肝素钠

描述

肝素钠钠注射液(USP)是一种无菌、无热原的肝素钠溶液猪肠粘膜)在注射水中。每个容器含有10000,12500,20000或25000 USP肝素单位;加入40或80毫克氯化钠使之等渗(见如何提供型材适用于各种尺寸和强度)。可含有氢氧化钠和/或盐酸调节pH值。pH 6.0(5.0至7.5)。

溶液中不含抑菌剂，抗微生物剂或添加缓冲液，仅用于单剂量注射。当需要较小剂量时，应丢弃未使用的部分。

肝素钠添加vantage™系统仅用于稀释后的静脉给药。

肝素钠(USP)是一种多相的直链阴离子粘多糖，称为糖胺聚糖抗凝剂属性。虽然可能存在其他糖，但肝素中的主要糖有:(1)α- l -伊杜醛酸2-硫酸盐，(2)2-脱氧-2-氨基磺酸-α- d -葡萄糖-6-硫酸盐，(3)β- d -葡萄糖醛酸，(4)2-乙酰氨基-2-脱氧-α- d -葡萄糖，(5)α- l -伊杜醛酸。这些糖以递减的顺序存在，通常按(2)>(1)>(4)>(3)>(5)的顺序存在，并通过糖苷键连接，形成不同大小的聚合物。肝素是强酸性的，因为它含有共价连接的硫酸和羧酸基团。在肝素钠中，硫酸盐单元的酸性质子部分被钠离子取代。效价通过使用USP参考标准以单位肝素活性为基础的生物测定来确定毫克．

肝素钠的结构(代表性亚基):

迹象

肝素钠适用于:

• 静脉血栓栓塞和肺栓塞的预防和治疗
• 房颤合并栓塞;
• 急性和慢性消耗性凝血病(弥散性血管内凝血)的治疗;
• 预防动脉和心脏手术中的凝血;
• 外周动脉栓塞的预防与治疗
• 抗凝剂在输血、体外循环和透析过程中的应用。

剂量和给药方法

行政准备

在给药前确认选择正确的配方和剂量。

freeflex®袋的使用说明

在使用前将袋子放在外包装中。

完整的端口帽提供视觉篡改证据。如果端口帽过早取下，请勿使用。

在处理过程中保持严格的无菌技术。

打开

1. 在拆下包装袋之前和之后都要检查包装袋。
2. 把袋子放在一个干净、平坦的表面上。从底部的角落开始，剥开外包装，取出袋子。
3. 用力挤压，检查袋子是否漏水。如果发现泄漏，丢弃袋子。
4. 如果溶液混浊或有沉淀物存在，请勿使用。

为行政管理做准备

1. 在连接输液器前，食指和拇指紧紧抓住蓝色输液口盖，箭头指向远离袋的地方。轻轻打开输液口盖。输液口的膜是无菌的，如果遵循正确的无菌处理方法，初次使用前不需要消毒。
2. 使用非通气输液器或关闭通气输液器的进气口。BLUE输液端口与根据ISO 8536-4生产的尖峰系统兼容，外部尖峰直径为5.5至5.7毫米。
3. 关闭输液器辊夹。
4. 握住蓝色输液口的底部，通过轻微旋转手腕插入针头，直到针头完全插入。
5. 端口膜包含一个自密封隔膜，有助于防止泄漏后，去除钉。注射端口不能被加针超过一次。
6. 挂在袋子顶部的洞上。
7. 只供单次使用。丢弃未使用的部分。

不要与其他药物混用。

串联时，禁止使用柔性容器。

在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查非注射药物是否有颗粒物质和变色。

有效性和安全性的实验室监测

根据患者凝血试验结果调整肝素钠的剂量。当肝素持续静脉输注时，在治疗早期大约每4小时测定一次凝血时间。当药物通过静脉注射间歇性给药时，在治疗的早期阶段，每次注射前进行凝血试验，之后在适当的时间间隔进行。当活化的部分凝血活素时间(APTT)是正常值的1.5至2倍或全血凝固时间升高约为对照值的2.5至3倍时，剂量被认为是足够的。

建议在整个肝素治疗过程中定期进行血小板计数、血细胞比容和粪便隐血检测。

全剂量肝素治疗抗凝效果

表1中的剂量建议是基于临床经验。虽然剂量必须根据适当的实验室测试结果对个别患者进行调整，但以下剂量表可作为指导:

