Igalmi

描述

IGALMI含有右美托咪定，一种α 2-肾上腺素能受体受体激动剂以盐酸右美托咪定的形式存在，美托咪定的s -对映体化学描述为4-[(1S)-1-(2,3 -二甲基苯基)乙基]- 1h -咪唑盐酸盐。实验式是C₁₃H₁₆N₂•分子量为236.7 g/mol的HCl。盐酸右美托咪定的结构式为:

盐酸右美托咪定为白色或近乎白色粉末，可自由溶于水，pKa为7.1。在pH 7.4时，其在辛醇/水中的分配系数为2.89。

IGALMI用于舌下或颊部使用。每份IGALMI舌下膜含有120微克或180微克右美托咪定，分别相当于盐酸右美托咪定141.8微克和212.7微克。

IGALMI含有以下非活性成分:FD&C Blue #1着色剂、羟丙基纤维素、薄荷油、聚乙烯氧化物和三氯蔗糖。

迹象

IGALMI适用于急性治疗与成人精神分裂症或双相I或II障碍相关的躁动。

使用限制

IGALMI的安全性和有效性尚未在首次给药后24小时内确定[见]警告和注意事项］．

剂量和给药方法

开始IGALMI之前和治疗期间的重要建议

IGALMI应在医疗保健提供者的监督下使用。在服用IGALMI后，医疗保健提供者应监测生命体征和警觉性，以防止跌倒和晕厥[见]警告和注意事项］．

IGALMI用于舌下或口腔管理。不要咀嚼或吞咽IGALMI。舌下给药后至少15分钟内或口腔给药后至少1小时内不要进食或饮水。

推荐剂量

表1包含了基于躁动严重程度的IGALMI剂量推荐，适用于成人、肝功能损害患者和老年患者。对于肝功能损害患者和老年患者，建议使用较低的剂量[见]警告和注意事项和特定人群使用］．

如果在初始剂量后躁动仍然存在，最多可再给药两次，间隔至少两小时。额外剂量的推荐剂量取决于患者人群和躁动严重程度(见表1)。在给药前评估生命体征，包括直立测量。

由于存在低血压的风险，对于收缩压(SBP)小于90mmhg、舒张压(DBP)小于60mmhg、心率(HR)小于60次/分钟、体位性收缩压降低≥20mmhg或舒张压≥10mmhg的患者，不建议使用额外的半剂量。

表1:IGALMI在成人、肝功能损害成人患者和伴有躁动的老年精神分裂症或双相I或II障碍患者中的剂量推荐

患者人群	搅动程度	初始剂量*	可选第二/第三剂量*	每日最大推荐总剂量
成年人	轻度或中度	120微克	60微克	240微克
	严重的	180微克	90微克	360微克
轻度或中度肝损害患者	轻度或中度	90微克	60微克	210微克
	严重的	120微克	60微克	240微克
严重肝功能损害患者	轻度或中度	60微克	60微克	180微克
	严重的	90微克	60微克	210微克
老年患者(≥65岁)	轻度，中度或重度	120微克	60微克	240微克
* IGALMI 120微克和180微克的剂量强度可以减半，分别达到60微克和90微克的剂量[见]剂量和给药方法］． †肝损害:轻度(Child-Pugh Class A);中度(Child-Pugh B级);严重(Child-Pugh C级)

准备和使用说明

保持IGALMI在铝箔袋，直到准备好管理。一旦打开药袋并准备好剂量，IGALMI应立即给予。

在医疗保健提供者的监督下，按照以下步骤准备和管理IGALMI:

医疗保健专业人员:为患者准备IGALMI剂量

1.打开密封箔袋撕裂直接在缺口。

• 如果需要60 mcg或90 mcg的剂量(一半的胶片)，则执行步骤2a, 2b, 2c和2d，然后进入步骤3。
• 如果使用全剂量(1片)，则直接进行步骤3。

2 a。用干净干燥的手将薄膜从包装袋中取出。

2 b。用干净、干燥的剪刀将胶片在点之间剪成两半。

2 c。将未使用的一半丢弃在废物容器中。

2 d。将给病人使用的半片胶片放回眼袋。

3.立即将药袋交给病人。

4.指导患者用干净干燥的手从眼袋中取出膜。

5.舌下给药:指导病人将薄膜置于舌下。胶卷会粘在原处。

注意:舌下给药后15分钟内患者不得进食或饮水。

口腔行政:指导患者将膜置于下唇后。胶卷会粘在原处。

注意:患者在口腔给药后一小时内不得进食或饮水。

6.指示患者:

• 闭上他们的嘴。
• 让胶片溶解。
• 请勿咀嚼或吞咽。

如何提供

剂型及剂量

IGALMI是一种蓝色矩形舌下膜，其表面含有两个较深的蓝色斑点，剂量强度分别为120微克和180微克。

IGALMI(右美托咪定)舌下膜是一种蓝色矩形舌下膜，其表面含有两个较深的蓝色点，剂量强度为120 MCG和180 MCG，包装为单独的薄膜，装在热封的铝箔袋中，每盒10支和30支薄膜。每个包装配置的NDC编号为:

120mcg - 10计数国防委员会# 81092-1120-1
120 MCG 30计数国防委员会# 81092-1120-3
180微克10计数国防委员会# 81092-1180-1
180微克30计数国防委员会# 81092-1180-3

储存和处理

储存在控制室温下，20°C至25°C(68°F至77°F)。允许在15°C至30°C(59°F至86°F)范围内进行短途旅行。参见USP控制的室温。

保持IGALMI在铝箔袋，直到准备好管理。

分发方:BioXcel Therapeutics, Inc.， 555 Long Wharf Drive 12 Floor New Haven, CT 06511。修订日期:2022年7月

副作用

以下不良反应将在标签的其他部分详细讨论:

• 低血压、直立性低血压和心动过缓[见]警告和注意事项]
• QT间期延长[见警告和注意事项]
• 嗜睡(见警告和注意事项]
• 戒断反应的风险[见警告和注意事项]
• 耐受性和快速反应[见]警告和注意事项]

临床研究经历

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在两项随机、安慰剂对照研究(研究1和2)中，对507名伴有躁动的精神分裂症(N=255)或双相I型或II型障碍(N=252)的成年患者进行了IGALMI的安全性评估临床研究］．在这两项研究中，患者被送入临床研究单位或医院，并在治疗后至少24小时内接受医疗监督。患者年龄18 ~ 71岁(平均年龄46岁);女性占45%，男性占55%;66%是黑人，31%是白人，2%是多种族，1%是其他种族。

在这些研究中，患者接受初始剂量IGALMI 180 mcg (N=252)、IGALMI 120 mcg (N=255)或安慰剂(N=252)。血流动力学稳定(即收缩压(SBP) > 90 mmHg，舒张压(DBP) > 60 mmHg，心率(HR) > 60次/分钟)且无直立性低血压(即站立时收缩压< 20 mmHg或舒张压< 10 mmHg)的患者可在2小时后接受额外剂量。在IGALMI 180 mcg、IGALMI 120 mcg或安慰剂组中，分别给予7.1%(18/252)、22.7%(58/255)和44.0%(111/252)的患者额外的一半剂量(90 mcg、60 mcg或安慰剂)。在至少额外2小时后，IGALMI 180 mcg、IGALMI 120 mcg或安慰剂组的3.2%(8/252)、9.4%(24/255)和21.0%(53/252)的患者分别接受额外的后半剂量(IGALMI总剂量360 mcg、IGALMI总剂量240 mcg或安慰剂组)。

在这些研究中，一名患者因口咽疼痛的不良反应而停止治疗。

最常见的不良反应(发生率≥5%，至少是安慰剂发生率的两倍)是:嗜睡、口腔感觉异常或口腔感觉减退、头晕、口干、低血压和体位性低血压。

表2列出了研究1和研究2中igalmi治疗患者的不良反应发生率至少为2%，且高于安慰剂治疗患者的不良反应发生率。

表2:在两项针对躁动型成年精神分裂症或双相I型或II型障碍患者的安慰剂对照研究中，igalmi治疗患者报告的不良反应≥2%且大于安慰剂(研究1和2)

不良反应	IGALMI 180微克 N = 252%	IGALMI 120微克 N = 255%	安慰剂 N = 252%
嗜睡*	23	22	6
口腔感觉异常或口腔感觉不足	7	6	1
头晕	6	4	1
低血压	5	5	0
直立性低血压	5	3.	＜1
口干	4	7	1
恶心想吐	3.	2	2
心动过缓	2	2	0
腹部不适__	2	0	1
嗜睡包括疲劳和懒散 †腹部不适包括消化不良、胃食管反流病

两项安慰剂对照研究中的低血压、直立性低血压和心动过缓

在临床研究中，如果患者在给药前4小时接受α -1去甲肾上腺素能阻滞剂、苯二氮卓类药物、抗精神病药物或其他催眠药物治疗，则排除在外;有晕厥或晕厥发作史;收缩压小于110 mmHg;舒张压小于70 mmHg;心率低于每分钟55次;或者他们有低血容量或直立性低血压的迹象。在这些研究中，监测生命体征(服药后30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时和8小时)，包括服药后2小时、4小时和8小时的直立生命体征。在给药后2小时观察到站立后收缩压和舒张压的最大体位降低。在给药后2小时观察到血压和心率的最大降低。

