Geodon

描述

GEODON可作为口服胶囊(盐酸齐拉西酮)和注射(甲磺酸齐拉西酮)肌肉内的只使用。齐拉西酮是一种精神药物，在化学上与吩噻嗪或丁酰苯抗精神病药物代理。它的分子量为412.94(游离碱)，化学名称为:5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氢- 2h -吲哚-2- 1。C的实验式₂₁H₂₁ClN₄操作系统(齐拉西酮游离碱)表示如下结构式:

GEODON胶囊含有一种齐拉西酮的单水盐酸盐。化学上，盐酸齐拉西酮一水合物是5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氢- 2h -吲哚-2- 1-一盐酸盐一水合物。实验式是C₂₁H₂₁ClN₄OS•HCl•H₂O的分子量是467.42。盐酸齐拉西酮一水合物为白色至微粉红色粉末。

GEODON胶囊有20mg(蓝色/白色)、40mg(蓝色/蓝色)、60mg(白色/白色)和80mg(蓝色/白色)口服胶囊。GEODON胶囊含有盐酸齐拉西酮一水，乳糖，预糊化淀粉和硬脂酸镁。

注射用GEODON含有冻干形式的三水合甲磺酸齐拉西酮。化学上，三水合甲磺酸齐拉西酮是5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氢- 2h -吲哚-2- 1-甲磺酸三水合盐。实验式是C₂₁H₂₁ClN₄OS•ch_3.所以_3.H•3h₂O的分子量是563.09。

注射用GEODON以甲磺酸齐拉西酮的形式提供单剂量瓶(20mg齐拉西酮/mL，根据标签说明重组)[见]剂量和给药方法]．每mL注射用甲磺酸齐拉西酮(重组后)含有20 mg齐拉西酮和4.7 mg用294 mg磺基丁醚β-环糊精钠(SBECD)溶解的甲磺酸。

迹象

GEODON用于精神分裂症的治疗，作为双相躁狂或混合性发作的急性治疗的单一疗法，以及作为锂或丙戊酸盐的辅助疗法用于双相情感障碍的维持治疗。GEODON肌注用于精神分裂症患者的急性躁动。当在需要治疗的病症的可选治疗方案中作出决定时，开处方者应考虑与其他几种抗精神病药物相比，ziprasidone具有更大的延长QT/QTc间期的能力警告和注意事项]．在其他一些药物中，QTc间期的延长与引起点扭转型心律失常、潜在致命的多形态室性心动过速和猝死的能力有关。在许多情况下，这将导致应该先试验其他药物的结论。齐拉西酮是否会引起关节扭转或增加猝死率尚不清楚警告和注意事项]

精神分裂症

• GEODON适用于成人精神分裂症的治疗临床研究]．

双相I型障碍(急性混合发作或躁狂发作和辅助锂或丙戊酸盐的维持治疗)

• GEODON被认为是单药治疗成人躁狂或与双相I型障碍相关的混合性发作的急性治疗[见]临床研究]．
• GEODON可作为锂或丙戊酸盐的辅助药物用于成人双相I型障碍的维持治疗临床研究]．

精神分裂症患者躁动的急性治疗

• GEODON肌注适用于齐拉西酮治疗和需要肌注抗精神病药物快速控制躁动的精神分裂症成年患者的急性躁动临床研究]．

由于对已经口服齐拉西酮的精神分裂症患者肌注齐拉西酮的安全性尚无相关经验，因此不建议同时给药。

剂量和给药方法

GEODON胶囊的管理信息

GEODON胶囊与食物一起口服。整个吞下胶囊，不要打开、压碎或咀嚼胶囊。

精神分裂症

剂量的选择

GEODON胶囊的初始每日剂量为20毫克，每日两次，随食物服用。在一些患者中，每日剂量可根据个人临床状况进行调整，最高可达80mg，每日两次。如果有指示，剂量调整通常应间隔不少于2天，因为在1至3天内达到稳定状态。为了确保使用最低有效剂量，通常应在向上调整剂量前观察患者数周的改善情况。

在短期安慰剂对照临床试验中，每日两次的剂量范围为20毫克至100毫克，证明了对精神分裂症的疗效。在20mg ~ 80mg每日2次范围内有剂量反应的趋势，但结果不一致。一般不建议将剂量增加到每日两次，每次超过80毫克。在临床试验中还没有系统地评估每日两次100毫克以上剂量的安全性[见]临床研究]．

维持治疗

虽然没有足够的证据来回答接受齐拉西酮治疗的患者应该继续服用多长时间的问题，但一项对症状稳定的患者进行的维持研究表明，接受GEODON治疗的患者继续服用齐拉西酮或改用安慰剂的时间延迟了复发临床研究]．没有额外的好处证明剂量超过20毫克，每天两次。应定期对患者进行重新评估，以确定是否需要维持治疗。

双相I型障碍(急性混合发作或躁狂发作和辅助锂或丙戊酸盐的维持治疗)

躁狂或混合性发作的急性治疗

成人口服齐拉西酮的初始每日剂量为40毫克，每日两次，随食物服用。然后可在治疗的第二天将剂量增加至60mg或80mg每日两次，随后根据耐受性和疗效在40mg - 80mg每日两次范围内进行调整。在灵活剂量临床试验中，平均每日给药剂量约为120mg临床研究]．

维持治疗(作为锂或丙戊酸盐的辅助药物)

继续以患者最初稳定时的剂量进行治疗，在40毫克-80毫克范围内，每日两次，随餐服用。应定期对患者进行重新评估，以确定是否需要维持治疗临床研究]．

精神分裂症患者躁动的急性治疗

肌肉内的剂量

推荐剂量为10毫克至20毫克，根据需要施用，最大剂量为每天40毫克。10毫克的剂量可以每两小时给药;20毫克的剂量可以每4小时给药，最多可达40毫克/天。肌注齐拉西酮连续3天以上没有研究。

如果需要长期治疗，应尽快口服盐酸齐拉西酮胶囊代替肌内给药。

由于对已经口服齐拉西酮的精神分裂症患者肌注齐拉西酮的安全性尚无相关经验，因此不建议同时给药。

齐拉西酮肌内注射仅用于肌内注射，不应静脉注射。

肌内给药准备

注射用GEODON(甲磺酸齐拉西酮)只能肌内注射，不能静脉注射。单剂量瓶在给药前需要重新配制。

在药瓶中加入1.2 mL无菌注射用水，用力摇匀，直至药物全部溶解。每毫升重组溶液含有20毫克齐拉西酮。给药10mg，取0.5 mL重组溶液。给药20mg，取1.0 mL重组溶液。任何未使用的部分都应丢弃。由于本产品中不含防腐剂或抑菌剂，因此在制备最终溶液时必须采用无菌技术。本品不得与除注射用无菌水以外的其他药品和溶剂混用。在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查非注射药物是否有颗粒物质和变色。

如何提供

剂型及剂量

GEODON胶囊以胶囊颜色/大小区分，并以黑色墨水印上“Pfizer and ZDX[剂量强度]”或“Pfizer”和唯一编号。GEODON胶囊有20mg(蓝/白)、40mg(蓝/蓝)、60mg(白/白)和80mg(蓝/白)口服。它们以以下强度和包配置提供:

GEODON胶囊			GEODON胶囊
胶囊强度	(毫克)的印记		胶囊强度	(毫克)的印记
20.	ZDX 20	或	20.	396
40	ZDX 40		40	397
60	ZDX 60		60	398
80	比80年		80	399

注射用GEODON以甲磺酸齐拉西酮的形式提供单剂量瓶(20mg齐拉西酮/mL，根据标签说明重组)[见]剂量和给药方法]．每毫升注射用甲磺酸齐拉西酮(重组后)为无色至淡粉色溶液，含有20毫克齐拉西酮和4.7毫克甲磺酸，由294毫克磺基丁醚β-环糊精钠(SBECD)溶解。

储存和处理

GEODON胶囊以胶囊的颜色/大小来区分，并用黑色墨水印上“Pfizer and ZDX[剂量强度]”或“Pfizer”和唯一编号。GEODON胶囊有20mg(蓝/白)、40mg(蓝/蓝)、60mg(白/白)和80mg(蓝/白)口服。它们以以下强度和包配置提供:

