰剂维持患者有反应。在第14周没有反应的患者中，额外的治疗并没有显著增加反应[见]剂量和给药方法]。

克罗恩病

英夫利昔单抗的安全性和有效性在2个随机、双盲、安慰剂对照研究中进行了评估，这些研究对象是持续时间至少为3个月的瘘管性克罗恩病患者。允许同时使用稳定剂量的皮质类固醇、5-氨基水杨酸、抗生素、MTX、6-MP和/或AZA。

在第一项试验中，94名患者在第0、2和6周接受了3剂安慰剂或英夫利昔单抗。瘘管反应(减少≥50%的肠皮瘘管数量后，轻轻引流压缩5 mg/kg英夫利昔单抗组68%(21/31)的患者(P=0.002)， 10 mg/kg英夫利昔单抗组56% (18/32)(P=0.021)，而安慰剂组为26%(8/31)。英夫利昔单抗治疗患者的中位反应时间和中位反应持续时间分别为2周和12周。英夫利昔单抗治疗的患者中有52%的患者实现了所有瘘管的闭合，而安慰剂治疗的患者中这一比例为13% (P< 0.001)。

在第二项试验(ACCENT II[研究克罗恩病II])中，入组的患者必须接受至少1次肠皮引流(肛周的(腹部)瘘管。所有患者在第0、2和6周接受5 mg/kg的英夫利昔单抗治疗。在第14周，患者被随机分配到安慰剂组或5mg /kg的英夫利昔单抗维持组。患者在第14周接受维持剂量，然后每8周接受一次，直到第46周。在第10周和第14周出现瘘管反应(瘘管反应的定义与第一次试验相同)的患者与无反应的患者分开随机分组。主要终点为时间随机化在瘘管反应的患者中丧失反应。

在随机分组的患者中(296名初始入组患者中的273名)，87%有肛周瘘，14%有腹部瘘。8%的人还患有直肠阴道瘘。超过90%的患者曾接受过免疫抑制和免疫抑制治疗抗生素治疗。

在第14周，65%(177/273)的患者有瘘管反应。与安慰剂维持组相比，随机分配到英夫利昔单抗维持组的患者失去瘘管反应的时间更长(图2)。在第54周，38%(33/87)的英夫利昔单抗治疗的患者没有引流瘘管，而安慰剂治疗的患者为22% (20/90)(P=0.02)。与安慰剂维持治疗相比，接受英夫利昔单抗维持治疗的患者有更少住院的趋势。

图2:到第54周未失去瘘管反应的患者比例的生命表估计

获得瘘管反应但随后失去反应的患者有资格接受英夫利昔单抗维持治疗，剂量比随机剂量高5mg /kg。在安慰剂维持患者中，66%(25/38)对英夫利昔单抗5 mg/kg有反应，57%(12/21)的英夫利昔单抗维持患者对10 mg/kg有反应。

到第14周未达到应答的患者不太可能对额外剂量的英夫利昔单抗有应答。

两组患者出现新瘘管的比例相近(总体为17%)，出现脓肿的比例相近(总体为15%)。

儿童克罗恩病

一项随机、开放标签研究(study Peds Crohn's)评估了英夫利昔单抗的安全性和有效性，该研究纳入了112名6至17岁患有中度至重度活动性克罗恩病且对常规治疗反应不足的儿童患者。中位年龄为13岁，中位儿童克罗恩病活动指数(PCDAI)为40(分值从0到100)。所有患者都需要服用稳定剂量的6-MP、AZA或MTX;35%的患者在基线时也接受皮质类固醇治疗。

所有患者在第0、2和6周接受5 mg/kg英夫利昔单抗诱导剂量。在第10周，103名患者被随机分配到每8周或每12周给予5 mg/kg英夫利昔单抗的维持方案。

在第10周，88%的患者出现临床缓解(定义为PCDAI评分从基线下降≥15分，总PCDAI评分≤30分)，59%的患者出现临床缓解(定义为PCDAI评分≤10分)。

在Crohn's I研究中，儿科患者在第10周获得临床缓解的比例优于成人患者获得临床缓解的比例。研究儿科Crohn's临床缓解的研究定义基于PCDAI评分，而成人研究Crohn's I使用CDAI评分。

在第30周和第54周，每8周治疗组的患者临床反应比例均高于每12周治疗组(第30周为73%对47%，第54周为64%对33%)。在第30周和第54周，每8周治疗组的临床缓解患者比例也高于每12周治疗组(第30周为60% vs. 35%，第54周为56% vs. 24%)(表4)。

对于在基线时接受糖皮质激素治疗的研究儿科克罗恩病患者，每8周维持组在第30周缓解时能够停用糖皮质激素的患者比例为46%，每12周维持组为33%。在第54周，每8周维持组中能够在缓解期停止使用皮质类固醇的患者比例为46%，每12周维持组为17%。

表4:研究儿童克罗恩病的反应和缓解

	英夫利昔单抗5mg /kg
	每8周治疗组	每12周治疗 集团
患者随机	52	51
临床反应*
一周30	73%__	47%
周54	64%__	33%
临床缓解期‡
一周30	60%§	35%
周54	56%__	24%
*定义为PCDAI评分较基线下降≥15分，总分≤30分。 __假定值< 0.01 ‡定义为PCDAI评分≤10分。 §假定值< 0.05

在2项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，对728例中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)患者进行了英夫利昔单抗的安全性和有效性评估(Mayo评分)⁵6至12(可能范围0至12)，内镜评分≥2)，对常规口服治疗反应不足(研究UC I和UC II)。允许同时使用稳定剂量的氨基水杨酸盐、皮质类固醇和/或免疫调节剂。第8周后允许皮质类固醇逐渐减少。患者在第0周随机接受安慰剂，5 mg/kg英夫利昔单抗或10 mg/kg英夫利昔单抗，在第0、2、6周以及此后的每8周至第46周，在第0、2、6周以及此后的每8周至第22周。在研究UC II中，根据研究者的判断，患者被允许继续盲法治疗至第46周。

uci研究中的患者对口服皮质类固醇、6-MP或AZA没有反应或不耐受。ucii研究中的患者对上述治疗和/或氨基水杨酸盐没有反应或不耐受。研究UC I和UC II中相似比例的患者在基线时接受皮质类固醇(分别为61%和51%)、6-MP/AZA(分别为49%和43%)和氨基水杨酸盐(分别为70%和75%)。研究II比研究I中更多的患者单独服用氨基水杨酸类药物治疗UC(分别为26%和11%)。临床缓解定义为Mayo评分较基线降低≥30%和≥3分，同时直肠出血亚评分降低≥1或直肠出血亚评分为0或1。

