半个

描述

半凡(盐酸卤凡碱)是一种抗疟药片剂含有250mg盐酸氟茴香碱(相当于233mg游离碱)，可口服。

卤苯胺盐酸盐的化学名称为1,3-二氯-α-[2-(二丁胺)乙基]- 6-(三氟甲基)-9-菲-甲醇盐酸盐。

这种药物是一种白色到灰白色的结晶化合物，几乎不溶于水。计算出盐酸氟苯曲林的分子量为536.89。实验式是C₂₆H_30.Cl₂F_3.NO•HCl，分子式为

活性成分

非活性成分为硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮、预糊化淀粉、乙醇酸淀粉钠和滑石粉。

迹象

HALFAN片剂适用于能够耐受口服药物和患有轻度至中度疟疾(等于或少于100,000寄生虫/毫米)的成年人^3.)引起的恶性疟原虫或间日疟原虫．

请注意

急性心绞痛患者间日疟原虫疟疾用HALFAN治疗有复发的危险，因为halofantrine不能消除外红细胞(肝期)寄生虫。避免急性初治后复发间日疟原虫如果感染了HALFAN，患者应随后用8-氨基喹啉治疗以根除红细胞外寄生虫。

请注意

观察半樊(盐酸氟化茴香碱)治疗脑出血的疗效预防疟疾的发病率尚未确定。

剂量和给药方法

(见迹象)。

半凡应在进食前至少1小时或进食后2小时空腹服用。(见警告)。推荐的剂量方案用于治疗能够耐受口服药物的成年人，这些人患有轻度至中度疟疾恶性疟原虫或间日疟原虫是:

无免疫力的病人

以前没有接触过或很少接触过疟疾的患者应被视为“无免疫力”。这些患者应每6小时服用500mg (2 × 250mg片剂)盐酸氟苯曲林，共3次(首疗程总剂量1500mg)。该疗程应在第一个疗程后7天重复。

Semi-Immune病人

有终身居住史的患者流行地区和近期既往疟疾发病史明确相同疟原虫物种可以被认为是半免疫的。在这些患者中，可以考虑省略第二个疗程。在半免疫患者的临床试验中，这种单疗程方案具有令人满意的疗效和安全性。

肝脏或肾脏受损患者

没有关于由于肝或肾损害而需要改变剂量的信息。

如何提供

盐酸卤番碱本品为白色或灰白色的胶囊状片剂，每瓶60片，含250毫克盐酸氟茴香碱。片剂的一面印着“半方”字样。

储存在20°至25°C(68°至77°F)的可控室温下，避光。

250毫克60毫克:国防委员会0007-4195-18

制造商:King Pharmaceuticals, Inc。布里斯托尔，田纳西州37620。修订日期:2001年10月

副作用

正常的课程

正常受试者报告了以下不良事件半个单次给药1000毫克至1500毫克。

胃肠道:腹痛(10%);厌食症(5%)、腹泻(5%)、恶心(10%)、呕吐(10%)。

中枢神经系统:头晕(5%)，头痛(5%)。

临床试验

在临床试验中，933名患者接受了3次500 mg剂量(每6小时500 mg)的治疗，报告了以下临床不良事件。

没有被认为与药物毒性有关的死亡或永久性残疾。5例患者因不良事件停药。三名病人反复呕吐。

虽然在时间上与药物管理有关，但无法确定下列严重不良事件与疟疾或潜在疾病的关系，而不是药物毒性。2例患者意识下降;临床试验期间报告的其他严重不良事件包括抽搐(3例)、口炎(3例)、中重度腹泻(2例)、肺水肿(1例),强直(1例),高血压危象(1例),脑血管意外(1例)。

被认为可能或可能与氟苯三嗪相关的最常见不良事件报告为:腹痛(8.5%)、腹泻(6.0%)、头晕(4.5%)、呕吐(4.3%)、恶心(3.4%)、咳嗽(3.0%)、头痛(3.0%)、瘙痒(2.6%)，僵硬(1.7%)和肌痛(1.3%)。这些事件也是疟疾的特征。

据报道，高色素患者瘙痒的比例高于其他患者。

在临床试验中，被认为可能或可能与氟化茴香碱相关的不良事件影响了<1%的患者，包括:

身体整体:乏力不适．

心血管疾病:胸痛、心慌，体位性低血压．

皮肤:皮疹。

胃肠道:腹部膨胀厌食症，便秘，消化不良．

粘膜:口腔炎

肌肉骨骼:关节痛，背部疼痛．

中枢神经系统:衰弱，精神错乱，抽搐，抑郁，感觉异常睡眠障碍。

肾:尿频。

特殊的感觉:视力异常,耳鸣．

实验室

在临床试验中，药物给药后发生的最常见的实验室异常减少了血细胞比容肝转氨酶升高，白细胞计数减少和增加，血小板计数减少。这些变化在感染后2至3周内恢复到正常限度。这些变化的因果关系半个尚不清楚，因为这些实验室异常也可能发生在急性疟疾中。

