硫唑嘌呤

描述

硫唑嘌呤免疫抑制抗代谢物，可用片剂形式口服给药。每片记分片含有50毫克硫唑嘌呤和非活性成分乳糖，硬脂酸镁，土豆淀粉，聚维酮和硬脂酸。

硫唑嘌呤在化学上是6-[(1-甲基-4-硝基- 1h -咪唑-5-基)硫]- 1h -嘌呤。硫唑嘌呤的结构式为:

它是6-巯基嘌呤的咪唑衍生物，其许多生物学效应与母体化合物相似。

硫唑嘌呤不溶于水，但加入一摩尔当量的碱可以溶解。硫唑嘌呤在中性或酸性pH溶液中是稳定的，但在过量的氢氧化钠(0.1N)中水解为巯基嘌呤，特别是在加热时。在巯基化合物如半胱氨酸、谷胱甘肽和硫化氢存在的情况下，也会发生向巯基嘌呤的转化。

迹象

IMURAN被认为是预防肾同种异体移植排斥反应的辅助药物。它也适用于管理活动性类风湿关节炎，以减少体征和症状。

肾同种移植

IMURAN被认为是预防肾同种异体移植排斥反应的辅助药物。超过16,000例移植的经验表明，5年患者生存率为35%至55%，但这取决于供体、HLA抗原匹配、抗供体或抗b细胞异体抗原抗体以及其他变量。IMURAN对这些变量的影响尚未在对照试验中进行测试。

类风湿性关节炎

IMURAN适用于治疗活动性类风湿关节炎(RA)，以减轻症状和体征。在IMURAN治疗期间，阿司匹林、非甾体抗炎药和/或低剂量糖皮质激素可继续使用。IMURAN与疾病调节抗风湿药物(DMARDs)联合使用尚未研究是否有额外的益处或意想不到的不良反应。不建议将IMURAN与这些药物一起使用。

剂量和给药方法

在接受imuran治疗的患者中，TPMT检测不能替代全血细胞计数(cbc)监测。TPMT基因分型或表型分型可用于鉴别TPMT活性缺失或降低的患者。如果给予常规剂量，TPMT活性低或缺失的患者发生严重、危及生命的IMURAN髓毒性的风险增加。对于TPMT活性低或缺失(无功能等位基因纯合子)的患者，医生可能会考虑替代疗法。对于具有一个非功能性等位基因(杂合)的患者，如果给予常规剂量，可能会导致TPMT活性降低的风险，应谨慎使用IMURAN。建议在TPMT活性降低的患者减少剂量。如果患者的CBC结果异常，减少剂量无效，可以考虑早期停药。

肾同种移植

预防排斥反应和减少毒性所需的IMURAN剂量因患者个体而异;这需要仔细管理。初始剂量通常为每日3至5mg /kg，从移植时开始。IMURAN通常在移植当天每日单次给药，少数病例在移植前1至3天给药。通常可以将剂量减少到每日1至3mg /kg的维持水平。IMURAN的剂量不应该因为可能出现排斥反应而增加到毒性水平。对于严重的血液学或其他毒性，即使同种移植物的排斥反应可能是停药的结果，也可能需要停药。

类风湿性关节炎

IMURAN通常每天给药。初始剂量约为1.0 mg/kg (50 - 100mg)，单次或每日两次。如果没有严重的毒性和最初的反应不令人满意，剂量可以在6至8周开始增加，此后每隔4周逐步增加。剂量增量为每天0.5 mg/kg，最大剂量为每天2.5 mg/kg。治疗反应发生在治疗数周后，通常为6至8周;适当的试验时间至少应为12周。12周后未改善的患者可视为难治性。有临床反应的患者可长期继续使用IMURAN，但应仔细监测患者，并应尝试逐渐减少剂量以降低毒性风险。

维持治疗应采用最低有效剂量，在其他治疗保持不变的情况下，给药剂量可以0.5 mg/kg或约25 mg/ d / 4周的变化逐渐降低。IMURAN的最佳维护时间尚未确定。IMURAN可突然停用，但可能出现延迟效应。

