Imdur

描述

单硝酸异山梨酯(ISMN)是一种有机硝酸盐，是硝酸异山梨酯(ISDN)的主要生物活性代谢物，是一种血管扩张剂，对动脉和静脉都有作用。

IMDUR^®片剂，口服给药，含有30毫克，60毫克或120毫克的缓释制剂单硝酸异山梨酯。此外，每片含有以下非活性成分:胶体硅二氧化硅、氢化蓖麻油、羟丙纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素和滑石粉。

ISMN的分子式为C₆H₉没有₆相对分子质量是191.14。ISMN的化学名称是1,4:3,6-二氢-，d -葡糖醇5-硝酸盐;该化合物的结构式如下:

ISMN是一种白色，结晶，无味的化合物，在空气和溶液中稳定，熔点约90°C，旋光度为+144°(在20°C的水中为2%)。

单硝酸异山梨酯可溶于水、乙醇、甲醇、氯仿、乙酸乙酯和二氯甲烷。

迹象

IMDUR片用于预防冠状动脉疾病引起的心绞痛。口服单硝酸异山梨酯起效的速度不够快，不足以使该产品用于终止急性心绞痛发作。

剂量和给药方法

IMDUR片剂的推荐起始剂量为30毫克(30毫克片剂或60毫克片剂的1/2)或60毫克(片剂)，每日一次。几天后，剂量可增加到120毫克(120毫克片剂或2片60毫克片剂)，每日一次。很少需要240毫克。IMDUR片的每日剂量应在早晨起床后服用。IMDUR缓释片不应咀嚼或压碎，应与半杯液体一起吞下。不要把30毫克的药片弄碎。

如何提供

IMDUR缓释片30毫克是白色的胶囊状片剂，一面有刻痕，未刻痕的一面刻有“IMDUR”字样。它们的供应如下:

100瓶装国防委员会0085-1374-01

IMDUR缓释片60毫克是白色的胶囊状片剂，一面刻有“60-60”字样，另一面刻有“IMDUR”字样。它们的供应如下:

100瓶装国防委员会0085-2028-01

IMDUR缓释片120mg是白色的胶囊状片剂，一面刻有“IMDUR”，另一面刻有“120”。它们的供应如下:

100瓶装国防委员会0085-0091-01

储存在受控的室温20°-25°C(68°-77°F)[见USP]。

制造商:Kremers城市制药公司，西摩，IN47274，美国。修订日期:2010年12月

副作用

下表显示了在三项安慰剂对照的北美研究中，不良事件发生的频率>5%，在这些研究中，积极治疗组的患者每天服用30mg、60mg、120mg或240mg的单硝酸异山梨酯IMDUR片。在括号内，同一表格显示了这些不良事件与停止治疗相关的频率。总的来说，在三个安慰剂对照的北美研究中，8%接受30mg、60mg、120mg或240mg单硝酸异山梨酯治疗的患者因为不良事件而停止治疗。这些药大多因头痛而停用。头晕很少与退出这些研究有关。由于头痛似乎是一种与剂量有关的不良反应，并往往会随着持续治疗而消失，因此建议在将IMDUR增加到所需水平之前，先以低剂量开始数日治疗。

频率和不良事件(已停用)*

三个对照北美研究
剂量	安慰剂	30毫克	60毫克	120毫克__	240毫克__
病人	96	60	102	65	65
头疼	15% (0%)	38% (5%)	51% (8%)	42% (5%)	57% (8%)
头晕	4% (0%)	8% (0%)	11% (1%)	9% (2%)	9% (2%)
*有些人因多种原因停止工作。 __患者开始服用60毫克，并逐渐调整至最终剂量。

此外，北美的三项试验与欧洲进行的11项对照试验合并在一起。在14项对照试验中，共有711名患者随机接受IMDUR片剂治疗。当对汇总数据进行回顾时，头痛和头晕是仅有的>5%的患者报告的不良事件。其他不良事件(每种不良事件均由≤5%的暴露患者报告，并且在许多情况下与药物治疗的关系不确定)包括:

自主神经系统紊乱：口干，潮热。

整体身体：虚弱、背痛、胸痛、水肿、疲劳、发烧、流感样症状、不适、僵硬。

心血管疾病，一般：心力衰竭，高血压，低血压。

中枢和周围神经系统疾病：头晕，头痛，感觉减退，偏头痛，神经炎，麻痹，感觉异常，上睑下垂，震颤，眩晕。

胃肠系统紊乱：腹痛、便秘、腹泻、消化不良、肠胃胀气、胃溃疡、胃炎、舌炎、出血性胃溃疡、痔疮、便稀、黑黑、恶心、呕吐。

听力和前庭障碍：耳痛、耳鸣、鼓膜穿孔。

心率和节律紊乱：心律失常，心房心律失常，心房颤动，心动过缓，束支传导阻滞，心动过速，心悸。

肝脏和胆道系统疾病：SGOT增加，SGPT增加。

代谢和营养紊乱：高尿酸血,低钾血。

肌肉骨骼系统疾病：关节痛，肩周炎，肌无力，骨骼肌痛，肌痛，肌炎，肌腱紊乱，斜颈。

Myo-， Endo-，心包和瓣膜疾病：心绞痛加重，心杂音，心音异常，心肌梗死，Q波异常。

血小板、出血和凝血障碍：紫癜、血小板减少症。

精神疾病：焦虑、注意力不集中、混乱、性欲减退、抑郁、阳痿、失眠、紧张、焦虑、嗜睡。

红细胞紊乱：低贫血。

生殖障碍，女性：萎缩性阴道炎，乳房疼痛。

抗性机制障碍：细菌感染、念珠菌病、病毒感染。

呼吸系统紊乱：支气管炎、支气管痉挛、咳嗽、呼吸困难、痰多、鼻塞、咽炎、肺炎、肺浸润、啰音、鼻炎、鼻窦炎。

皮肤和附属物疾病：痤疮、发质异常、出汗增多、瘙痒、皮疹、皮肤结节。

泌尿系统疾病：多尿，肾结石，尿路感染。

血管(心外)疾病：潮红间歇性跛行腿部溃疡静脉曲张

视力障碍：结膜炎、畏光、视力异常。

此外，在单硝酸异山梨酯的销售过程中，有以下自发性不良事件的报道:晕厥。

药物的相互作用

单硝酸异山梨酯的血管扩张作用可与其他血管扩张剂叠加。特别是酒精，已被发现表现出这种变化的加性效应。

当钙通道阻滞剂和有机硝酸盐联合使用时，有明显的症状性直立性低血压的报道。两类药物的剂量调整可能是必要的。

药物/实验室测试相互作用

硝酸盐和亚硝酸盐可能干扰zlatki - zak颜色反应，导致血清胆固醇测定错误的低读数。

警告

西地那非放大IMDUR的血管扩张作用可导致严重的低血压。这种相互作用的时间过程和剂量依赖性尚未得到研究。适当的支持治疗尚未研究，但将其视为硝酸盐过量，四肢升高和中央容积扩张似乎是合理的。

ISMN对急性心肌梗死或充血性心力衰竭患者的益处尚未确定;由于单硝酸异山梨酯的作用难以迅速终止，因此不建议在这些情况下使用这种药物。

如果在这些情况下使用单硝酸异山梨酯，必须使用仔细的临床或血流动力学监测，以避免低血压和心动过速的危害。

预防措施

一般

即使小剂量单硝酸异山梨酯也可能发生严重的低血压，特别是直立姿势。因此，对于容量不足或由于任何原因已经出现低血压的患者，应谨慎使用该药。单硝酸异山梨酯引起的低血压可伴有似是而非的心动过缓和心绞痛加重。

硝酸治疗可加重肥厚性心肌病引起的心绞痛。

长期接触未知(可能是高)剂量有机硝酸盐的工业工人，显然会产生耐受性。这些工人暂时停用硝酸盐时，会发生胸痛、急性心肌梗死，甚至猝死，表明确实存在身体依赖。这些观察结果对常规临床口服单硝酸异山梨酯的重要性尚不清楚。

致癌，诱变，生育障碍

在一项研究中，大鼠在前6个月以高达900毫克/公斤/天的剂量暴露于单硝酸异山梨酯，在研究的剩余时间内以500毫克/公斤/天的剂量暴露于单硝酸异山梨酯，在这项研究中，雄性给药长达121周，雌性给药长达137周。在以高达900毫克/公斤/天的剂量在饮食中暴露于单硝酸异山梨酯长达104周的小鼠中，没有观察到致癌性的证据。

单硝酸异山梨酯在生物学相关浓度下不会产生基因突变(Ames试验、小鼠淋巴瘤试验)或染色体畸变(人淋巴细胞和小鼠微核试验)。

在一项研究中，雄性和雌性大鼠在交配前9周和雌性大鼠在交配前2周分别给予高达750 mg/kg/天的剂量，未观察到对生育能力的影响。

怀孕

畸形形成的影响

B类妊娠

在旨在检测单硝酸异山梨酯对胚胎-胎儿发育影响的研究中，给妊娠大鼠和家兔240或248毫克/公斤/天的剂量与这种影响的证据无关。这些动物剂量大约是人类最大推荐剂量(50公斤妇女120毫克)的100倍，以体重为基础进行比较;以体表面积比较，大鼠剂量约为人的17倍，家兔剂量约为人的38倍。然而，目前还没有针对孕妇的充分且控制良好的研究。由于动物生殖研究并不总是能预测人类的反应，只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用IMDUR片剂。