临床反应、临床缓解和粘膜愈合

在UC I研究和UC II研究中，英夫利昔单抗组中获得临床缓解、临床缓解和粘膜愈合的患者比例均高于安慰剂组。这些效果在每次试验结束时(研究UC I的第54周和研究UC II的第30周)都保持不变。此外，与安慰剂组相比，英夫利昔单抗组中更大比例的患者表现出持续的反应和持续的缓解(表5)。

在基线接受皮质类固醇治疗的患者中，与安慰剂治疗组相比，接受英夫利昔单抗治疗的患者比例更高，在第30周临床缓解并能够停止使用皮质类固醇(研究UC I中，英夫利昔单抗治疗组为22%，安慰剂组为10%;在UC II研究中，英夫利昔单抗治疗组为23%，安慰剂组为3%)。在UC I研究中，这种效果持续到第54周(英夫利昔单抗治疗组为21%，安慰剂组为9%)。在5 mg/kg和10 mg/kg剂量组中，英夫利昔单抗相关反应大致相似。

表5:溃疡性结肠炎研究中的反应、缓解和粘膜愈合

	学习UC I				学习UC II
	安慰剂	5毫克/公斤 英夫利昔单抗	10毫克/公斤 英夫利昔单抗	安慰剂	5毫克/公斤 英夫利昔单抗	10毫克/公斤 英夫利昔单抗
患者随机	121	121	122	123	121	120
临床反应*,__
第八周	37%	69%‡	62%‡	29%	65%‡	69%‡
一周30	30％	52%‡	51%§	26%	47%‡	60%‡
周54	20％	45%‡	44%‡	NA	NA	NA
持续的响应__
(两者的临床反应 第8、30周)	23%	49%‡	46%‡	15%	41%‡	53%‡
(两者的临床反应 第8、30、54周)	14％	39%‡	37%‡	NA	NA	NA
临床缓解期¶，__
第八周	15%	39%‡	32%§	6%	34%‡	28%‡
一周30	16%	34%§	37%‡	11%	26%§	36%‡
周54	17%	35%§	34%§	NA	NA	NA
持续的缓解__
(两者均有临床缓解 第8、30周)	8%	23%§	26%‡	2％	15%‡	23%‡
(第8周临床缓解; 30及54)	7%	20％§	20％§	NA	NA	NA
粘膜愈合#, __
第八周	34%	62%‡	59%‡	31%	60%‡	62%‡
一周30	25%	50%‡	49%‡	30％	46%§	57%‡
周54	18%	45%‡	47%‡	NA	NA	NA
*定义为Mayo评分较基线降低≥30%且≥3分，同时直肠出血亚评分降低≥1或直肠出血亚评分为0或1。(梅奥评分包括四个子评分的总和:大便频率、直肠出血、医生的总体评估和内窥镜检查结果。) __禁止改变药物治疗，进行造口术或结肠切除术，或因缺乏疗效而停止研究输注的患者被认为从事件发生时起没有临床反应，临床缓解或粘膜愈合。 ‡P < 0.001, §P < 0.01 ¶定义为Mayo评分≤2分，没有个体分值>1分。 ＃定义为梅奥评分的内窥镜评分0或1分。

到第54周，英夫利昔单抗的改善在所有Mayo评分中都是一致的(研究UC I见表6;研究UC II至第30周的情况类似)。

表6:在研究US I中，Mayo亚评分显示到第54周疾病不活跃或轻度的患者比例

	学习UC I
	安慰剂 (n = 121)	英夫利昔单抗
		5毫克/公斤 (n = 121)	10毫克/公斤 (n = 122)
大便频率
基线	17%	17%	10％
第八周	35%	60%	58%
一周30	35%	51%	53%
周54	31%	52%	51%
直肠出血
基线	54%	40%	48%
第八周	74%	86%	80％
一周30	65%	74%	71%
周54	62%	69%	67%
医生整体评估
基线	4%	6%	3%
第八周	44%	74%	64%
一周30	36%	57%	55%
周54	26%	53%	53%
内窥镜检查结果
基线	0%	0%	0%
第八周	34%	62%	59%
一周30	26%	51%	52%
周54	21%	50%	51%

类风湿性关节炎

英夫利昔单抗的安全性和有效性在两项多中心、随机、双盲、关键试验中进行了评估:attraction(研究RA I)和ASPIRE(研究RA II)。允许同时使用稳定剂量的叶酸、口服皮质类固醇(≤10 mg/天)和/或非甾体抗炎药(NSAIDs)。

研究RA I是一项安慰剂对照研究，428例活动性类风湿关节炎患者尽管接受了MTX治疗。入组患者的中位年龄为54岁，中位病程为8.4年，中位肿胀和压痛关节计数分别为20和31，中位剂量为15mg /周MTX。患者接受安慰剂+ MTX或英夫利昔单抗+ MTX的4种剂量/方案之一:在第0、2和6周静脉输注英夫利昔单抗3mg /kg或10mg /kg，然后每4或8周额外输注一次与MTX联合。

研究RA II是一项安慰剂对照研究，在1004例持续3年或更短时间的活动性类风湿关节炎MTX naïve患者中进行了3个积极治疗组。入组患者的中位年龄为51岁，中位病程为0.6年，中位肿胀和压痛关节计数分别为19和31，>80%的患者有基线关节糜坏。在随机分组时，所有患者在第0、2和6周以及之后每8周接受MTX(到第8周优化至20mg /周)和安慰剂、3mg /kg或6mg /kg英夫利昔单抗。

使用英夫利昔单抗产品而不同时使用甲氨喋呤的数据有限[见]不良反应]。

临床反应

在研究RA I中，英夫利昔单抗+ MTX的所有剂量/方案都导致了美国医学院测量的体征和症状的改善风湿病学反应标准(ACR 20)与安慰剂+ MTX相比，达到ACR 20、50和70的患者比例更高(表7)。这种改善在第2周观察到并保持到第102周。与安慰剂+ MTX相比，在所有接受英夫利昔单抗+ MTX治疗的患者中，观察到对ACR 20各成分的影响更大(表8)。与安慰剂治疗的患者相比，接受英夫利昔单抗治疗的患者达到了主要的临床反应(表7)。

