Glucotrol

描述

GLUCOTROL(格列吡嗪)是一种口服降糖药磺酰脲类类。

格列吡嗪的化学名称是1-环己基-3-[[p-[2-(5-甲基吡嗪羧基胺)乙基]苯基]磺酰基]尿素．分子式是C₂₁H₂₇N₅O₄年代;分子量为445.55;结构公式如下:

格列吡嗪是一种白色无味粉末，pKa为5.9。不溶于水和醇，但溶于0.1N氢氧化钠;可溶于二甲基甲酰胺。口服GLUCOTROL片剂有5毫克和10毫克两种。

惰性成分有:胶体硅二氧化碳;乳糖;微晶纤维素;淀粉;硬脂酸。

迹象

GLUCOTROL被认为是饮食和运动的辅助手段，可以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制糖尿病．

剂量和给药方法

没有固定的剂量方案来管理糖尿病糖尿病伴高血糖或其他血糖过低的代理。除了常规监测尿糖外，患者的血糖还必须定期监测以确定最小有效剂量对病人而言;检测原发性失败，即在最大推荐剂量下血糖降低不足;并检测继发性失效，即在初始有效期后失去足够的降糖反应。糖化血红蛋白在监测患者对治疗的反应时，水平也可能有价值。

在通常通过饮食控制良好的患者暂时失去控制期间，短期给予GLUCOTROL可能是足够的。

一般来说，葡萄糖应该在餐前30分钟左右服用，以达到最大程度的减少餐后高血糖．

初始剂量

建议起始剂量为5毫克，早餐前服用。老年患者或患有肝脏疾病可以从2.5毫克开始。

滴定法

根据血糖反应，剂量调整通常应以2.5 - 5mg为增量。两次滴定至少间隔几天。如果对单一剂量的反应不令人满意，将该剂量分开可能是有效的。每日最大推荐剂量为15毫克。15毫克以上的剂量通常应在有足够热量的饭前分开服用。每日最大推荐总剂量为40毫克。

维护

一些患者可以通过一天一次的治疗方案得到有效控制，而另一些患者则可以通过分次给药获得更好的疗效。每日总剂量大于15毫克通常应分开服用。每日总剂量超过30毫克已被安全地给予b.i.d。以长期患者为基础。

对于老年患者、虚弱或营养不良的患者以及肾功能或肝功能受损的患者，初始和维持剂量应保守，以避免低血糖反应(见预防措施部分)。

接受胰岛素治疗的患者

与其他磺脲类降糖药一样，许多稳定的非胰岛素接受胰岛素治疗的依赖型糖尿病患者可以安全地使用GLUCOTROL。当将患者从胰岛素转移到GLUCOTROL时，应考虑以下一般指南:

对于每日胰岛素需求量为20单位或更少的患者，可以停用胰岛素，并开始常规剂量的GLUCOTROL治疗。葡萄糖滴定步骤之间应该间隔几天。

对于每日胰岛素需求量大于20单位的患者，胰岛素剂量应减少50%，并可按常规剂量开始GLUCOTROL治疗。随后胰岛素剂量的减少应取决于个体患者的反应。葡萄糖滴定步骤之间应该间隔几天。

在胰岛素停药期间，患者应检测尿样中的糖和酮体每天至少三次。如果这些测试结果不正常，应指示患者立即与处方医生联系。在某些情况下，特别是当患者每天接受超过40单位的胰岛素时，可能建议考虑在过渡期间住院治疗。

接受其他口服降糖药的患者

与其他磺脲类降糖药一样，将患者转移到GLUCOTROL时不需要过渡期。患者应仔细观察(1-2周)低血糖症当从半衰期较长的磺脲类药物(如氯丙胺)转移到GLUCOTROL时，由于潜在的药物作用重叠。

