Hivid

描述

HIVID是霍夫曼-罗氏(Hoffmann-La Roche)品牌的zalcitabine(以前称为2'，3'-二脱氧胞苷(ddC))，一种合成药物嘧啶对核苷类似物有活性人类免疫缺陷病毒（艾滋病毒）.HIVID (zalcitabine)为薄膜包衣片剂，口服剂量为0.375 mg和0.750 mg。每片还含有非活性成分乳糖、微晶纤维素、交联纤维素钠、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和聚山梨酯80，以及以下着色剂体系:0.375毫克片剂-合成棕色、黑色、红色和黄色氧化铁和二氧化钛;0.750毫克片剂-合成黑色氧化铁和二氧化钛。zalcitabine的化学名称是4-氨基-1- β -d -2'， 3'-二脱氧核糖呋喃基-2-(1H)-嘧啶酮或2'，3'-二脱氧胞苷，分子式为C₉H₁₃N_3.O_3.分子量是211.22。Zalcitabine的结构式如下:

Zalcitabine为白色至灰白色结晶粉末，25℃时水溶性为76.4 mg/mL

迹象

HIVID (zalcitabine)适用于与抗逆转录病毒药物联合治疗

艾滋病毒感染这一适应症是基于研究结果，表明先前接受有限抗逆转录病毒治疗的患者接受齐多夫定和齐西他滨联合治疗后，疾病进展率(艾滋病定义事件或死亡)降低(见的描述临床研究）.这一适应症还基于一项研究，该研究显示，与单独接受HIVID (zalcitabine)或INVIRASE的患者相比，接受INVIRASE®(甲羟沙奎那韦)联合HIVID (zalcitabine)的患者死亡率和艾滋病定义临床事件都有所降低。

剂量和给药方法

患者应被告知，HIVID (zalcitabine)建议与积极的抗逆转录病毒治疗联合使用。当新的抗逆转录病毒治疗同时开始HIVID (zalcitabine)时，观察到更大的活性。伴随治疗应基于患者先前的药物暴露。推荐的治疗方案是每8小时口服0.750 mg HIVID (zalcitabine)片剂(每日总剂量2.25 mg HIVID (zalcitabine))与其他抗逆转录病毒药物联合使用。请参阅其他每一种抗逆转录病毒药物的完整产品信息，了解这些药物的推荐剂量。根据初步数据，肾功能受损患者推荐的HIVID (zalcitabine)减量方案为:肌酐清除率10 ~ 40ml /min:每12小时0.750 mg HIVID (zalcitabine);肌酐清除率< 10 mL/min:每24小时0.750 mg HIVID (zalcitabine)。

患者监测:在开始HIVID (zalcitabine)治疗之前，应进行全血细胞计数和临床化学检查，之后应在适当的时间间隔进行检查。对于其他抗逆转录病毒治疗的综合患者监测建议，医生应参考这些药物的完整产品信息。血清淀粉酶水平应监测那些有淀粉酶升高史、胰腺炎、酒精滥用史、肠外营养史或其他胰腺炎高危史的个体。建议仔细监测提示周围神经病变的体征或症状，特别是低CD患者₄细胞计数或在治疗期间发生周围神经病变的风险更大(见警告）.

HIVID (zalcitabine)剂量调整:对于可能与HIVID (zalcitabine)相关的毒性(例如，周围神经病变、严重口腔溃疡、胰腺炎、肝功能检查升高，特别是慢性乙型肝炎患者)，应中断HIVID (zalcitabine)或减少剂量。对于严重的毒性或减量后仍存在的毒性，应停用HIVID (zalcitabine)．对于接受HIVID (zalcitabine)和其他抗逆转录病毒药物联合治疗的患者，每种药物的剂量调整或中断应基于已知的单个药物的毒性特征。看到每种药物联合使用的信息，用于描述已知的药物相关不良反应．

伴有周围神经病变体征或症状的中度不适患者应停用HIVID (zalcitabine)。尽管中断HIVID (zalcitabine)治疗，HIVID (zalcitabine)相关周围神经病变仍可能继续恶化。HIVID (zalcitabine)应该以50%的剂量重新引入- 0.375 mg每8小时，只有当所有与周围神经病变相关的发现都改善到轻度症状。如果患者出现与周围神经病变相关的严重不适或进展中的中度不适，应永久停用HIVID (zalcitabine)。如果发生其他中度至重度临床不良反应或实验室异常(如肝功能检查增加)，则应中断HIVID (zalcitabine)和/或其他潜在的致病因子，直到不良反应减轻。如果合适的话，HIVID (zalcitabine)和/或其他潜在的病原体应该小心地以较低的剂量重新引入。如果减少剂量后再次出现不良反应，应停止治疗。HIVID (zalcitabine)联合齐多夫定治疗成年晚期HIV感染患者的最小有效剂量尚未确定。

对于骨髓储备差的患者，特别是晚期有症状的HIV患者，建议经常监测血液学指标，以发现严重贫血或粒细胞减少症。显著的毒性，如贫血(血红蛋白< 7.5 gm/dL或基线降低> 25%)和/或粒细胞减少(粒细胞计数< 750个/mm)^3.或较基线减少> 50%)，可能需要中断HIVID (zalcitabine)和齐多夫定的治疗，直到观察到骨髓恢复的证据。对于不太严重的贫血或粒细胞减少症，在接受联合治疗的患者中，减少齐多夫定的日剂量可能是足够的。在出现血液学毒性的患者中，血红蛋白减少可能早在治疗开始后2 - 4周发生，粒细胞减少通常在治疗6 - 8周后发生。对于出现严重贫血的患者，调整剂量并不一定能消除输血的需要。如果剂量调整后出现骨髓恢复，则根据血液学指标和患者耐受性逐渐增加剂量可能是合适的。欲了解更多详细信息，请参阅齐多夫定的完整产品信息。

如何提供

HIVID (zalcitabine) 0.375 mg片剂为椭圆形、米色薄膜包衣片剂，一面印有“HIVID (zalcitabine) 0.375”，另一面印有“ROCHE”。每瓶100 (国防委员会0004-0220-01)。HIVID (zalcitabine) 0.750 mg片剂为椭圆形、灰色薄膜包衣片剂，一面印有“HIVID (zalcitabine) 0.750”字样，另一面印有“ROCHE”字样。每瓶100 (国防委员会0004-0221-01)。