在RA II研究中，治疗54周后，通过ACR达到20,50和70的患者比例来衡量，两种剂量的英夫利昔单抗+ MTX在体征和症状方面的反应均显著高于单独使用MTX(表7)。与安慰剂治疗的患者相比，英夫利昔单抗治疗的患者达到主要临床反应的患者更多(表7)。

表7:英夫利昔单抗的ACR反应(患者百分比)

	研究RA I					研究RA II
		英夫利昔单抗+ MTX					英夫利昔单抗+ MTX
		3毫克/公斤		10毫克/公斤			3毫克/公斤	6毫克/公斤
响应	安慰剂+ MTX (n = 88)	问题8周内 (n = 86)	第四季度周之久 (n = 86)	问题8周内 (n = 87)	第四季度周之久 (n = 81)	安慰剂+ MTX (n = 274)	问题8周内 (n = 351)	问题8周内 (n = 355)
ACR 20
一周30	20％	* 50%	* 50%	* 52%	* 58%	N/A	N/A	N/A
周54	17%	* 42%	* 48%	* 59%	* 59%	54%	62%__	* 66%
ACR 50
一周30	5%	* 27%	* 29%	* 31%	* 26%	N/A	N/A	N/A
周54	9％	21%__	* 34%	* 40%	* 38%	32%	* 46%	* 50%
ACR 70
一周30	0%	8%‡	11%‡	* 18%	* 11%	N/A	N/A	N/A
周54	2％	11%__	* 18%	* 26%	* 19%	21%	33%‡	* 37%
主要临床反应§	0%	7%__	8%‡	* 15%	6%__	8%	12%	* 17%
* P≤0.001 __P < 0.05 ‡P < 0.01 §主要临床缓解被定义为在研究RA I的第102周和研究RA II的第54周连续6个月(连续访问时间至少为26周)达到70%的ACR缓解。

表8:基线和54周时acr20的组成(研究RA I)

	安慰剂+甲氨喋呤 (n = 88)		英夫利昔单抗+ MTX* (n = 340)
参数(中位数)	基线	周54	基线	周54
不。柔软的关节	24	16	32	8
不。关节肿胀	19	13	20.	7
疼痛__	6.7	6.1	6．8	3.3
医生整体评估__	6.5	5.2	6.2	2.1
患者整体评估__	6.2	6.2	6.3	３．２
残疾指数(HAQ-DI)‡	1.8	1.5	1.8	1.3.
CRP (mg / dL)	3.0	２．３	２．４	0.6
*英夫利昔单抗+ MTX的所有剂量/方案 __视觉模拟量表(0=最好，10=最差) ‡健康评估问卷，测量8个类别:穿衣打扮、起床、饮食、行走、卫生、伸手、握力和活动(0=最好，3=最差)

射线照相的反应

在第54周，通过van der Heijde-modified Sharp (vdH-S)评分的基线变化来评估手脚的结构损伤，vdH-S评分是一种结构损伤的综合评分，测量关节侵蚀的数量和大小以及手/手腕和脚的关节间隙狭窄程度。^3.

在RA I研究中，约80%的患者在54周时获得配对x射线数据，约70%在102周时获得配对x射线数据。在54周时观察到结构损伤进展的抑制(表9)，并维持到102周。

在研究RA II中，>90%的患者至少有2次可评估的x光片。与单独使用MTX相比，英夫利昔单抗+ MTX组在第30周和第54周观察到结构损伤进展的抑制(表9)。无论基线急性期反应物(ESR和CRP)是否正常或升高，接受英夫利昔单抗+ MTX治疗的患者与单独使用MTX治疗的患者相比，结构损伤的进展更少，单独使用MTX治疗的基线急性期反应物升高的患者的vdH-S评分平均进展为4.2个单位，而英夫利昔单抗+ MTX治疗的患者的进展为0.5个单位;与英夫利昔单抗+ MTX相比，基线急性期反应物正常的患者单独接受MTX治疗的vdH-S评分平均进展为1.8个单位，而英夫利昔单抗+ MTX的进展为0.2个单位。在接受英夫利昔单抗+ MTX的患者中，59%的患者没有结构损伤进展(vdH-S评分≤0单位)，而单独接受MTX的患者中这一比例为45%。在一组开始研究时没有糜烂的患者中，英夫利昔单抗+ MTX在1年后保持无糜烂状态的患者比例高于单独使用MTX，分别为79%(77/98)和58% (23/40)(P<0.01)。与单独使用MTX相比，英夫利昔单抗+ MTX组中未受损伤关节发生糜烂的患者(47%)较少(59%)。

表9:从基线到第54周的放射学变化

	研究RA I			研究RA II
		英夫利昔单抗+ MTX			英夫利昔单抗+ MTX
		3毫克/公斤	10毫克/公斤		3毫克/公斤	6毫克/公斤
	安慰剂+ MTX (n = 64)	问题8周内 (n = 71)	问题8周内 (n = 77)	安慰剂+甲氨喋呤 (n = 282)	问题8周内 (n = 359)	问题8周内 (n = 363)
总分
基线
的意思是	79	78	65	11.3	11.6	11.2
中位数	55	57	56	5.1	5.2	５．３
从基线更改
的意思是	6.9	1.3 *	0.2 *	3.7	0.4 *	0.5 *
中位数	4.0	0.5	0.5	0.4	0.0	0.0
侵蚀的分数
基线
的意思是	44	44	33	8.3	8.8	8.3
中位数	25	29	22	3.0	3.8	3.8
从基线更改
的意思是	4.1	0.2 *	0.2 *	3.0	0.3 *	0.1 *
中位数	2.0	0.0	0.5	0.3	0.0	0.0
JSN得分
基线
的意思是	36	34	31	3.0	2.9	2.9
中位数	26	29	24	1.0	1.0	1.0
从基线更改
的意思是	2.9	1.1 *	0.0 *	0.6	0.1 *	0.2
中位数	1.5	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0
*与安慰剂相比，每个结果P<0.001。

物理功能响应

采用健康评估问卷(HAQ-DI)和一般健康相关量表对身体功能和残疾进行评估生活质量问卷SF-36。

在研究RA I中，与安慰剂+ MTX相比，所有剂量/方案的英夫利昔单抗+ MTX在HAQ-DI和SF-36生理成分综合评分中，从基线到第54周的平均改善明显更大，SF-36精神成分综合评分没有恶化。从基线到第54周，安慰剂+ MTX组HAQ-DI的改善中位数(四分位数范围)为0.1(-0.1,0.5)，英夫利昔单抗+ MTX组为0.4 (0.1,0.9)(p<0.001)。HAQ-DI和SF-36的作用维持到第102周。在英夫利昔单抗+ MTX的所有剂量/方案中，大约80%的患者在试验中持续了102周。

