Glumetza

描述

GLUMETZA(盐酸二甲双胍)缓释片是一种用于治疗2型糖尿病的口服降糖药物糖尿病．盐酸二甲双胍(N,N-二甲基胺二羰基二胺盐酸盐)在化学上或药理学上与任何其他类型的口服降糖药没有关联。盐酸二甲双胍(metformin HCl)的结构式如下:

盐酸二甲双胍是一种白色到灰白色的结晶化合物，分子式为C₄H₁₁N₅•HCl，分子量为165.63。盐酸二甲双胍易溶于水，几乎不溶于丙酮、乙醚和氯仿。二甲双胍的pKa为12.4。盐酸二甲双胍1%水溶液的pH值为6.68。GLUMETZA片剂是含有500毫克或1000毫克盐酸二甲双胍的改良释放剂型。每片500毫克含有色素、羟纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素和聚乙烯氧化物。每1000毫克片剂含有胶体二氧化硅、聚乙烯醇、聚维酮、甘油三酯、聚丙烯酸酯分散体、羟丙纤维素、滑石粉、聚乙二醇、乌龙茶、二氧化钛、辛甲基硅氧烷乳液、聚山梨酸酯和着色剂。GLUMETZA 500mg和1000mg片剂的配方可使二甲双胍逐渐释放到上胃肠道。

迹象

GLUMETZA可作为饮食和运动的辅助药物，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

剂量和给药方法

成人剂量及用法

• GLUMETZA的推荐起始剂量为500mg，每日一次口服，随晚餐一起服用。
• 在血糖控制和耐受性的基础上，每1至2周增加500毫克的剂量，最多可达2000毫克，每日一次，随晚餐服用。
• 接受盐酸二甲双胍(HCl)治疗的患者可以以相同的每日总剂量改为每日一次的GLUMETZA，每日最多2,000 mg。
• 整个吞下GLUMETZA，不要压碎、切割或咀嚼。
• 如果漏服一剂GLUMETZA，应指导患者不要在同一天服用两剂，并在下一次服药时恢复正常剂量。

推荐用于肾脏损害

• 在开始使用GLUMETZA之前和之后定期评估肾功能。
• 估计肾小球滤过率(eGFR)低于30 mL/min /1.73 m的患者禁用GLUMETZA²．
• eGFR在30 - 45 mL/min /1.73 m的患者开始使用GLUMETZA²不推荐使用。
• 服用glmetza后eGFR低于45 mL/min /1.73 m的患者²，评估继续治疗的获益风险。
• 如果患者eGFR后来低于30 mL/min /1.73 m，则停药²(见禁忌症和警告和预防措施］.

停止碘化对比成像程序

eGFR在30 - 60ml /min /1.73 m之间的患者在进行碘化对比成像时或之前停用GLUMETZA²;有肝脏疾病、酒精中毒或心力衰竭史的患者;或者是动脉内碘化造影剂的患者。影像学检查后48小时重新评估eGFR;如果肾功能稳定，重新启动格鲁美沙警告和预防措施］.

如何提供

剂型及剂量

GLUMETZA有以下版本:

• 延长释放平板电脑:白色，薄膜包衣，椭圆形片剂500毫克，一面标有“M500”。
• 延长释放平板电脑:白色薄膜包衣椭圆形片剂，一面印有“M1000”字样。

储存和处理

GLUMETZA的供货方式如下:

500毫克	100瓶装	国防委员会68012-004-50	白色、薄膜包衣、椭圆形缓释片，一面印有“M500”字样。
1000毫克	每瓶90瓶	国防委员会68012-003-16	白色、薄膜包衣、椭圆形缓释片，一面印有“M1000”字样。

储存在20°至25°C(68°至77°F);偏差允许在15°至30°C(59°至86°F)[见USP控制的室温]。

生产厂家:Salix Pharmaceuticals, Valeant Pharmaceuticals North America LLC, Bridgewater, NJ 08807 USA的一个部门。修订日期:2018年11月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 乳酸酸中毒[参见黑框警告和。警告和预防措施］
• 维生素B₁₂缺陷(见警告和预防措施］
• 低血糖症(见警告和预防措施］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在美国进行的临床试验中，超过1000名2型患者糖尿病在活性对照和安慰剂对照研究中，使用500毫克剂量形式的GLUMETZA治疗1500至2000毫克/天。在附加组件中磺酰脲类在这项研究中，接受格列本脲背景治疗的患者被随机分配接受三种不同的GLUMETZA或安慰剂方案之一的附加治疗。总共有431名患者接受了GLUMETZA和格列本脲，144名患者接受了安慰剂和格列本脲。表1显示了超过5%的接受glmetza治疗的患者报告的不良反应，在glmetza和格列本脲联合治疗组中比安慰剂和格列本脲联合治疗组更常见。在接受glmetza和格列本脲治疗的0.7%的患者中，腹泻是研究药物停药的原因，而安慰剂和格列本脲组没有患者停药。