表1:推荐的成人全剂量肝素治疗抗凝效果方案

给药方法	频率	推荐剂量*
断断续续的	初始剂量	10000个单位
静脉注射
	每隔4到6个小时	5000 - 10000台
持续静脉输注	初始剂量	静脉注射5000单位
	连续	每24小时2万到4万单位
*基于150磅(68公斤)患者。

儿童使用

目前还没有关于儿童患者使用肝素的充分和良好对照的研究。儿科剂量建议是基于临床经验。

一般来说，以下剂量表可作为儿科患者的指导:

初始剂量:75 - 100单位/公斤(静脉注射超过10分钟)

维持剂量:25 ~ 30单位/公斤/小时;< 2个月的婴儿需要量最高(平均28单位/公斤/小时)> 1岁的儿童:18 ~ 20单位/公斤/小时;年龄较大的儿童可能需要较少的肝素，类似于体重调整后的成人剂量

监控:调整肝素使aPTT维持在60到85秒，假设这反映了抗Xa因子水平为0.35到0.70。

心血管外科

接受心脏直视手术全身灌注的患者应接受初始剂量不少于每公斤体重150单位的肝素钠。对于估计持续时间少于60分钟的程序，通常使用每公斤300单位的剂量，对于估计持续时间超过60分钟的程序，通常使用每公斤400单位的剂量。

改用华法林

当肝素钠转换为华法林时，为确保持续抗凝，应持续数日全肝素治疗，直至INR(凝血酶原时间)达到稳定的治疗范围。肝素治疗可以在不减量的情况下停止药物的相互作用]。

改用华法林以外的口服抗凝血剂

对于目前正在接受静脉注射肝素的患者，在给予第一剂口服抗凝剂后立即停止静脉输注肝素钠;间断性静脉给药肝素钠，在下一剂肝素给药前0 - 2小时开始口服抗凝剂。

体外透析

仔细按照设备制造商的操作说明操作。如果没有特定制造商的建议，则根据药效学数据建议剂量为25至30单位/kg，然后输液速度为1,500至2,000单位/小时。

如何提供

剂型及剂量

0.45%氯化钠注射液中肝素钠可作为

• 注射:50 USP单位每毫升0.45%氯化钠澄清溶液(25000 USP单位每500毫升)在单剂量freeflex®袋
• 注射:100 USP单位每毫升0.45%氯化钠澄清溶液(25000 USP单位每250毫升)在单剂量freeflex®袋

5%葡萄糖肝素钠注射液

• 注射:50 USP单位每毫升在5%葡萄糖澄清溶液(25000 USP单位每500毫升)在单剂量freeflex®袋
• 注射:100 USP单位每毫升5%葡萄糖澄清溶液(25000 USP单位每250毫升)在单剂量freeflex®袋

储存和处理

0.45%氯化钠注射液中的肝素钠提供如下:

产品代码	销售单位	强度	每一个
518077	国防委员会63323-518-77 24单元	25000 USP单位/ 500ml (50 USP单位/ mL)	国防委员会500毫升单剂量freeflex®袋
517074	国防委员会63323-517-74 24单元	每250毫升25,000 USP单位(每毫升100 USP单位)	国防委员会250毫升单剂量freeflex®袋

5%葡萄糖注射液中的肝素钠提供如下:

产品代码	销售单位	强度	每一个
507277	国防委员会63323-522-77单元24	25000 USP单位/ 500ml (50 USP单位/ mL)	国防委员会500毫升单剂量freeflex®袋
507374	国防委员会63323-523-74 24单元	每250毫升25,000 USP单位(每毫升100 USP单位)	国防委员会250毫升单剂量freeflex®袋

储存在20°至25°C(68°至77°F)[见]USP控制室温]。避免过热。

不要冻住。

容器封口不是用天然胶乳制成的。

非pvc，非dehp，无菌。

制造用途:挪威制造，www.fresenius-kabi.com/us, 451475C。修订日期:2019年12月

副作用

下列严重不良反应在说明书中另有说明:

• 出血(见警告和注意事项］
• 肝素诱发的血小板减少症(HIT)和肝素诱发的血小板减少症和血栓形成(HITT)[见警告和注意事项］
• 血小板减少(见警告和注意事项］
• 肝素抵抗[见警告和注意事项］
• 超敏反应(见警告和注意事项］