在研究RA II中，与单独使用MTX相比，英夫利昔单抗治疗组的HAQ-DI从基线到第54周的平均改善更大;英夫利昔单抗+ MTX组为0.7，单用MTX组为0.6 (P≤0.001)。SF- 36心理成分综合评分未见恶化。

强直性脊柱炎

在一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究中，对279例活动性强直性脊柱炎患者进行了英夫利昔单抗的安全性和有效性评估。患者年龄在18岁到74岁之间，并且患有强直性脊柱炎，符合修改后的纽约强直性脊柱炎标准。巴斯强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)评分>4(可能范围0-10)和脊柱疼痛>4(视觉上)证明患者有活动性疾病模拟评分[VAS] 0-10)。完全性脑瘫患者关节僵硬排除脊柱病变的患者参与研究，禁止使用疾病调节抗风湿药物(DMARDs)和全身皮质类固醇。在第0、2、6、12和18周静脉注射英夫利昔单抗或安慰剂，剂量为5mg /kg。

在24周时，强直性脊柱炎的体征和症状的改善，通过在ASAS反应标准(ASAS 20)中达到20%改善的患者比例来衡量，英夫利昔单抗组中60%的患者与安慰剂组中18%的患者相比(p<0.001)。在第2周观察到改善，并保持到第24周(图3和表10)。

图3:达到ASAS 20反应的患者比例

在24周时，根据ASAS反应标准(分别为ASAS 50和ASAS 70)，接受英夫利昔单抗的强直性脊柱炎症状和体征改善50%和70%的患者比例分别为44%和28%，而接受安慰剂的患者分别为9%和4% (P<0.001，英夫利昔单抗与安慰剂)。在接受英夫利昔单抗治疗的患者中，22%的患者达到了低水平的疾病活动性(定义为4个ASAS反应参数中的每一个值<20[在0 - 100 mm的范围内])，而安慰剂治疗的患者为1% (P<0.001)。

表10:强直性脊柱炎疾病活动度组成

	安慰剂 (n = 78)		英夫利昔单抗5mg /kg (n = 201)
	基线	24周	基线	24周	假定值
asas20响应
标准(平均)
患者整体评估*	6.6	6.0	6．8	3.8	< 0.001
脊椎疼痛*	7.3	6.5	7.6	4.0	< 0.001
BASFI__	5.8	5.6	5.7	3.6	< 0.001
炎症‡	6.9	5.8	6.9	3.4	< 0.001
急性相反应物
中c反应蛋白§(mg / dL)	1.7	1.5	1.5	0.4	< 0.001
脊柱活动度(cm，平均)
修改肖伯试验¶	4.0	5.0	4.3.	4.4	0.75
胸部扩张¶	3.6	3.7	3.3	3.9	0.04
耳屏对壁¶	17.3	17.4	16.9	15.7	0．02
脊柱侧屈¶	10.6	11.0	11.4	12.9	0.03
*采用VAS评分，0=“无”，10=“严重” __浴缸强直性脊柱炎功能指数(BASFI)，平均10题 ‡炎症，6题BASDAI中最后2题的平均值 §CRP正常范围0-1.0 mg/dL ¶脊柱活动正常值:修正Schober试验:>4 cm;胸部扩张:> 6cm;耳屏距壁:<15 cm;脊柱侧屈:>10厘米

第24周，英夫利昔单抗组与安慰剂组相比，一般健康相关生活质量问卷SF-36物理成分总结评分较基线改善的中位数为10.2，而安慰剂组为0.8 (P<0.001)。在英夫利昔单抗组和安慰剂组中，SF-36精神成分总结评分没有变化。

该研究的结果与一项针对70例强直性脊柱炎患者的多中心双盲、安慰剂对照研究的结果相似。

银屑病关节炎

英夫利昔单抗的安全性和有效性在一项多中心、双盲、安慰剂对照研究中进行了评估，该研究纳入了200名成人活动性银屑病关节炎患者，尽管接受了DMARD或NSAID治疗(≥5个肿胀关节和≥5个柔软关节)，并伴有以下1种或更多类型:涉及DIP关节的关节炎(n=49)、致残关节炎(n=3)、不对称外周关节炎(n=40)、多关节关节炎(n=100)和伴有外周关节炎的脊柱炎(n=8)。患者也有斑块型银屑病，符合条件的靶病变直径≥2cm。46%的患者继续服用稳定剂量的甲氨蝶呤(≤25mg /周)。在24周的双盲期，患者在第0、2、6、14和22周接受5mg /kg英夫利昔单抗或安慰剂治疗(每组100例患者)。在第16周，肿胀和压痛关节计数较基线改善<10%的安慰剂患者切换到英夫利昔单抗诱导(早期逃逸)。在第24周，所有接受安慰剂治疗的患者转入英夫利昔单抗诱导。所有患者的用药持续到第46周。

临床反应

根据ACR标准评估，英夫利昔单抗治疗导致体征和症状改善，58%的英夫利昔单抗治疗患者在第14周达到ACR 20，而安慰剂治疗患者为11% (P<0.001)。不管是否同时使用甲氨蝶呤，其反应是相似的。早在第2周就观察到改善。6个月时，接受英夫利昔单抗的患者分别达到54%、41%和27%的ACR 20/50/70反应，而接受安慰剂的患者分别达到16%、4%和2%。在银屑病关节炎的每一种亚型患者中都观察到类似的反应，尽管很少有患者被纳入关节炎致残和脊柱炎伴周围关节炎亚型。

与安慰剂相比，英夫利昔单抗治疗改善了ACR反应标准的组成部分，以及指突炎和脑室病(表11)。临床反应维持到第54周。在早期的一项针对104名银屑病关节炎患者的随机、安慰剂对照研究中也观察到类似的ACR反应，并且在开放标签延长期维持了98周的反应。