包配置	胶囊强度(mg)	国家药品法典	印记
每瓶60瓶	20.	0049-0052-60或0049-0352-60	ZDX 20
每瓶60瓶	40	0049-0054-60或0049-0354-60	ZDX 40
每瓶60瓶	60	0049-0056-60或0049-0356-60	ZDX 60
每瓶60瓶	80	0049-0058-60或0049-0358-60	比80年

或

GEODON胶囊
包配置	胶囊强度(mg)	国防委员会	印记
每瓶60瓶	20.	0049-3960-60	396
每瓶60瓶	40	0049-3970-60	397
每瓶60瓶	60	0049-3980-60	398
每瓶60瓶	80	0049-3990-60	399

GEODON胶囊应在25°C(77°F)下保存;允许在15°C至30°C(59°F至86°F)范围内的偏移[见USP控制室温]．

GEODON注射用齐拉西酮为甲磺酸齐拉西酮单剂量瓶(20mg齐拉西酮/mL根据标签说明书重组)[见]剂量和给药方法]．每毫升注射用甲磺酸齐拉西酮(重组后)为无色至淡粉色溶液，含有20毫克齐拉西酮和4.7毫克甲磺酸，由294毫克磺基丁醚β-环糊精钠(SBECD)溶解。

注射用GEODON
包	浓度	国防委员会
一次性小瓶(每盒10个小瓶)	20毫克/毫升	0049-3920-83

注射用GEODON应保存在25°C(77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)范围内的偏移[见USP控制室温[以干形式]。避光。重组后，GEODON for Injection可以在避光条件下，在15°C至30°C(59°F至86°F)下储存24小时，或在2°C至8°C(36°F至46°F)下冷藏7天。

分销:辉瑞公司的Roeig分部，纽约，NY 10017。修订日期:2022年1月

副作用

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

口服齐拉西酮的临床试验包括大约5700名患者和/或暴露于一个或多个剂量齐拉西酮的正常受试者。在这5700人中，超过4800人是参加多剂量有效性试验的患者，他们的经验相当于大约1831患者年。这些患者包括:(1)4331名参加多剂量试验的患者，主要是精神分裂症患者，截至2000年2月5日，约有1698例患者年的暴露量;(2) 472名参与双相躁狂症试验的患者，代表了大约133患者年的暴露。另外127名双相情感障碍患者参加了一项长期维持治疗研究，约74.7患者年暴露于齐拉西酮。齐拉西酮治疗的条件和持续时间包括开放标签和双盲研究，住院和门诊研究，短期和长期暴露。

肌肉注射齐拉西酮的临床试验包括570名接受一次或多次齐拉西酮注射的患者和/或正常受试者。这些受试者中超过325人参加了涉及多剂量施用的试验。

通过收集自愿报告的不良反应经历，以及体检、生命体征、体重、实验室分析、心电图和眼科检查结果，得出暴露期间的不良反应。

所述不良反应的频率代表经历至少一次所列治疗中出现的不良反应的个体比例。如果在基线评估后第一次发生或在接受治疗时恶化，则认为反应是紧急的。

在口服齐拉西酮的短期安慰剂对照试验中观察到的不良反应

以下发现是基于短期安慰剂对照的精神分裂症(两项6周固定剂量试验和两项4周固定剂量试验)和双相躁狂(两项3周灵活剂量试验)的上市前试验，其中齐拉西酮的剂量范围为10至200mg /天。

短期安慰剂对照试验中常见的不良反应

以下不良反应是与齐拉西酮使用相关的最常观察到的不良反应(发生率为5%或更高)，而在安慰剂治疗的患者中未观察到相同的发生率(齐拉西酮发生率至少是安慰剂的两倍):

精神分裂症试验(见表11)

• 嗜眠症
• 呼吸道感染

双相障碍试验(见表12)

• 嗜眠症
• 锥体外系症状包括以下不良反应术语:锥体外系综合征、高张力、肌张力障碍、运动障碍、运动障碍、震颤、麻痹和抽搐。在双相躁狂症试验中，这些不良反应的发生率均不超过10%。
• 头晕包括头晕和头昏的不良反应。
• 静坐不能
• 视觉异常
• 衰弱
• 呕吐

精神分裂症

短期口服齐拉西酮安慰剂对照试验中与停药相关的不良反应

在短期安慰剂对照研究中，约4.1%(29/702)的齐拉西酮治疗患者因不良反应而停止治疗，而安慰剂组约为2.2%(6/273)。与退药相关的最常见反应是皮疹，齐拉西酮患者中有7例(1%)因皮疹退药，而安慰剂患者中没有警告和注意事项]．

在短期口服安慰剂对照试验中，齐拉西酮治疗患者的不良反应发生率为2%或以上

表11列举了主要是精神分裂症患者在急性治疗期间(长达6周)发生的治疗后出现的不良反应的发生率，四舍四入到最接近的百分比，仅包括那些在2%或以上的齐拉西酮治疗患者中发生的反应，以及齐拉西酮治疗患者的发生率高于安慰剂治疗患者的发生率。

表11:短期口服安慰剂对照试验中出现的治疗不良反应发生率-精神分裂症

身体系统/不良反应	报告反应的患者百分比
	齐拉西酮 (N = 702)	安慰剂 (N = 273)
整体身体
衰弱	5	3.
意外伤害	4	2
胸部疼痛	3.	2
心血管
心动过速	2	1
消化
恶心想吐	10	7
便秘	9	8
消化不良	8	7
腹泻	5	4
口干	4	2
厌食症	2	1
紧张
锥体外系症状*	14	8
嗜眠症	14	7
静坐不能	8	7
头晕__	8	6
呼吸
呼吸道感染	8	3.
鼻炎	4	2
咳嗽了	3.	1
皮肤和附属物
皮疹	4	3.
真菌皮炎	2	1
特殊的感觉
视觉异常	3.	2
*锥体外系症状包括以下不良反应术语:锥体外系综合征、高张力、肌张力障碍、运动障碍、运动障碍、震颤、麻痹和抽搐。在精神分裂症试验中，这些不良反应的发生率均不超过5%。™†头晕包括不良反应术语头晕和头晕。

短期、固定剂量、安慰剂对照试验中不良反应的剂量依赖性

对精神分裂症4个研究群体的剂量反应分析显示，以下不良反应与剂量有明显的关系:虚弱、体位性低血压、厌食症、口干、流涎增加、关节痛、焦虑、头晕、肌张力障碍、高张力、嗜睡、震颤、鼻炎、皮疹和视力异常。

锥体外系症状(EPS)

在短期安慰剂对照的精神分裂症试验中，齐拉西酮治疗的患者报告的EPS(包括不良反应术语锥体外系综合征、高张力、肌张力障碍、运动障碍、运动障碍、震颤、麻痹和抽搐)的发生率为14%，安慰剂组为8%。从辛普森-安格斯评定量表(针对EPS)和巴恩斯静坐症量表(针对静坐症)的试验中客观收集的数据一般没有显示齐拉西酮和安慰剂之间的差异。

肌张力障碍

类效应:在治疗的最初几天，易感个体可能出现肌张力障碍症状，肌肉群的长时间异常收缩。肌张力障碍症状包括:颈部肌肉痉挛，有时发展为喉咙紧绷、吞咽困难、呼吸困难和/或舌头突出。虽然这些症状可以在低剂量下发生，但在第一代抗精神病药物的高效力和高剂量下，它们发生得更频繁，更严重。急性肌张力障碍的风险在男性和年轻人群中观察到。

生命体征变化

齐拉西酮与直立性低血压有关警告和注意事项]

心电图变化

齐拉西酮与QTc间隔的增加有关警告和注意事项]．在精神分裂症试验中，齐拉西酮与每分钟1.4次的平均心率增加有关，而安慰剂患者的心率每分钟下降0.2次。

口服齐拉西酮上市前评价中观察到的其他不良反应

以下是COSTART术语列表，这些术语反映了在不良反应部分的介绍中定义的治疗出现的不良反应，这些不良反应是在3834名患者的数据库中，在精神分裂症试验中接受齐拉西酮治疗的多剂量> 4mg /天的患者报告的。所有报告的反应都包括在内，除了表11或标签上其他地方已经列出的反应、那些反应术语太过笼统而不能提供信息的反应、仅报告一次且不太可能严重危及生命的反应、正在治疗的疾病的一部分反应或作为背景反应常见的反应，以及被认为不太可能与药物相关的反应。需要强调的是，虽然报告的反应发生在齐拉西酮治疗期间，但并不一定是由齐拉西酮引起的。