用于肾功能不全

相对少尿的患者，特别是在尸体移植后立即发生肾小管坏死的患者，可能会延迟IMURAN或其代谢物的清除，可能对该药特别敏感，通常给予较低剂量。

应考虑正确处理和处置这种免疫抑制抗代谢药物的程序。关于这个问题的若干准则已经出版。^25-31对于指南中推荐的所有程序都是必要的或适当的，并没有普遍的共识。

如何提供

50毫克重叠的圆形，黄色到灰白色，刻着“IMURAN”和“50”的牌位;每瓶100 (国防委员会65483-590-10)。

储存在15°至25°C(59°至77°F)的干燥处，避光。

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由国际制药公司制造。猎人谷，马里兰州21031普罗米修斯实验室公司。圣地亚哥，加州92121。修订日期:2014年2月

副作用

IMURAN的主要和潜在的严重毒性作用是血液和胃肠道。继发感染和恶性肿瘤的风险也很大(见警告）.不良反应的频率和严重程度取决于IMURAN的剂量和持续时间，以及患者的基础疾病或伴随治疗。同种肾移植受者的血液学毒性和肿瘤发生率明显高于使用IMURAN治疗类风湿关节炎的研究。临床研究中的相关发生率总结如下:

毒性	肾同种移植	类风湿性关节炎
白细胞减少症(任何程度)	> 50%	28%
< 2500 cells/mm³	16%	5.30%
感染	20％	< 1%
瘤形成		＊
淋巴瘤	0.50%
其他人	2.80%
*用硫唑嘌呤治疗的类风湿关节炎患者的肿瘤发生率和风险数据有限。类风湿关节炎患者淋巴细胞增生性疾病的发生率明显高于一般人群。在一项已完成的研究中，接受高于推荐剂量硫唑嘌呤(每天5mg /kg)治疗的RA患者淋巴细胞增生性疾病的发生率为每1000患者年随访1.8例，而未接受硫唑嘌呤治疗的患者为每1000患者年随访0.8例。然而，由于硫唑嘌呤剂量或接受硫唑嘌呤治疗的患者接受的其他治疗(即烷基化剂)导致的风险增加的比例无法确定。

血液

白细胞减少和/或血小板减少是剂量依赖性的，可能发生在IMURAN治疗过程的后期。减少剂量或暂时停药可使这些毒性逆转。感染可作为骨髓抑制或白细胞减少的继发表现发生，但同型肾移植感染的发生率是类风湿关节炎的30 ~ 60倍。贫血，包括大细胞性贫血，和/或出血已被报道。

TPMT基因分型或表型分型可以帮助识别TPMT活性低或缺失(无功能等位基因纯合)的患者，这些患者因IMURAN而发生严重、危及生命的骨髓抑制的风险增加。看到临床药理学，警告和预防措施：实验室测试。在接受硫唑嘌呤治疗的TPMT活性缺失的患者中，有与全血细胞减少症相关的死亡报道。^{6, 20}

胃肠

在使用IMURAN治疗的最初几个月内可能发生恶心和呕吐，676例类风湿性关节炎患者中约有12%发生恶心和呕吐。胃紊乱的频率通常可以通过分次和/或饭后给药来减少。然而，在一些患者中，恶心和呕吐可能很严重，并可能伴有腹泻、发烧、不适和肌痛等症状(见预防措施）.伴有腹痛的呕吐在过敏性胰腺炎中很少见。肝毒性表现为血清碱性磷酸酶、胆红素和/或血清转氨酶升高，已知在硫唑嘌呤使用后发生，主要发生在同种异体移植物受体中。肝毒性在类风湿性关节炎患者中并不常见(少于1%)。移植后肝毒性最常发生在移植后6个月内，通常在中断IMURAN后是可逆的。在移植患者和一例接受IMURAN治疗全葡萄膜炎的患者中，出现了一种罕见但危及生命的肝静脉闭塞疾病，与慢性给药硫唑嘌呤相关。^{21日,22日,23日}定期检测血清转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素可用于肝毒性的早期检测。如果临床怀疑有肝静脉闭塞性疾病，应永久停用IMURAN。

其他人

据报道，低频率的其他副作用。这些症状包括皮疹、脱发、发热、关节痛、腹泻、脂肪漏、负氮平衡、可逆性间质性肺炎、肝脾t细胞淋巴瘤(见警告- - - - - -恶性肿瘤)和斯威特综合征(急性发热性中性粒细胞皮肤病)。