表11:基线和第24周时，acr20的组成以及有1个或多个关节患有指突炎的患者百分比和患有脑室病的患者百分比

患者随机	安慰剂 (n = 100)		英夫利昔单抗5毫克/公斤* (n = 100)
	基线	24周	基线	24周
参数(中位数)	24	20.	20.	6
不。柔软的关节__	12	9	12	3.
不。关节肿胀‡	6.4	5.6	5.9	2.6
疼痛§	6.0	4.5	5.6	1.5
医生整体评估§	6.1	5.0	5.9	2．5
残疾指数(HAQ-DI)¶	1.1	1.1	1.1	0.5
CRP (mg / dL)＃	1.2	0.9	1.0	0.4
% 1个或多个指趾炎患者	41	33	40	15
%患者有神经衰弱	35	36	42	22
*第24周acr20所有成分与基线相比变化的百分比P<0.001， %的指突炎患者P<0.05， %的脑室病患者P=0.004 __范围0 - 68 ‡范围0 - 66 §视觉模拟量表(0=最好，10=最差) ¶健康评估问卷，测量8个类别:穿衣打扮、起床、饮食、行走、卫生、伸手、握力和活动(0=最好，3=最差) ＃正常范围0-0.6 mg/dL

无论是否同时使用甲氨蝶呤，基线体表面积(BSA)≥3%的银屑病关节炎患者(n=87安慰剂，n=83英夫利昔单抗)的银屑病面积和严重程度指数(PASI)在第14周得到改善，64%接受英夫利昔单抗治疗的患者比基线改善至少75%，而安慰剂治疗的患者为2%;一些患者早在第2周就观察到改善。6个月时，接受英夫利昔单抗的患者分别有60%和39%达到PASI 75和PASI 90缓解，而接受安慰剂的患者分别为1%和0%。PASI反应一般维持到第54周。(见也斑块性银屑病]。

射线照相的反应

通过van der Heijde- Sharp (vdH-S)评分的基线变化来评估手脚的结构损伤，并通过增加手DIP关节进行修改。总修正vdH-S评分是衡量手足关节糜烂的数量和大小以及关节间隙狭窄程度(JSN)的结构损伤综合评分。在第24周，英夫利昔单抗治疗的患者放射学进展小于安慰剂治疗的患者(平均变化为-0.70 vs. 0.82, P<0.001)。接受英夫利昔单抗治疗的患者在糜烂评分(- 0.56 vs 0.51)和JSN评分(-0.14 vs 0.31)方面的进展也较小。英夫利昔单抗组患者在第54周表现出对结构损伤的持续抑制。在这项为期12个月的研究中，大多数患者的vdH-S评分变化很小或没有变化(最初接受英夫利昔单抗或安慰剂的患者的中位变化为0)。与英夫利昔单抗组(3%)相比，安慰剂组(12%)更多的患者有明显的放射学进展。

身体功能

采用HAQ残疾指数(HAQ- di)和SF-36健康调查评估身体功能状态。通过HAQ-DI评估，接受英夫利昔单抗治疗的患者表现出身体功能的显著改善(从基线到第14周和第24周，英夫利昔单抗治疗的患者的HAQ-DI评分中位数改善百分比为43%，而安慰剂治疗的患者为0%)。

在试验的安慰剂对照部分(24周)，54%接受英夫利昔单抗治疗的患者在HAQ-DI方面取得了具有临床意义的改善(降低≥0.3个单位)，而安慰剂治疗的患者中这一比例为22%。接受英夫利昔单抗治疗的患者在SF-36身体和精神成分总结评分方面也比安慰剂治疗的患者有更大的改善。在一项开放标签扩展研究中，这些反应维持了长达2年。

斑块性银屑病

在3项随机、双盲、安慰剂对照研究中，对英夫利昔单抗的安全性和有效性进行了评估，这些研究对象是18岁及以上的慢性、稳定斑块型银屑病患者，BSA≥10%，PASI评分最低为12，并且是全身治疗或光疗的候选人。患有管状、脓疱性或红皮病性牛皮癣的患者被排除在这些研究之外。在研究期间，除了在研究开始第10周后在面部和腹股沟局部使用低效皮质类固醇外，不允许同时使用抗银屑病治疗。

研究1 (EXPRESS)评估了378名患者，他们在第0、2和6周接受安慰剂或5 mg/kg剂量的英夫利昔单抗(诱导治疗)，随后每8周接受维持治疗。在第24周，安慰剂组转入英夫利昔单抗诱导治疗(5mg /kg)，随后每8周进行维持治疗。最初随机分配到英夫利昔单抗的患者每8周继续接受英夫利昔单抗5mg /kg，直到第46周。在所有治疗组中，基线PASI评分中位数为21，基线静态医师总体评估(sPGA)评分从中度(52%的患者)到显著(36%)到重度(2%)不等。此外，75%的患者BSA >20%。71%的患者之前接受过全身治疗，82%的患者接受过光疗。

研究II (EXPRESS II)评估了835名在第0、2和6周(诱导治疗)接受安慰剂或英夫利昔单抗剂量为3mg /kg或5mg /kg的患者。在第14周，在每个剂量组中，患者被随机分配到计划(每8周)或按需(PRN)维持治疗至第46周。在第16周，安慰剂组转入英夫利昔单抗诱导治疗(5mg /kg)，随后每8周进行维持治疗。在所有治疗组中，基线PASI评分中位数为18,63%的患者BSA >20%。55%的患者之前接受过全身治疗，64%的患者接受过光疗。

研究III (SPIRIT)评估了249名先前接受过补骨脂素加紫外线A治疗(PUVA)或其他全身治疗的银屑病患者。这些患者在第0、2和6周随机接受安慰剂或剂量为3mg /kg或5mg /kg的英夫利昔单抗。在第26周，sPGA评分为中等或更差(在0到5的范围内大于或等于3)的患者接受额外剂量的随机治疗。在所有治疗组中，基线PASI评分中位数为19，基线sPGA评分从中度(62%的患者)到显著(22%)到重度(3%)不等。此外，75%的患者BSA >20%。在纳入的患者中，114例(46%)接受了第26周的额外剂量。

在研究I、II和III中，主要终点是PASI评分在第10周较基线降低至少75%的患者比例(PASI 75)。在研究I和研究III中，另一个评估结果包括sPGA评分达到“清除”或“最低”的患者比例。sPGA是一个6类量表，从“5 =严重”到“0 =清除”，表明医生对银屑病严重程度的总体评估，重点是硬化，红斑和鳞屑。治疗成功，定义为“清除”或“最小”，包括斑块无升高或最小升高，直至红斑呈淡红色，斑块<5%以上无细鳞或最小细鳞。