表3显示了两项研究中所有患者在给药后2小时的平均血压和心率下降。

表3:给药后2小时平均血压和心率下降

	IGALMI 180微克 N = 252	IGALMI 120微克 N = 255	安慰剂 N = 252
平均收缩压降低(mmHg)	15	13	1
平均舒张压降低(mmHg)	8	7	＜1
平均心率下降(bpm)	9	7	3.

在临床研究中:

• 单剂量180 mcg IGALMI组、120 mcg IGALMI组和安慰剂组分别有13%、8%和< 1%的患者在给药后24小时内收缩压≤90 mmHg，收缩压下降≥20 mmHg。
• 在180 mcg IGALMI组、120 mcg IGALMI组和安慰剂组中，分别有19%、17%和2%的患者在给药后24小时内舒张压≤60 mmHg，舒张压下降≥10 mmHg。
• 在180 mcg IGALMI组、120 mcg IGALMI组和安慰剂组中，分别有4%、3%和0%的患者在给药24小时内HR≤50次/分钟，HR降低≥20次/分钟。

在给药后8小时，IGALMI 180 mcg组中有2%的患者出现收缩压≤90 mmHg和下降≥20 mmHg，而IGALMI 120 mcg组中有1例患者(<1%)出现收缩压下降，安慰剂组中没有。在24小时内，IGALMI 180 mcg组中没有患者出现收缩压≤90 mmHg和下降≥20 mmHg的情况，而IGALMI 120 mcg组和安慰剂组中没有患者出现收缩压<1%的情况。在给药后8小时，IGALMI 180 mcg组中没有患者HR≤50次/分钟，HR降低≥20次/分钟，而120 mcg组中有1例患者(<1%)，安慰剂组中也没有患者。

上市后经验

在另一种右美托咪定产品(IGALMI未被批准用于静脉注射)批准后使用期间，发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 血液和淋巴系统疾病:贫血
• 心脏疾病:心律失常，心房颤动，房室传导阻滞，心动过缓，心脏骤停，心脏疾病，心动过速，心肌梗死，室上性心动过速，心动过速，室性心律失常，室性心动过速
• 眼部疾病:失光，视力障碍
• 胃肠道功能紊乱:腹痛、腹泻、恶心、呕吐
• 一般疾病和管理现场条件:寒战、高热、疼痛、发热、口渴
• 肝胆的障碍:肝功能异常，高胆红素血症
• 调查:谷丙转氨酶升高，天冬氨酸转氨酶升高，血碱性磷酸酶升高，血尿素升高，心电图T波反转，谷氨酰胺转氨酶升高，心电图QT间期延长
• 代谢和营养紊乱:酸中毒，高钾血症，低血糖，低血容量，高钠血症
• 神经系统紊乱:抽搐，头晕，头痛，神经痛，神经炎，语言障碍
• 精神障碍:躁动，混乱状态，精神错乱，幻觉，幻觉
• 肾脏和泌尿系统疾病:少尿、多尿症
• 呼吸、胸部和纵隔疾病:呼吸暂停，支气管痉挛，呼吸困难，高碳酸血症，低通气，缺氧，肺充血，呼吸性酸中毒
• 皮肤及皮下组织疾病:多汗症、瘙痒症、皮疹、荨麻疹
• 外科和医疗程序:光麻醉
• 血管疾病:血压波动，出血，高血压，低血压

药物的相互作用

延长QT间期的药物

同时使用延长QT间期的药物可能会增加IGALMI延长QT间期的作用，并增加心律失常的风险。避免IGALMI与其他已知延长QT间期的药物合用[见]警告和注意事项］．

麻醉药，镇静剂，催眠药和阿片类药物

IGALMI与麻醉剂、镇静剂、催眠药或阿片类药物同时使用可能会增强中枢神经系统的抑制作用。对另一种右美托咪定产品静脉注射的具体研究证实了七氟醚、异氟醚、异丙酚、阿芬太尼和咪达唑仑的这些作用。由于与IGALMI合用可能增强中枢神经系统的作用，可考虑减少IGALMI或合用麻醉剂、镇静剂、催眠药或阿片类药物的剂量。