药物的相互作用

与别嘌呤醇一起使用

别嘌呤醇是硫唑嘌呤失活的途径之一。同时接受IMURAN和别嘌呤醇治疗的患者应减少IMURAN的剂量，约为常规剂量的1/3至1/4。建议对接受IMURAN和别嘌呤醇治疗的TPMT活性低或不存在的患者考虑进一步减少剂量或替代疗法，因为TPMT和XO失活途径都会受到影响。看到临床药理学，警告，预防措施：实验室测试和不良反应部分。

与氨基水杨酸盐一起使用

有在体外氨基水杨酸衍生物(如磺胺嘧啶、美沙拉嗪或奥萨拉嗪)抑制TPMT酶的证据。与IMURAN同时使用这些药物时应谨慎。

与其他影响骨髓形成的药物联合使用

可能影响白细胞产生的药物，包括复方新诺明，可能导致夸大白血球减少症尤其是肾移植受者。

与血管紧张素转换酶抑制剂一起使用

的使用血管紧张素-转化酶抑制剂控制高血压在服用硫唑嘌呤的患者中已有诱导的报道贫血严重的白细胞减少症。

与华法林一起使用

IMURAN可以抑制抗凝剂华法林的作用。

与利巴韦林一起使用

利巴韦林的使用丙型肝炎在接受硫唑嘌呤治疗的患者中，曾有严重诱导的报道全血细胞减少症并可能增加与硫唑嘌呤相关的骨髓毒性的风险。肌苷单磷酸脱氢酶(IMDH)是硫唑嘌呤代谢途径之一所必需的。已知利巴韦林可抑制IMDH，从而导致硫唑嘌呤代谢物6-甲基硫代ionosine monophosphate (6MTITP)的积累，这与骨髓毒性(嗜中性白血球减少症，血小板减少症和贫血)。服用硫唑嘌呤和利巴韦林的患者应该有全血细胞计数，包括血小板计数，第一个月每周监测一次，第二个和第三个月每月监测两次，如果剂量或其他治疗需要改变，则每月或更频繁监测一次。

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警告

恶性肿瘤

接受免疫抑制剂(包括IMURAN)治疗的患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险增加，尤其是皮肤肿瘤。医生应告知患者使用IMURAN的恶性肿瘤风险。与往常一样，对于皮肤癌风险增加的患者，应通过穿着防护服和使用具有高防护系数的防晒霜来限制阳光和紫外线的照射。

移植后

众所周知，肾移植患者患恶性肿瘤的风险增加皮肤癌网状细胞或淋巴瘤肿瘤。接受免疫抑制药物(包括IMURAN)积极治疗的患者，移植后淋巴瘤的风险可能会增加。因此，免疫抑制药物治疗应维持在最低有效水平。

类风湿性关节炎

使用IMURAN可获得恶性肿瘤风险的信息类风湿性关节炎(见不良反应）.由于IMURAN导致恶性肿瘤的确切风险尚不可能确定。数据表明，类风湿患者的风险可能会升高关节炎，但低于肾移植患者。然而,急性粒细胞性白血病类风湿性关节炎患者在接受IMURAN治疗后也出现了实体瘤。

炎症性肠病

上市后肝脾t细胞淋巴瘤(HSTCL)，一种罕见类型的t细胞淋巴瘤，已报道在接受IMURAN治疗的患者中。这些病例的病程具有很强的侵袭性，并且是致命的。大多数报告的病例发生在患有克罗恩氏病或溃疡性结肠炎大多数是青少年和年轻成年男性。部分患者接受IMURAN单药治疗，部分患者同时接受a肿瘤坏死因子在诊断时或之前使用α受体阻滞剂。IMURAN治疗克罗恩病和溃疡的安全性和有效性结肠炎尚未建立。