上市后经验

Halofantrine于1988年在欧洲上市。在美国以外的上市后监测中报告了以下额外的不良反应:面部水肿和荨麻疹(过敏/过敏反应)在极少数情况下。

溶血/溶血性贫血(包括免疫溶血性贫血)，据报道，在接受过氟茴香碱治疗的疟疾患者中可能出现损害肾功能的症状。在没有氟化茴香碱的疟疾患者中也可观察到溶血反应。

有QT间期延长的报道。有罕见的严重报道心室心律失常有时与死亡有关。这些案例都发生过特别是在某些情况下，包括使用剂量高于推荐，近期或同时使用甲氟喹，或存在QT间期延长。¹

药物的相互作用

虽然没有进行药物相互作用的研究，半个不应与已知延长QTc间隔的药物一起使用。在临床应用中，据报道与甲氟喹相互作用可导致QTc间期进一步延长。¹这种延长可能很严重，甚至可能致命;因此,半个不应与甲氟喹同时或随后给药。halofantrine与氯喹合用时，没有药物相互作用的报道。

在体外研究表明抑制CYPIIIA细胞色素的药物₄例如，酮康唑，导致对卤苯三碱的抑制新陈代谢．此外，在口服酮康唑的狗中，halofantrine的代谢降低(见警告）.

参考文献

1.Nosten F, ter Kuile FO, Luxemburger C，等。氟苯三碱抗疟疾治疗对心脏的影响。《柳叶刀》．1993; 341:1054-56。

警告

在危及生命的、严重的或压倒性的疟疾感染中，患者应立即接受适当的治疗注射用药物的抗疟药。Halfan治疗脑型疟疾或其他形式的复杂疟疾患者的安全性和有效性尚未确定。

Halfan已被证明在推荐的治疗剂量下可延长QTc间隔。有罕见的报道，严重的室性心律失常有时与死亡有关，这可能是突然的。因此，不建议与已知延长QTc间期的药物或临床条件、已知或疑似室性心律失常、A-V传导障碍或不明原因的晕厥发作患者联合使用半帆。医生应该执行心电图在给药前确保患者的基线QTc间隔在正常范围内。应在治疗期间及治疗结束后8-12小时内监测心律。同时服用已知可显著抑制细胞色素P的药物时应谨慎使用₄₅₀iii a₄．

半凡应空腹服用，因为会增加吸收，因此，与食物一起服用可能会增加毒性。不要超过推荐剂量，因为超过推荐剂量的Halfan会进一步延长QTc间隔。

在给予甲氟喹后使用Halfan的数据表明，QTc间期明显延长，可能是致命的。¹因此，半凡不应与甲氟喹同时或随后使用。(见药物的相互作用）

在动物试验中已证明氟化茴香碱具有胚胎毒性。在有生育能力的妇女中使用，如果患者怀孕，应谨慎考虑对胎儿的潜在影响。(见预防措施-怀孕分段)。

预防措施

一般

根据盐茴香碱的化学成分和动物试验的结果，不能排除其光毒性。(见动物毒理学)。然而，没有证据表明这种效应在人类中存在。

致癌，诱变，生育障碍

目前还没有对盐酸氟茴香碱在动物体内的长期研究进行评价致癌的潜力。

采用五种检测系统对盐酸氟茴香碱的遗传毒性进行了评价艾姆斯测试中国仓鼠卵巢细胞基因突变试验，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变分析，小鼠微核试验，中国仓鼠卵巢细胞基因突变试验占主导地位的致命的化验。在这些试验系统中均未显示出致突变潜力。

口服剂量为30mg /kg(基于mg/m的人类最大推荐剂量的1/6)的盐酸氟苯曲林对大鼠的雄性或雌性生育能力没有不利影响²）.

怀孕

畸形形成的影响

妊娠丙类

在怀孕家兔中，母体致死剂量(递减剂量表为360 ~ 120mg /kg，分别相当于人最大推荐剂量的3.6 ~ 1.2倍，以mg/m为单位²)与堕胎并且骨骼畸形发生率增加，但口服剂量高达60mg /kg(基于mg/m的最大推荐人体剂量的6/10)²)不会产生母体或胎儿发育毒性。

畸形的影响

在大鼠生殖畸形研究中，口服剂量≥30mg /kg(以mg/m为单位的人最大推荐剂量的1/6)²)导致胚胎移植后死亡，降低胎儿体重和生存能力。盐酸氟苯曲宁剂量为15mg /kg/天(以mg/m为单位的人体最大推荐剂量的1/10)²)无胚胎毒性或致畸性。这些影响发生在大鼠产生明显母体毒性的剂量及以下。

Halofantrine已被证明对大鼠有杀胚作用。目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。只有当潜在的益处证明了对胎儿的潜在风险时，才应该在怀孕期间使用Halfan(盐酸氟化茴香碱)。

哺乳期妇女

在对大鼠进行的哺乳研究中，在剂量为25mg /kg/天及以上(以mg/m为基础的最大推荐人剂量的1/8)时，观察到子代体重的剂量相关下降²）.由高剂量母鼠母乳喂养的对照幼崽在剂量为50和100 mg/kg/天(按mg/m计算为人类最大推荐剂量的1/4至1/2)时，体重和存活率显著下降²）.