当colesevilam与格列吡嗪合用时呃，最大血浆浓度和总暴露于格列吡嗪减少。因此，应在头孢吡喃前至少4小时给药。

如何提供

GLUCOTROL片剂为白色，无染料，有刻痕，菱形，并有如下印记:

5毫克-辉瑞411;10毫克-辉瑞412。

每瓶:100毫升(国防委员会0049-4110-66)
每瓶:100毫升(国防委员会0049-4120-66)

推荐的存储

储存在86°F(30°C)以下。

分发:辉瑞公司的Roerig分部，纽约州，纽约州10017。修改:2016

副作用

在美国和国外的对照研究中，报告的严重不良反应的频率非常低。在702例患者中，11.8%的患者报告了不良反应，只有1.5%的患者停用了GLUCOTROL。

低血糖症

看到预防措施和过量部分。

胃肠

胃肠干扰是最常见的反应。胃肠道疾病的发生率大致如下:恶心和腹泻，70分之一;便秘和胃痛，百分之一。它们似乎与剂量有关，并可能随着剂量的减少而消失。胆汁郁积的黄疸磺脲类药物很少发生:如果发生这种情况，应停用GLUCOTROL。

皮肤病学的

皮肤过敏反应包括红斑麻疹状或黄斑丘疹;荨麻疹，瘙痒,湿疹大约每70个病人中就有一个。这些症状可能是短暂的，即使继续使用GLUCOTROL也可能消失;如果皮肤反应持续，应停药。迟发性皮肤卟啉症和光敏性已报道与磺脲类药物发生反应。

血液

白血球减少症，粒细胞缺乏症，血小板减少症，溶血性贫血(见预防措施)，再生障碍性贫血,全血细胞减少症有磺脲类药物的报道。

代谢

肝卟啉症磺脲类药物也有类似双硫仑的反应。在小鼠中，葡萄糖预处理不引起乙醇给药后乙醛的积累。迄今为止的临床经验表明，GLUCOTROL发生双硫仑样酒精反应的发生率极低。

内分泌反应

的情况下低钠血症和抗利尿激素不适宜综合征(SIADH)分泌已被报道与此和其他磺脲类药物。

杂项

据报道，每50个接受GLUCOTROL治疗的患者中就有1个出现头晕、嗜睡和头痛。它们通常是短暂的，很少需要停止治疗。

实验室测试

与其他磺脲类药物相似的是GLUCOTROL的实验室检查异常模式。偶尔轻度至中度的升高血清谷LDH，碱性磷酸酶，包子，肌酐。报告黄疸1例。这些异常与GLUCOTROL的关系是不确定的，它们很少与临床症状相关。

上市后经验

在上市后监测中报告了以下不良事件

肝胆管的

胆汁淤积型和肝细胞型肝损伤伴黄疸的报道很少与格列吡嗪相关;如果发生这种情况，应停用GLUCOTROL。

药物的相互作用

某些药物可增强磺脲类药物的降糖作用，这些药物包括非甾体类抗炎药、某些唑类药物和其他高度结合蛋白的药物、水杨酸盐、磺胺类药，氯霉素，丙戊酸，香豆素，单胺氧化酶抑制剂，喹诺酮类药物和肾上腺素能阻滞剂．当这些药物被用于接受GLUCOTROL治疗的患者时，应密切观察患者是否出现低血糖。当这些药物从服用GLUCOTROL的患者中撤出时，应密切观察患者是否失去控制。在体外与人血清蛋白的结合研究表明，GLUCOTROL与甲苯丁胺的结合方式不同，不与水杨酸或双酚醇相互作用。然而，在将这些发现推断到临床情况和与这些药物一起使用GLUCOTROL时必须谨慎。

某些药物容易产生高血糖，并可能导致失控。这些药物包括噻嗪类药物和其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪类药物、甲状腺产品,雌激素口服避孕药苯妥英烟酸、拟交感神经药物、钙通道阻断药物和异烟肼。当这类药物给服用GLUCOTROL的患者时，应密切观察患者是否失去控制。当停用这类药物时，应密切观察患者是否出现低血糖。