不良反应进一步按身体系统分类，并根据以下定义按频率递减顺序列出:

频繁的-至少有1/100患者发生不良反应(≥1.0%的患者)(仅未在安慰剂对照试验结果表中列出的患者出现在本清单中);

罕见的- 1/100至1/1000患者发生不良反应(0.1-1.0%患者)

罕见的-不良反应发生率小于1/1000(<0.1%的患者)。

整体身体

频繁的腹痛、流感综合征、发热、不小心跌倒、面部水肿、寒战、光敏反应、侧腹疼痛、体温过低、机动车事故

心血管系统

频繁的心动过速，高血压，体位性低血压

罕见的心动过缓，心绞痛，心房颤动

罕见的一级房室传导阻滞、束支传导阻滞、静脉炎、肺栓塞、心脏肥大、脑梗死、脑血管意外、深血栓性静脉炎、心肌炎、血栓性静脉炎

消化系统

频繁的厌食、呕吐

罕见的直肠出血，吞咽困难，舌水肿

罕见的牙龈出血、黄疸、大便嵌塞、谷氨酰转肽酶增高、呕血、胆汁淤积性黄疸、肝炎、肝肿大、口腔白斑、脂肪肝沉积、黑黑

内分泌

罕见的甲状腺功能减退，甲状腺功能亢进，甲状腺炎

血液和淋巴系统

罕见的贫血、瘀斑、白细胞增多、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、淋巴结病

罕见的血小板减少症，低色性贫血，淋巴细胞增多症，单核细胞增多症，嗜碱性粒细胞增多症，淋巴水肿，红细胞增多症，血小板增多症

代谢和营养紊乱

罕见的口渴、转氨酶升高、外周水肿、高血糖、肌酸磷酸激酶升高、碱性磷酸酶升高、高胆固醇血症、脱水、乳酸脱氢酶升高、蛋白尿、低钾血症

罕见的BUN升高、肌酐升高、高脂血症、低胆固醇血症、高钾血症、低氯血症、低血糖、低钠血症、低蛋白血症、葡萄糖耐量降低、痛风、高氯血症、高尿酸血症、低钙血症、低血糖反应、低镁血症、酮症、呼吸性碱中毒

肌肉骨骼系统

频繁的肌痛

罕见的腱鞘炎

罕见的肌病

神经系统

频繁的躁动，锥体外系综合征，震颤，肌张力障碍，高张力，运动障碍，敌意，抽搐，感觉异常，精神错乱，眩晕，运动障碍，运动障碍，步态异常，眼部危象，感觉减退，共济失调，健忘症，齿轮强直，谵妄，张力不足，运动障碍，构音障碍，戒断综合征，舌骨综合征，舞蹈病，复视，协调失调，神经病变

罕见的麻痹

罕见的肌阵挛，眼球震颤，斜颈，周围感觉异常，斜视，反射增强，牙关紧闭

呼吸系统

频繁的呼吸困难

罕见的肺炎、鼻出血

罕见的咳血,喉头痉挛

皮肤和附属物

罕见的斑疹、荨麻疹、脱发、湿疹、剥脱性皮炎、接触性皮炎、囊泡性皮疹

特殊的感觉

频繁的真菌皮炎

罕见的结膜炎、眼干涩、耳鸣、睑炎、白内障、畏光

罕见的眼睛出血，视野缺损，角膜炎，角膜结膜炎

泌尿生殖系统

罕见的阳痿、射精异常、闭经、血尿、月经过多、女性泌乳、多尿、尿潴留、男性性功能障碍、性高潮减退、糖尿

罕见的男性乳房发育，阴道出血，夜尿，少尿，女性性功能障碍，子宫出血

双相情感障碍

躁狂或混合性发作的急性治疗

短期安慰剂对照试验中与停止治疗相关的不良反应

在短期安慰剂对照研究中，约6.5%(18/279)的齐拉西酮治疗患者因不良反应而停止治疗，而安慰剂组约为3.7%(5/136)。齐拉西酮治疗患者中与退出相关的最常见反应是静坐症、焦虑、抑郁、头晕、肌张力障碍、皮疹和呕吐，齐拉西酮患者中每种反应有2例(1%)退出，而安慰剂患者中每种反应有1例肌张力障碍和皮疹(1%)，其余不良反应无安慰剂患者。

在短期口服安慰剂对照试验中，齐拉西酮治疗患者的不良反应发生率为2%或以上

表12列举了双相躁狂症患者在急性治疗期间(长达3周)发生的治疗后出现的不良反应的发生率，四舍入到最接近的百分比，仅包括那些在2%或以上的齐拉西酮治疗患者中发生的反应，以及齐拉西酮治疗患者的发生率高于安慰剂治疗患者的发生率。

表12:短期口服安慰剂对照试验中治疗出现的不良反应发生率-躁狂症和双相情感障碍相关的混合性发作

身体系统/不良反应	报告反应的患者百分比
	齐拉西酮 (N = 279)	安慰剂 (N = 136)
整体身体
头疼	18	17
衰弱	6	2
意外伤害	4	1
心血管
高血压	3.	2
消化
恶心想吐	10	7
腹泻	5	4
口干	5	4
呕吐	5	2
增加唾液分泌	4	0
舌头水肿	3.	1
吞咽困难	2	0
肌肉骨骼
肌痛	2	0
紧张
嗜眠症	31	12
锥体外系症状*	31	12
头晕__	16	7
静坐不能	10	5
焦虑	5	4
感觉减退	2	1
语言障碍	2	0
呼吸
咽炎	3.	1
呼吸困难	2	1
皮肤和附属物
真菌皮炎	2	1
特殊的感觉
视觉异常	6	3.
*锥体外系症状包括以下不良反应术语:锥体外系综合征、高张力、肌张力障碍、运动障碍、运动障碍、震颤、麻痹和抽搐。在双相躁狂症试验中，这些不良反应的发生率均不超过10%。™†头晕包括不良反应术语头晕和头晕。

基于性别的相互作用的探索未发现基于这一人口统计学因素的不良反应发生有任何临床意义的差异。

肌内齐拉西酮

短期肌注齐拉西酮试验中齐拉西酮治疗患者的不良反应发生率为1%或以上

表13列举了1%或更多患者在肌注齐拉西酮急性治疗期间发生的治疗后出现的不良反应的发生率，四舍五入到最接近的百分比。

在这些研究中，最常观察到的与肌注齐拉西酮相关的不良反应(发生率为5%或更高)，且肌注齐拉西酮(高剂量组)的发生率至少是肌注齐拉西酮最低剂量组的两倍，包括头痛(13%)、恶心(12%)和嗜眠症(20%)。

表13:短期固定剂量肌肉注射试验中治疗后出现的不良反应发生率

身体系统/不良反应	报告反应的患者百分比
	齐拉西酮2毫克 (N = 92)	齐拉西酮10毫克 (N = 63)	齐拉西酮20毫克 (N = 41)
整体身体
头疼	3.	13	5
注射部位疼痛	9	8	7
衰弱	2	0	0
腹部疼痛	0	2	0
流感综合征	1	0	0
背部疼痛	1	0	0
心血管
体位性低血压	0	0	5
高血压	2	0	0
心动过缓	0	0	2
血管舒张	1	0	0
消化
恶心想吐	4	8	12
直肠出血	0	0	2
腹泻	3.	3.	0
呕吐	0	3.	0
消化不良	1	3.	2
厌食症	0	2	0
便秘	0	0	2
牙齿疾病	1	0	0
口干	1	0	0
紧张
头晕	3.	3.	10
焦虑	2	0	0
失眠	3.	0	0
嗜眠症	8	8	20.
静坐不能	0	2	0
搅动	2	2	0
锥体外系综合征	2	0	0
高渗性	1	0	0
齿轮刚度	1	0	0
感觉异常	0	2	0
人格障碍	0	2	0
精神病	1	0	0
语言障碍	0	2	0
呼吸
鼻炎	1	0	0
皮肤和附属物
疖病	0	2	0
出汗	0	0	2
泌尿生殖
痛经	0	2	0
阴茎异常勃起	1	0	0