片剂应在59°至86°F(15°至30°C)的温度下密闭瓶中保存。

修订日期:2002年9月。罗氏实验室公司，新泽西州纽特利金斯兰街340号，NJ 07110-1199。FDA更新日期:2002年9月12日

副作用

(见警告．）

表2和表3分别总结了HIVID (zalcitabine)与didanosine (ddI)单药比较试验(CPCRA 002)和齐多夫定(ZDV)单药与HIVID (zalcitabine)和齐多夫定联合比较试验(ACTG 175)中≥1%的患者发生的临床不良事件和实验室异常。其他研究发现，不良经历的发生率高低取决于疾病状态，通常在病情较轻的患者中较低。

表2。临床不良经历≥3级的患者百分比*^__≥1%接受HIVID (zalcitabine)治疗的患者

	CPCRA 002* ZDV不耐受故障		175年代理‡ZDV天真/经验
	HIVID 0.750 mg q8h n = 237	ddI 250mg q12h n = 230	ZDV 200mg q8h n = 619	HIVID + ZDV 0.750 mg q8h + 200 mg q8h n = 615
身体系统/不良事件
系统性
乏力	3.8	2.6	2.7	2.3
头疼	2.1	1.3	2.4	2.6
发热	1.7	0.4	2.7	2.9
胃肠
腹部疼痛	３.０	7.0	2.3	1.8
口腔病变/性口炎§	３.０	0.0	0.6	1.5
呕吐和恶心§	3.4	7.0	4.9	2.1
腹泻或便秘§	2.5	17.4	2.9	1.0
肝
肝功能异常	8.9	7.0	||	||
神经系统
抽搐	1.3	２.２
周围神经病变¶	28.3	13.0	3.1	3.3
皮肤
皮疹、瘙痒、荨麻疹	3.4	3.9	1.8	1.6
代谢与营养
胰腺炎	0.0	1.7	0.2	0.5
心理
抑郁症	0.4	0.0	1.1	1.8
肌肉骨骼
痛苦/关节肿胀	0.4	0.0	0.3	1.0
*如果研究药物剂量改变或中断，可能或可能与治疗相关或无法评估的2级不良事件被纳入。 __3级严重:可能住院治疗。 4级严重程度:完全残疾，不能自理，需要积极的医疗干预，可能住院或临终关怀。 ‡所有的关系。 §不良经历被合并成这一类。 ||看到表3。 ¶CPCRA 002纳入了2级事件剂量调整的患者;ACTG 175需要对2级周围神经病变进行剂量调整，但仅记录了3级事件。

表3。有实验室异常的患者百分比-方案3/4级

	CPCRA 002* ZDV不耐受或失效		ACTG 175 ZDV幼稚/有经验
	HIVID 0.750 mg q8h n = 237	ddI 250mg q12h n = 230	ZDV 200mg q8h n = 619	HIVID (zalcitabine) +ZDV 0.750 mg q8h+200 mg q8h n = 615
实验室异常
贫血(<7.5克/分升)	8.4	7.4	1.8	3.1
白细胞减少(<1500细胞/mm)3.）	13.1	9.6	N/A	N/A
嗜酸性粒细胞增多(>1000细胞/mm)3.或25%)	2.5	1.7	N/A	N/A
中性粒细胞减少(<750细胞/mm)3.）	16.9	11.7	1.9	4.2
血小板减少症(<50,000细胞/mm)3.）	1.3	4.8	1.1	1.8
CPK标高*(>4倍ULN)	0.8	0.0	5.8	5.7
ALT (SGPT) (>5 x ULN)	N/A	N/A	３.６	5.0
AST (SGOT) (>5 × ULN)	7.6	5.7	2.9	4.1
胆红素(>2.5 × ULN)	0.8	0.9	0.5	1.0
GGT (>5 × ULN)	N/A	N/A	0.5	1.0
淀粉酶(>2倍ULN)	5.1	3.9	1.0	1.5
高血糖* (> 250mg /dL)	0.0	1.7	0.8	2.0
* CPCRA 002报告三级或以上。 -不可用。

在CPCRA 002(至少可能相关，3级或更高)、ACTG 175(任何关系，3/4级)或其他临床研究中，发生在< 1%的患者中与HIVID (zalcitabine)相关的其他临床不良经历按身体系统列出如下。在其他研究中，其中一些事件的发生率略高。不良反应的发生率在不同的研究中有所不同，通常在病情较轻的患者中较低。

身体整体:体重异常下降;衰弱，恶病质、胸闷或疼痛、发冷、皮肤的/过敏反应、虚弱、行动困难、眼/口干涩、水肿、面部疼痛或肿胀;侧面疼痛，脸红，出汗增多淋巴结病，过敏反应(见警告)，不适，盗汗、疼痛、骨盆/腹股沟疼痛，僵硬，身体脂肪的重新分配/积累(见预防措施:脂肪再分配）.

心血管疾病:心脏运动异常;心律失常，心房纤维性颤动心力衰竭，心律失常，心肌病心跳加速;高血压、心悸、蛛网膜下腔出血，晕厥，心动过速，心室异位。

内分泌/代谢性:不正常的甘油三酸酯,异常脂肪酶，血糖改变，降低碳酸氢，糖尿病、糖尿痛风潮热;血钙过多，血钾过高、高血压、高钠血，高尿酸血，低钙血症，低血糖症，低钾血，低镁症，低钠血症，低磷酸盐血增加非蛋白氮，乳酸酸中毒．

胃肠道:腹胀或痉挛;急性胰腺炎肛门/直肠疼痛,厌食症牙龈出血，便血或黑便，结肠炎、牙科脓肿，口干，消化不良，吞咽困难腹部肿大，胃脘痛打嗝，食管疼痛，食道溃疡，食管炎，肠胃气胀服用药物呕吐;胃炎，胃肠出血，牙龈炎，舌炎牙龈疾病;胃灼热，出血性胰腺炎，痔疮,增加唾液(左)象限疼痛,黑粪症,嘴病变，吞咽痛,痛苦的痛牙龈，吞咽疼痛，胰腺炎，直肠出血，直肠肿块，直肠溃疡，唾液腺肿大，舌痛，喉咙痛舌头紊乱，舌头溃疡，牙痛大便不成形/稀便，呕吐。