据报道，口服咪康唑和口服降糖药可能相互作用导致严重的低血糖。这种相互作用是否也发生在咪康唑的静脉、外用或阴道制剂中尚不清楚。DIFLUCAN(氟康唑)和GLUCOTROL同时使用的效果已在安慰剂对照中得到证实交叉研究在正常志愿者中。所有受试者均单独接受GLUCOTROL治疗，随后给予100 mg DIFLUCAN单次口服，连续7天。氟康唑给药后GLUCOTROL AUC平均升高百分比为56.9%(范围:35 ~ 81)。

在评估科尔西韦兰对健康志愿者格列吡嗪ER药代动力学影响的研究中，当科尔西韦兰与格列吡嗪ER合用时，格列吡嗪AUC0-∞和Cmax分别降低12%和13%。当格列吡嗪ER在colesev仑前4小时给药时，格列吡嗪AUC0-∞或Cmax分别为-4%和0%，无显著变化。因此，应在使用colesevam之前至少4小时使用GLUCOTROL，以确保colesevam不会减少格列吡嗪的吸收。

警告

心血管死亡风险增加的特别警告:据报道，与单独饮食或饮食加胰岛素治疗相比，口服降糖药与心血管死亡率增加有关。这一警告是基于大学集团糖尿病项目(UGDP)进行的一项长期前瞻性临床试验，旨在评估降糖药物在预防或延缓非胰岛素依赖型糖尿病患者血管并发症方面的有效性。该研究涉及823名患者，他们被随机分配到四个治疗组(Diabetes, 19, supp. 2: 747 - 830,1970)。

UGDP报告说，接受饮食加固定剂量的tolbuamide(每天1.5克)治疗5至8年的患者心血管死亡率约为单独接受饮食治疗患者的2.5倍。没有观察到总死亡率的显著增加，但由于心血管死亡率的增加而停止使用甲苯丁胺，因此限制了研究显示总死亡率增加的机会。尽管对这些结果的解释存在争议，但UGDP研究的结果为这一警告提供了充分的基础。应告知患者使用GLUCOTROL和其他治疗方式的潜在风险和优势。

虽然本研究只纳入了磺脲类中的一种药物(甲苯丁胺)，但从安全的角度考虑，这一警告也可能适用于该类中的其他口服降糖药，因为它们在作用方式和化学结构上非常相似。

预防措施

一般

Macrovascular结果

目前还没有临床研究提供确凿的证据macrovascular使用GLUCOTROL或任何其他抗糖尿病药物来降低风险。

肾脏及肝脏疾病

的新陈代谢肾功能和/或肝功能受损的患者可能会减慢GLUCOTROL的排泄。如果低血糖发生在这类患者，可能会延长，并应采取适当的管理。

低血糖症

所有磺脲类药物都能引起严重的低血糖。正确的患者选择、剂量和指导对于避免低血糖发作很重要。肾功能不全或肝功能不全可引起血糖水平升高，后者也可降低糖异生能力，两者都增加严重低血糖反应的风险。老年人、体弱或营养不良的患者，以及肾上腺素或肾上腺素不全的患者垂体肾功能不全时，特别容易受到降糖药物的降糖作用。低血糖在老年人和服用-肾上腺素能阻断药物的人群中可能难以识别。当热量摄入不足、剧烈或长时间运动后、摄入酒精或使用一种以上降血糖药物时，更容易发生低血糖。

血糖失控

当患者在任何糖尿病治疗方案中稳定下来时，暴露于压力比如发烧，创伤如感染或手术，就可能发生失控。在这种情况下，可能需要停止使用GLUCOTROL并使用胰岛素。

在许多患者中，口服降糖药(包括GLUCOTROL)将血糖降至所需水平的效果在一段时间后会下降，这可能是由于糖尿病严重程度的进展或对药物的反应性降低。这种现象被称为继发性失败，以区别于原发性失败，原发性失败是指药物首次给药时对单个患者无效。