血球减少

严重白细胞减少症，血小板减少症，贫血包括macrocytic接受IMURAN治疗的患者可能出现贫血和/或全血细胞减少症。严重的骨髓抑制也可能发生。具有中间硫嘌呤s -甲基转移酶(TPMT)活性的患者如果接受常规剂量的IMURAN，可能会增加髓毒性的风险。如果接受常规剂量的IMURAN, TPMT活性低或缺失的患者发生严重、危及生命的髓毒性的风险增加。TPMT基因分型或表型分型可以帮助识别发生IMURAN毒性风险增加的患者。^{2 - 9}(见预防措施：实验室测试）.血液学毒性与剂量相关，在肾移植患者中可能更严重同种移植正在遭受拒绝。建议使用IMURAN的患者在第一个月内每周进行全血细胞计数，包括血小板计数，在治疗的第二个和第三个月每月两次，如果需要改变剂量或其他治疗改变，则每月或更频繁。可能出现迟发性血液学抑制。如果血压迅速下降或持续偏低，可能需要迅速减少剂量或暂时停药白细胞计数或其他骨髓抑制的证据。白细胞减少与治疗效果无关;因此，不应该故意增加剂量来降低白细胞计数。

严重的感染

接受免疫抑制剂(包括Imuran)治疗的患者发生细菌、病毒、真菌、原虫和机会性感染的风险增加潜在的感染。这些感染可能导致严重甚至致命的后果。

进行性多灶性脑白质病

的情况下JC病毒-相关感染导致进行性多灶性脑白质病（PML在使用免疫抑制剂(包括Imuran)治疗的患者中，已报告了有时是致命的。PML的危险因素包括免疫抑制剂免疫功能的治疗和损害。在任何新发患者中考虑PML的诊断神经系统表现和考虑咨询神经学家根据临床指示。考虑减少PML患者的免疫抑制量。在移植患者中，考虑免疫抑制降低对移植物的风险。

对动物精子的影响

据报道，IMURAN会导致暂时性抑郁精子发生减少精子剂量为人类治疗剂量的10倍时小鼠的生存能力和精子数量;¹⁰减少的百分比肥沃的当动物接受5毫克/公斤的剂量时，会发生交配。¹¹

怀孕

妊娠D类

孕妇服用IMURAN会对胎儿造成伤害。在没有仔细权衡风险与收益之前，不应在怀孕期间给予IMURAN。在可能的情况下，应避免孕妇使用IMURAN。本品不宜用于治疗孕妇类风湿性关节炎。¹²

硫唑嘌呤是产生畸形的给兔和小鼠的剂量相当于人的剂量(每日5mg /kg)。异常包括骨骼畸形和发自肺腑的异常。¹¹

少数出生在肾脏疾病的婴儿出现了有限的免疫和其他异常同种异体移植物IMURAN上的收件人。在详细的病例报告中，¹³记录淋巴细胞减少，减少免疫球蛋白和IgM的水平,巨细胞病毒感染，胸腺阴影下降，在一个婴儿出生的母亲接受150毫克硫唑嘌呤和30毫克泼尼松在整个怀孕期间每天。10周时，大多数特征恢复正常。DeWitte等人报道了一名母亲每天服用125毫克硫唑嘌呤和12.5毫克强的松的早产儿的全血细胞减少症和严重免疫缺陷。¹⁴有两篇关于身体异常发现的报道。Williamson和Karp描述了一个出生时患有轴前畸形的婴儿多指趾畸形其母亲在怀孕期间每天服用硫唑嘌呤200毫克，每隔一天服用强的松20毫克。¹⁵talent等人描述了一个婴儿在上肢有一个大的脊髓脊膜膨出腰椎地区,两国髋脱臼，双侧脱臼畸形足equinovarus。父亲长期接受硫唑嘌呤治疗。¹⁶

在有生殖潜力的患者使用IMURAN之前，必须仔细权衡利弊。目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。如果在怀孕期间使用该药，或患者在服用该药期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。应建议育龄妇女避免怀孕。

预防措施

一般

一个胃肠以严重恶心和呕吐为特征的过敏反应已有报道。这些症状还可能伴有腹泻、皮疹、发烧、不适肌痛，肝酶升高，偶尔低血压。胃肠道毒性症状通常在IMURAN治疗的最初几周内出现，停药后可逆转。用单剂量IMURAN再次攻击后，该反应可在数小时内复发。