血液:绝对中性粒细胞计数变更、贫血，鼻出血,减少了血细胞比容、粒细胞增多症、血红蛋白血症、白血球减少症，嗜中性血小板改变;紫癜，血栓，未指明的血液毒性，白细胞改变。

肝:不正常的乳酸脱氢酶bilirubinemia,胆囊炎碱性磷酸酶降低;肝炎肝细胞损伤;肝肿大碱性磷酸酶升高;黄疸．

肌肉骨骼:关节痛，关节炎，关节病，关节，背部疼痛，背痛，骨痛/疼痛，滑囊炎、四肢寒冷、四肢疼痛、关节炎症、腿部痉挛、肌肉疼痛、肌肉无力、肌肉紊乱、肌肉僵硬、肌肉痉挛、肌痛，肌病，肌炎颈部疼痛;肋骨疼痛，脖子僵硬。

神经系统:异常的协调,失语症，共济失调，贝尔的麻痹，混乱，注意力下降，减少神经系统功能失调头晕言语障碍，面部神经麻痹,焦电动机癫痫,癫痫大发作癫痫发作运动机能亢进,高渗性运动不足，记忆力减退，偏头痛，神经痛神经炎,麻痹、癫痫、语言障碍，癫痫持续状态、麻木、地震，抽搐，眩晕．

心理:急性精神病，急性压力反应,搅拌,失忆，焦虑，困惑，动力下降，性欲下降，人格解体，情绪低落不稳定性，兴奋，幻觉注意力不集中，失眠，躁狂反应，情绪波动，紧张，偏执，嗜眠症自杀未遂;痴呆．

呼吸系统:急性鼻咽炎，胸部交通拥堵、咳嗽、黄萎病，呼吸困难，干燥鼻粘膜，呼吸困难流感样症状咳血、鼻放电，咽炎rales/rhonchi，呼吸窘迫;窦充血，鼻窦疼痛，鼻窦炎，喘息．

皮肤:痤疮,脱发，大泡的火山喷发,红宝石/疖，蜂窝织炎，冷痛，性皮炎、皮肤干燥、干疹脱皮、红斑性皮疹、剥脱性皮炎、手指炎症、毛囊性皮疹、脓疱病，感染，发痒皮疹，唇疱/病变，黄斑/丘疹的皮疹、斑疹丘疹、念珠菌病、皮肤粘膜疾病、指甲疾病、光敏性反应,痒的障碍,瘙痒，皮肤病，皮肤病变，皮肤裂缝皮肤溃疡;荨麻疹．

特殊的感觉:视力异常，视力模糊，眼睛灼烧，味觉下降，视力下降，耳朵疼痛/问题，耳朵堵塞，眼睛异常，眼睛炎症，眼睛瘙痒，眼睛疼痛，眼睛刺激，眼睛发红，眼睛出血，耳朵积液，听力下降，眼泪增多，味觉丧失，粘液化脓结膜炎，嗅觉倒错，畏光，气味功能障碍，味觉变态，耳鸣瞳孔大小不等;干眼病、黄巩膜．

泌尿生殖:肾功能异常;急性肾衰竭，蛋白尿，膀胱疼痛，排尿困难尿频;生殖器病变/溃疡，血增多尿素氮，肌酐升高，排尿频率,夜尿症,痛苦的阴茎小便疼痛，阴茎水肿、多尿症、肾囊肿、肾微积分，睾丸肿胀，有毒肾病、尿潴留、阴道瘙痒、阴道溃疡、阴道疼痛、阴道/子宫颈障碍,阴道分泌物．

药物的相互作用

齐多夫定:ZDV与zalcitabine之间没有明显的药动学相互作用，这已被临床证实。Zalcitabine对细胞内也无明显影响磷酸化的ZDV，如图所示在体外外周血单个核细胞或其他两种细胞系(U937和Molt-4)。在同一项研究中发现，二腺苷和司他夫定对外周血单核细胞中zalcitabine的胞内磷酸化无显著影响。

拉米夫定:在体外对外周血单个核细胞、U937和Molt-4细胞的研究表明，拉米夫定显著抑制zalcitabine磷酸化，且呈剂量依赖性。与人体相关血浆水平相对应的剂量已经看到了效果，并且zalcitabine对其三种代谢物(包括活性zalcitabine三磷酸代谢物)的细胞内磷酸化被显著抑制。Zalcitabine在高浓度比(10和100)下抑制拉米夫定磷酸化;然而，人们认为这种磷酸化拉米夫定浓度的降低不太可能具有临床意义，因为拉米夫定是脱氧胞苷激酶比扎西他滨更有效的底物。这些在体外研究表明，人类同时服用齐西他滨和拉米夫定可能导致子- - - - - -治疗浓度的活性磷酸化zalcitabine，这可能导致下降抗逆转录病毒齐西他滨的作用。目前尚不清楚这种效应是如何在这些实验中出现的在体外研究转化为临床结果。

不建议同时使用齐西他滨和拉米夫定。

Saquinavir:HIVID (zalcitabine)、沙奎那韦(saquinavir)和ZDV在成人中的联合应用(作为三联用药)已被研究过。药代动力学数据表明，新陈代谢当这些药物一起使用时，它们的消除是不变的。

与周围神经病变相关的药物:同时使用HIVID (zalcitabine)的药物，有潜在的原因周围神经病变应尽可能避免。与外周神经病变包括抗逆转录病毒核苷类似物，氯霉素，顺铂，氨苯砜，二硫仑，乙酰胺，谷胱甘胺，金，肼嗪，碘喹诺，异烟肼，甲硝唑，呋喃妥英，苯妥英，利巴韦林，长春新碱。不建议同时使用HIVID (zalcitabine)和二腺苷。

静脉注射喷他脒:当需要使用有可能引起胰腺炎的药物时，应中断HIVID (zalcitabine)治疗。暴发性胰腺炎的死亡可能与静脉注射喷他脒和zalcitabine有关。如果需要静脉注射喷他脒治疗卡氏肺孢子虫肺炎，应中断HIVID治疗(见警告）.