溶血性贫血

葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症患者用磺脲类药物治疗可导致溶血性贫血．由于GLUCOTROL属于磺脲类药物，有以下症状的患者应谨慎使用G6PD缺乏症应该考虑使用非磺脲类的替代品。在上市后的报告中，溶血性贫血也有报道，患者没有已知的G6PD缺乏症。

实验室测试

应定期监测血糖和尿糖。糖基化的测量血红蛋白可能有用。

致癌，诱变，生育障碍

对大鼠进行了为期20个月的研究，对小鼠进行了为期18个月的研究，剂量高达人体最大剂量的75倍，没有发现与药物有关的致癌性的证据。细菌和在活的有机体内致突变性试验均为阴性。对两性大鼠的研究表明，剂量高达人类剂量的75倍对生育能力没有影响。

怀孕

妊娠丙类

在大鼠生殖研究中发现，葡萄糖(格列吡嗪)在所有剂量水平(5-50 mg/kg)下均具有轻度胎儿毒性。其他磺脲类药物如甲磺丁酰胺和托拉唑酰胺也有类似的胎儿毒性。结果是围产期并被认为与GLUCOTROL的药理学(降糖)作用直接相关。在对老鼠和兔子的研究中，答案是否定的产生畸形的效果被发现了。目前还没有对孕妇进行充分和良好的对照研究。只有当潜在的益处证明对胎儿的潜在风险时，妊娠期间才应使用GLUCOTROL。

因为最近的信息表明，怀孕期间血糖水平异常与更高的发病率有关先天性异常，许多专家建议在怀孕期间使用胰岛素来维持血糖水平尽可能接近正常。

Nonteratogenic效果

在分娩时服用磺脲类药物的母亲所生的新生儿中有长期严重低血糖(4至10天)的报道。这种情况在使用半衰期较长的药物时更为常见。如果在怀孕期间使用GLUCOTROL，应在预产期前至少一个月停用。

哺乳期妇女

虽然不知道GLUCOTROL是否在人乳中排泄，但已知一些磺脲类药物在人乳中排泄。由于哺乳婴儿可能存在低血糖的潜在危险，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。如果停药，如果单靠饮食不足以控制血糖，应考虑胰岛素治疗。

儿童使用

对儿童的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

目前还没有确定GLUCOTROL的对照临床研究是否包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定与年轻受试者的反应差异。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。

过量

没有充分记录的经验，葡萄糖过量。所有试验物种的急性口服毒性极低(LD50大于4 g/kg)。

过量服用磺脲类药物，包括GLUCOTROL，可引起低血糖。无意识丧失或神经系统症状的轻度低血糖症状应积极治疗，口服葡萄糖并调整药物剂量和/或饮食模式。密切监测应继续，直到医生确信病人已脱离危险。严重的低血糖反应伴昏迷;癫痫发作，或其他神经系统损伤不常发生，但构成需要立即住院治疗的医疗紧急情况。如果诊断或怀疑低血糖昏迷，应给予患者静脉快速注射浓缩(50%)葡萄糖溶液。随后应持续输注更稀释(10%)的葡萄糖溶液，以使血糖维持在100mg /dL以上的水平。患者应密切监测至少24至48小时，因为低血糖可能在明显的临床恢复后复发。肝病患者血浆中葡萄糖的清除时间会延长。由于葡萄糖与蛋白质的广泛结合，透析不太可能有好处。

禁忌症

GLUCOTROL禁忌用于以下患者:

1. 已知对药物过敏。
2. 1型糖尿病2、糖尿病糖尿病酮症酸中毒昏迷或不昏迷。这种情况应该用胰岛素治疗。

临床药理学

作用机制

在实验动物中，GLUCOTROL的主要作用模式似乎是刺激胰岛组织β细胞分泌胰岛素，因此依赖于胰岛β细胞的功能。在人类中，GLUCOTROL似乎通过刺激胰腺胰岛素的释放来急剧降低血糖，这种效果依赖于胰岛中功能正常的β细胞。在长期给药过程中，GLUCOTROL降低血糖的机制尚未明确确立。对人类来说，葡萄糖在进食后刺激胰岛素分泌无疑是非常重要的。即使长期使用GLUCOTROL，空腹胰岛素水平也不会升高，但餐后胰岛素反应在治疗至少6个月后继续增强。糖尿病患者在口服GLUCOTROL后30分钟内对膳食产生胰岛素促胰岛素反应，但胰岛素水平升高不会持续超过进食时间。胰外效应可能参与了口服磺脲类降糖药的作用机制。

在一些患者中，单次服用GLUCOTROL后血糖控制可持续达24小时，即使此时血浆水平已降至峰值水平的一小部分(见药物动力学下文)。

一些患者最初没有反应，或逐渐失去对磺脲类药物的反应，包括GLUCOTROL。另外，对于一些对其他磺脲类药物无反应或停止反应的患者，GLUCOTROL可能有效。

其他影响

研究表明，GLUCOTROL治疗在控制血糖方面是有效的，而不会对血浆产生有害的改变脂蛋白NIDDM患者的治疗概况。在一项针对正常志愿者的安慰剂对照交叉研究中，GLUCOTROL没有抗利尿活性，事实上，它会导致游离水清除率的轻微增加。

药物动力学

人体对葡萄糖的胃肠道吸收是均匀、迅速和基本完全的。单次口服后1-3小时出现血药浓度峰值。不论是静脉注射还是口服，正常受试者的半衰期为2-4小时。代谢和排泄模式与两种给药途径相似，表明第一次代谢不显著。反复口服葡萄糖不会在血浆中积累。在正常志愿者中，口服剂量的总吸收和处置不受食物的影响，但吸收延迟了约40分钟。因此，糖尿病患者在试验餐前30分钟服用GLUCOTROL比在试验餐后服用更有效。研究了口服或静脉注射GLUCOTROL的志愿者血清中的蛋白质结合，发现两种给药方式一小时后的蛋白质结合率为98-99%。经静脉给药后，GLUCOTROL的表观分布容积为11升，表明其定位于腹腔内细胞外液舱。在小鼠的大脑或大脑中，放射自显像检测不到葡萄糖或代谢物脊髓男性或女性，也不是怀孕女性的胎儿。然而，在另一项研究中，在给予标记药物的大鼠胎儿中检测到极少量的放射性物质。

葡萄糖的代谢是广泛的，主要发生在肝脏。主要代谢物是无活性的羟基化产物和极性偶联物，主要通过尿液排出。只有不到10%不变的葡萄糖在尿液中被发现。

患者信息

应告知患者使用GLUCOTROL和其他治疗方式的潜在风险和优势。他们还应该被告知遵守饮食指导、定期锻炼计划以及定期检测尿液和/或血糖的重要性。

低血糖的风险，症状和治疗，以及条件使应向患者和负责任的家庭成员解释其发展情况。还应解释主要和次要故障。

为患者提供的医师咨询信息

开始治疗2型糖尿病应强调饮食是治疗的主要形式。热量限制和减肥是至关重要的在肥胖糖尿病病人。适当的饮食管理可能对控制血糖和高血糖症状有效。还应强调定期体育活动的重要性心血管应识别风险因素，并在可能的情况下采取纠正措施。使用GLUCOTROL或其他抗糖尿病药物必须被医生和患者视为饮食之外的治疗，而不是作为替代或作为避免饮食限制的方便机制。此外，单靠饮食控制血糖的丧失可能是短暂的，因此只需要短期服用GLUCOTROL或其他降糖药物。维持或停用GLUCOTROL或其他抗糖尿病药物应基于临床判断，并定期进行临床和实验室评估。