上市后经验

在批准后使用肝素钠期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率。

• 出血,出血是肝素治疗的主要并发症警告和注意事项]。在抗凝治疗期间胃肠道或尿路出血可能表明存在潜在的隐匿性病变。出血可发生在任何部位，但某些特定的出血并发症可能难以发现:
  • 肾上腺出血，导致急性肾上腺功能不全，发生与肝素治疗，包括死亡病例。
  • 卵巢(黄体)出血发生在许多接受短期或长期抗凝治疗的育龄妇女中。
  • 腹膜后出血。
• HIT和HIT，包括延迟发病病例[见]警告和注意事项]。
• 过敏,据报道，全身性超敏反应以寒战、发热和荨麻疹为最常见的表现，哮喘、鼻炎、流泪、头痛、恶心和呕吐以及包括休克在内的类过敏反应较少发生。瘙痒和灼烧，特别是在足底一侧，可能发生[见]警告和注意事项]。
• 血清转氨酶升高在接受肝素治疗的患者中，天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)水平显著升高。
• 其他人,长期服用高剂量肝素后骨质疏松、全身给药后皮肤坏死、醛固酮合成抑制、延迟性一过性脱发、阴茎勃起障碍和停止使用肝素钠后反弹性高脂血症也有报道。

药物的相互作用

口服抗凝药

肝素钠可延长一期凝血酶原时间。因此，如果要获得有效的凝血酶原时间，当肝素钠与双酚醇或华法林钠同时给药时，应在最后一次静脉给药后至少5小时或最后一次皮下给药后24小时后再抽血。

血小板抑制剂

非甾体抗炎药(包括水杨酸、布洛芬、吲哚美辛和塞来昔布)、右旋糖酐、苯丁酮、噻吩吡啶、双嘧达莫、羟氯喹、糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂(包括阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班)等干扰血小板聚集反应(肝素化患者的主要止血防御)的药物可能导致出血，接受肝素钠治疗的患者应谨慎使用。为了减少出血的风险，建议减少抗血小板药物或肝素的剂量。

其他交互

洋地黄、四环素、尼古丁、抗组胺药或静脉注射硝酸甘油可能部分抵消肝素钠的抗凝血作用。

5%葡萄糖肝素钠注射液

静脉滴注硝酸甘油给肝素化患者可能导致部分血栓活酶时间的减少，并在停药后产生反弹效应。仔细监测部分凝血活素时间和肝素剂量的调整，建议在肝素和静脉硝酸甘油共同管理。

抗凝血酶III(人)-在遗传性抗凝血酶III缺乏症患者中，肝素与抗凝血酶III(人)同时治疗可增强抗凝血作用。为了减少出血的风险，建议在抗凝血酶III(人)治疗期间减少肝素的剂量。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

致命用药错误

请勿将本产品用作€œcatheter锁冲洗产品。肝素以不同的强度供应。致命的出血是由于用药错误造成的。在给药前仔细检查所有肝素产品，确认正确的容器选择。

出血

在出现大出血时避免使用肝素，除非肝素治疗的益处大于潜在风险。

在接受肝素钠治疗的患者中曾发生出血，包括死亡事件。在接受肝素治疗的患者中，出血几乎可以发生在任何部位。肾上腺出血(导致急性肾上腺功能不全)、卵巢出血和腹膜后出血发生在肝素抗凝治疗期间不良反应]。据报道，60岁以上的患者，特别是妇女，出血的发生率较高[见]临床药理学]。不明原因的血细胞比容下降或血压下降应引起出血事件的认真考虑。

在出血风险增加的疾病状态下谨慎使用肝素钠，包括:

• 心血管€”亚急性细菌性心内膜炎，严重高血压。
• 外科€”在(a)脊髓穿刺或脊髓麻醉或(b)大手术期间或之后，特别是涉及大脑、脊髓或眼睛的手术。
• 血液€”与出血倾向增加有关的疾病，如血友病、血小板减少症和一些血管性紫癜。
• 遗传性抗凝血酶III缺乏症患者同时接受抗凝血酶III治疗遗传性抗凝血酶III缺乏症患者与抗凝血酶III(人)同时治疗肝素的抗凝作用增强。为了减少出血的风险，在与抗凝血酶III(人)联合治疗期间减少肝素剂量。
• 胃肠道€”溃疡性病变及胃或小肠持续管引流。
• 另一个€”经期、肝脏疾病伴止血障碍。

肝素性血小板减少(HIT)和肝素性血小板减少及血栓形成(HITT)

HIT是一种由血小板不可逆聚集引起的严重抗体介导的反应。HIT发生在接受肝素治疗的患者中，是由于血小板因子4-肝素复合物的抗体的发展，诱导体内血小板聚集。HIT可能发展为静脉和动脉血栓形成，这种情况被称为肝素诱导的血小板减少和血栓形成(HITT)。血栓性事件也可能是HITT的最初表现。这些严重的血栓栓塞事件包括深静脉血栓形成、肺栓塞、脑静脉血栓形成、肢体缺血、中风、心肌梗死、人工心脏瓣膜血栓形成、肠系膜血栓形成、肾动脉血栓形成、皮肤坏死、四肢坏疽，这些都可能导致截肢，甚至可能导致死亡。密切监测任何程度的血小板减少症。如果血小板计数低于100,000/mm3或复发性血栓形成，应立即停用肝素，评估HIT和HITT，必要时给予其他抗凝剂。