两性霉素、Foscarnet和氨基糖苷类:两性霉素、膦酸钠和氨基糖苷类药物可增加发生周围神经病变的风险(见警告:周围神经病变)或其他HIVID (zalcitabine)相关不良事件，干扰zalcitabine的肾脏清除(从而增加全身暴露)。需要在HIVID中使用其中一种药物(zalcitabine)的患者应经常进行临床和实验室监测，并根据肾功能的任何显著变化调整剂量。

丙苯昔或西米替丁:同时使用丙苯昔或西咪替丁可减少齐西他滨的消除，这很可能是由于抑制肾小管分泌齐西他滨所致。患者应监测这些药物与zalcitabine联合使用的毒性迹象，并在必要时减少zalcitabine的剂量。

含镁/铝抗酸产品:当与含镁/铝的抗酸产品共给药时，zalcitabine的吸收适度降低(约25%)。这种减少的临床意义尚不清楚，因此不建议与含镁/含铝抗酸剂同时服用zalcitabine。

胃复安:当扎西他滨和甲氧氯普胺共给药时，生物利用度轻度降低(约10%)临床药理学:药物相互作用）.

阿霉素:阿霉素引起U937/Molt 4细胞zalcitabine磷酸化降低(抑制总磷酸盐形成> 50%)。虽然由于活性代谢物的形成减少，可能会降低zalcitabine的活性，但这些的临床相关性在体外结果尚不清楚。

警告

严重的临床不良反应，其中一些是潜在的致命，已经报道了HIVID (zalcitabine)。乳糜泻减少的患者₄细胞计数似乎增加了不良事件的发生率．

周围神经病变

HIVID (zalcitabine)的主要临床毒性是周围神经病变，在接受HIVID (zalcitabine)治疗的晚期疾病患者中，可能有多达1/3的患者出现周围神经病变。．在病情较轻的患者中发病率较低。

HIVID (zalcitabine)相关周围神经病变是一种感觉运动神经病变，最初表现为麻木和灼烧性感觉障碍远端四肢。如果不停药，这些症状之后可能会出现尖锐的射痛或严重的持续灼痛。神经病变可能发展为需要剧烈疼痛麻醉并且可能是不可逆的。在一些患者中，尽管停止了HIVID (zalcitabine)，神经病变症状最初仍可能进展。及时停用zalcitabine，神经病变通常是缓慢可逆的。

没有关于HIVID (zalcitabine)用于既往存在周围神经病变患者的数据，因为这些患者被排除在临床试验之外;因此，在这些患者中应慎用zalcitabine。个体有中度或重度周围神经病变，表现为伴随症状客观的发现，建议避免使用HIVID (zalcitabine)。

HIVID (zalcitabine)应谨慎用于有发生周围神经病变风险的患者:低CD患者₄细胞计数(CD)₄< 50 cells/mm^3.)，糖尿病对于体重减轻和/或同时接受HIVID (zalcitabine)的患者，有可能引起周围神经病变(见预防措施:药物的相互作用）.强烈建议对这些人进行仔细监测。

如果周围神经病变出现体征或症状，如麻木、刺痛、灼烧或四肢疼痛引起的中度不适，或伴有客观发现的任何相关症状出现时，应立即停用HIVID (zalcitabine)剂量和给药方法）.

胰腺炎

胰腺炎，在某些情况下是致命的，已经观察到使用HIVID (zalcitabine)。．胰腺炎并不常见并发症HIVID (zalcitabine)的发生率高达1.1%。

有胰腺炎病史或已知发展为胰腺炎危险因素的患者在接受HIVID (zalcitabine)治疗时应更密切地随访。在528名HIVID (zalcitabine)治疗的患者中，纳入了一项扩大的研究访问安全性研究(N3544)，既往有胰腺炎病史的患者淀粉酶28例(5.3%)发生胰腺炎，另有23例(4.4%)发生胰腺炎无症状的血清淀粉酶升高。

如果出现提示胰腺炎的临床体征或症状(恶心、呕吐、腹痛)或实验室值异常(高淀粉酶血症伴血糖异常、甘油三酯水平升高、血钙下降)，应立即停止HIVID (zalcitabine)治疗。如果在给药期间出现临床胰腺炎，建议永久停用HIVID (zalcitabine)。如果需要另一种已知引起胰腺炎的药物(如静脉注射喷他脒)治疗，也应中断HIVID (zalcitabine)治疗(见药物的相互作用）.

乳酸酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性和肝毒性:

乳酸酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性，包括死亡病例，均有单独或联合使用核苷类似物，包括HIVID (zalcitabine)和其他抗逆转录病毒药物的报道。^5，6这些病例中大多数是女性。肥胖长时间接触核苷可能是危险因素。当给有已知危险因素的患者使用HIVID (zalcitabine)时，应特别小心肝脏疾病;然而，也有病例报告的患者没有已知的危险因素。任何出现临床或实验室结果提示乳酸性酸中毒或明显肝毒性(可能包括肝肿大和脂肪变性，即使在没有明显转氨酶升高的情况下)的患者应暂停HIVID (zalcitabine)治疗。

此外，罕见的肝衰竭和死亡病例被认为可能与潜在的乙型肝炎和HIVID(齐西他滨)有关．对于既往存在肝病、肝酶异常、有乙醇滥用史或肝炎的患者，应谨慎使用HIVID (zalcitabine)治疗。任何出现临床或实验室结果提示明显肝毒性的患者应暂停使用HIVID (zalcitabine)治疗。在临床试验中，如果肝功能检查超过正常值上限的5倍以上，建议中断用药。

其他严重毒性

1. 口腔溃疡:在CPCRA 002和ACTG 175中，接受HIVID (zalcitabine)治疗的患者发生严重口腔溃疡的比例高达3%;在其他临床试验中，较轻的口腔溃疡发生率较高。
2. 食管溃疡:食管溃疡的罕见病例也归因于HIVID (zalcitabine)治疗。为了评估HIVID (zalcitabine)可能与食道溃疡的关系，对机会致病性病原体的特异性治疗无效的患者应考虑中断HIVID (zalcitabine)。
3. 心肌病/充血性心力衰竭:心肌病,充血性心力衰竭在患有艾滋病都与核苷类似物的使用有关。在接受HIVID (zalcitabine)治疗的患者中有罕见病例报道。基线心肌病或有充血性病史的患者使用HIVID (zalcitabine)治疗心脏衰竭应该谨慎对待。
4. 过敏反应的反应:有一例同时接受齐多夫定和齐西他滨治疗的患者发生了类过敏反应。此外，也有一些过敏反应的报告(包括过敏反应或荨麻疹没有其他迹象)速发型过敏反应）.