上市后经验

在批准后使用GEODON期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

自上市以来收到的未列出的不良反应报告包括以下罕见事件:心动过速，扭转点(在多种混杂因素的存在下)，[参见警告和注意事项]；消化系统障碍:舌头肿胀;生殖系统乳房疾病:乳溢，阴茎异常勃起;神经系统疾病:面部下垂;安定药恶性并发症状5 -羟色胺综合征(单独使用或与血清素类药物联合使用);迟发性运动障碍;精神疾病:失眠;躁狂/轻度躁狂;皮肤及皮下组织紊乱:过敏反应(如过敏性皮炎，血管性水肿，口面部水肿;荨麻疹)、皮疹、药物反应嗜酸性粒细胞和全身症状(DRESS);泌尿生殖系统疾病:尿床，尿失禁;血管障碍:体位性低血压，晕厥。

药物的相互作用

药物-药物相互作用可以是药效学(联合药理作用)或药代动力学(血浆水平的改变)。齐拉西酮与其他药物联合使用的风险评估如下。所有的相互作用研究都是口服齐拉西酮进行的。根据齐拉西酮的药效学和药代动力学特征，可以预测可能的相互作用:

代谢途径

大约三分之二的齐拉西酮通过化学还原的组合代谢谷胱甘肽以及醛氧化酶的酶还原。目前尚无临床相关的醛氧化酶抑制剂或诱导剂。不到三分之一的齐拉西酮代谢清除是由细胞色素P450催化氧化介导的。

体外研究

一项利用人肝微粒体的体外酶抑制研究表明，齐拉西酮对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4的抑制作用很小，因此不太可能干扰肝微粒体新陈代谢主要由这些酶代谢的药物。由于移位，与齐拉西酮发生药物相互作用的可能性很小[见]临床药理学]．

药效学相互作用

齐拉西酮不应与任何延长QT间期的药物合用禁忌症]．

考虑到齐拉西酮对中枢神经系统的主要作用，与其他中枢作用药物联合使用时应谨慎。

因为它有诱导的潜力低血压，齐拉西酮可以增强某些药物的作用抗高血压代理。

齐拉西酮可拮抗左旋多巴和多巴胺受体激动剂。

药代动力学的相互作用

卡马西平

卡马西平是CYP3A4的诱导剂;给药200 mg，每日两次，连续21天，齐拉西酮AUC下降约35%。当使用较高剂量的卡马西平时，这种效果可能更大。

酮康唑

酮康唑是一种有效的CYP3A4抑制剂，剂量为400 mg QD，连续5天，使齐拉西酮的AUC和Cmax增加约35-40%。其他CYP3A4抑制剂预计也会有类似的效果。

西咪替丁

西咪替丁800mg QD连用2天对齐拉西酮药代动力学无影响。

抗酸剂

Maalox®与齐拉西酮共给药30 mL对齐拉西酮的药代动力学无影响。

锂

齐拉西酮40毫克，每日两次，与锂450mg，每日两次，连续7天不影响锂的稳态水平或肾脏清除率。在一项双相情感障碍患者的维持试验中，齐拉西酮辅助锂治疗不影响平均治疗锂水平。

口服避孕药

体内研究显示齐拉西酮对小鼠的药代动力学没有影响雌激素或孕酮组件。齐拉西酮剂量为20mg，每日两次，不影响同时服用口服避孕药的药代动力学，乙炔雌二醇(0.03 mg)和levonorgestrel(0.15毫克)。

右美沙芬

与体外实验结果一致，在正常健康志愿者中进行的一项研究表明齐拉西酮不会改变小鼠的代谢右美沙芬CYP2D6模型底物，到其主要代谢物右旋孤儿。尿右美沙芬/右美沙芬比值无统计学意义变化。

丙戊酸钠

由于两种药物缺乏共同的代谢途径，齐拉西酮与丙戊酸的药代动力学相互作用不太可能发生。在一项双相情感障碍患者的维持试验中，齐拉西酮辅助丙戊酸剂量不影响平均治疗丙戊酸水平。

其他伴随药物治疗

在对照临床试验中，对精神分裂症患者的群体药代动力学分析未发现与苯托品、心得安或劳拉西泮有任何临床显著的药代动力学相互作用的证据。

食物交互

在饲养条件下，20mg剂量的绝对生物利用度约为60%。在有食物的情况下，齐拉西酮的吸收量增加了两倍临床药理学]．

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

老年痴呆相关精神病患者死亡率增高

老年患者痴呆相关的精神病服用抗精神病药物会增加死亡风险。对17项安慰剂对照试验(模态持续时间为10周)的分析，主要针对服用非典型的抗精神病药物研究显示，药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者的1.6至1.7倍。在典型的10周对照试验中，接受药物治疗的患者的死亡率约为4.5%，而安慰剂组的死亡率约为2.6%。

虽然死亡原因各不相同，但大多数死亡似乎是其中之一心血管(例如,心脏衰竭如猝死)或传染性疾病(如:肺炎)。GEODON未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者。(见黑框警告，警告和注意事项]．

老年痴呆相关精神病患者的脑血管不良反应，包括中风

在老年痴呆患者的安慰剂对照试验中，随机分配到利培酮、阿立哌唑和奥氮平的患者有更高的发病率中风和短暂性脑缺血发作包括致命的中风。GEODON未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者黑框警告和警告和注意事项]．

QT延长与猝死风险

齐拉西酮应避免与其他已知会延长QTc间隔的药物合用[见]禁忌症和药物的相互作用]．此外，临床医生应该警惕其他药物的识别，这些药物一直被观察到延长QTc间隔。这些药物不应与齐拉西酮一起开处方。齐拉西酮也应避免在患者先天性长QT综合征对于有心律失常病史的患者[见]禁忌症]．

直接比较口服齐拉西酮与其他几种有效治疗心绞痛的药物QT/QTc延长效果的研究精神分裂症在病人志愿者中进行。在试验的第一阶段，在单独给药时获得最大血浆浓度时的心电图。在试验的第二阶段，当药物与药物的CYP4503A4代谢抑制剂共同施用时，在最大血浆浓度时获得心电图。

在研究的第一阶段，使用基于样本的校正去除心率对QT间期的影响，计算每种药物相对于基线的QTc的平均变化。相对于基线，齐拉西酮的QTc平均增加幅度比四种比较药物(利培酮、奥氮平、喹硫平和氟哌啶醇)大约9至14毫秒，但比硫硝嗪的延长幅度小约14毫秒。

在第二阶段的研究中，齐拉西酮对QTc长度的影响并没有因为代谢抑制剂(酮康唑200mg，每日两次)的存在而增强。

在成人安慰剂对照试验中，口服齐拉西酮在推荐的最高日剂量为160毫克时，QTc间隔比安慰剂增加了约10毫秒。在口服齐拉西酮的临床试验中，接受GEODON治疗的2/2988(0.06%)患者和接受安慰剂治疗的1/440(0.23%)患者的心电图显示QTc间隔超过了潜在的临床相关阈值500毫秒。在齐拉西酮治疗的患者中，两例病例均未显示齐拉西酮的作用。1例患者有长期QTc病史，筛查测量值为489 msec;齐拉西酮组QTc为503 msec。另一名患者在齐拉西酮治疗结束时的QTc为391毫秒，在改用硫硝嗪后，QTc测量值为518和593毫秒。

一些延长QT/QTc间期的药物与点扭转和不明原因猝死的发生有关。QT/QTc延长与扭转角的关系在较大的增加(20毫秒及以上)时最为明显，但也有可能较小的QT/QTc延长也可能增加风险，或在易感个体中增加风险。虽然在上市前研究中未观察到足尖扭转与齐拉西酮的使用有关，而且经验也太有限，不能排除增加的风险，但上市后的报道很少(存在多种混杂因素)[见]不良反应]．

一项评估肌注齐拉西酮延长QT/QTc效果的研究，以肌注氟哌啶醇为对照，在患者志愿者中进行。在试验中，两次注射齐拉西酮(20 mg然后30 mg)或氟哌啶醇(7.5 mg然后10 mg)，间隔4小时，在最大血浆浓度时获得心电图。注意30mg肌肉注射齐拉西酮比推荐治疗剂量高50%。使用基于样本的校正，去除心率对QT间期的影响，计算每种药物相对于基线的QTc的平均变化。齐拉西酮第一次注射后QTc较基线平均增加4.6 msec，第二次注射后增加12.8 msec。氟哌啶醇第一次注射后QTc较基线平均增加6.0 msec，第二次注射后增加14.7 msec。在本研究中，没有患者QTc间隔超过500毫秒。