研究II还评估了通过相关医师总体评估(rPGA)获得“清晰”或“优秀”评分的患者比例。rPGA是一个6类量表，从“6 =更糟”到“1 =清晰”，相对于基线进行评估。考虑到全身受累的百分比以及总体硬化、脱屑和红斑，对总体病变进行分级。治疗成功，定义为“清晰”或“优秀”，包括一些残留的粉红色或色素沉着，明显改善(皮肤质地接近正常;可能出现红斑)。这些研究的结果见表12。

表12:银屑病研究I、II和III，第10周达到PASI75的患者百分比和通过医师全球评估获得治疗“成功”的百分比

	安慰剂	英夫利昔单抗
		3毫克/公斤	5毫克/公斤
银屑病研究I -患者随机*	77	-	301
PASI 75	2 (3%)	-	242例(80%)__
sPGA	3 (4%)	-	242例(80%)__
银屑病研究II -随机患者*	208	313	314
PASI 75	4 (2%)	220例(70%)__	237例(75%)__
rPGA	2 (1%)	217例(69%)__	234例(75%)__
银屑病研究iii -患者随机化‡	51	99	99
PASI 75	3 (6%)	71例(72%)__	87例(88%)__
sPGA	5 (10%)	71例(72%)__	89例(90%)__
*第10周数据缺失的患者被认为无反应。 __与安慰剂相比P<0.001 ‡第10周数据缺失的患者根据最后一次观察进行统计。

在研究I中，在先前接受过光疗的银屑病更广泛的患者亚组中，85%的患者在5 mg/kg英夫利昔单抗治疗第10周时达到PASI 75，而安慰剂治疗的患者为4%。

在研究II中，在先前接受过光疗的更广泛的银屑病患者亚组中，3mg /kg和5mg /kg英夫利昔单抗组中72%和77%的患者在第10周分别达到PASI 75，而安慰剂组为1%。在研究II中，在光疗失败或不耐受的更广泛的银屑病患者中，70%和78%的患者在3mg /kg和5mg /kg英夫利昔单抗组在第10周分别达到PASI 75，而安慰剂组为2%。

在3mg /kg组和5mg /kg组中，研究了292和297例英夫利昔单抗治疗患者的反应维持情况;分别在研究二中。根据第10周和研究地点的PASI反应进行分层，积极治疗组的患者从第14周开始重新随机分配到计划或按需维持(PRN)治疗。

与接受按需剂量或PRN剂量的患者相比，每8周接受维持剂量的组似乎在第50周维持PASI 75的患者比例更高，并且每8周剂量为5mg /kg的患者维持最佳反应。这些结果如图4所示。在第46周，当英夫利昔单抗血清浓度处于低谷水平时，在每8周给药组中，5mg /kg组中54%的患者达到PASI 75，而3mg /kg组中只有36%。与每8周服用3mg /kg剂量组相比，每8周服用5mg /kg剂量组PASI 75应答者的比例较低，这与血清中可检测到英夫利昔单抗水平的患者比例较低有关。

这可能部分与较高的抗体率有关不良反应]。此外，在第10周获得反应的患者中，每8周接受5 mg/kg剂量的英夫利昔单抗的患者维持反应的时间似乎更长。无论维持剂量是PRN还是每8周一次，随着时间的推移，每组患者的亚群反应都有所下降。研究1至第50周，每8周5mg /kg维持剂量组的结果与研究2相似。

图4:从基线到第50周，PASI改善≥75%的患者比例;患者在第14周随机分组

英夫利昔单抗治疗斑块型银屑病50周以上的疗效和安全性尚未得到评估。

参考文献

3.van der Heijde DM, van Leeuwen MA, van Riel PL，等。对早期类风湿关节炎患者进行为期三年的前瞻性随访，一年两次的手脚影像学评估。关节炎感冒。35(1): 1992;保险。

5.施罗德KW，崔梅恩WJ, IlstrupDM。口服5-氨基水杨酸包衣治疗轻度至中度活动性溃疡性结肠炎。一项随机研究。[英]医学。1987; 317(26): 1625 - 1629。

患者信息

INFLECTRA^®
(In-flec-tra)
(infliximab-dyyb)

关于INFLECTRA，我应该知道的最重要的信息是什么?

INFLECTRA可能会导致严重的副作用，包括:

1. 感染风险
   INFLECTRA是一种影响免疫系统的药物。INFLECTRA会降低免疫系统抵抗感染的能力。在接受INFLECTRA治疗的患者中发生过严重感染。这些感染包括肺结核(TB)和由病毒、真菌或细菌引起的遍布全身的感染。一些病人死于这些感染。
   • 在开始使用INFLECTRA之前，医生应该对你进行结核病检查。
   • 在使用INFLECTRA治疗期间，您的医生应密切监测您的结核病体征和症状。

在开始使用INFLECTRA之前，如果您有以下情况，请告诉您的医生:食品和药物管理局认为你感染了。如果你有任何感染，你不应该开始服用INFLECTRA。

• 正在接受感染治疗。
• 有感染的迹象，如发烧、咳嗽、流感样症状。
• 有空位吗?削减或者你身上的疮。
• 经常感染或者反复感染。
• 有糖尿病或者是免疫系统的问题。患有这些疾病的人感染的几率更高。
• 有结核病或曾与结核病患者有过密切接触。
• 居住或曾经居住在国内某些地区(如俄亥俄和密西西比河流域)，这些地区患某些真菌感染(组织胞浆菌病、球虫菌病或芽生菌病)的风险较高。如果你服用了INFLECTRA，这些感染可能会发展或变得更严重。如果你不知道你是否生活在组织浆菌病、球虫菌病或芽生菌病常见的地区，请咨询你的医生。
• 患有或曾经患有乙型肝炎。
• 使用药物KINERET (anakinra)， ORENCIA (abataccept)， ACTEMRA (tocilizumab)，或其他称为生物制剂的药物，用于治疗与INFLECTRA相同的疾病。

在启动INFLECTRA之后，如果你有感染，任何感染的迹象，包括发烧、咳嗽、流感样症状，或身体上有开放性伤口或溃疡，立即打电话给你的医生。INFLECTRA可以使你更容易感染或使任何感染加重。