HIT或HITT可在肝素治疗停止后数周发生。停药后出现血小板减少或血栓形成的患者应评估HIT或HIT。

血小板减少症

据报道，在接受肝素治疗的患者中发生血小板减少症，发病率高达30%。它可在肝素治疗开始后2至20天(平均5至9天)发生。在肝素治疗前和治疗期间定期检测血小板计数。密切监测任何程度的血小板减少症。如果计数低于100,000/mm3或复发性血栓形成，应立即停用肝素，评估HIT，必要时使用其他抗凝剂[见]警告和注意事项]。

凝血检测与监测

当使用全剂量肝素方案时，根据频繁的凝血试验调整肝素剂量。如果凝血试验时间过长或发生出血，应立即停用肝素钠过剂量]。建议在整个肝素治疗过程中定期进行血小板计数和血细胞比容(见)剂量和给药方法]。

肝素抵抗

肝素耐药增加常见于发热、血栓形成、血栓性静脉炎、血栓形成倾向感染、心肌梗死、癌症、术后患者和抗凝血酶III缺乏症患者。在这些病例中建议密切监测凝血试验。根据抗Xa因子水平调整肝素剂量是有必要的。

超敏反应

有肝素过敏记录的患者只有在明显危及生命的情况下才应给予该药[见]不良反应]。由于肝素钠是从动物组织中提取的，当有过敏史的患者使用肝素钠时，应监测其超敏反应的体征和症状。

5%葡萄糖肝素钠注射液

本产品含有焦亚硫酸钠，这种亚硫酸盐可能引起过敏型反应，包括过敏症状和某些易感人群危及生命或不太严重的哮喘发作。亚硫酸盐敏感性在一般人群中的总体流行率是未知的，可能很低。亚硫酸盐敏感性在哮喘人群中比在非哮喘人群中更为常见。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

目前还没有长期的动物研究来评估肝素的致癌潜力。此外，没有在动物中进行关于诱变或生育力损害的研究。

特定人群使用

怀孕

风险概述

没有关于孕妇使用肝素钠的可用数据来告知与药物相关的重大出生缺陷和流产风险。在已发表的报告中，妊娠期间肝素暴露并没有显示出人类不良母体或胎儿结局风险增加的证据。没有致畸性，但在动物生殖研究中观察到早期胚胎-胎儿死亡，在器官发生期间给妊娠大鼠和家兔肝素钠的剂量大约是人最大推荐剂量(40000单位/24小时输注)的10倍(见数据）.在给孕妇开0.45%氯化钠肝素钠注射液或5%葡萄糖肝素钠注射液时，应考虑给孕妇开0.45%氯化钠肝素钠注射液或5%葡萄糖肝素钠注射液的益处和风险，以及可能给胎儿带来的风险。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

人类的数据

在怀孕期间，通过不同的给药方法和给药途径使用肝素对母体和胎儿的影响已经在许多研究中进行了调查。这些研究通常报告了正常分娩，没有产妇或胎儿出血，也没有其他并发症。

动物的数据

在一项已发表的对大鼠和家兔进行的研究中，怀孕动物在器官发生期间静脉注射肝素，剂量为10,000 USP单位/kg/天，大约是基于体重的人类最大日剂量的10倍。两个物种的早期再吸收数量都有所增加。

没有证据表明产生畸形的效果。

泌乳

风险概述

没有关于0.45%氯化钠注射液中肝素钠或5%葡萄糖注射液中肝素钠存在于母乳中的信息，对母乳喂养的婴儿的影响，或对产奶量的影响。由于肝素分子量大，它不太可能从母乳中排出，而且母乳中的任何肝素都不会被哺乳中的婴儿口服吸收。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对0.45%氯化钠注射液中的肝素钠或5%葡萄糖注射液中的肝素钠的临床需求以及0.45%氯化钠注射液中的肝素钠或5%葡萄糖注射液中的肝素钠对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响或潜在的母体疾病一起考虑[见]特定人群使用]。