与其他抗精神病药物和安慰剂一样，在按推荐剂量服用齐拉西酮的患者中也有不明原因猝死的报道。齐拉西酮上市前的经验并没有显示与其他抗精神病药物或安慰剂相比齐拉西酮有额外的死亡风险，但是暴露的程度是有限的，特别是作为活性对照和安慰剂的药物。然而，与其他几种抗精神病药物相比，齐拉西酮的QTc长度延长更大，这增加了齐拉西酮猝死风险高于其他可用的精神分裂症治疗药物的可能性。在选择替代药品时需要考虑这种可能性[见]适应症及用法]．

某些情况下，与使用延长QTc间隔的药物有关，可能会增加发生椎体扭转和/或猝死的风险，包括(1)心动过缓;（2）低钾血或低镁症;(3)合用其他延长QTc间隔的药物;(4)先天性QT间期延长。

建议考虑使用齐拉西酮治疗的患者有明显的风险电解液紊乱，特别是低钾血症，有基线血清钾还有镁的测量。低钾血症(和/或低镁血症)可增加QT间期延长的风险心律失常。低血钾可由以下因素引起利尿剂治疗，腹泻和其他原因。低血清钾和/或镁的患者在继续治疗前应补充这些电解质。它是至关重要的在齐拉西酮治疗期间引入利尿剂治疗的患者定期监测血清电解质。持续延长QTc间隔也可能增加进一步延长和心律失常的风险，但尚不清楚常规筛查心电图检测此类患者的措施是有效的。相反，齐拉西酮应避免患者有明显的心血管病史，如QT间期延长，最近急性心肌梗死无代偿性心力衰竭或心律失常。发现QTc持续测量值>500 msec的患者应停用齐拉西酮。

对于服用齐拉西酮的患者，如果出现了可能表明发生点扭转的症状，例如头晕，心慌或晕厥时，开处方者应开始进一步评估，例如，动态心电图监测可能有用。

抗精神病药恶性综合征(NMS)

据报道，一种潜在的致命症状复合体有时被称为抗精神病药恶性综合征(NMS)，与抗精神病药物的使用有关。NMS的临床表现为高热、肌肉僵硬、精神状态改变和自主神经不稳定(不规则)的证据脉冲或血压、心动过速、出汗和心律失常)。其他症状可能包括肌酐磷酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解),急性肾衰竭。

该综合征患者的诊断评价是复杂的。在作出诊断时，重要的是要排除临床表现包括严重内科疾病(如肺炎、全身感染等)和未经治疗或治疗不充分的锥体外系体征和症状(每股收益)。的其他重要考虑鉴别诊断包括中央抗胆碱能毒性,中暑药物热和原发性中枢神经系统(中枢神经系统)病理。

NMS的管理应包括:(1)立即停用抗精神病药物和其他非同步治疗必需的药物;(2)强化有症状的治疗医疗监测;(3)治疗任何伴随的严重的医疗问题，并有专门的治疗方法。对于NMS的具体药物治疗方案尚无普遍共识。

如果患者从NMS康复后需要抗精神病药物治疗，则应仔细考虑再次引入药物治疗的可能性。由于已有NMS复发的报道，应仔细监测患者。

严重皮肤不良反应

药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)

齐拉西酮暴露引起嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)的药物反应已有报道。DRESS由下列三种或三种以上的组合组成:皮肤的反应(如皮疹或剥脱性皮炎)、嗜酸性粒细胞增多、发热、淋巴结病以及一种或多种系统性并发症，比如肝炎，性肾炎、肺炎、心肌炎,心包炎。衣着有时是致命的。如怀疑有DRESS，停用齐拉西酮。

其他严重皮肤不良反应

其他严重的皮肤不良反应，如史蒂文斯—约翰逊综合征，已经有齐拉西酮暴露的报道。严重的皮肤不良反应有时是致命的。如果怀疑有严重的皮肤不良反应，停用齐拉西酮。

迟发性运动障碍

一种可能不可逆的综合征非自愿的在美国，接受抗精神病药物治疗的患者可能出现运动障碍。虽然患病率该综合征在老年人，特别是老年妇女中发病率最高，在抗精神病药物治疗开始时，不可能依靠患病率估计来预测哪些患者可能会出现该综合征。抗精神病药物是否在导致迟发性痴呆的可能性上有所不同运动障碍是未知的。

发展为迟发性运动障碍的风险及其不可逆转的可能性被认为随着治疗时间的延长和给患者的抗精神病药物总累积剂量的增加而增加。然而，在相对较短的低剂量治疗期后，该综合征可以发展，尽管不太常见。

对于已确定的迟发性运动障碍病例，没有已知的治疗方法，尽管如果停止抗精神病药物治疗，该综合征可能部分或完全缓解。然而，抗精神病药物本身可能会抑制(或部分抑制)该综合征的体征和症状，从而可能掩盖潜在的过程。症状抑制对该综合征长期病程的影响尚不清楚。

考虑到这些因素，齐拉西酮的处方应尽可能减少迟发性运动障碍的发生。慢性抗精神病药物治疗一般应保留给患有精神分裂症的患者慢性疾病(1)已知对抗精神病药物有反应，(2)对他们来说，没有其他同样有效但潜在危害更小的治疗方法。对于需要慢性治疗的患者，应寻求能产生满意临床反应的最小剂量和最短治疗时间。应定期重新评估是否需要继续治疗。

如果服用齐拉西酮的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停药。然而，尽管存在这种综合征，一些患者可能需要齐拉西酮治疗。

代谢变化

非典型抗精神病药物与代谢变化相关，可能增加心血管疾病的发病率脑血管风险。这些代谢变化包括高血糖，血脂异常和体重增加。虽然这类药物中的所有药物都被证明会产生一些代谢变化，但每种药物都有其特定的风险特征。

高血糖和糖尿病

高血糖和糖尿病，在某些情况下，极端和与酮症酸中毒或hyperosmolar在非典型抗精神病药物治疗的患者中有昏迷或死亡的报道。很少有高血糖或糖尿病在接受GEODON治疗的患者中虽然使用GEODON治疗的患者较少，但尚不清楚这种更有限的经验是否是此类报告缺乏的唯一原因。非典型抗精神病药物使用与血糖异常之间关系的评估因精神分裂症患者糖尿病背景风险增加和普通人群糖尿病发病率增加的可能性而变得复杂。鉴于这些混杂因素，非典型抗精神病药物使用与高血糖相关不良反应之间的关系尚不完全清楚。使用非典型抗精神病药物治疗的患者高血糖相关不良反应的精确风险估计尚无。

确诊为糖尿病的患者开始服用非典型抗精神病药物后，应定期监测血糖控制恶化情况。有糖尿病危险因素的患者(例如:肥胖(如有糖尿病家族史)开始使用非典型抗精神病药物的患者应接受空腹血糖在治疗开始时和治疗期间定期检测。任何接受非典型抗精神病药物治疗的患者都应监测高血糖症状，包括烦渴，多尿症多食症和虚弱。在非典型抗精神病药物治疗期间出现高血糖症状的患者应禁食血糖测试。在一些病例中，停用非典型抗精神病药物后，高血糖已经消失;然而，尽管停用了可疑药物，一些患者仍需要继续抗糖尿病治疗。

汇集了短期精神分裂症安慰剂对照研究数据双相情感障碍如表1-4所示。注意，对于精神分裂症和双相情感障碍的灵活剂量研究，每个受试者根据受试者的模式日剂量被分类为低(20-40 mg BID)或高(60-80 mg BID)剂量。在分类变化表中，百分比(%列)计算为100 × (n/ n)。

表1:成人精神分裂症患者短期(最多6周)、安慰剂对照、固定剂量、口服齐拉西酮、单药治疗试验中葡萄糖*与基线的平均变化

平均随机血糖变化从基线mg/dL (N)
齐拉西酮						安慰剂
5毫克BID	20mg BID	40毫克BID	60毫克BID	80毫克BID	100mg BID
-1.1 (N = 45)	+ 2.4 (N = 179)	-0.2 (N = 146)	-0.5 (N = 119)	-1.7 (N = 104)	+ 4.1 (N = 85)	+ 1.4 (N = 260)
*“随机”血糖测量 -空腹/非空腹状态未知