药物滥用和依赖

控制物质

IGALMI含有右美托咪定，它不是管制物质。

依赖

身体依赖性

身体依赖是由于反复使用药物而产生的生理适应状态，表现为药物突然停药或显著减少剂量后的戒断体征和症状。右美托咪定对人体的依赖性尚未进行研究。然而，由于啮齿类动物和灵长类动物的研究表明，静脉注射右美托咪定表现出与可乐定相似的药理作用，因此右美托咪定在突然停药时可能会产生类似可乐定的戒断综合征。

首次给药后，IGALMI的研究时间不超过24小时。如果IGALMI的使用方式与所述不同，则可能存在身体依赖和戒断综合征的风险[见]剂量和给药方法和警告和注意事项］．

宽容

耐受性是一种生理状态，其特征是反复给药后对药物的反应减少(即，需要更高剂量的药物才能产生低剂量时产生的相同效果)。

IGALMI的研究在首次给药后未超过24小时。如果IGALMI的使用方式与所述不同，则可能存在耐受风险[见]剂量和给药方法和警告和注意事项］．

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

低血压，直立性低血压，心动过缓

IGALMI引起剂量依赖性低血压、体位性低血压和心动过缓。在临床研究中，分别接受180 mcg IGALMI、120 mcg IGALMI和安慰剂治疗的患者中，18%、16%和9%在给药后2小时出现直立性低血压(定义为站立1、3或5分钟后收缩压下降≥20 mmHg或舒张压下降≥10 mmHg)。在这些研究中，分别接受180微克IGALMI、120微克IGALMI和安慰剂治疗的患者中，7%、6%和1%的患者在给药2小时内心率≤每分钟50次[见]不良反应］．在IGALMI的临床研究中，如果患者在给药前4小时接受了α -1去甲肾上腺素能阻滞剂、苯二氮平类药物、其他催眠药或抗精神病药物治疗，则排除在外;有晕厥或晕厥发作史;收缩压< 110 mmHg;DBP < 70 mmHg;HR < 55次/分;或有低血容量或直立性低血压的证据。

低血压和心动过缓的报告，包括一些导致死亡的报告，与静脉给药另一种右美托咪定产品的使用有关(IGALMI用于舌下或口腔使用，未被批准用于静脉注射)。对迷走神经张力高的年轻健康成年志愿者服用这一右美托咪定产品后，以及快速静脉注射或大剂量给药后，有临床意义的心动过缓和窦性骤停的报道。

由于IGALMI降低交感神经系统活动，低血压和/或心动过缓可能在低血容量、糖尿病或慢性高血压患者和老年患者中更为明显[见]剂量和给药方法和特定人群使用］．

有低血压、体位性低血压、晚期心脏传导阻滞、严重心室功能障碍或晕厥史的患者避免使用IGALMI。服用IGALMI后，患者应充分补充水分，并应坐下或躺下，直到生命体征在正常范围内。如果患者不能保持坐姿或躺下，应采取预防措施以减少跌倒的风险。在允许患者恢复行走之前，应确保患者保持警觉，不出现体位性低血压或症状性低血压[见]剂量和给药方法］．

QT间期延长

IGALMI延长QT间期。对于有点扭转或猝死风险的患者，包括已知QT间期延长、有其他心律失常史、症状性心动过缓、低钾血症或低镁血症的患者，以及接受已知可延长QT间期的其他药物的患者，应避免使用IGALMI药物的相互作用和临床药理学］．

嗜眠症

IGALMI会导致嗜睡。在与精神分裂症或双相I或II障碍相关的躁动成人的安慰剂对照临床研究中，分别用IGALMI 180微克和120微克治疗的患者中有23%和22%报告嗜睡(包括疲劳和迟缓)，而安慰剂治疗的患者中有6%。患者在服用IGALMI后至少8小时内不应从事需要精神警觉的活动，如操作机动车辆或操作危险机械不良反应］．

戒断反应的风险

在静脉注射另一种右美托咪定产品进行程序性镇静后观察到戒断症状。在这项研究中，12名(5%)接受右美托咪定静脉注射达7天(无论剂量)的成人患者在停药后的前24小时内经历了至少1次与停药相关的事件，7名(3%)接受静脉注射右美托咪定的成人患者在停药后24至48小时内经历了至少1次与停药相关的事件。最常见的戒断反应是恶心、呕吐和躁动。在这些受试者中，在静脉右美托咪定停药后48小时内，需要干预的心动过速和高血压发生率<5%。

首次给药后，IGALMI的研究时间不超过24小时。如果IGALMI的使用方式与所述不同，则可能存在身体依赖和戒断综合征的风险[见]剂量和给药方法和药物滥用和依赖］．