预防措施

一般

肾功能损害

肾功能损害患者(估计肌酐清除率< 55 mL/min)由于药物清除率降低，HIVID (zalcitabine)可能具有更大的毒性风险。建议在这些患者中调整剂量(见剂量和给药方法）.

淋巴瘤

高剂量zalcitabine，给B₆C_3.F₁小鼠(导致血浆浓度超过服用推荐剂量的HIVID (zalcitabine)患者的1000倍)诱导胸腺炎的发生率增加淋巴瘤．⁷虽然发病机理其效果尚不确定，在此品系小鼠中，先前已注意到化学诱导胸腺淋巴瘤的易感性和自发性淋巴网状肿瘤的高发率。⁸

淋巴瘤的发病率回顾了罗氏公司进行的13项比较研究NIAID和NCI以及7项罗氏扩大可及性研究，其中包括HIVID (zalcitabine)。在一项研究ACTG 155中，与单独使用齐多夫定相比，接受HIVID (zalcitabine)或HIVID (zalcitabine)和齐多夫定治疗的患者的淋巴瘤发生率有统计学意义的增加(齐多夫定、HIVID (zalcitabine)和联合HIVID (zalcitabine)和齐多夫定的发生率分别为每100人年0,1.3和2.3例);log rank p值=0.01，合并HIVID (zalcitabine)和HIVID (zalcitabine)联合齐多夫定vs齐多夫定，p值=0.003)。根据文献综述，在接受齐多夫定单药治疗的晚期艾滋病病毒感染者中，淋巴瘤的发生率预计约为每100人年随访1至2例。

其他比较研究均未显示接受HIVID (zalcitabine)治疗的患者淋巴瘤发生率有统计学上的显著差异。在一项大型对照临床试验(ACTG 175)中，HIVID (zalcitabine)联合齐多夫定与齐多夫定单药治疗的淋巴瘤发病率增加无关(615例中的6例和619例中的9例)。

淋巴瘤已被确定为艾滋病毒感染的后果。这很可能是长期的后果免疫抑制;然而，淋巴瘤的发生与抗病毒不能排除治疗。

脂肪重新分配

身体脂肪的重新分配/积聚，包括中心性肥胖、颈背脂肪增大(水牛驼峰),外围浪费、面部消瘦、隆胸和“cushingoid在接受抗逆转录病毒治疗的患者中观察到“外观”。这些事件的机制和长期后果目前尚不清楚。因果关系尚未建立。

患者接受HIVID (zalcitabine)或任何其他抗逆转录病毒疗法可能继续发展为机会性感染和艾滋病毒感染的其他并发症，因此应由具有治疗相关艾滋病毒疾病患者经验的医生继续密切观察。

抗逆转录病毒治疗的临床获益持续时间可能有限。在疾病进展的情况下，应考虑改变抗逆转录病毒治疗，无论是临床还是病毒反弹(HIV RNA在最初下降后增加)。

实验室测试

在开始HIVID (zalcitabine)治疗之前，应进行全血细胞计数和临床化学检查，之后应在适当的时间间隔进行检查。血清淀粉酶和甘油三酯水平的基线测试应在有胰腺炎病史、淀粉酶升高、糖尿病和糖尿病的个体中进行注射用药物的营养或者有酒精滥用史。

致癌、诱变和生育障碍

致癌作用:Zalcitabine通过膳食添加剂口服给药CRL:CD-1®(ICR) Br小鼠，剂量分别为3、83或250 mg/kg/天，持续2年。这些剂量下的血浆暴露量(以AUC测量)比使用治疗剂量的人体全身暴露量高6至704倍。对CDF®(F-344)/CrlBR/CdBR大鼠口服Zalcitabine，剂量分别为3、28、83和250 mg/kg/d。在测试的最高剂量下，全身暴露于zalcitabine是人体全身暴露于治疗剂量的833倍。

所有zalcitabine剂量组胸腺淋巴瘤和哈德氏腺(啮齿动物眼睛的一种腺体)显著增加。腺瘤雌性CD-1小鼠在给药2年后，在两个最高剂量组中观察到。zalcitabine治疗的大鼠或雄性小鼠肿瘤发生率未见增加。在一项独立研究中，给药zalcitabine对B₆C_3.F₁1000mg /kg/天给药3个月后，小鼠胸腺淋巴瘤发生率增加。自发性淋巴网状肿瘤的高发率已经在这一品系的小鼠中被注意到。

诱变:Zalcitabine在细胞转化试验和诱导染色体畸变中呈阳性在体外在人外周血淋巴细胞中。在小鼠微核实验中，口服剂量为2500和4500 mg/kg的扎西他滨具有致裂性。在Ames试验、中国仓鼠肺细胞试验和小鼠淋巴瘤试验中，Zalcitabine未显示出致突变性。一项在大鼠肝细胞中进行的计划外DNA合成试验显示，zalcitabine对肝细胞凋亡无影响DNA修复．

生育障碍:根据AUC测量结果，在血浆浓度达到最大推荐人剂量(MRHD)的2142倍时，对大鼠的生育能力和生殖性能进行了评估。没有不良影响的比率概念或观察一般繁殖性能。最高剂量与胚胎死亡率和致畸性证据有关。研究的下一个较低剂量(血浆浓度相当于MRHD的485倍)与较低的胚胎毒性频率相关，但没有致畸性。F的生育能力₁在一项畸形学研究中，雄性大鼠在妊娠第7至15天给药时，MRHD(基于AUC测量)的计算剂量为2142倍(但不是485倍)，显著降低。未观察到对父母或F的生育能力有不良影响₁在生育和一般生殖性能的研究中或在围产期以及产后生殖研究。