2. 癌症风险
   • 在使用肿瘤坏死因子阻断剂(如INFLECTRA)的儿童和青少年患者中，有一些不寻常的癌症病例。
   • 对于服用肿瘤坏死因子阻断剂药物的儿童和成人，患淋巴瘤或其他癌症的机会可能会增加。
   • 一些接受tnf阻滞剂治疗的人患上了一种罕见的癌症——肝脾t细胞淋巴瘤。这种癌症通常会导致死亡。这些人大多是男性青少年或年轻男子。此外，大多数患有克罗恩病或溃疡性结肠炎的人都在服用tnf阻滞剂和另一种名为硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤的药物。
   • 长期接受类风湿关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和斑块性银屑病治疗的人可能更容易患上淋巴瘤。对于疾病非常活跃的人来说尤其如此。
   • 一些接受英夫利昔单抗产品(如INFLECTRA)治疗的人患上了某些类型的皮肤癌。如果在使用INFLECTRA治疗期间或之后出现皮肤外观的变化或皮肤上的生长，请告诉医生。
   • 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种特殊类型的肺部疾病，患者在接受INFLECTRA治疗时患癌症的风险可能会增加。
   • 一些用英夫利昔单抗产品治疗类风湿关节炎的妇女发展为宫颈癌。对于接受INFLECTRA的妇女，包括60岁以上的妇女，医生可能会建议你继续定期进行宫颈癌筛查。
   • 如果你曾经患过任何类型的癌症，告诉你的医生。与你的医生讨论是否需要调整你正在服用的药物。

参见章节“INFLECTRA有哪些可能的副作用?”下面是更多信息。

什么是INFLECTRA?

INFLECTRA是一种处方药，被批准用于以下患者:

• 类风湿关节炎-成人与中度至重度活动性类风湿关节炎，连同药物甲氨蝶呤
• 克罗恩病- 6岁及以上的儿童和患有克罗恩病的成人，他们对其他药物没有很好的反应
• 强直性脊柱炎
• 银屑病关节炎
• 斑块型银屑病-成年患者斑块型银屑病是慢性(不消失)严重，广泛，和/或致残。
• 溃疡性结肠炎-患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的成人，对其他药物反应不佳。

INFLECTRA阻断了你体内一种叫做肿瘤的蛋白质的活动坏死因子-α(tnf)。tnf -是由你身体的免疫系统产生的。患有某些疾病的人体内有过多的tnf - α，这会导致免疫系统攻击身体正常健康的部位。INFLECTRA可以阻止过多的tnf - α造成的损害。

谁不应该接受INFLECTRA?

如果您有以下情况，您不应该接受INFLECTRA:

• 心脏衰竭，除非你的医生已经检查过你并决定你可以服用INFLECTRA。和你的医生谈谈你的心力衰竭。
• 对英夫利昔单抗产品或本品中的任何成分有过敏反应。有关INFLECTRA的完整成分列表，请参阅本用药指南的末尾。

在开始使用INFLECTRA治疗之前，我应该告诉我的医生什么?

你的医生会在每次治疗前评估你的健康状况。

告诉你的医生你所有的身体状况，包括:

有感染(看到了吗“关于INFLECTRA，我应该知道的最重要的信息是什么?”)。

• 有其他肝脏问题，包括肝功能衰竭。
• 患有心力衰竭或其他心脏疾病。如果你有心力衰竭，服用INFLECTRA可能会加重。
• 有或曾经有过任何类型的癌症。
• 接受过光疗(用紫外线或阳光治疗，同时服用药物使皮肤对光敏感)治疗牛皮癣。在接受INFLECTRA治疗时，患皮肤癌的几率可能更高。
• 患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)，这是一种特殊类型的肺部疾病。慢性阻塞性肺病患者在服用INFLECTRA时患癌症的风险可能会增加。
• 有或曾经有过影响你神经系统的疾病，比如
  • 多个硬化，或格林-巴-罗综合征，或
  • 如果你感到麻木或刺痛，或者
  • 如果你有癫痫发作。
• 最近已接种或计划接种疫苗。服用INFLECTRA的成人和儿童不应接种活疫苗(例如卡介苗)或弱化细菌治疗(如BCG为膀胱癌)。在开始使用INFLECTRA治疗之前，儿童应及时接种所有疫苗。
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚INFLECTRA是否会伤害未出生的婴儿。孕妇只有在明确需要的情况下才应使用本品。如果你正在怀孕或计划怀孕，请咨询你的医生停用本品。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚INFLECTRA是否会进入母乳。与您的医生讨论服用INFLECTRA时喂养宝宝的最佳方法。服用INFLECTRA时不能母乳喂养。

如果你有一个孩子，并且你在怀孕期间使用了INFLECTRA，告诉你孩子的医生和其他卫生保健专业人员你使用了INFLECTRA，这样他们就可以决定你的孩子什么时候应该接种任何疫苗，这是很重要的。某些疫苗会引起感染。

如果你在怀孕期间服用了INFLECTRA，你的宝宝可能会有更高的感染风险。如果您的宝宝在出生后6个月内接种了活疫苗，您的宝宝可能会出现感染并导致严重并发症，可能导致死亡。这包括活疫苗，如卡介苗，轮状病毒或任何其他活疫苗。对于其他类型的疫苗，请咨询您的医生。

我该如何接受INFLECTRA?

• 您将通过放置在您手臂静脉(IV或静脉输注)的针头给予INFLECTRA。
• 您的医生可能会决定在开始注射INFLECTRA之前给您药物，以防止或减轻副作用。
• 只有医疗保健专业人员才能准备药物并给您服用。
• INFLECTRA将在大约2小时内给予您。
• 如果您有副作用，可能需要调整或停止输注。此外，您的医疗保健专业人员可能会决定治疗您的症状。
• 在注射INFLECTRA期间和注射后的一段时间内，医疗保健专业人员将监测您的副作用。你的医生可能会在你服用INFLECTRA时做一些测试来监测你的副作用，看看你对治疗的反应如何。
• 你的医生会为你确定合适的INFLECTRA剂量以及你应该多久服用一次。一定要和你的医生讨论你什么时候接受注射，并来接受所有的注射和后续预约。

我在服用INFLECTRA时应该避免什么?

不要将INFLECTRA与KINERET (anakinra)、ORENCIA (abatacept)、ACTEMRA (tocilizumab)或其他用于治疗与INFLECTRA相同病症的生物制剂等药物一起服用。

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。这些包括治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎或牛皮癣的任何其他药物。

了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把你的药物清单给你的医生和药剂师看。

INFLECTRA可能有哪些副作用?

INFLECTRA可能会导致严重的副作用，包括:

看到“关于INFLECTRA，我应该知道的最重要的信息是什么?”