儿童使用

目前还没有关于儿童患者使用肝素的充分和良好对照的研究。儿科剂量建议是基于临床经验[见]剂量和给药方法]。

老年使用

在65岁及以上的患者中，有有限的、充分的和控制良好的研究。然而，据报道，60岁以上的患者出血发生率较高，尤其是女性[见]警告和注意事项]。这些患者可能需要低剂量的肝素[见]临床药理学]。

过量

出血可由肝素过量引起。

中和肝素效应

当情况(如出血)需要逆转肝素化时，缓慢输注硫酸鱼精蛋白(1%溶液)将中和肝素钠。

不超过50毫克应在每10分钟内缓慢给药。每毫克硫酸鱼精蛋白中和约100 USP单位。随着肝素的代谢，所需的鱼精蛋白量会随着时间的推移而减少。虽然新陈代谢肝素是复杂的，为了选择鱼精蛋白的剂量，可以假定它在静脉注射后的半衰期约为半小时。

因为致命的反应往往类似速发型过敏反应已报道，该药应仅在何时给予复苏类过敏反应的技术和治疗冲击都是现成的。

欲了解更多信息，请参阅美国药典(USP)硫酸鱼精蛋白注射液的处方信息。

禁忌症

有以下情况的患者禁用0.45%氯化钠注射液中的肝素钠或5%葡萄糖注射液中的肝素钠:

• 的历史Heparin-Induced血小板减少症(HIT)和肝素诱导血小板减少症和血栓形成(希特)(见警告和注意事项］
• 已知对肝素或猪肉制品过敏(如类过敏反应)[见不良反应］
• 谁有合适的血液凝固测试 -例如，全血凝血时间，部分凝血活酶时间等，不能在适当的间隔(这禁忌指全剂量肝素;接受低剂量肝素治疗的患者通常不需要监测凝血参数警告和注意事项］
• 不受控制的出血状态[参见]警告和注意事项]，除非是由于弥散性血管内凝血。

临床药理学

作用机制

肝素与天然存在的血浆蛋白抗凝血酶III相互作用，诱导构象改变，从而显著增强肝素的活性丝氨酸蛋白酶抗凝血酶III的活性，从而抑制参与凝血序列的活化凝血因子，特别是Xa和IIa。少量肝素抑制因子Xa，大量抑制凝血酶花絮(因素)。肝素还可以防止形成一个稳定的纤维蛋白凝块通过抑制纤维蛋白稳定因子的激活。肝素没有纤溶活性;因此，它不会溶解现有的血块。

药效学

出血时间通常不受肝素的影响。各种时间(活化凝血时间，活化部分凝血活素时间，凝血酶原时间(全血凝固时间)可因肝素的全治疗剂量而延长;在大多数情况下，低剂量肝素对其影响不大。

药物动力学

吸收

肝素不能通过胃肠道因此通过注射用药物的路线。静脉给药后立即达到血药浓度峰值和起效。

分布

肝素与抗凝血酶、纤维蛋白原、球蛋白、血清蛋白酶和脂蛋白．分配容积为0.07 L/kg。

消除

新陈代谢

肝素不能被酶降解。

排泄

肝素主要从肝细胞中清除循环肝和网状内皮细胞介导摄取到血管外空间。肝素经历双相清除，a)快速饱和清除(与蛋白质结合的零级过程);内皮细胞和巨噬细胞b)较慢的一阶消去。血浆半衰期是剂量依赖性的，其范围为0.5至2小时。

特定的人群

老年患者

与60岁以下的患者相比，60岁以上的患者在服用相同剂量的肝素后，可能有更高的血浆肝素水平和更长的活化部分凝血活素时间(aptt)特定人群使用]。

患者信息

出血

告知患者，他们可能需要比平时更长的时间止血，当他们接受肝素治疗时，他们可能会更容易瘀伤和/或出血，他们应该向医生报告任何不寻常的出血或瘀伤。出血几乎可以发生在接受肝素治疗的患者的任何部位。致命的出血已经发生警告和注意事项]。

手术前

建议患者在安排任何手术前告知医生和牙医他们正在接受肝素治疗警告和注意事项]。

Heparin-Induced血小板减少症

告知患者肝素诱导的血小板减少症(HIT)的风险。HIT可能发展为静脉和动脉血栓形成，这种情况被称为肝素诱导的血小板减少症和血栓形成。HIT和HITT可在肝素治疗停止后数周发生[见]警告和注意事项]。

超敏反应

告知患者有全身性超敏反应的报告[见]警告和注意事项，不良反应]。

其他药物

由于出血的风险，建议患者告知医生和牙医他们正在服用的所有药物，包括非处方药，在开始任何新的药物之前药物的相互作用]。