表2:成人精神分裂症患者短期(最多6周)、安慰剂对照、固定剂量、口服齐拉西酮、单药治疗试验中葡萄糖*的分类变化

实验室分析物	类别从基线更改(至少一次)	治疗手臂	N	n (%)
随机的葡萄糖	正常到高(< 100mg /dL至≥126mg /dL)	齐拉西酮	438	77例(17.6%)
		安慰剂	169	26 (15.4%)
	边缘到高(≥100mg /dL和< 126mg /dL到≥126mg /dL)	齐拉西酮	159	54 (34.0%)
		安慰剂	66	22 (33.3%)
*“随机”血糖测量 -空腹/非空腹状态未知

在精神分裂症的长期(至少1年)、安慰剂对照、灵活剂量研究中，齐拉西酮20-40 mg BID随机葡萄糖从基线的平均变化为-3.4 mg/dL (N=122);齐拉西酮60 ~ 80 mg的BID为+1.3 mg/dL (N=10);安慰剂组为+0.3 mg/dL (N=71)。

表3:血糖*短期(最多6周)、安慰剂对照、灵活剂量、口服齐拉西酮、单药治疗双相情感障碍成人患者的基线平均变化

平均空腹血糖变化从基线mg/dL (N)
齐拉西酮		安慰剂
低剂量:BID 20- 40mg	高剂量:BID 60- 80mg
+ 0.1 (N = 206)	+ 1.6 (N = 166)	+ 1.4 (N = 287)
*禁食

表4:葡萄糖*短期(长达6周)、安慰剂对照、灵活剂量、口服齐拉西酮、单药治疗试验在成年双相情感障碍患者中的分类变化

实验室分析物	类别从基线更改(至少一次)	治疗手臂	N	n (%)
空腹血糖	正常到高(< 100mg /dL至≥126mg /dL)	齐拉西酮	272	5 (1.8%)
		安慰剂	210	2 (1.0%)
	边缘到高(≥100mg /dL和< 126mg /dL到≥126mg /dL)	齐拉西酮	79	12 (15.2%)
		安慰剂	71	7 (9.9%)
*禁食

血脂异常

不受欢迎的改变脂质已在非典型抗精神病药物治疗的患者中观察到。表5-8列出了精神分裂症和双相情感障碍短期安慰剂对照研究的汇总数据。

表5:成年精神分裂症患者短期(长达6周)、安慰剂对照、固定剂量、口服齐拉西酮单药治疗试验中脂质*与基线的平均变化

与基线相比平均脂质变化mg/dL (N)
实验室分析物	齐拉西酮						安慰剂
	5毫克BID	20mg BID	40毫克BID	60毫克BID	80毫克BID	100mg BID
甘油三酸酯	-12.9 (N = 45)	-9.6 (N = 181)	-17.3 (N = 146)	-0.05 (N = 120)	-16.0 (N = 104)	+ 0.8 (N = 85)	-18.6 (N = 260)
总胆固醇	-3.6 (N = 45)	-4.4 (N = 181)	-8.2 (N = 147)	-3.6 (N = 120)	-10.0 (N = 104)	-3.6 (N = 85)	-4.7 (N = 261)
*“随机”脂质测量，禁食/非禁食状态未知

表6:短期(长达6周)、安慰剂对照、固定剂量、口服齐拉西酮单药治疗成年精神分裂症患者的血脂*分类变化

实验室分析物	类别从基线更改(至少一次)	治疗手臂	N	n (%)
甘油三酸酯	增加≥50mg /dL	齐拉西酮	681	232例(34.1%)
		安慰剂	260	53 (20.4%)
	正常到高(< 150mg /dL至≥200mg /dL)	齐拉西酮	429	63例(14.7%)
		安慰剂	152	12 (7.9%)
	边缘到高(≥150mg /dL和< 200mg /dL到≥200mg /dL)	齐拉西酮	92	43 (46.7%)
		安慰剂	41	12 (29.3%)
总胆固醇	增加≥40mg /dL	齐拉西酮	682	76例(11.1%)
		安慰剂	261	26 (10.0%)
	正常到高(< 200mg /dL至≥240mg /dL)	齐拉西酮	380	15 (3.9%)
		安慰剂	145	0 (0.0%)
	边缘到高(≥200mg /dL和< 240mg /dL到≥240mg /dL)	齐拉西酮	207	56 (27.1%)
		安慰剂	82	22 (26.8%)
*“随机”脂质测量，禁食/非禁食状态未知

在精神分裂症的长期(至少1年)、安慰剂对照、灵活剂量研究中，平均从基线随机变化甘油三酸酯齐拉西酮20 ~ 40 mg的BID为+26.3 mg/dL (N=15);齐拉西酮60 ~ 80 mg的BID为-39.3 mg/dL (N=10);安慰剂组为+12.9 mg/dL (N=9)。在精神分裂症的长期(至少1年)、安慰剂对照、灵活剂量研究中，随机总平均变化基线胆固醇齐拉西酮20 ~ 40 mg的BID为+2.5 mg/dL (N=14);齐拉西酮60 ~ 80 mg BID为-19.7 mg/dL (N=10);安慰剂组为-28.0 mg/dL (N=9)。

表7:脂质*在短期(长达6周)、安慰剂对照、灵活剂量、口服齐拉西酮单药治疗双相情感障碍成人患者的基线平均变化

实验室分析物	与基线相比的平均变化mg/dL (N)
	齐拉西酮		安慰剂
	低剂量:BID 20- 40mg	高剂量:BID 60- 80mg
空腹甘油三酯	+ 0.95 (N = 206)	-3.5 (N = 165)	+ 8.6 (N = 286)
空腹总胆固醇	-2.8 (N = 206)	-3.4 (N = 165)	-1.6 (N = 286)
空腹LDL -胆固醇	-3.0 (N = 201)	-3.1 (N = 158)	-1.97 (N = 270)
空腹高密度脂蛋白胆固醇	-0.09 (N = 206)	+ 0.3 (N = 165)	-0.9 (N = 286)
*禁食

表8:短期(长达6周)、安慰剂对照、灵活剂量、口服齐拉西酮单药治疗双相情感障碍成人患者的血脂*分类变化

实验室分析物	类别从基线更改(至少一次)	治疗手臂	N	n (%)
空腹甘油三酯	增加≥50mg /dL	齐拉西酮	371	66例(17.8%)
		安慰剂	286	62例(21.7%)
	正常到高(< 150mg /dL至≥200mg /dL)	齐拉西酮	225	15 (6.7%)
		安慰剂	179	13 (7.3%)
	边缘到高(≥150mg /dL和< 200mg /dL到≥200mg /dL)	齐拉西酮	58	16 (27.6%)
		安慰剂	47	14 (29.8%)
空腹总胆固醇	增加≥40mg /dL	齐拉西酮	371	30 (8.1%)
		安慰剂	286	13 (4.5%)
	正常到高(< 200mg /dL至≥240mg /dL)	齐拉西酮	204	5 (2.5%)
		安慰剂	151	2 (1.3%)
	边缘到高(≥200mg /dL和< 240mg /dL到≥240mg /dL)	齐拉西酮	106	10 (9.4%)
		安慰剂	87	15 (17.2%)
空腹LDL -胆固醇	增加≥30mg /dL	齐拉西酮	359	39 (10.9%)
		安慰剂	270	17 (6.3%)
	正常到高(< 100mg /dL ~≥160mg /dL)	齐拉西酮	115	0 (0%)
		安慰剂	89	1 (1.1%)
	边缘到高(≥100mg /dL和< 160mg /dL到≥160mg /dL)	齐拉西酮	193	18 (9.3%)
		安慰剂	141	14 (9.9%)
禁食高密度脂蛋白	正常(>= 40mg /dL)到低(< 40mg /dL)	齐拉西酮	283	22 (7.8%)
		安慰剂	220	24 (10.9%)
*禁食

体重增加

非典型抗精神病药物的使用导致体重增加。建议监测体重。表9-10列出了精神分裂症和双相情感障碍短期安慰剂对照研究的汇总数据。

表9:成年精神分裂症患者短期(长达6周)、安慰剂对照、固定剂量、口服齐拉西酮单药治疗试验的体重平均变化

齐拉西酮						安慰剂
5毫克BID	20mg BID	40毫克BID	60毫克BID	80毫克BID	100mg BID
平均体重(kg)与基线的变化(N)
+ 0.3 (N = 40)	+ 1.0 (N = 167)	+ 1.0 (N = 135)	+ 0.7 (N = 109)	+ 1.1 (N = 97)	+ 0.9 (N = 74)	-0.4 (227)
体重较基线增加> 7%的患者比例(N)
0.0% (N = 40)	9.0% (N = 167)	10.4% (N = 135)	7.3% (N = 109)	15.5% (N = 97)	10.8% (N = 74)	4.0% (N = 227)