耐受性和快速反应

使用另一种右美托咪定产品静脉注射超过24小时与耐受性和快速反应以及不良反应的剂量相关增加有关。

首次给药后，IGALMI的研究时间不超过24小时。如果IGALMI的使用方式不符合规定，可能会有耐受性和快速反应的风险[见]剂量和给药方法和药物滥用和依赖］．

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

右美托咪定尚未进行动物致癌性研究。

诱变

右美托咪定在体外Ames细菌反向突变试验和哺乳动物小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验中均无致突变性。在体外人淋巴细胞染色体畸变试验中，在没有或存在人肝脏S9代谢激活的情况下，右美托咪定不具有致裂性，然而，在存在大鼠肝脏S9代谢激活的情况下，发现了弱的致裂性反应。右美托咪定在CD-1小鼠体内骨髓微核试验中不具有致裂性，尽管在NMRI小鼠中有一定的致裂性证据。

生育能力受损

雄性大鼠在交配前10周、雌性大鼠在交配前3周和交配期间每天皮下注射剂量高达54微克/千克的右美托咪定(以mg/m²为基础，是360微克/天MRHD的1.5倍)，对雄性或雌性大鼠的生育能力没有影响。

特定人群使用

怀孕

风险概述

目前尚无关于孕妇使用IGALMI以评估与药物相关的重大出生缺陷、流产或其他不良母婴影响的数据。已发表的随机对照试验和数十年来妊娠期间静脉给药右美托咪定的病例报告的现有数据未发现与药物相关的重大出生缺陷或流产风险;然而，报告的暴露发生在孕早期之后。大多数可用的数据都是基于在剖宫产时发生的暴露研究，这些研究没有发现对产妇结局或婴儿Apgar评分的不利影响。现有数据表明右美托咪定通过胎盘。

在动物生殖研究中，妊娠大鼠在器官发生期间皮下给予右美托咪定，剂量是人体最大推荐剂量(360微克/天，基于mg/m²体表面积)的5倍，胎儿毒性发生在母体毒性的情况下。当怀孕大鼠从妊娠后期到哺乳期和断奶期间皮下注射低于或等于MRHD (mg/m²)的剂量时，会出现不良的发育影响，包括早期着床丢失和第二代后代的生存能力下降(见数据)。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物的数据

在一项大鼠胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生期间(妊娠日(GD) 5至16)，给怀孕的母鼠皮下注射200微克/千克/天的右美托咪定(相当于MRHD 360微克/天的5倍，基于mg/m²)，存在母体毒性(体重下降)的情况下，植入后损失增加，幼崽数量减少。在20微克/千克/天的剂量下未观察到胚胎-胎儿毒性(低于360微克/天的MRHD(基于mg/m²))。在任何剂量水平下均未发现畸形。

在一项兔胚胎胚胎发育研究中，在器官发生期间(GD 6至18)，妊娠兔静脉注射右美托咪定剂量高达96微克/千克/天(相当于MRHD 360微克/天的5倍，基于mg/m²)，未观察到畸形或胚胎-胎儿毒性。

在一项大鼠发育毒理学研究中，怀孕的雌性大鼠在妊娠晚期至哺乳期和断奶(第16天至出生后第25天)期间，以8微克/千克/天的剂量皮下注射右美托咪定(低于360微克/天的MRHD)，发现幼鼠和成年后代的体重和握力有所减少。当第一代后代交配时，32微克/千克/天(相当于360微克/天的MRHD)会导致第二代后代的生存能力下降，早期着床损失增加，同时运动发育迟缓。本研究将剂量限制在硬腭闭合(GD 15-18)到断奶，而不是从种植(GD 6-7)到断奶(PND 21)的标准剂量。

泌乳

风险概述

现有已发表的文献报告右美托咪定在人乳静脉注射后的存在。没有关于右美托咪定对母乳喂养儿童的影响或对产奶量的影响的信息。建议妇女监测母乳喂养的婴儿是否易怒。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对IGALMI的临床需求以及IGALMI或潜在母体疾病对母乳喂养儿童的任何潜在不良影响一并考虑。

儿童使用

IGALMI在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

老年使用

15例老年患者(≥65岁)被纳入急性治疗与精神分裂症或双相I或II障碍相关的躁动的临床研究(没有患者年龄在75岁及以上)。在这些临床研究中接受igalmi治疗的患者总数中，11/507(2.2%)为65岁及以上临床研究］．