表1:与安慰剂组相比，联合GLUMETZA组报告的不良反应>5%*

不良反应	GLUMETZA +格列本脲 (n = 431)	安慰剂+格列本脲 (n = 144)
低血糖症	14%	5%
腹泻	13%	6%
恶心想吐	7%	4%
*不良反应在glumetza治疗组比安慰剂治疗组更常见。

实验室测试

维生素B₁₂浓度

在使用盐酸二甲双胍片剂29周的临床试验中，血清维生素B降至低于正常水平₁₂在大约7%的患者中观察到这种水平。

上市后经验

在批准后使用GLUMETZA期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

上市后使用二甲双胍曾报道过胆汁淤积性、肝细胞性和混合性肝细胞性肝损伤。

药物的相互作用

表2给出了与GLUMETZA具有临床意义的药物相互作用。

表2:与GLUMETZA有临床意义的药物相互作用

碳酸酐酶抑制剂
对临床的影响:	碳酸酐酶抑制剂经常引起血清碳酸氢盐的减少，并引起非阴离子间隙、高氯血症代谢性酸中毒。与GLUMETZA同时使用这些药物可能会增加乳酸酸中毒的风险。
干预:	考虑对这些患者进行更频繁的监测。
例子:	托吡酯、唑尼沙胺、乙酰唑胺或二氯苯胺。
降低GLUMETZA清除率的药物
对临床的影响:	同时使用干扰二甲双胍肾脏消除过程中常见肾小管运输系统的药物(例如，有机阳离子转运体-2 [OCT2] /多药和毒素挤出[MATE]抑制剂)可能增加全身二甲双胍暴露，并可能增加乳酸酸中毒的风险[见]临床药理学］.
干预:	考虑与GLUMETZA合用的益处和风险。
例子:	雷诺嗪，万德替尼，多替韦和西咪替丁。
酒精
对临床的影响:	众所周知，酒精可以增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。
干预:	警告患者在服用GLUMETZA时不要过量饮酒。
胰岛素分泌剂或胰岛素
对临床的影响:	GLUMETZA与胰岛素促分泌剂(如磺脲类)或胰岛素合用可能增加低血糖的风险。
干预:	接受胰岛素促分泌剂或胰岛素治疗的患者可能需要较低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素。
影响血糖控制的药物
对临床的影响:	某些药物容易产生高血糖，并可能导致血糖失控。
干预:	当这些药物给正在接受GLUMETZA治疗的患者使用时，应密切观察患者是否失去血糖控制。当停用此类药物时，应密切观察患者是否出现低血糖
例子:	噻嗪类药物和其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪类药物、甲状腺产品、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经抑制剂、钙通道阻滞剂和异烟肼。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

乳酸酸中毒

有上市后二甲双胍相关乳酸的病例酸中毒，包括致命病例。这些病例发病轻微，并伴有非特异性症状，如不适、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或加重嗜眠症;然而,体温过低，低血压严重酸中毒时也会出现耐药性慢速心律失常。二甲双胍相关性乳酸酸中毒的特征是血乳酸浓度升高(>5 mmol/)升)，阴离子间隙酸中毒(无证据)酮尿或酮血症)和乳酸/增高丙酮酸比;二甲双胍血浆水平一般>5 mcg/mL。二甲双胍降低肝脏对乳酸的摄取，增加乳酸血水平，这可能增加乳酸性酸中毒的风险，特别是在高危患者中。

如果怀疑二甲双胍相关的乳酸酸中毒，应立即在医院采取一般的支持措施，同时立即停药。在经glumetza治疗的患者确诊或强烈怀疑为乳酸性酸中毒时，提示血液透析建议纠正酸中毒并清除积聚的二甲双胍(盐酸二甲双胍可透析，在良好的血流动力学条件下，清除率可达170 mL/分钟)。血液透析经常导致症状逆转和康复。

教育患者及其家属乳酸性酸中毒的症状，如果出现这些症状，指示他们停止使用GLUMETZA，并向医疗保健提供者报告这些症状。

对于二甲双胍相关乳酸酸中毒的每一个已知的和可能的危险因素，建议降低和管理二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险如下:

• 肾功能损害:上市后二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例主要发生在有明显肾功能损害的患者中。

二甲双胍积累和二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随着肾脏损害的严重程度而增加，因为二甲双胍基本上是由肾脏排出的。基于患者肾功能的临床建议包括[见]剂量和给药方法和临床药理学]：