在精神分裂症的长期(至少1年)、安慰剂对照、灵活剂量研究中，齐拉西酮20-40 mg BID的基线体重平均变化为-2.3 kg (N=124);齐拉西酮60-80 mg的BID为+2.5 kg (N=10);安慰剂组为-2.9 kg (N=72)。在同样的长期研究中，服用齐拉西酮20-40 mg BID后体重较基线增加≥7%的受试者比例为5.6% (N=124);齐拉西酮60-80 mg组BID为20.0% (N=10)，安慰剂组BID为5.6% (N=72)。在一项长期(至少1年)、安慰剂对照、固定剂量的精神分裂症研究中，齐拉西酮20mg BID较基线体重的平均变化为-2.6 kg (N=72);齐拉西酮40 mg BID为-3.3 kg (N=69);齐拉西酮80 mg BID为-2.8 kg (N=70)，安慰剂为-3.8 kg (N=70)。在同一项长期固定剂量精神分裂症研究中，服用齐拉西酮20mg BID后体重较基线增加≥7%的受试者比例为5.6% (N=72);齐拉西酮40 mg组BID为2.9% (N=69); for ziprasidone 80 mg BID was 5.7% (N=70) and for placebo was 2.9% (N=70).

表10:短期(最多6周)、安慰剂对照、灵活剂量、口服齐拉西酮单药治疗双相情感障碍成年患者的体重变化总结:

	齐拉西酮	安慰剂
低剂量:BID 20- 40mg	高剂量*:60-80毫克BID
平均体重(kg)与基线的变化(N)
+ 0.4 (N = 295)	+ 0.4 (N = 388)	+ 0.1 (N = 451)
体重较基线增加≥7%的患者比例(N)
2.4% (N = 295)	4.4% (N = 388)	1.8% (N = 451)
*请注意，在高剂量组中，有2名受试者每日总剂量为200毫克，1名受试者每日总剂量为100毫克。

精神分裂症

在4个4周和6周的安慰剂对照精神分裂症临床试验中，比较了符合体重增加标准≥7%的患者比例，显示齐拉西酮(10%)的体重增加发生率高于安慰剂(4%)。齐拉西酮患者的中位体重增加了0.5 kg，而安慰剂患者的中位体重没有变化。在这组临床试验中，体重增加被报道为不良反应的齐拉西酮和安慰剂患者分别为0.4%和0.4%。在齐拉西酮长期治疗期间，在基线的基础上对患者进行分类身体质量指数（身体质量指数)显示，与正常(23-27)或体重正常者相比，低BMI(<23)患者的平均体重增加最大，临床显著体重增加(>体重的7%)的发生率最高超重患者(> 27)。基线BMI值“低”的患者体重平均增加1.4公斤，基线BMI值“正常”的患者体重平均没有变化，基线BMI值“高”的患者体重平均减少1.3公斤。

双相情感障碍

在一项为期6个月的安慰剂对照双相维持研究中，齐拉西酮作为锂或丙戊酸盐辅助治疗的成年人，在双盲期间，齐拉西酮和安慰剂治疗组完成6个月复发观察的临床显著体重增加(≥7%体重)的发生率为5.6%。对这些发现的解释应考虑到只有对齐拉西酮有足够耐受性的患者才进入双盲研究阶段，并且在开放标签阶段有大量患者退出。

皮疹

在齐拉西酮的上市前试验中，约5%的患者出现皮疹和/或荨麻疹，其中约六分之一的患者停止治疗。皮疹的发生与齐拉西酮的剂量有关，尽管这一发现也可以解释为高剂量患者暴露时间较长。一些皮疹患者有相关全身性疾病的体征和症状，如白细胞升高。大多数患者通过辅助治疗迅速改善抗组胺药或类固醇和/或齐拉西酮停药后，所有发生这些反应的患者均报告完全康复。在出现皮疹时，另作选择病因不能确诊，齐拉西酮应停用。

直立性低血压

齐拉西酮可诱导直立性低血压伴头晕、心动过速，部分患者伴晕厥，尤其是在初始剂量滴定期，可能反映其α - 1肾上腺素能性拮抗剂属性。使用齐拉西酮治疗的患者中有0.6%出现晕厥。

齐拉西酮的使用应特别谨慎的患者已知心血管病(历史心肌梗死或缺血性心脏病(心力衰竭或传导异常)，脑血管疾病，或者条件使患者出现低血压(脱水);血容量减少以及抗高血压药物治疗)。

瀑布

抗精神病药物(包括GEODON)可能导致嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他伤害。对于患有可能加重这些影响的疾病、状况或药物的患者，在开始抗精神病药物治疗时完成跌倒风险评估，对长期抗精神病药物治疗的患者进行复发性评估。

白细胞减少症，中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症

在临床试验和上市后的经验，事件白血球减少症/嗜中性白血球减少症已被报道暂时与抗精神病药物有关。粒细胞缺乏症(包括死亡病例)也有报告。

白细胞减少/中性粒细胞减少的可能危险因素包括先前存在的低水平白细胞计数（白细胞)和药物性白细胞减少/中性粒细胞减少史。既往存在低白细胞或有药物性白细胞减少/中性粒细胞减少史的患者应进行检查全血计数（加拿大广播公司)在治疗的最初几个月经常监测，并且在没有其他致病因素的情况下，在白细胞下降的第一个迹象时应停止使用GEODON。

中性粒细胞减少症患者应仔细监测发热或其他感染症状或体征，如出现此类症状或体征应及时治疗。严重中性粒细胞减少症患者(绝对中性粒细胞计数<1000/mm³)应停止使用GEODON，并跟踪其白细胞计数直至恢复。

癫痫发作

在临床试验中，使用齐拉西酮治疗的患者中癫痫发作率为0.4%。在许多这些病例中，有可能导致癫痫发作的混杂因素。与其他抗精神病药物一样，齐拉西酮在有癫痫发作史或有可能降低血压的患者中应谨慎使用癫痫发作阈值，如阿尔茨海默症痴呆。降低癫痫发作阈值的情况可能在65岁或以上的人群中更为普遍。

吞咽困难

食管蠕动障碍和愿望与抗精神病药物的使用有关。吸入性肺炎是老年患者发病和死亡的常见原因，特别是那些患有晚期阿尔茨海默病痴呆症的患者。有吸入性肺炎风险的患者应谨慎使用齐拉西酮和其他抗精神病药物[见]黑框警告]．

高泌乳素血症

与其他拮抗多巴胺D2受体的药物一样，齐拉西酮会升高催乳激素人体的水平。在动物实验中也观察到这种化合物增加了催乳素水平，并且与乳腺瘤形成在老鼠身上;在大鼠身上没有观察到类似的效果临床前毒理学]．组织培养实验表明，大约三分之一的人类乳腺癌在体外是催乳素依赖性的，如果这些药物的处方被考虑用于先前检测到的患者，这是一个潜在的重要因素乳腺癌。迄今为止进行的临床研究和流行病学研究均未显示长期服用这类药物与人类肿瘤发生之间存在关联;目前可获得的证据被认为过于有限，无法得出结论。

尽管有些紊乱，比如溢乳，闭经，男子女性型乳房,阳痿虽然有催乳素升高化合物的报道，但大多数患者血清催乳素水平升高的临床意义尚不清楚。长期的高泌乳素血症与性腺机能减退可能会导致骨质密度。

潜在的认知和运动障碍

嗜睡是齐拉西酮治疗中常见的不良反应。在4周和6周的成人安慰剂对照试验中，14%的齐拉西酮患者报告嗜睡，而安慰剂患者的嗜睡率为7%。在成人短期临床试验中，嗜睡导致0.3%的患者停药。

由于齐拉西酮有可能损害判断、思考或运动技能，在患者合理确定齐拉西酮治疗不会对其产生不利影响之前，应告诫患者不要从事需要精神警觉的活动，如驾驶机动车辆(包括汽车)或操作危险机械。

阴茎异常勃起

在上市前数据库中报告了一例阴茎勃起障碍。虽然齐拉西酮与勃起功能障碍的关系尚未确定，但据报道，其他具有α -肾上腺素能阻断作用的药物可诱发勃起功能障碍，齐拉西酮可能也有这种作用。严重的阴茎勃起可能需要手术干预。