建议老年患者减少IGALMI的剂量[见]剂量和给药方法］．在静脉注射另一种右美托咪定产品后，观察到老年患者的心动过缓和低血压发生率高于年轻成人患者[见]警告和注意事项］．静脉注射右美托咪定的药代动力学特征在老年受试者中没有改变临床药理学］．

IGALMI的临床研究没有纳入足够数量的65岁及以上的患者，无法确定与年轻成年患者相比，IGALMI在急性治疗与精神分裂症或双相I或II障碍相关的躁动方面的有效性是否存在差异。

肝损伤

右美托咪定清除率在肝功能损害患者中降低(Child-Pugh A、B或C级)。因此，与肝功能正常患者相比，推荐肝功能损害患者减少IGALMI的剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学］．

过量

在一项静脉注射右美托咪定的耐受性研究中，健康成人受试者接受的静脉注射剂量为0.2至0.7微克/千克/小时及以上，最大血药浓度约为静脉注射右美托咪定治疗范围上限的13倍(IGALMI未被批准用于静脉注射)。在达到最高剂量的两名受试者中观察到的最显著的影响是一级房室传导阻滞和二级心脏传导阻滞。

在重症监护病房镇静研究中，5名成年患者接受了过量静脉注射右美托咪定。两名患者在10分钟内接受2mcg /kg负荷剂量(推荐负荷剂量的两倍)，出现心动过缓和/或低血压。

一名患者静脉注射未稀释右美托咪定(19.4微克/千克)，心脏骤停，但成功复苏。

考虑联系中毒中心(1-800-222-1222)或医学毒理学家，了解IGALMI的过量管理建议。

禁忌症

一个也没有。

临床药理学

作用机制

右美托咪定是一种α -2肾上腺素能受体激动剂。IGALMI在急性治疗与精神分裂症或双相I或II障碍相关的躁动中的作用机制被认为是由于突触前α -2肾上腺素能受体的激活。

药效学

右美托咪定作为α -2肾上腺素能受体的激动剂，与α -2肾上腺素能受体亚型的结合亲和力(Ki值)为4至6 nM。

心脏电生理学

IGALMI表现出浓度依赖性QT延长。表4显示了各给药方案相对于基线的平均QTcF增加(90%置信区间上)[见]警告和注意事项］．

表4:随着IGALMI剂量的增加，QTcF较基线增加

IGALMI剂量	平均QTcF较基线增加(上90%置信区间)
120mcg一次性使用	6(7)毫秒
120 MCG + 2次额外剂量60 MCG，间隔2小时(共3次)	8(9)毫秒
一次性180微克	8(11)毫秒
180 MCG + 2次额外剂量90 MCG，间隔2小时(共3次)	11(14)毫秒

药物动力学

右美托咪定暴露(Cmax和AUC)在20 mcg(最低推荐初始剂量120 mcg的0.17倍)至180 mcg的剂量范围内呈剂量正比增加舌下IGALMI的管理。

舌下给药和口腔给药后，膜在口腔中溶解的平均时间分别为6 ~ 8分钟和18分钟。右美托咪定一般在给药后5 ~ 20分钟可在血浆中定量。

吸收

IGALMI舌下和口腔给药后，右美托咪定的绝对生物利用度分别为72%和82%。当在给药后两小时喝水时，通过两种途径给药IGALMI时观察到类似的右美托咪定暴露。

右美托咪定的平均最大血浆浓度在IGALMI舌下或口腔给药后约2小时达到。健康志愿者口服IGALMI 40 mcg(最低初始推荐剂量的0.33倍)，在给药后2小时喝水，并静脉滴注右美托咪定20 mcg，持续90分钟。

• 右美托咪定平均血药峰浓度(Cmax)分别为143 ng/L和144 ng/L。
• 右美托咪定的平均浓度曲线下面积(AUC)分别为851 h *ng/L和584 h *ng/L。

饮水对吸收的影响

与IGALMI舌下给药后2小时喝水相比，早期饮水(早在给药后15分钟)对右美托咪定吸收的速度或程度影响最小。

口腔给药后早期饮水(即给药后2小时前)对右美托咪定吸收的影响尚未得到评估。

分布

右美托咪定静脉给药后的稳态分布容积(Vss)约为118升。对健康男性和女性受试者血浆中右美托咪定蛋白结合进行了评估。蛋白质的平均结合率为94%，并且在不同的血浆浓度测试中是恒定的。蛋白质结合在男性和女性中相似。与健康受试者相比，肝功能受损受试者血浆蛋白结合的右美托咪定比例显著降低。