• 在启动GLUMETZA之前，需要获取估计值肾小球过滤速率(eGFR)。
• eGFR小于30ml /min /1.73 m的患者禁用GLUMETZA²(见禁忌症］.
• eGFR在30 - 45 mL/min /1.73 m之间的患者不推荐开始使用GLUMETZA²．
• 所有服用glmetza的患者至少每年检查一次eGFR。对于发生肾功能损害风险增加的患者(如老年人)，应更频繁地评估肾功能。
• 服用glmetza后eGFR低于45 mL/min /1.73 m的患者²，评估继续治疗的益处和风险。
• 药物相互作用:与特定药物同时使用GLUMETZA可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险:那些损害肾功能，导致显著血流动力学改变，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍积累[见药物的相互作用］.因此，应考虑对患者进行更频繁的监测。
• 65岁或以上:二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随着患者年龄的增加而增加，因为老年患者比年轻患者更有可能发生肝、肾或心脏损害。更频繁地评估老年患者的肾功能[见]特定人群使用］.
• 放射学造影剂研究:二甲双胍治疗的患者血管内注射碘造影剂导致肾功能急性下降和乳酸性酸中毒的发生。eGFR在30 - 60ml /min /1.73 m之间的患者在碘化造影术时或之前停用GLUMETZA²;有肝功能损害史的患者，酗酒,或心脏衰竭;或者是动脉内碘化造影剂的患者。影像学检查后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定，重新启动GLUMETZA。
• 手术及其他程序:在手术或其他过程中不进食和不喝水可能会增加容量减少、低血压和肾功能损害的风险。当患者限制食物和液体摄入时，应暂时停用GLUMETZA。
• 低氧状态:几个上市后二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例发生在急性充血性心力衰竭(特别是当伴有灌注不足和低氧血症）.心血管崩溃(冲击)，急性心肌梗死，脓毒症，以及其他与低氧血症相关的疾病与乳酸酸中毒有关，也可能引起预防性疾病氮血症．当这些事件发生时，请停止使用GLUMETZA。
• 过量饮酒:酒精增强二甲双胍对乳酸的作用新陈代谢，这可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险。警告患者在服用GLUMETZA时不要过量饮酒。
• 肝损伤:肝功能损害患者已发展为二甲双胍相关乳酸酸中毒。这可能是由于乳酸清除受损导致血液中乳酸水平升高。因此，有临床或实验室证据证明肝脏疾病的患者应避免使用GLUMETZA。

维生素B₁₂缺乏

在使用盐酸二甲双胍片剂29周的临床试验中，血清维生素B降至低于正常水平₁₂在大约7%的患者中观察到这种水平。这种减少，可能是由于B的干扰₁₂B吸收₁₂-内在因素复杂，可能与贫血但似乎可以在停止二甲双胍或维生素B后迅速逆转₁₂补充。某些人(维生素B不足的人₁₂或钙的摄入或吸收)似乎更容易产生低于正常水平的维生素B₁₂的水平。每年测量一次血液学参数和维生素B₁₂每隔2 - 3年对服用glmetza的患者进行检查，并对任何异常进行处理不良反应］.

与胰岛素和胰岛素促分泌剂合用的低血糖症

胰岛素胰岛素分泌剂(如磺脲类)会引起低血糖。当与胰岛素和/或胰岛素促分泌剂合用时，GLUMETZA可能增加低血糖的风险。因此，当与GLUMETZA联合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌剂，以尽量减少低血糖的风险药物的相互作用］.

Macrovascular结果

目前还没有临床研究提供确凿的证据macrovascular使用GLUMETZA降低风险。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息）.

乳酸酸中毒

解释乳酸性酸中毒的风险，它的症状和条件使它的发展。建议患者立即停用GLUMETZA，如果原因不明，应立即通知其医疗保健提供者换气过度出现肌痛、不适、异常嗜睡或其他非特异性症状。告诫患者不要过量饮酒，并告知患者在接受格鲁美沙治疗时定期检查肾功能的重要性。指导患者在进行任何外科或放射治疗前告知医生正在服用GLUMETZA，因为可能需要暂时停药[见]警告和注意事项］.

低血糖症

告知患者当GLUMETZA与口服磺脲类药物和胰岛素合用时可能发生低血糖。向接受联合治疗的患者解释低血糖的风险、低血糖的症状和治疗方法，以及易患低血糖的条件[见]警告和注意事项］.

维生素B₁₂缺乏

告知患者接受GLUMETZA治疗时常规血液学参数的重要性[见]警告和注意事项］.

育龄妇女

告知女性使用GLUMETZA治疗可能导致排卵在绝经前阻止排卵的可能导致意外怀孕的妇女[参见特定人群使用］.