怀孕

畸形形成的影响:妊娠c类Zalcitabine已被证明是产生畸形的小鼠的暴露水平分别为MRHD的1365倍和2730倍(基于AUC测量)。在大鼠中，zalcitabine在计算暴露水平为MRHD的2142倍时具有致畸性，而在暴露水平为MRHD的485倍时则无致畸性。在一项对大鼠的围产期和产后研究中，发病率很高脑积水在F₁用MRHD(基于AUC测量)的1071倍(而不是485倍)处理过的幼崽所产生的后代。没有充分的和良好的对照研究zalcitabine在孕妇。只有当潜在的益处证明了对胎儿的潜在风险时，才应该在怀孕期间使用HIVID (zalcitabine)。肥沃的妇女不应接受HIVID (zalcitabine)，除非她们在治疗期间使用有效的避孕措施。如果发生怀孕，鼓励医生通过拨打(800)526-6367报告此类病例。

Nonteratogenic效应:在MRHD剂量为2730倍的怀孕小鼠和MRHD剂量超过485倍(但不是98倍)的怀孕大鼠(基于AUC测量)中观察到胚胎死亡率增加。在MRHD剂量为1365倍的小鼠和MRHD剂量为2142倍的大鼠(基于AUC测量)中，平均胎儿体重显著降低。在一项围产期和产后研究中，大量F1后代的学习和记忆受损，并且他们倾向于在更长的时间内保持过度活跃。这些影响是在MRHD(基于AUC测量)的1071倍(而不是485倍)暴露水平下观察到的，被认为是由于这些F的大脑大面积损伤或发育不良造成的₁后代与脑积水的发现一致。

抗逆转录病毒妊娠登记处:为了监测暴露于HIVID (zalcitabine)的孕妇的母胎结局，建立了抗逆转录病毒妊娠登记处。鼓励医生拨打1-800-258-4263登记患者。

哺乳期妇女

美国疾病控制与预防中心建议感染艾滋病毒的母亲不要用母乳喂养婴儿，以免有产后传播艾滋病毒的风险。目前尚不清楚zalcitabine是否在人乳中排泄。由于艾滋病毒传播的可能性和哺乳婴儿发生严重不良反应的可能性，如果母亲正在接受抗逆转录病毒药物治疗，包括zalcitabine，则应告知她们不要母乳喂养。

儿童使用

儿科患者的药代动力学:据报道，5名hiv阳性儿科患者每6小时口服0.03和0.04 mg/kg HIVID (zalcitabine)，其药代动力学数据有限。¹这些儿童患者zalcitabine的平均生物利用度为54%，平均表观全身清除率为150 mL/min/m²．由于受试者数量少，分析技术不同，很难对儿童和成人数据进行比较。

zalcitabine治疗13岁以下儿童hiv感染患者的安全性和有效性尚未得到证实。

老年使用

HIVID (zalcitabine)的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，因为老年患者肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。已知HIVID (zalcitabine)基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎。此外，应监测肾功能，并相应地调整剂量(见注意事项:一般:肾功能损害和剂量和给药方法）.

参考文献

1.张建军，张建军，张建军，等。单用双脱氧胞苷和与齐多夫定交替应用于有症状的人类患儿免疫缺陷病毒感染。J Pediatr。1990, 117(5): 799 - 808。

5.“亲爱的医生”信，1993年6月1日，巴勒斯威康公司。

6.食物及药物管理局抗病毒药物谘询委员会会议线粒体与核苷类似物相关的损伤”，Rockville, MD, 1993年9月21日。

过量

急性过剂量

当剂量高达1.5 mg/kg HIVID (zalcitabine)时，曾发生儿童意外过量用药。儿科患者及时胃用灌洗和治疗活性炭却没有后遗症．混合过量服用包括HIVID (zalcitabine)和其他药物导致嗜睡和呕吐(与HIVID (zalcitabine)或安慰剂，齐多夫定和甲氧苄啶/磺胺甲恶唑[TMP/SMX])，或增加GGT (18.75 mg HIVID (zalcitabine)与齐多夫定和氯美西泮)或增加肌酸磷酸激酶(与HIVID (zalcitabine)或安慰剂，齐多夫定，氟康唑，氨苯砜和酒）.没有高剂量急性HIVID (zalcitabine)过量的经验，后遗症也未知。目前还不知道解药HIVID用药过量。目前尚不清楚zalcitabine是否可以透析腹膜透析或血液透析．

慢性过剂量

在一项初始剂量发现研究中，zalcitabine的剂量是目前推荐剂量的25倍(0.25 mg/kg每8小时)，一名患者在治疗1.5周后因出现皮疹和发烧而停止使用HIVID (zalcitabine)。在早期的1期研究中，所有接受zalcitabine治疗的患者在第10周出现周围神经病变，剂量约为目前每日推荐总剂量的6倍。80%接受约2倍当前每日总推荐剂量的患者在第12周出现周围神经病变。

禁忌症

HIVID (zalcitabine)禁忌用于对zalcitabine或片剂中任何赋形剂有临床显著过敏的患者。

临床药理学

微生物学

作用机制

Zalcitabine是一种合成的核苷类似物，天然存在的核苷脱氧胞苷，其中3'-羟基被取代氢．在细胞内，zalcitabine通过细胞酶的顺序作用转化为活性代谢物，二脱氧胞苷5'-三磷酸(ddCTP)。二脱氧胞苷5'-三磷酸抑制HIV-的活性逆转录酶通过竞争利用天然底物脱氧胞苷5'-三磷酸(dCTP)，并将其结合到病毒DNA中。在掺入的核苷类似物中缺少3'-OH基团阻止了5'到3'磷酸二酯的形成链接至关重要的DNA链延伸，因此，病毒DNA生长终止。活性代谢物，ddCTP，也是细胞的抑制剂DNA聚合酶β和线粒体DNA聚合酶- γ，据报道在培养中被纳入细胞的DNA。

体外HIV易感性

的在体外通过实验室和临床HIV分离株感染淋巴母细胞和单核细胞细胞系以及外周血淋巴细胞来评估zalcitabine的抗HIV活性。的集成电路₅₀和集成电路₉₅值(50%和95%)分别在30 ~ 500 nM和100 ~ 1000 nM范围内(1 nM = 0.21 ng/mL)。Zalcitabine对所有急性感染均有抗病毒活性;然而，慢性感染细胞的活性明显降低。在与齐多夫定(ZDV)或沙奎那韦的药物联合研究中，齐西他滨在细胞培养中显示出增效活性。的关系在体外HIV对逆转录酶抑制剂的易感性以及人类对HIV复制的抑制尚未确定。