目前尚不清楚这种药物是否在人乳中排泄。由于许多药物在母乳中排泄，并且由于哺乳婴儿服用盐酸氟苯三嗪可能产生严重不良反应，因此应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。

儿童使用

盐酸氟苯曲宁片在儿科人群中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

目前还没有关于老年人使用盐酸氟化茴香碱的研究。

参考文献

1.Nosten F, ter Kuile FO, Luxemburger C，等。氟苯三碱抗疟疾治疗对心脏的影响。《柳叶刀》．1993; 341:1054-56。

过量

如果过量，应诱导呕吐，并配合适当的支持措施，其中应包括心电图监测。应评估神经毒性的可能性，特别是意识下降和癫痫发作。继发性脱水胃肠毒性伴腹泻和呕吐可能需要静脉输液治疗。

当剂量高于推荐的治疗方案时，会出现腹痛、呕吐、痉挛和腹泻等胃肠道不适。在高剂量下也有心悸的报告。

禁忌症

有家族病史的患者禁用HALFAN先天性QTc延长。(见框警告)。对于已知对氟茴香碱过敏的患者禁用本品。

临床药理学

halofantrine的药代动力学参数的个体间差异非常大，这导致了精确确定该产品的药代动力学特征的极大困难。

健康志愿者单次口服250mg - 1000mg盐酸氟化蒽醌片后，在5 - 7小时内达到血药浓度峰值。在所有的研究中都观察到血浆峰值水平的高变异性，这表明从血浆中吸收不稳定胃肠道．当健康受试者与高脂肪食物一起服用250 mg片剂时，获得了约7倍的峰值血浆浓度和3倍的曲线下面积(AUC)增加。

健康志愿者口服三次500mg盐酸halofantrine(每6小时500mg)，在第二次和第三次服用前2小时服用，吸收量增加了3到5倍。在这种多剂量方案下，平均Cmax为3200ng /mL(范围1555至4920ng /mL)，相应的Tmax为9至17小时。

Halofantrine分布期较长，半衰期为16小时，末端消除半衰期为6 ~ 10天。halofantrine的半衰期因人而异。

halofantrine的主要代谢物是正去丁基halofantrine。Cmax值范围为310 - 410 ng/mL，在连续3次口服500 mg氟茴香碱后32 - 56小时出现。代谢物的表观终末消除半衰期为3 ~ 4天。

根据动物研究，肝胆管的清除与粪便消除的halofantrine母体化合物和代谢物为主。盐矾碱与血浆蛋白结合的程度以及盐矾碱被吸收的程度红细胞是未知的。

halofantrine在肾功能或肝功能受损患者中的药代动力学尚未研究。

少数红细胞缺乏的疟疾患者用氟苯酞治疗后出现贫血的过程glucose-6-phosphate脱氢酶G6PD值与G6PD值正常的疟疾患者无明显差异。

微生物学

Halofantrine是一种血液分裂抗疟剂，对孢子体、配子体或肝期感染无明显作用。其作用的确切机制尚不清楚。主要代谢物，正去丁基卤化茴香碱，和母体化合物具有同样的活性在体外．

而在体外研究表明，氟苯汀与甲氟喹之间可能存在交叉耐药，但临床资料不支持这一观点。在临床试验中未观察到氟茴香碱与甲氟喹耐药之间的显著相关性。

临床试验

在涉及90名非免疫疟疾患者的对照临床试验中，由于恶性疟原虫，用…治疗半个(每6小时500毫克，在第0天和第7天分三次服用)治愈率为99%。患者在开始治疗后随访28天或更长时间。

在涉及583名急性疟疾患者(其中大多数是半免疫的)的试验中，用半个(每6小时500毫克，共3次)的治愈率为90%恶性疟原虫感染(n=512)，治愈率99%间日疟原虫(n = 71)。

动物毒理学

在一项光毒性研究中，在80mg /kg(基于mg/m的人类最大推荐剂量的6/10)剂量下，盐酸氟茴香碱对小鼠具有光毒性²）.在最低剂量40 mg/kg时，有轻微的红斑反应。

在大鼠的全身放射自显影研究中，证明了高水平的盐茴香碱保留在视网膜《哈德良》也是如此腺整个4周的观察期。此外，在4周的观察期内，视网膜和哈德氏腺中放射性标记的等价物的估计半衰期为91至778小时。药物通过血脑屏障并在中保留不确定的时间中枢神经系统．

升高胆固醇据报道，在大鼠中，以30mg /kg(以mg/m为基础的最大推荐人剂量的2/10)的口服剂量给药4周后，出现了值²)或更高。

血清胆固醇也有升高的报道，在狗服用盐酸氟化茴香碱28天，口服剂量为25mg /kg(以mg/m为基础的人推荐剂量的1/2)²)或更高。

患者信息

未提供任何资料。请参阅警告和预防措施部分。