政府信息

告知患者，GLUMETZA必须整个吞下，不能压碎、切割或咀嚼，非活性成分可能偶尔会以类似原始片剂的软块形式从粪便中排出。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在Sprague Dawley大鼠中进行了长期致癌性研究，雄性剂量为150、300和450毫克/公斤/天，雌性剂量为150、450、900和1200毫克/公斤/天。根据体表面积比较，这些剂量在男性中约为最大推荐人体日剂量2000毫克的2、4和8倍，在女性中约为3、7、12和16倍。在雄性或雌性大鼠中均未发现二甲双胍致癌性的证据。对Tg也进行了致癌性研究。交流转基因小鼠皮下注射剂量高达2000毫克。在雄性或雌性小鼠中没有观察到致癌性的证据。

遗传毒性评估艾姆斯测试，基因突变试验(小鼠)淋巴瘤细胞)，染色体畸变试验(人淋巴细胞)和在活的有机体内小鼠微核试验均为阴性。当二甲双胍给药剂量高达600 mg/kg/天时，雄性或雌性大鼠的生育能力不受影响，这大约是基于体表面积比较的最大推荐人体日剂量的3倍。

特定人群使用

怀孕

风险概述

孕妇使用GLUMETZA的有限数据不足以确定与药物相关的重大出生缺陷风险流产．已发表的关于怀孕期间使用二甲双胍的研究未报告二甲双胍和主要妊娠期妊娠的明确关联出生缺陷或者流产风险数据］.妊娠期糖尿病控制不良会给母亲和胎儿带来风险临床考虑］.

在器官发生期间，给怀孕的Sprague Dawley大鼠和家兔服用二甲双胍，剂量分别为2000毫克临床剂量的3倍和1倍(基于体表面积)，未观察到不良发育影响[见]数据］.

在HbA1c >7的妊娠糖尿病妇女中，估计主要出生缺陷的背景风险为6-10%，而在HbA1c >10的妊娠糖尿病妇女中，这一风险高达20-25%。该人群流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

与疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

妊娠期糖尿病控制不佳会增加产妇患糖尿病的风险糖尿病酮症酸中毒，子痫前症、自然流产、早产、死胎和分娩并发症。控制不良的糖尿病会增加胎儿发生重大出生缺陷、死胎和妊娠的风险巨大胎儿有关的发病率。

数据

人类的数据

已发表的上市后研究数据未报道二甲双胍与妊娠期间使用二甲双胍与重大出生缺陷、流产或不良母婴结局的明确关联。然而，由于方法上的限制，包括样本量小和比较组不一致，这些研究不能明确地确定没有任何二甲双胍相关的风险。

动物的数据

盐酸二甲双胍则不然产生畸形的如果在怀孕前的大鼠在器官发生期间以高达900 mg/kg的剂量给药，或在器官发生期间以高达90 mg/kg的剂量给药给兔，则具有胚胎致死性。

泌乳

风险概述

有限发表的研究报告称，二甲双胍存在于人乳中数据］.然而，没有足够的信息来确定二甲双胍对母乳喂养婴儿的影响，也没有关于二甲双胍对产奶量影响的可用信息。因此，母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对GLUMETZA的临床需求以及GLUMETZA或潜在母亲状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不良影响一并考虑。

数据

已发表的临床哺乳研究报告称，母乳中存在二甲双胍，导致婴儿剂量约为母亲体重调整剂量的0.11%至1%，奶/血浆比率在0.13至1之间。然而，由于样本量小，收集的婴儿不良事件数据有限，这些研究的目的不是明确确定哺乳期使用二甲双胍的风险。

生殖潜能的女性和男性

讨论绝经前妇女意外怀孕的可能性，因为使用GLUMETZA治疗可能导致一些不排卵的妇女排卵。

儿童使用

GLUMETZA在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

GLUMETZA的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，反映出肝肾或心功能下降的频率更高，以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高，乳酸酸中毒的风险也更高。在老年患者中更频繁地评估肾功能。(见剂量和给药方法和警告和注意事项］

肾功能损害

二甲双胍基本上由肾脏排出，二甲双胍积累和乳酸酸中毒的风险随着肾脏损害程度的增加而增加。GLUMETZA禁忌用于严重肾功能损害，估计肾小球滤过率(eGFR)低于30 mL/min /1.73 m的患者²．(见剂量和给药方法，禁忌症，警告和注意事项,临床药理学］

肝损伤

在肝功能损害患者中使用二甲双胍与一些乳酸酸中毒病例有关。肝功能损害患者不推荐使用GLUMETZA。(见警告和注意事项］

过量

已发生盐酸二甲双胍过量，包括摄入量超过50克。大约10%的病例报告出现低血糖，但尚未确定与二甲双胍的因果关系。据报道，大约32%的二甲双胍过量病例发生乳酸性酸中毒。(见警告和预防措施在良好的血流动力学条件下，二甲双胍可透析，清除率高达170 mL/分钟。因此，血液透析可能有助于清除二甲双胍过量患者体内积累的药物。

禁忌症

GLUMETZA禁忌用于以下患者:

• 严重肾功能损害(eGFR低于30ml /min /1.73 m²)(见警告和预防措施］.
• 已知对二甲双胍过敏。
• 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒昏迷或不昏迷。