耐药性

从少数接受zalcitabine (zalcitabine)治疗1年的患者中分离出对zalcitabine (ddC)敏感性降低的HIV分离株。遗传分析显示，这些分离株存在点突变(Lys 65 Arg or)Asn，用力推69Asp，低浓缩铀74瓦尔， Val 75 Thr or Ala, Met 184 Val or酪氨酸215 Cys)在编码逆转录酶的pol基因中。HIVID (zalcitabine)和ZDV联合治疗似乎不能防止齐多夫定耐药菌株的出现。

抗力移转

HIV-逆转录酶抑制剂和HIV-之间潜在的交叉耐药蛋白酶抑制剂是低的，因为涉及不同的酶目标。的点突变位置69似乎是ddC在其选择和作用方面的特异性。此外，65、74、75和184位点突变与对二腺苷(ddI)的耐药有关，75位点突变与对司他夫定的耐药(d4T)有关，65位点突变(Lys到Arg)和184位点突变(Met到Val)与对拉米夫定的耐药(3TC)有关。少数联合ZDV、ddI或ddC治疗1年的患者中分离出对ZDV、ddI、ddC、d4T和3TC多重耐药的HIV分离株。联合治疗的耐药突变模式不同(Ala 62, Val 75)Ile，板式换热器77 . Leu, Phe, 116 . Tyr和Gln151 Met)，突变151对多药耐药最为显著。

药物动力学

zalcitabine的药代动力学已经在hiv感染患者的研究中进行了评估，分别为0.01 mg/kg、0.03 mg/kg和1.5 mg口服剂量，以及1.5 mg静脉滴注1小时。

成人的吸收和生物利用度

口服给药给hiv感染者后，zalcitabine的平均绝对生物利用度> 80% (30% CV，范围23%至124%，n=19)。口服剂量为1.5 mg的zalcitabine (n=20)与食物一起服用时，吸收率降低。这导致平均最大血浆浓度(Cmax)从25.2 ng/mL (35% CV，范围11.6至37.5 ng/mL)降低39%至15.5 ng/mL (24% CV，范围9.1至23.7 ng/mL)，达到最大血浆浓度的时间从禁食条件下的平均0.8小时增加到食物给药时的1.6小时，增加了两倍。吸收程度(由AUC反映)下降了14%，从72 ng·hr/mL (28% CV，范围43 ~ 119 ng·hr/mL)下降到62 ng·hr/mL (23% CV，范围42 ~ 91 ng·hr/mL)。这些减少的临床意义尚不清楚。吸收zalcitabine似乎不减少腹泻患者不是由一个确定的致病源．

成人分布

静脉给药1.5 mg zalcitabine后的稳态分布体积平均为0.534(±0.127)L/kg (24% CV，范围0.304 ~ 0.734 L/kg, n=20)。脑脊髓液在0.06 mg/kg或0.09 mg/kg静脉输注后2至3.5小时，9名患者的zalcitabine浓度可测量。的脑脊液:血药浓度比范围从9%到37%(平均20%)，表明药物通过血管的渗透血脑屏障．这些比率的临床相关性尚未得到评估。

成人的新陈代谢和排泄

Zalcitabine在细胞内磷酸化为Zalcitabine三磷酸，Zalcitabine是hiv逆转录酶的活性底物。三磷酸扎西他滨的浓度太低，在给人治疗剂量后无法定量。

Zalcitabine不经过肝脏代谢的显著程度。已确定的zalcitabine的主要代谢物是双脱氧尿嘧啶(ddU)，在尿液和粪便中均占口服剂量的15%以下(n=4)。口服放射标记剂量的zalcitabine约有10%出现在粪便中(n=10)，主要由未改变的药物和ddU组成。未改变药物的肾脏排泄似乎是主要的消除途径，约占静脉给药剂量的80%，在给药后24小时内占口服给药剂量的60% (n=19)。平均消除半衰期为2小时，个别患者的半衰期一般为1至3小时。静脉给药后的总清除率平均为285 mL/min (29% CV，范围165 - 447 mL/min, n=20)。肾脏清除率平均约为235 mL/min，约占总清除率的80% (30% CV，范围129至348 mL/min, n=20)。肾脏清除率超过肾小球滤过率提示肾小管分泌有助于肾脏消除齐西他滨。

对于肾功能受损的患者，可能需要延长zalcitabine的消除时间。7例肾功能损害患者(估计肌酐清除率< 55 mL/min)的初步结果表明，与肾功能正常的患者相比，这些患者的半衰期延长(高达8.5小时)。单次给药后，一些患者的最大血药浓度更高(见预防措施）.

在肾功能正常的患者中，zalcitabine在每日3次多次给药期间的药代动力学没有改变(n=9)。在这个方案中，药物在血浆中的积累可以忽略不计。该药物与血浆蛋白的结合率< 4%，表明不太可能发生涉及结合位点移位的药物相互作用(见药物的相互作用）.

药物的相互作用

齐多夫定:12例hiv阳性患者同时服用单剂量齐多夫定(1.5 mg)和齐多夫定(200 mg)时，齐多夫定和齐西他滨之间没有明显的药代动力学相互作用。

丙磺舒:12例hiv阳性患者在probenecid治疗期间单独口服1.5 mg剂量的zalcitabine(在zalcitabine给药前8小时和2小时以及给药后4小时分别给予500 mg)，平均肾清除率从310 mL/min (28% CV)下降到180 mL/min (22% CV)， AUC从59 ng·hr/mL (27% CV)增加到91 ng·hr/mL (22% CV)，表明zalcitabine暴露增加了约50%。zalcitabine的平均半衰期从1.7小时增加到2.5小时(见预防措施）.