Nonteratogenic效果

妊娠后期和哺乳期给妊娠大鼠口服单硝酸异山梨酯750 mg /kg/天(而不是300 mg /kg/天)会对新生儿的生存发育和死产发生率产生不利影响。这一剂量(按体重进行比较时约为人剂量的312倍，按体表面积进行比较时约为人剂量的54倍)与产妇体重增加和运动活动减少以及泌乳受损的证据有关。

哺乳期妇女

目前尚不清楚这种药物是否在人乳中排泄。由于许多药物在母乳中排泄，因此在给哺乳期母亲使用ISMN时应谨慎。

儿童使用

ISMN在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

IMDUR片剂的临床研究没有包括65岁及以上患者的足够信息，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。其他报道的IMDUR临床经验尚未确定老年和年轻患者之间的反应差异。文献中报道的有机硝酸盐的临床经验表明，在老年人中有可能出现严重的低血压和对硝酸盐的敏感性增加。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。

当使用血管扩张剂时，老年患者的压力感受器功能可能降低，并可能出现严重的直立性低血压。因此，对于容量不足、服用多种药物或由于任何原因已经低血压的老年患者，应谨慎使用IMDUR。单硝酸异山梨酯引起的低血压可伴有似是而非的心动过缓和心绞痛加重。

老年患者可能更容易发生低血压，服用治疗剂量的硝酸甘油时摔倒的风险更大。

硝酸盐治疗可加重肥厚性心肌病引起的心绞痛，尤其是老年人。

过量

血流动力学的影响

单硝酸异山梨酯过量的不良反应通常是由于单硝酸异山梨酯诱导血管扩张、静脉淤血、心输出量减少和低血压的结果。这些血流动力学改变可能有多种表现，包括颅内压升高，伴有任何或全部持续性悸动性头痛、精神错乱和中度发热;眩晕,心悸;视觉障碍;恶心和呕吐(可能伴有绞痛甚至带血腹泻);晕厥(尤其是直立姿势时);空气饥饿和呼吸困难，随后呼吸努力减少;出汗，皮肤发红或冷湿;心脏传导阻滞和心动过缓;瘫痪; coma; seizures and death.

单硝酸异山梨酯及其代谢物的血清水平的实验室测定尚未广泛获得，而且在任何情况下，这种测定在处理单硝酸异山梨酯过量方面都没有确定的作用。

没有数据表明单硝酸异山梨酯的剂量可能会危及人类的生命。在大鼠和小鼠中，剂量分别为2000 mg/kg和3000 mg/kg时具有显著的致死率。

没有数据表明生理调节(如改变尿液pH值的调节)可能加速单硝酸异山梨酯的消除。特别是，已知透析在从体内去除单硝酸异山梨酯方面是无效的。

单硝酸异山梨酯血管扩张作用的特异性拮抗剂尚不清楚，也没有干预措施作为治疗单硝酸异山梨酯过量的对照研究。因为与单硝酸异山梨酯过量相关的低血压是由静脉扩张和动脉低血容量引起的，在这种情况下，谨慎的治疗应以增加中枢液体容量为指导。被动抬高患者的腿可能就足够了，但静脉输注生理盐水或类似液体也可能是必要的。

在这种情况下使用肾上腺素或其他动脉血管收缩剂可能弊大于利。

对于肾脏疾病或充血性心力衰竭患者，导致中央容积扩张的治疗并非没有危险。在这些患者中，单硝酸异山梨酯过量的治疗可能是微妙和困难的，并且可能需要侵入性监测。

高铁血红蛋白症

在接受其他有机硝酸盐治疗的患者中有高铁血红蛋白血症的报道，它也可能作为单硝酸异山梨酯的副作用发生。当然，在单硝酸异山梨酯代谢过程中释放的硝酸盐离子可以将血红蛋白氧化成高铁血红蛋白。然而，即使在完全没有细胞色素b还原酶活性的患者中，即使假设单硝酸异山梨酯的硝酸盐部分被定量地应用于血红蛋白的氧化，在这些患者出现临床显著(≥10%)高铁血红蛋白血症之前，也应该需要约2mg /kg的单硝酸异山梨酯。在还原酶功能正常的患者中，高铁血红蛋白的显著产生需要更大剂量的单硝酸异山梨酯。在一项研究中，36名患者接受了2-4周的持续硝酸甘油治疗，剂量为3.1 - 4.4 mg/hr(相当于硝酸盐离子的总给药剂量为每小时7.8-11.1 mg单硝酸异山梨酯)，测量到的平均高铁血红蛋白水平为0.2%;这与接受安慰剂的平行患者的观察结果相当。