临床药理学

作用机制

二甲双胍是一种双胍类药物，可改善糖尿病患者的葡萄糖耐量2型糖尿病，降低基部和基部餐后血浆葡萄糖。二甲双胍减少肝脏葡萄糖生成，减少肠道葡萄糖吸收，并通过增加外周葡萄糖摄取和利用来改善胰岛素敏感性。使用二甲双胍治疗，胰岛素分泌保持不变，而空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应可能下降。

药物动力学

吸收

餐后单次口服1000mg (2x500mg片剂)GLUMETZA后，达到最大血浆二甲双胍浓度(Tmax)的时间约为7-8小时。在健康受试者的单剂量和多剂量研究中，每日一次1000mg (2x500mg片剂)的剂量与每日两次500mg的立即释放剂量相比，提供了等量的全身暴露(通过曲线下面积(AUC)测量)，Cmax高达35%。在二甲双胍通常的临床剂量和给药方案下，二甲双胍的稳态血浆浓度在24-48小时内达到，通常<1 mcg/mL。

在双向单剂量的情况下，交叉研究在健康志愿者中，根据两种配方的等效Cmax和auc，发现1000毫克片剂与两种500毫克片剂在喂养条件下相似。

单次口服剂量从500 mg到2500 mg的GLUMETZA导致AUC和Cmax的增加小于成比例。

食物的作用

与禁食相比，低脂和高脂膳食分别增加了GLUMETZA片剂的全身暴露量(以AUC测量)约38%和73%。两餐均可使二甲双胍Tmax延长约3小时，但Cmax不受影响。

分布

单次口服850 mg盐酸二甲双胍后，二甲双胍的表观分布体积(V/F)平均为654±358 l，二甲双胍与血浆蛋白的结合可以忽略不计。二甲双胍分裂成红细胞，很可能是时间的函数。

新陈代谢

在健康受试者中进行的单剂量静脉注射研究表明，二甲双胍在尿液中排泄时不会改变，也不会进行肝脏代谢(在人类中没有发现代谢物)胆排泄。

排泄

肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，表明肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径。口服给药后，约90%的吸收药物在最初24小时内通过肾脏途径消除，血浆消除半衰期约为6.2小时。在血液中，消除半衰期约为17.6小时，这表明红细胞质量可以是一个分布区。

特殊人群

肾功能损害

在轻度和中度肾功能损害患者单次给予GLUMETZA 500 mg后，口服和肾脏清除率分别下降33%和50%，16%和53%。与健康受试者相比，轻度肾功能损害受试者的二甲双胍峰值和全身暴露量分别高出27%和61%，中度肾功能损害受试者的二甲双胍峰值和全身暴露量分别高出74%和2.36倍。(见剂量和给药方法，禁忌症,警告和预防措施］

肝损伤

尚未对肝功能损害患者进行过GLUMETZA的药代动力学研究[见]警告和预防措施和特定人群使用］

老年病学

来自健康老年人盐酸二甲双胍对照药代动力学研究的有限数据表明，与健康年轻人相比，二甲双胍的总血浆清除率降低35%，半衰期延长64%，Cmax增加76%。从这些数据来看，二甲双胍药代动力学的变化似乎与老化主要是由于肾功能的改变。(见剂量和给药方法和警告和预防措施］

性别

在健康志愿者的药代动力学研究中，二甲双胍AUC和t在男性和女性受试者之间没有显著差异_1/2．然而，二甲双胍的Cmax在女性受试者中比男性高40%。在2型糖尿病患者的对照临床研究中，盐酸二甲双胍片的降糖作用在男性和女性中是相当的。Cmax的性别差异不太可能在临床上具有重要意义。

比赛

与白种人、西班牙裔和黑人受试者相比，亚洲受试者的二甲双胍Cmax和AUC值有10%的升高趋势。亚洲和高加索人群之间的差异不太可能在临床上具有重要意义。在2型糖尿病患者使用盐酸二甲双胍的对照临床研究中，白人(n=249)、黑人(n=51)和西班牙裔(n=24)的降糖效果相当。

儿科

目前尚无儿科患者使用GLUMETZA的药代动力学数据。

药物的相互作用

除了与格列本脲的药物相互作用外，尚未进行与GLUMETZA的特定药代动力学药物相互作用研究。然而，这类研究是在盐酸二甲双胍片上进行的。

表3:共给药对血浆二甲双胍全身暴露的影响

Coadministered药物	共给药剂量1	盐酸二甲双胍的剂量1	几何平均比(有/没有共给药的比) 没有影响= 1.00
			AUC2	Cmax
以下情况无需调整剂量:
格列本脲	5毫克	500毫克4	０．９８3.	0.993.
呋喃苯胺酸	40毫克	850毫克	1.093.	1.223.
硝苯地平	10毫克	850毫克	1.16	1.21
普萘洛尔	40毫克	850毫克	0.90	0.94
布洛芬	400毫克	850毫克	1.053.	1.073.
被肾小管分泌消除的阳离子药物可增加二甲双胍的积累;(见警告和预防措施和药物的相互作用］.
西咪替丁	400毫克	850毫克	1.40	1.61
碳酸酐酶抑制剂可能引起代谢性酸中毒: (见警告和预防措施和药物的相互作用］.
托吡酯	100毫克5	500毫克5	1.255	1.17
1所有盐酸二甲双胍和联合用药均为单剂量。 2AUC = AUC0−正无穷 3.算术平均数比 4GLUMETZA(盐酸二甲双胍缓释片)500 mg 5稳定状态时，托吡酯100 mg / 12小时，二甲双胍500 mg / 12小时;AUC = AUC0-12h