实验室测试

全血细胞计数监测

使用IMURAN的患者应在第一个月内每周进行全血细胞计数，包括血小板计数，在治疗的第二个和第三个月每月两次，如果需要改变剂量或其他治疗改变，则每月或更频繁。

硫代嘌呤甲基转移酶测试

建议对其中任何一个都予以考虑基因型或表型TPMT患者。表型分型和基因分型方法是市售的。与TPMT活性降低水平相关的最常见的非功能性等位基因是TPMT*2、TPMT*3A和TPMT*3C。有两个非功能性等位基因的患者(纯合子的) TPMT活性低或缺失，以及有一个不功能的等位基因（杂合的)具有中间活性。准确的表型(红细胞TPMT活性)结果不可能出现在最近接受输血的患者中。TPMT检测也可考虑在患者异常加拿大广播公司对减少剂量没有反应的结果。建议这些患者尽早停药。TPMT检测不能代替全血计数(cbc)监测患者接受imuran。看到临床药理学，警告，不良反应和剂量和给药方法部分。

致癌，诱变，生育障碍

看到警告部分。

怀孕

畸形形成的影响

妊娠D类。看到警告部分。

哺乳期妇女

不建议哺乳期母亲使用IMURAN。硫唑嘌呤或其代谢物在经胎盘和母乳中均以低水平转移。^{17、18 19}由于硫唑嘌呤显示出潜在的致瘤性，考虑到药物对母亲的重要性，应决定是否停止护理或停药。

儿童使用

硫唑嘌呤在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

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过量

小鼠和大鼠单剂量口服IMURAN的ld50分别为2500 mg/kg和400 mg/kg。大剂量的这种抗代谢物可能导致骨髓坏死发育不全流血，感染，死亡约30%的IMURAN与血清蛋白结合，但约45%在8小时内被去除血液透析。²⁴有一例肾移植患者单次服用7500mg IMURAN。直接毒性反应为恶心、呕吐和腹泻，随后出现轻度白细胞减少和轻度肝功能异常。白细胞计数，血清谷过量用药后6天胆红素恢复正常。

禁忌症

对该药过敏的患者不应给予IMURAN。IMURAN不宜用于治疗孕妇类风湿性关节炎。类风湿关节炎患者以前用烷基化剂(环磷酰胺、氯苯、美法兰或其他)治疗，如果用IMURAN治疗，可能会有恶性肿瘤的禁禁性风险。

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临床药理学

硫唑嘌呤在口服后吸收良好。口服后1至2小时血清放射性最高³⁵硫唑嘌呤，半衰期为5小时。这不是对硫唑嘌呤本身的半衰期的估计，而是所有的衰变率³⁵含s的药物代谢物。因为广泛的新陈代谢，只有一小部分放射性以硫代嘌呤的形式存在。通常剂量产生的硫唑嘌呤及其衍生的巯基嘌呤的血液水平很低(< 1微克/毫升)。由于临床效果的大小和持续时间与硫嘌呤相关，血药浓度对治疗的预测价值不大核苷酸组织中的药物水平而不是血浆中的药物水平。硫唑嘌呤和巯基嘌呤与血清蛋白适度结合(30%)，可部分透析。看到过剂量。

硫唑嘌呤代谢为6-巯基嘌呤(6-)国会议员）.这两种化合物都能迅速从血液中清除，并在红细胞和肝脏中被氧化或甲基化;8小时后尿中未检出硫唑嘌呤或巯基嘌呤。6-巯基嘌呤的活化通过次黄嘌呤-发生鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HGPRT)和一系列涉及激酶的多酶过程形成6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGNs)作为主要代谢物(见代谢方案见图1）.硫唑嘌呤的细胞毒性部分是由于6-TGN结合到DNA中。