尽管有这些观察结果，仍有大量高铁血红蛋白血症与中度过量使用有机硝酸盐相关的病例报告。没有一个受影响的病人被认为是异常易感的。

高铁血红蛋白水平可从大多数临床实验室获得。尽管心输出量充足，动脉pO充足，但患者表现出氧输送受损的迹象，应怀疑诊断₂。传统上，高铁血红蛋白血症的血液被描述为巧克力棕色，暴露在空气中没有颜色变化。当诊断为高铁血红蛋白血症时，治疗选择亚甲蓝，1-2 mg/kg静脉注射。

禁忌症

对其他硝酸盐或亚硝酸盐过敏或有特殊反应的患者禁用IMDUR片。

临床药理学

作用机制

IMDUR产品是ISMN的口服缓释制剂，ISMN是硝酸异山梨酯的主要活性代谢产物;大多数硝酸钠的临床活性可归因于单硝酸钠。

ISMN和所有有机硝酸盐的主要药理作用一般是血管平滑肌的松弛，产生外周动脉和静脉的扩张，尤其是后者。静脉扩张促进外周血池，减少静脉回流心脏，从而降低左心室舒张末压和肺动脉毛细血管楔压(预负荷)。动脉舒张降低全身血管阻力、收缩压和平均动脉压(负荷后)。冠状动脉也会扩张。预负荷降低、后负荷降低和冠状动脉扩张的相对重要性仍未明确。

药效学

大多数长期用药的给药方案旨在提供持续大于最低有效浓度的血浆浓度。这种策略不适用于有机硝酸盐。几个控制良好的临床试验已经使用运动试验来评估持续递送硝酸盐的抗心绞痛功效。在这些试验中，在24小时(或更短)的持续治疗后，活性药物与安慰剂难以区分。通过增加剂量来克服耐受性的尝试，即使剂量远远超过急性使用的剂量，也始终失败。只有在硝酸盐从体内消失几个小时后，它们的抗心绞痛功效才会恢复。IMDUR片，在超过42天的长期使用中，每天一次，剂量为120mg，在给药后4小时和12小时继续改善运动表现，但其效果(尽管比安慰剂好)小于或最多等于第一次剂量60mg的效果。

药代动力学和代谢

口服ISMN溶液或速释片剂后，ISMN在30 - 60分钟内达到最大血浆浓度，绝对生物利用度约为100%。经静脉给药后，ISMN在约9分钟内分布到全身水中，分布体积约为0.6-0.7 L/kg。单硝酸异山梨酯约有5%与人血浆蛋白结合，并分布到血细胞和唾液中。单硝酸异山梨酯主要由肝脏代谢，但与口服的硝酸异山梨酯不同，它不受首过代谢的影响。单硝酸异山梨酯经脱硝后被清除为异山梨酯和葡萄糖醛酸化作为单硝酸盐，给药剂量的96%在5天内随尿排出，仅约1%从粪便中排出。在尿液中检测到至少六种不同的化合物，其中约2%的剂量作为不变的药物和至少五种代谢物排出体外。代谢物没有药理活性。肾脏清除率仅占全身清除率的4%左右。ISMN的平均血浆消除半衰期约为5小时。

评估了不同程度肾功能不全、肝硬化或心功能障碍患者的ISMN处置情况，发现与健康受试者相似。ISMN的消除半衰期不延长，慢性肾衰竭患者多次口服给药后无药物蓄积。

IMDUR片剂的药代动力学和/或生物利用度在正常志愿者和患者中进行了单剂量和多剂量给药研究。这些研究的数据表明，作为IMDUR片给药的ISMN在正常健康志愿者和心绞痛患者之间的药代动力学相似。在单剂量和多剂量研究中，ISMN的药代动力学在30mg和240mg之间呈剂量正比。