表4:二甲双胍对共给药系统暴露的影响

Coadministered药物	共给药剂量1	盐酸二甲双胍的剂量1	几何平均比(有/没有共给药的比) 没有影响= 1.00
			AUC2	Cmax
以下情况无需调整剂量:
格列本脲	5毫克	500毫克4	0.783.	0.633.
呋喃苯胺酸	40毫克	850毫克	0.873.	0.693.
硝苯地平	10毫克	850毫克	1.104	1.08
普萘洛尔	40毫克	850毫克	1.014	0.94
布洛芬	400毫克	850毫克	0.975	1.015
西咪替丁	400毫克	850毫克	0.954	1.01
1所有盐酸二甲双胍和联合用药均为单剂量。 2除非另有说明，否则AUC= AUC0-inf 3.算术平均数之比，p值之差<0.05 4AUC0-24小时报告 5算术平均数比

临床研究

在一项针对2型糖尿病患者进行的多中心、随机、双盲、主动控制、剂量范围平行组研究中，将GLUMETZA 1500mg / d、GLUMETZA 1500mg / d分次剂量(早上500mg，晚上1000mg)和GLUMETZA 2000mg / d与盐酸二甲双胍速释片1500mg / d分次剂量(早上500mg，晚上1000mg)进行比较。该研究包括新诊断为糖尿病的患者(n=338)，仅通过饮食和运动治疗的患者，使用单一抗糖尿病药物(磺酰脲类药物，α -葡萄糖苷酶抑制剂，噻唑烷二酮类药物或美格列酮类药物)治疗的患者，以及接受二甲双胍片剂的患者(n=368)，剂量为1,500 mg/天，外加磺酰脲类药物，剂量等于或小于最大剂量的一半。接受单一治疗或联合抗糖尿病治疗的患者进行了为期6周的洗脱期。随机分配到GLUMETZA组的患者在3周内开始从1000mg /天滴定至指定的治疗剂量。患者随机分配立即释放的二甲双胍开始500毫克，每天两次，为期1周，随后500毫克早餐和1000毫克晚餐，第二周。3周的治疗期之后是另外21周的随机剂量治疗期。结果如表4所示。

表5:比较glumetza与二甲双胍HCl片*在2型糖尿病患者中，与基线相比，24周HbA1c和空腹血糖的平均变化

	GLUMETZA			盐酸二甲双胍 平板电脑* 1500毫克分次服用 (n = 174)
	1500毫克 每天一次 (n = 178)	1500毫克 分次服用 (n = 182)	2000毫克 每天一次 (n = 172)
HbA1c (%)， N	169	175	159	170
基线	8.2	8.5	8.3	8.7
最后一次访问的平均变化	-0.7	-0.7	-1.1	-0.7
盐酸二甲双胍片的平均差异* (98.4% CI)	0 (-0.3, 0.3)	0 (-0.3, 0.3)	-0.4 (-0,7， -0.1)	N/A
空腹血糖(mg/dL	175	179	170	172
基线	190	192.3	184	197
最后一次访问的平均变化	-39年	-32年	-42年	-32年
盐酸二甲双胍片的平均差异* (95% CI)	-6 (- 15,2)	0 (- 8,9)	-10 (-19， -1)	N/A
盐酸二甲双胍速释片

平均基线体重分别为88.2 kg, 90.5 kg, 87.7 kg和88.7 kg，分别在GLUMETZA 1500 mg /天组，GLUMETZA 1500 mg /天组，GLUMETZA 2000 mg /天组和盐酸二甲双胍片1500 mg /天组。从基线到第24周的平均体重变化分别为-0.9 kg， -0.7 kg， -1.1 kg和-0.9 kg，分别在GLUMETZA 1,500 mg /天组，GLUMETZA 1,500 mg /天组，GLUMETZA 2,000 mg /天组和盐酸二甲双胍片1,500 mg /天组。