西咪替丁:12例hiv阳性患者单次使用1.5 mg齐西他滨和800 mg西咪替丁，导致肾清除率从224 mL/min (27% CV)下降到171 mL/min (39% CV)， AUC从75 ng·hr/mL (29% CV)增加到102 ng·hr/mL (35% CV)(见预防措施)表明zalcitabine的暴露量增加了约36%。

抗酸剂:12名hiv阳性患者同时服用Maalox®TC (30 mL)和单剂量1.5 mg zalcitabine，导致平均Cmax从25.2 ng/mL (28% CV)降至18.4 ng/mL (34% CV)， AUC从75 ng·hr/mL (29% CV, n=10)降至58 ng·hr/mL (36% CV, n=10)，表明zalcitabine的生物利用度降低了约25%(见预防措施）.

胃复安:12例hiv阳性患者单次给予1.5 mg齐西他滨和20mg甲氧氯普胺(齐西他滨用药前1小时10mg，用药后4小时10mg)， AUC从69 ng·hr/mL (16% CV)降至62 ng·hr/mL (21% CV)，表明生物利用度降低约10%(见预防措施）.

洛派丁胺:12例hiv阳性腹泻患者在洛哌丁胺治疗期间给予单剂量1.5 mg齐西他滨(齐西他滨治疗前16小时4mg，齐西他滨治疗前10小时和4小时2mg，齐西他滨治疗后2小时2mg)，齐西他滨和洛哌丁胺之间没有明显的药代动力学相互作用。

儿科患者的药代动力学:关于儿科患者的药代动力学特性，见预防措施:儿科使用。据报道，5名hiv阳性儿科患者每6小时口服0.03和0.04 mg/kg HIVID (zalcitabine)，其药代动力学数据有限。¹这些儿童患者zalcitabine的平均生物利用度为54%，平均表观全身清除率为150 mL/min/m²．由于受试者数量少，分析技术不同，很难对儿童和成人数据进行比较。

临床研究描述

HIVID (zalcitabine)联合齐多夫定的使用是基于ACTG 175研究的临床结果。ACTG 175是一项随机、双盲、对照试验，将齐多夫定200mg，每日三次;二腺苷200毫克，每日2次;齐多夫定+必要;齐多夫定+HIVID (zalcitabine) 0.750 mg，每日3次。共有2467名hiv感染成人(平均基线CD)₄计数= 352个细胞/mm^3.)，既往无艾滋病定义事件，纳入以下人口统计数据:男性(82%)，高加索人(70%)，平均年龄35岁，无症状艾滋病毒感染(81%)，既往使用抗逆转录病毒(57%)，平均持续时间= 89.5周。研究治疗的总平均持续时间为99周。艾滋病定义事件或死亡的发生率见表1。

表1。第一次艾滋病定义事件或死亡和仅由研究组和抗逆转录病毒治疗经验确定的死亡

抗逆转录病毒的经验	事件	治疗
		齐多夫定	齐多夫定+二腺苷	齐多夫定+ HIVID	地达诺新
整体	n	619	613	615	620
	艾滋病/死亡	96例(16%)	65例(11%)	76例(12%)	71例(11%)
	死亡只	54 (9%)	31 (5%)	40 (7%)	29 (5%)
天真的	n	269	263	267	268
	艾滋病/死亡	32 (12%)	20 (8%)	16 (6%)	23 (9%)
	死亡只	18 (7%)	11 (4%)	9 (3%)	11 (4%)
有经验的	n	350	350	348	352
	艾滋病/死亡	64例(18%)	45 (13%)	60 (17%)	48 (14%)
	死亡只	36 (10%)	20 (6%)	31 (9%)	18 (5%)

尽管不应将抗逆转录病毒药物作为单一疗法使用，但这里包括对CPCRA 002的描述，因为它提供了与ddI相比HIVID (zalcitabine)的安全性和有效性的比较。

CPCRA 002是一项随机、多中心、开放标签的研究，在该研究中，将HIVID (zalcitabine)与ddI作为晚期HIV感染患者(中位CD)的治疗进行比较₄细胞数= 37个细胞/mm^3.临床对ZDV不耐受，或在接受ZDV时符合疾病进展标准的患者。²在这项研究中，患者平均有17.5个月的ZDV使用史。HIVID (zalcitabine)和ddI治疗的中位持续时间为34周。结果表明，就艾滋病定义事件或死亡的时间而言，HIVID (zalcitabine)至少与ddI一样有效，而仅就生存而言，结果更倾向于HIVID (zalcitabine)。然而，两组中大多数患者(66%)在中位随访16个月后出现疾病进展。尽管两组的不良事件类型不同，但研究药物不耐受、停药和不良事件的总体发生率相似。

一项临床研究(N3300/ACTG 114)表明，ZDV作为晚期HIV疾病(CD)的单药治疗优于HIVID (zalcitabine)₄细胞数≤200个/mm^3.)。^3、4本研究最终分析显示，中位随访85周的HIVID (zalcitabine)组有134例(42%)死亡，中位随访96周的ZDV组有120例(38%)死亡，ZDV对HIVID (zalcitabine)的相对死亡风险为0.54。

参考文献

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4.Remick S, folansbee S, Olson R，等。双盲比较试验中zalcitabine (ddC, HIVID (zalcitabine))的安全性和耐受性(ACTG 114;N3300)。1993年6月7日至11日，德国柏林，第八次艾滋病/IV性传播疾病国际会议世界大会。海报po - b26 - 2115。

患者信息

患者应被告知HIVID (zalcitabine)不能治愈HIV感染，他们可能会继续获得与晚期HIV感染相关的疾病，包括机会性感染。

患者应该被告知，目前没有数据表明HIVID (zalcitabine)治疗可以降低通过性接触或血液污染将艾滋病毒传播给他人的风险。

应建议患者按规定每天服用zalcitabine。患者不应在未咨询医生的情况下改变剂量或停止治疗。如果漏服了某一剂量，患者应尽快服用该剂量，然后恢复正常用药计划。然而，如果跳过一次剂量，病人不应该再加倍下一次剂量。

患者应被告知HIVID (zalcitabine)的主要毒性是周围神经病变。在使用zalcitabine治疗的患者中，胰腺炎和肝毒性是其他严重的潜在危及生命的毒性。

应告知患者这些疾病的早期症状，并指示他们及时向医生报告。由于周围神经病变的发展似乎与HIVID (zalcitabine)剂量相关，应建议患者遵循剂量。

应告知患者，接受抗逆转录病毒治疗的患者可能会出现体脂再分配或堆积，目前尚不清楚这些情况的原因和长期健康影响。