在一项多剂量研究中，年龄对≥45岁受试者IMDUR 60mg和120mg (2 × 60mg)药代动力学特征的影响进行了评估。该研究的结果表明，对于IMDUR 60mg剂量，老年人(≥65岁)和年轻人(45-64岁)之间的ISMN药代动力学变量均无显著差异。IMDUR片120mg (2 × 60mg片，每24小时一次，连用7天)使Cmax和AUC呈剂量比例增加，Tmax和终末半衰期没有变化。与年轻组(45-64岁)相比，老年组(65-74岁)在较高剂量(即120 mg)后，表观口服清除率(Cl/F)降低30%;在60 mg方案下，两组间Cl/F无差异。虽然年轻组的Cl/F与剂量无关，但与60 mg方案相比，老年组在120 mg方案下的Cl/F略低。然而，两个年龄组之间的差异没有统计学意义。在同一项研究中，当剂量增加时，女性的清除率略有下降(15%)。与男性相比，女性表现出更高的auc和Cmax，但这些差异是由两组之间的体重差异造成的。当数据以年龄为变量进行分析时，结果表明老年人(≥65岁)和年轻人(45-64岁)之间ISMN的任何药代动力学变量均无显著差异。 The results of this study, however, should be viewed with caution due to the small number of subjects in each age subgroup and consequently the lack of sufficient statistical power.

下表总结了ISMN作为口服溶液或IMDUR片剂单剂量和多剂量给药后的关键药代动力学参数:

	单剂的研究		MULTIPLE-DOSE研究
参数	ISMN 60毫克	IMDUR 60毫克	IMDUR 60毫克	IMDUR 60毫克
Cmax (ng / mL)	1242 - 1534	424 - 541	557 - 572	1151 - 1180
最高温度(人力资源)	0.6 - -0.7	3.1 - -4.5	2.9 - -4.2	3.1 - -3.2
AUC (ng·人力资源/毫升)	8189 - 8313	5990 - 7452	6625 - 7555	14241 - 16800
T½(人力资源)	4.8 - -5.1	6.3 - -6.6	6.2 - -6.3	6.2 - -6.4
Cl / F(毫升/分钟)	120 - 122	151 - 187	132 - 151	119 - 140

食物的影响

在三个不同的研究中评估了单剂量IMDUR片剂60mg后，食物对ISMN生物利用度的影响，这些研究包括“清淡”早餐或高热量、高脂肪早餐。这些研究结果表明，伴随食物摄入可能会降低ISMN的吸收速率(Tmax的增加)，但不会降低ISMN的吸收程度(AUC)。

临床试验

IMDUR片的对照试验显示急性和慢性给药后具有抗心绞痛活性。IMDUR片剂每日1次，清晨起床后服用，可提供至少12小时的抗心绞痛活性。

在一项安慰剂对照平行研究中，每天服用30,60,120和240mg IMDUR片，持续6周。之前随机化所有患者均完成1 ~ 3周的治疗单盲安慰剂期显示硝酸盐反应性和总运动量跑步机再现性。运动耐受性测试使用布鲁斯协议在双盲期的第1、7、14、28和42天早晨给药前和4、12小时进行。IMDUR片剂30mg和60mg(仅急性评估剂量)在第一次给药后4和12小时，与安慰剂相比，总的跑步时间比基线显著增加。在第42天，120和240毫克剂量的IMDUR片在给药后4小时和12小时的总跑步时间显着增加，但到第42天，30和60毫克剂量的IMDUR片与安慰剂不再有区别。在整个慢性给药过程中，任何IMDUR治疗组均未观察到反弹。

汇总了另外两项试验的数据，比较了IMDUR片剂60mg每日一次，ISDN 30mg QID和安慰剂QID在慢性稳定患者中的作用心绞痛采用随机、双盲、三向交叉设计发现，与安慰剂相比，IMDUR片剂在4小时、8小时和12小时以及ISDN在4小时的运动耐量时间有统计学上的显著增加。与安慰剂相比，第14天运动耐受性的增加虽然在统计学上是显著的，但大约是试验第1天的一半。

患者信息

应告知患者，IMDUR片的抗心绞痛疗效可以通过严格遵守规定的给药计划来维持。对大多数患者来说，这可以通过在发病时服用剂量来完成。

与其他硝酸盐一样，每日头痛有时伴随着单硝酸异山梨酯的治疗。在患有头痛的患者中，头痛是药物活性的标志。患者应该抵制通过改变单硝酸异山梨酯治疗计划来避免头痛的诱惑，因为头痛的消失可能与抗心绞痛疗效的同时消失有关。阿司匹林或对乙酰氨基酚通常能成功缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，对单硝酸异山梨酯的抗心绞痛疗效无不良影响。

单硝酸异山梨酯治疗可能与站立时头晕有关，特别是刚从平卧或坐姿站起后。这种影响在同时饮酒的患者中可能更为常见。