一项双盲、随机、安慰剂对照(格列本脲加药)多中心研究纳入了新诊断或接受饮食和运动治疗的2型糖尿病患者(n=144)，或接受二甲双胍、磺脲类药物、α -葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物或美格列汀类药物单药治疗的患者。或接受二甲双胍/格列本脲的联合治疗，每日二甲双胍+ 10mg格列本脲(或同等剂量的格列吡嗪或格列美脲，每日最大治疗剂量的一半)(n=431)。所有患者在6周的磨合期内稳定使用格列本脲，然后随机分配到4种治疗中的1种:安慰剂+格列本脲(单独使用格列本脲);GLUMETZA每天1500毫克一次+格列本脲，GLUMETZA每天2000毫克一次+格列本脲，或GLUMETZA每天1000毫克两次+格列本脲。3周的GLUMETZA滴定期之后是21周的维持治疗期。使用胰岛素和口服血糖过低的除研究药物外，禁止使用其他药物。结果如表5所示。

表6:2型糖尿病患者格列本脲+格列本脲组和安慰剂+格列本脲治疗组24周时HbA1c和空腹血糖基线的平均变化

	GLUMETZA + Glyburide*			安慰剂+格列本脲* (n = 144)
	1500毫克 每天一次 (n = 144)	1500毫克 每天一次 (n = 144)	2000毫克 每天一次 (n = 146)
HbA1c (%)， N	136	136	144	141
基线	7.9	7.8	7.7	8.1
最后一次访问的平均变化	-0.7	-0.8	-0.7	-0.1
单独格列本脲的平均差异(95% CI)	-0.8一个 (-1.0, -0.6)	-0.9一个 (-1.1, -0.7)	-0.8一个 (-1.0, -0.6)	N/A
空腹血糖(mg/dL	143	141	145	144
基线	163	163	159	164
最后一次访问的平均变化	-14年	-16年	9	16
单独格列本脲的平均差异(95% CI)	-29.2一个 (-39, -20)	-31.2一个 (-41, -22)	-24.9一个 (-35, -15)	N/A
*格列本脲早餐10mg，晚餐5mg。 一个两两比较的p值<0.001

平均基线体重分别为89.4 kg, 103.7 kg, 102.9 kg和95.6 kg，分别在GLUMETZA 1500 mg /天组，GLUMETZA 1500 mg /天组，GLUMETZA 2000 mg /天组和盐酸二甲双胍片1500 mg /天组。从基线到第24周体重的平均变化分别为:每日服用GLUMETZA 1500毫克组、每日服用GLUMETZA 1500毫克组、每日服用GLUMETZA 2000毫克组和盐酸二甲双胍片1500毫克组，分别为0.3 kg、0.1 kg、0 kg和0.7 kg。

患者信息

GLUMETZA^®
(Gloo-met-za)
(盐酸二甲双胍)缓释片，口服

关于GLUMETZA，我应该知道的最重要的信息是什么?

GLUMETZA可能会导致严重的副作用，包括:

乳酸酸中毒。盐酸二甲双胍，GLUMETZA中的药物，会引起一种罕见但严重的副作用，称为乳酸酸中毒(血液中乳酸的积累)，可能会导致死亡。乳酸性酸中毒是一种急症，必须在医院治疗。

如果出现以下乳酸性酸中毒症状，请立即停止服用GLUMETZA并打电话给医生:

• 感觉非常虚弱和疲倦
• 有不寻常的(不正常的)肌肉疼痛
• 呼吸困难
• 有不明原因的肠胃问题，恶心、呕吐或腹泻
• 有不寻常的困倦或睡眠时间比平时长
• 感觉冷，尤其是胳膊和腿
• 感到头晕或头昏
• 心跳缓慢或不规则

如果你有以下情况，你患乳酸酸中毒的几率会更高:

• 有严重的肾脏问题。看到"不要服用格鲁美沙，如果你"
• 肝脏有问题。
• 大量饮酒(经常或短期“狂饮”)。
• 脱水(失去大量体液)。这可能发生在你发烧、呕吐或腹泻的时候。脱水也会发生在你汗水大量活动或锻炼，没有喝足够的液体。
• 有一定的x射线注射染料或造影剂试验。
• 做手术或其他需要限制你吃和喝的食物和液体量的手术。
• 有充血性心力衰竭。
• 有一个心脏病，严重感染，或中风．
• 65岁或以上。

如果你有上面列出的任何问题，告诉你的医生。

在做手术或x光检查之前，告诉你的医生你正在服用GLUMETZA。如果您有手术或某些x光检查，您的医生可能需要停用GLUMETZA一段时间。

GLUMETZA可能有其他严重的副作用。看到“格鲁美沙可能有哪些副作用?”

GLUMETZA是什么?