右美托咪定蛋白结合置换的可能性芬太尼对左美托咪定、酮咯酸、茶碱、地高辛和利多卡因的体外作用进行了探讨，右美托咪定IV的血浆蛋白结合变化可忽略不计。体外研究了盐酸右美托咪定注射液对苯妥英、华法林、布洛芬、心得安、茶碱和地高辛的蛋白结合置换作用，静脉注射右美托咪定对这些化合物均无明显的置换作用。

消除

新陈代谢

右美托咪定经历了几乎完全的生物转化，很少有不变的右美托咪定从尿液和粪便中排出。生物转化包括直接葡萄糖醛酸化和细胞色素P450介导新陈代谢。右美托咪定的主要代谢途径是:直接n -葡萄糖醛酸化为无活性代谢产物;右美托咪定的脂肪羟基化(主要由CYP2A6介导，CYP1A2、CYP2E1、CYP2D6和CYP2C19起次要作用)生成3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定的葡萄糖醛酸盐和3-羧基右美托咪定;和N -甲基化生成3-羟基n -甲基-右美托咪定、3-羧基n -甲基-右美托咪定和右美托咪定- n -甲基o -葡萄糖醛酸盐。

排泄

右美托咪定的平均终末消除半衰期(t½)在IGALMI舌下或口腔给药后约为2.8小时。静脉给药后清除率估计约为39升/小时。

一项质量平衡研究表明，9天后，静脉注射放射性标记右美托咪定后，平均95%的放射性在尿液中恢复，4%在粪便中恢复。尿中未检出右美托咪定。在输注后的24小时内，尿液中大约85%的放射性物质被排出体外。尿液中放射物的分离表明，n -葡萄糖醛酸化产物约占尿排泄总量的34%。此外，母体药物的脂肪族羟基化形成3-羟基右美托咪定，3-羟基右美托咪定的葡萄糖醛酸和3-羧酸-右美托咪定总共约占尿中剂量的14%。右美托咪定的n -甲基化形成3-羟基n -甲基右美托咪定、3-羧基n -甲基右美托咪定和n -甲基o -葡糖苷右美托咪定约占尿中剂量的18%。n -甲基代谢物本身是一种次要的循环成分，在尿液中未检测到。大约28%的尿液代谢物尚未被确定。

特定的人群

男女患者

静脉注射右美托咪定的药代动力学无性别差异。

老年患者

静脉注射右美托咪定的药代动力学特征不随年龄改变。静脉注射右美托咪定在年轻(18 ~ 40岁)、中年(41 ~ 65岁)和老年(>65岁)受试者中的药代动力学无差异。

肝功能损害患者

在不同程度肝功能损害(Child-Pugh分级A、B或C)的受试者中，静脉注射右美托咪定的清除率低于肝功能正常的受试者[见]剂量和给药方法］．静脉滴注0.6 mcg/kg右美托咪定产品10分钟后，轻度、中度和重度肝功能损害受试者的平均清除率分别为肝功能正常受试者的74%、64%和53%。在肝功能正常的受试者中，游离药物的平均清除率分别为59%、51%和32%。

肾脏损害患者

右美托咪定药代动力学(Cmax、Tmax、AUC、t1 / 2、CL和V)在肌酐清除率<30 mL/min的患者中与肾功能正常的患者无显著差异。

药物相互作用研究

人肝微粒体的体外研究表明，没有证据表明细胞色素P450介导的药物相互作用可能具有临床意义。

动物毒理学和/或药理学

每天两次舌下给药120至320微克/天，连续28天，右美托咪定引起心率下降和中度镇静，直至给药后3.5小时。一只雄性狗(在32只接受治疗的狗中)每天服用320微克(相当于360微克/天的MRHD)表现出炎症，坏死肌纤维变性，以及出血在舌下治疗部位。240微克/天的剂量没有出现不良反应(低于360微克/天的MRHD)。

临床研究

IGALMI对于急性躁动治疗的有效性与精神分裂症在两项随机、双盲、安慰剂对照、固定剂量的研究(研究1和研究2)中建立了成人或双相I或II型障碍:

• 研究1 (NCT04268303)纳入380例符合条件的患者需求侧管理-精神分裂症、分裂情感性或精神分裂样障碍的5项标准。年龄18 ~ 71岁，平均年龄46岁;女性占37%，男性占63%;78%是黑人，20%是白人，1%是多种族，1%是亚洲人。
• 研究2 (NCT04276883)纳入了378名符合DSM-5双相I或II型障碍标准的患者。人群年龄18 ~ 70岁(平均年龄47岁);55%的女性和45%的男性;56%是黑人，41%是白人，1%是亚洲人，1%是多种族，还有1%是其他种族。