严重的感染

• 一些患者，特别是65岁及以上的患者在接受英夫利昔单抗产品(如INFLECTRA)时发生严重感染。这些严重感染包括结核病和由病毒、真菌或细菌引起的遍布全身的感染。一些病人死于这些感染。如果你在接受INFLECTRA治疗时感染，你的医生会治疗你的感染，可能需要停止你的INFLECTRA治疗。
• 如果您在服用本品期间或服用本品后出现以下感染迹象，请立即告知您的医生:
  • 发烧
  • 感觉很累
  • 咳嗽
  • 有流感样症状
  • 皮肤发热、发红或疼痛
• 你的医生会为你做结核病检查，并进行测试，看看你是否患有结核病。如果您的医生认为您有患结核病的风险，您可能会在开始使用INFLECTRA治疗之前和在使用INFLECTRA治疗期间接受结核病药物治疗。
• 即使你结核病测试如果是阴性的，你的医生应该在你服用INFLECTRA期间仔细监测你的结核病感染情况。在接受英夫利昔单抗产品前结核病皮肤试验呈阴性的患者已发展为活动性结核病。
• 如果你是慢性肝炎携带者B病毒在你接受INFLECTRA治疗期间，病毒可能变得活跃。在某些情况下，患者因乙型肝炎病毒被重新激活而死亡。在你开始使用INFLECTRA治疗之前，你的医生应该为你做一次乙型肝炎病毒的血液检查，偶尔在你接受治疗的过程中。如果你有下列任何症状，请告诉你的医生:
  • 感觉不舒服
  • 食欲不振
  • 疲劳(疲劳)
  • 发烧、皮疹或关节疼痛

心脏衰竭

如果你有心脏问题，叫充血性心力衰竭，你的医生应该在你服用INFLECTRA时仔细检查你。您的充血性心力衰竭可能会在服用INFLECTRA期间加重。一定要告诉你的医生任何新的或更严重的症状，包括:

• 体重突然增加
• 脚踝或脚肿胀

如果您出现新的或更严重的充血性心力衰竭，可能需要停止使用INFLECTRA治疗。

其他心脏问题

一些病人经历过心脏病(其中一些导致死亡)，心脏血流量低，或在开始注射英夫利昔单抗产品后24小时内出现心律异常。症状可能包括胸部不适或疼痛、手臂疼痛、胃痛、呼吸短促、焦虑、头晕、头晕、晕倒、出汗、恶心、呕吐、胸脯抖动或剧烈跳动，和/或心跳快或慢。如果你有这些症状，马上告诉你的医生。

肝损伤

在极少数情况下，一些服用英夫利昔单抗产品的患者出现了严重的肝脏问题。如果有，告诉你的医生

• 黄疸(皮肤和眼睛变黄)
• 深棕色尿液
• 腹部右侧疼痛(右侧腹痛)
• 发热
• 极度疲劳(极度疲劳)

血液问题

在一些服用INFLECTRA的患者中，身体可能无法产生足够的血细胞来帮助对抗感染或帮助止血。告诉你的医生如果你

• 发烧不退
• 很容易擦伤或流血
• 脸色很苍白

神经系统紊乱

在极少数情况下，服用英夫利昔单抗产品的患者会出现神经系统问题。如果有，告诉你的医生

• 视野的变化
• 胳膊或腿无力
• 身体任何部位麻木或刺痛
• 癫痫发作

一些病人经历过中风在他们输注英夫利昔单抗产品后约24小时内。如果你有中风的症状，包括:脸部、手臂或腿部麻木或无力，尤其是身体的一侧;突然的混乱，说话或理解困难;一只或两只眼睛突然看不见东西，突然行走困难，头晕，失去平衡或协调能力，或突然严重的头痛。

过敏反应

一些患者对英夫利昔单抗产品有过敏反应。其中一些反应很严重。这些反应可能发生在你接受INFLECTRA治疗期间或之后不久。你的医生可能需要停止或暂停你的INFLECTRA治疗，并可能给你药物治疗过敏反应。过敏反应的迹象包括:

• 荨麻疹(红色，凸起，发痒的皮肤斑块)
• 呼吸困难
• 胸部疼痛
• 高或低血压
• 发热
• 发冷

一些接受英夫利昔单抗治疗的患者出现了延迟性过敏反应。延迟反应发生在接受英夫利昔单抗产品治疗后3至12天。如果你对INFLECTRA有任何延迟性过敏反应的迹象，请立即告诉你的医生:

• 发热
• 痛喉咙
• 吞咽困难
• 皮疹
• 肌肉或关节疼痛
• 头疼
• 面部和手部肿胀

Lupus-like综合症

有些病人出现了类似狼疮的症状。如果您出现以下任何症状，您的医生可能会决定停止使用INFLECTRA治疗。

• 胸部不适或疼痛不能消失
• 呼吸急促（气促）
• 关节疼痛
• 脸颊或手臂上的皮疹，在阳光下会变得更严重

牛皮癣

一些人使用英夫利昔单抗产品有新的牛皮癣或恶化牛皮癣，他们已经有。如果出现红色鳞片或凸起，请告诉医生疙瘩皮肤上布满了脓。你的医生可能会决定停止你的INFLECTRA治疗。

最常见的副作用英夫利昔单抗产品包括:

• 呼吸道感染，如窦感染和喉咙痛
• 头疼
• 咳嗽
• 胃疼

输注反应可能在您输注INFLECTRA后2小时内发生。输液反应的症状可能包括:

• 发热
• 发冷
• 胸部疼痛
• 低血压或高血压
• 呼吸急促（气促）
• 皮疹
• 瘙痒

与成人克罗恩病患者相比，儿童克罗恩病患者在治疗副作用方面表现出一些差异。在儿童中发生的更多的副作用是:贫血(低红细胞)、白细胞减少(白细胞减少)、脸红(发红或脸红)、病毒感染、中性粒细胞减少(中性粒细胞减少，对抗感染的白细胞)、骨折、细菌感染和呼吸道过敏反应。

告诉你的医生任何困扰你或不会消失的副作用。

这些还不是INFLECTRA的全部副作用。向你的医生或药剂师咨询更多信息。

关于INFLECTRA的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用INFLECTRA。

本用药指南总结了有关INFLECTRA的最重要信息。您可以向您的医生或药剂师询问有关INFLECTRA的信息，这些信息是为卫生专业人员编写的。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

INFLECTRA的成分是什么?

有效成分为英夫利昔单抗-dyyb。

INFLECTRA的非活性成分包括:蔗糖、聚山梨酸酯80、一水磷酸二氢钠和二水磷酸二氢钠。不含防腐剂。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准