• GLUMETZA是一种含有盐酸二甲双胍的处方药。GLUMETZA与饮食和运动一起使用来帮助控制高血糖（高血糖2型糖尿病成人患者。

目前尚不清楚GLUMETZA对儿童是否安全有效。

如果您有下列情况，请勿服用GLUMETZA:

• 有严重的肾脏问题。
• 对盐酸二甲双胍或GLUMETZA中的任何成分过敏。有关GLUMETZA的完整成分列表，请参阅本患者信息小册子的末尾。
• 患有代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒(血液或尿液中某些被称为“酮”的酸含量很高)。

在服用本品之前，告诉你的医生你的身体状况，包括:

• 有糖尿病酮症酸中毒病史或风险。看到“不要服用格鲁美沙，如果你:”。
• 肾脏有问题。
• 肝脏有问题。
• 有心脏问题，包括充血性心力衰竭。
• 65岁或以上。
• 经常饮酒，或者短期内大量饮酒。
• 正在服用胰岛素或磺脲类药物。
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚GLUMETZA是否会对未出生的婴儿造成伤害。如果你怀孕了，和你的医生谈谈在怀孕期间控制血糖的最好方法。
• 是一个没有经历过的女人吗更年期(绝经前)没有规律或根本没有月经的人。GLUMETZA可以导致女性卵巢释放卵子(排卵)。这可以增加你怀孕的机会。
• 正在哺乳或计划哺乳。GLUMETZA可以进入你的母乳。和你的医生谈谈在服用GLUMETZA期间喂宝宝的最佳方式。

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。了解你服用的药物。保留一个清单给你的医生和药剂师看。在你开始服用任何新药之前，先和你的医生谈谈。

GLUMETZA可能会影响其他药物的作用方式，而其他药物也可能影响GLUMETZA的作用方式。

我该如何服用GLUMETZA?

• 完全按照医生的建议服用GLUMETZA。
• GLUMETZA应每天在晚餐时服用一次，以帮助减轻胃部不适。
• 整片吞下。不要压碎、切割或咀嚼药片。
• 有时您可能会在大便中排出软块(排便)，看起来像GLUMETZA片剂。这是正常的，不会影响GLUMETZA的工作方式。
• 当你的身体处于某种压力，比如发烧，创伤(如车祸)、感染或手术，你需要的糖尿病药物的量可能会改变。如果你有这些问题，马上告诉你的医生。
• 你的医生应该做血液检查，检查你的肾脏在服用GLUMETZA之前和期间的工作情况。
• 你的医生会通过定期的血液检查来检查你的糖尿病，包括你的血糖水平和你的血压糖化血红蛋白．
• 当GLUMETZA与某些其他糖尿病药物同时服用时，低血糖(低血糖症)会更频繁地发生。和你的医生谈谈如何预防、识别和控制低血糖。看到“格鲁美沙可能有哪些副作用?”
• 按照医生的建议检查你的血糖。
• 呆在你的规定饮食和锻炼计划而采取GLUMETZA。
• 如果你错过了一剂GLUMETZA，请按正常时间表服用下一剂。不要在同一天服用2剂GLUMETZA。
• 如果服用过量，请立即打电话给医生或去最近的医院急诊室。

服用GLUMETZA时应该避免什么?

服用本品时，请勿大量饮酒。这意味着你不应该在短时间内酗酒，也不应该经常喝很多酒。酒精会增加乳酸酸中毒的几率。

GLUMETZA可能有哪些副作用?

GLUMETZA可能会导致严重的副作用，包括:

• 看到“关于GLUMETZA，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 维生素B含量低₁₂(维生素B₁₂缺乏)。使用GLUMETZA可能会导致维生素B含量的减少₁₂尤其是如果你的维生素B含量低的话₁₂之前的水平。你的医生可能会做血液检查来检查你的维生素B₁₂的水平。
• 低血糖(低血糖症)。低血糖是GLUMETZA的一个严重但常见的副作用。如果你在服用GLUMETZA的同时服用另一种可能导致低血糖的药物，比如磺脲类药物或胰岛素，那么你患低血糖的风险就会更高。服用GLUMETZA时，磺脲类药物或胰岛素的剂量可能需要降低。低血糖的症状和体征包括:
  • 头疼
  • 睡意
  • 弱点
  • 易怒
  • 饥饿
  • 快速的心跳
  • 混乱
  • 颤抖或感到紧张
  • 头晕
  • 出汗

GLUMETZA最常见的副作用包括:

• 腹泻
• 恶心想吐

这些还不是GLUMETZA可能产生的全部副作用。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何储存GLUMETZA?

• 将GLUMETZA储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。

保持GLUMETZA和所有药品放置在儿童无法够到的地方。

关于GLUMETZA安全有效使用的一般信息

有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。不要在没有处方的情况下使用GLUMETZA。不要给其他人服用GLUMETZA，即使他们有与你相同的症状。这可能会伤害他们。

您可以向您的药剂师或医生询问有关GLUMETZA的信息，这些信息是为健康专业人员编写的。

GLUMETZA的成分是什么?

活性成分:盐酸二甲双胍

活性成分:500mg片剂:着色剂、羟丙纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素和聚氧聚乙烯。

1000mg片剂:胶体硅二氧化矽、聚乙烯醇、交叉聚维酮、甘油酯、聚丙烯酸酯分散体、羟丙纤维素、滑石粉、聚乙二醇、乌龙油、二氧化钛、西甲硅氧烷乳液、聚山梨酸酯和着色剂。

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。