Positive and Negative Syndrome Scale-Excited Component (PEC)是一种由调查者评定的量表，由冲动控制能力差、紧张、敌意、不合作和兴奋5个项目组成。每个项目的评分范围从1到7(1=无，2=最小，3=轻度，4=中度，5=中度-严重，6=严重，7=极度严重)。PEC总分从5分到35分不等，分数越高反映整体症状的严重程度越高。入选研究的患者必须被判定为临床躁动，且PEC总分≥14分，且至少有一项单项得分≥4分。在这两项研究中，患者被送入临床研究单位或医院，并在治疗后至少24小时内接受医疗监督。

患者随机接受单次舌下剂量180 mcg IGALMI、120 mcg IGALMI或安慰剂。两项研究的主要疗效终点都是在初始剂量后2小时评估的PEC评分与基线的变化。关键的次要终点是作用发生的时间，通过测量初始剂量给药后10、20、30、45、60和90分钟的PEC评分与基线的变化来评估。

在这两项研究中，所有治疗组的平均基线PEC评分相似(表5)。180 mcg和120 mcg IGALMI治疗的患者在首次给药后2小时的PEC总评分与基线的平均变化在统计学上大于接受安慰剂治疗的患者(表5)。

对主要终点人群亚群(种族和性别)的检查没有显示白人和黑人或女性和男性患者之间反应性差异的证据。临床研究没有包括足够多的其他种族或年龄≥65岁的患者，以确定这些组的有效性是否存在差异。

表5:躁动型精神分裂症或双相I型或II型精神障碍患者2小时PEC评分基线变化的主要疗效结果(研究1和2)

研究	治疗组	患者人数	平均基线PEC评分(SD)	首次给药后从基线到2小时的平均变化(SE)	LS平均差异(95% CI)
研究1	IGALMI 180 mcg*	125	17.6 (2.7)	-10.3 (0.4)	-5.5 (-6.5, -4.4)
	IGALMI 120 mcg*	129	17.5 (2.5)	-8.5 (0.4)	-3.7 (-4.8, -2.7)
	安慰剂	126	17.6 (2.3)	-4.8 (0.4)	-
研究2	IGALMI 180 mcg*	126	18.0 (3.0)	-10.4 (0.4)	-5.4 (-6.5, -4.3)
	IGALMI 120 mcg*	126	18.0 (2.7)	-9.1 (0.4)	-4.1 (-5.1, -3.0)
	安慰剂	126	17.9 (2.9)	-5.0 (0.4)	-
SD =标准差;SE =标准误差;LS Mean=最小二乘平均值;CI=未调整置信区间;PEC=正、负证量表兴奋成分 *经多重性调整后，IGALMI剂量在统计学上显著优于安慰剂。

图1和图2显示了初始剂量后2小时内每个时间点的PEC评分与基线的变化。在研究1中，与安慰剂相比，IGALMI的躁动减少在180 mcg剂量后20分钟和120 mcg剂量后30分钟开始具有统计学意义。在研究2中，与安慰剂相比，IGALMI的躁动减少在120 mcg和180 mcg剂量治疗后20分钟开始具有统计学意义。

图1:躁动精神分裂症患者单次给药后2小时内PEC评分与基线的平均变化(研究1)

图2:躁动型I或II型双相障碍患者单次给药后两小时内PEC评分与基线相比的平均变化(研究2)

患者信息

政府信息

建议患者将IGALMI放置在舌下，靠近舌底，左侧或右侧(舌下)或下唇后面(颊)。

建议患者不要咀嚼或吞咽IGALMI。同时，建议患者在舌下给药后至少15分钟内不要进食或饮水，或在口腔给药后至少1小时内不要进食或饮水剂量和给药方法］．

低血压，直立性低血压，心动过缓

告知患者IGALMI可引起剂量依赖性低血压，直立性低血压,心动过缓。告知患者在接受IGALMI治疗后保持坐姿或平躺，如果出现低血压或心动过缓的症状，应告知医护人员[见]警告和注意事项］．

QT间期延长

如果病人感到晕厥或心脏病发作，立即通知他们的医生心慌(见警告和注意事项］．

嗜眠症

告知患者IGALMI可能引起的疾病嗜眠症并且可能会损害执行需要复杂运动和心理技能的任务的能力。建议患者在接受IGALMI治疗后至少8小时内避免从事需要保持警惕的活动，如驾驶汽车或操作机器警告和注意事项］．

泌乳

建议接触IGALMI的患者监测母乳喂养的婴儿是否易怒[见]特定人群使用］．