6-MP经历两种主要的失活途径(图1)甲基化由硫嘌呤s -甲基转移酶(TPMT)催化形成无活性代谢物甲基-6- mp (6-MeMP)。TPMT活性受遗传多态性控制。^1、2、3对于白种人和非裔美国人来说，大约10%的人遗传了一个TPMT无功能等位基因(杂合)，具有中等TPMT活性，0.3%的人遗传了两个TPMT无功能等位基因(纯合)，TPMT活性低或不存在。非功能性等位基因在亚洲人中不太常见。在红细胞中，TPMT活性与6-TGN水平呈负相关造血组织，因为这些细胞可以忽略不计黄嘌呤氧化酶(参与其他失活途径)活性，使TPMT甲基化成为唯一的失活途径。如果接受常规剂量的IMURAN, TPMT活性中等的患者可能有更高的髓毒性风险。如果接受常规剂量的IMURAN, TPMT活性低或缺失的患者发生严重、危及生命的髓毒性的风险增加。^{4 - 9日}TPMT基因分型或表型分型(红细胞TPMT活性)可以帮助识别发生IMURAN毒性风险增加的患者。^{2、3、7、8、9}准确的表型(红细胞TPMT活性)结果不可能出现在最近接受输血的患者中。看到警告，预防措施：药物的相互作用，预防措施：实验室测试和不良反应部分。

图1

图1所示。硫唑嘌呤代谢途径:相互竞争的途径导致TPMT或XO失活，或细胞毒性核苷酸并入DNA。

gmp:单磷酸鸟苷合成酶;HGPRT: Hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transferase;肌苷单磷酸脱氢酶;MeMP: Methylmercaptopurine;MeMPN:甲基巯基嘌呤核苷酸;TGN:硫鸟嘌呤核苷酸;TIMP:单磷酸硫氨酸;硫嘌呤s -甲基转移酶;TU硫尿酸;XO:黄嘌呤氧化酶(改编自Pharmacogenomics 2002; 3:89-98; and Cancer Res 2001; 61:5810-5816.)

另一种失活途径是氧化，由黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XO)催化生成6-硫尿酸。在接受别嘌呤醇(ZYLOPRIM®)治疗的患者中，黄嘌呤氧化酶的抑制是这些患者需要减少硫唑嘌呤剂量的基础预防措施：药物的相互作用）.个体患者的代谢物比例不同，这可能解释了药物作用的不同程度和持续时间。肾清除率在预测生物有效性或毒性方面可能不重要，尽管在肾功能不佳的患者中可以减少剂量。

同种移植存活

硫唑嘌呤用于抑制肾同种移植物的排斥反应是很好的，但这种作用的机制有些模糊。该药物抑制细胞介导型的超敏反应，并引起抗体产生的可变改变。抑制t细胞的作用，包括消融t细胞抑制的作用取决于时间与抗原刺激或植入的关系。这种药物对已建立的移植物排斥反应或继发性反应几乎没有影响。

移植受者特异性免疫反应或免疫功能的改变很难与硫唑嘌呤的免疫抑制特异性相关。这些病人对疫苗， t细胞数量少，异常吞噬作用由外周血细胞引起，但它们的有丝分裂反应、血清免疫球蛋白和二抗反应通常正常。

Immunoinflammatory响应

硫唑嘌呤抑制疾病的表现以及潜在的病理在动物模型自身免疫性疾病。例如，的严重程度辅助硫唑嘌呤可减轻关节炎。

硫唑嘌呤的作用机制自身免疫性疾病是未知的。硫唑嘌呤具有免疫抑制作用，延迟性超敏反应和细胞毒性试验比抗体反应受到更大程度的抑制。在大鼠佐剂性关节炎模型中，硫唑嘌呤已被证明能抑制淋巴结增生这是在出现疾病症状之前进行的。在动物模型中，免疫抑制和治疗效果均与剂量相关。硫唑嘌呤被认为是一种缓效药物，停药后效果可能持续存在。

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9.服用硫唑嘌呤的风湿病患者硫嘌呤甲基转移酶状态的相关性。风湿病学。2004;43:13-18。

患者信息

开始使用IMURAN的患者在服药期间应被告知定期血液计数的必要性，并应鼓励他们向医生报告任何异常出血或瘀伤。在接受IMURAN治疗时，应告知他们感染的危险，并要求他们向医生报告感染的体征和症状。应向患者提供详细的剂量说明，特别是在肾功能受损或与别嘌呤醇同时使用IMURAN时(见药物的相互作用分段和剂量和给药方法）.应告知患者在妊娠期和哺乳期使用IMURAN的潜在风险。应向患者解释IMURAN治疗后恶性肿瘤风险的增加。