体温调节

虽然在上市前的试验中没有齐拉西酮的报道，但抗精神病药物可破坏人体降低核心体温的能力。对于可能导致核心体温升高的患者，如剧烈运动、暴露于极热环境、同时服用抗胆碱能药物或脱水的患者，建议给予适当的护理。

自杀

自杀企图的可能性是精神疾病或双相情感障碍固有的，在药物治疗的同时应密切监督高危患者。齐拉西酮的处方应以符合良好患者管理的最小剂量开具，以减少过量用药的风险。

伴有疾病的患者

齐拉西酮用于某些伴有全身性疾病的患者的临床经验有限特定人群使用]．

齐拉西酮尚未被评估或用于任何明显程度的患者有最近的心肌病史梗死或者不稳定的心脏病。有这些诊断的患者被排除在上市前临床研究之外。由于齐拉西酮有QTc延长和体位性低血压的风险，心脏病患者应谨慎使用。(见警告和注意事项]．

实验室测试

考虑接受齐拉西酮治疗的患者，如果存在显著电解质紊乱的风险，应测量基线血清钾和镁。治疗前应更换低钾、低镁血清。在齐拉西酮治疗期间开始使用利尿剂的患者需要定期监测血清钾和镁。发现QTc持续测量值>500 msec的患者应停用齐拉西酮警告和注意事项]．

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息)。

胶囊给药信息

建议患者整粒服用GEODON胶囊。不要打开、压碎或咀嚼胶囊。指导患者与食物一起服用GEODON胶囊以达到最佳吸收效果。在有食物的情况下，齐拉西酮的吸收量增加了两倍剂量和给药方法，药物的相互作用,临床药理学]．

QTc延长

建议患者告知医护人员以下情况:QT间期延长史;近期急性心肌梗死;非代偿性心力衰竭;有QT间期延长的其他药物处方;有明显电解质异常的风险;以及心律失常的历史[见]禁忌症和警告和注意事项]．

指导患者报告任何可能导致严重电解质紊乱(特别是低钾血症)的情况，包括但不限于开始利尿剂治疗或长期腹泻。此外，指导患者向医生报告头晕、心悸或晕厥等症状[见]警告和注意事项]．

严重皮肤不良反应

指导患者在最早发病时向其医疗保健提供者报告任何可能与嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)或严重皮肤不良反应(如Stevens-Johnson综合征)相关的体征或症状警告和注意事项]．

怀孕

建议孕妇在使用GEODON治疗期间如果怀孕或打算怀孕，应通知其医疗保健提供者。告知患者GEODON可能导致锥体外系和/或戒断症状(搅拌,高渗性，张力减退，地震(嗜睡、呼吸困难和进食障碍)新生儿。告知患者有妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于GEODON的妇女的妊娠结局[见]特定人群使用]．

泌乳

建议使用GEODON的母乳喂养妇女监测婴儿是否有过度镇静、易怒、喂养不良和锥体外系症状(震颤和异常肌肉运动)，如果发现这些症状，应立即就医[见]特定人群使用]．

不孕不育

告诫有生育潜力的女性，由于血清催乳素水平的增加，GEODON可能会损害生育能力。对生育的影响是可逆的警告和注意事项和特定人群使用]．

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临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

齐拉西酮对Long Evans大鼠和CD-1小鼠进行了终生致癌性研究。齐拉西酮连续24个月以2、6或12 mg/kg/天的剂量给大鼠，50、100或200 mg/kg/天给小鼠(分别是人体最大推荐剂量200mg /天(基于mg/m²体表面积)的0.1至0.6和1至5倍)。在大鼠研究中，没有证据表明与对照组相比，肿瘤发生率增加。在雄性小鼠中，与对照组相比，肿瘤发生率没有增加。在雌性小鼠中，有剂量相关的增加脑下垂体腺瘤和癌和乳腺腺腺癌在所有测试剂量(50至200mg /kg/天或根据mg/m²体表面积的MRHD的1至5倍)。增生性变化垂体啮齿类动物的乳腺在长期服用其他抗精神病药物后被观察到，并被认为是催乳素介导的。在一项为期一个月的饮食研究中，研究人员观察到雌性小鼠血清催乳素的增加，而雄性小鼠则没有，剂量分别为100和200 mg/kg/天(或基于mg/m²体表面积的MRHD的2.5和5倍)。在一项为期5周的饮食研究中，齐拉西酮在致癌性研究中使用的剂量对大鼠血清催乳素没有影响。在啮齿动物中发现催乳素介导的内分泌肿瘤与人类风险的相关性尚不清楚[见]警告和注意事项]．

诱变

齐拉西酮在体外哺乳动物细胞基因突变小鼠Ames细菌突变试验中进行了检测淋巴瘤人淋巴细胞体外染色体畸变试验，小鼠体内染色体畸变试验骨髓。在艾姆斯试验中，一株美国沙门氏菌感染在没有代谢激活的情况下。体外哺乳动物细胞基因突变试验和体外人淋巴细胞染色体畸变试验均获得阳性结果。

生育能力受损

在两项生育和早期胚胎发育研究中，齐拉西酮在剂量为10至160毫克/公斤/天(基于mg/m²体表面积，是200毫克/天MRHD的0.5至8倍)的情况下，可以延长Sprague-Dawley大鼠的交配时间。160 mg/kg/天(按mg/m²体表面积计算的MRHD的8倍)降低了生育率。40 mg/kg/天(2倍MRHD基于mg/m²体表面积)对生育力没有影响。对雌性的生育能力似乎有影响，因为当雄性与未治疗的雌性交配时，给予160 mg/kg/天(基于mg/m²体表面积的MRHD的8倍)的生育能力没有受到损害。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于非典型抗精神病药物(包括GEODON)的妇女的妊娠结局。鼓励医疗保健提供者通过1-866-961-2388或在线http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/联系非典型抗精神病药物国家妊娠登记处来登记患者。

风险概述

妊娠晚期暴露于抗精神病药物(包括GEODON)的新生儿在分娩后有锥体外系和/或戒断症状的风险(见临床考虑)。从已发表的孕妇接触齐拉西酮的流行病学研究中获得的总体可用数据尚未确定与药物相关的重大出生缺陷风险。流产，或母体或胎儿的不良结果(见数据)。未治疗的精神分裂症或精神分裂症对母亲有风险双相I型障碍以及在怀孕期间暴露于抗精神病药物，包括GEODON(见临床考虑)。

在动物研究中，器官发生期间妊娠大鼠和家兔给予齐拉西酮的剂量与人类推荐剂量相似，可引起发育毒性产生畸形的家兔的剂量是人最大推荐剂量(MRHD)的3倍。妊娠期和哺乳期暴露于齐拉西酮的大鼠表现出增加围产期幼犬死亡率和后代神经行为和功能发育延迟剂量低于或类似于人类治疗剂量。(见数据)。

对于指定人群的主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

未治疗的精神分裂症或双相I型障碍对母亲有风险，包括复发、住院和自杀的风险增加。精神分裂症和双相I型障碍与包括早产在内的不良围产期结局增加有关。目前尚不清楚这是否是疾病或其他合并症因素的直接结果。

胎儿/新生儿不良反应

据报道，在妊娠晚期暴露于抗精神病药物(包括GEODON)的新生儿中，出现了锥体外系和/或戒断症状，包括躁动、高张力、低张力、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和进食障碍。这些症状的严重程度各不相同。监测新生儿锥体外系和/或戒断症状并适当处理症状。一些新生儿在没有特殊治疗的情况下在数小时或数天内康复;其他人则需要长期住院治疗。

数据

人类的数据

从观察性研究、出生登记和妊娠期间使用非典型抗精神病药物的病例报告中发表的数据均未报告抗精神病药物与主要出生缺陷之间的明确关联。一个回顾队列研究从一个医疗补助计划在9258名孕期服用抗精神病药物的妇女的数据库中，没有显示出主要出生缺陷的总体风险增加。

动物的数据

妊娠兔在器官发生期间给予齐拉西酮，胎儿结构异常(心室在剂量为30mg /kg/天(基于mg/m²体表面积，MRHD为200mg /天的3倍)时，观察到室间隔缺损和其他心血管畸形，以及肾脏改变。没有证据表明这些发育影响是继发于母体毒性的。发育无效应剂量为10 mg/kg/天(相当于基于mg/m²体表面积的MRHD)。在大鼠中，胚胎毒性(胎儿体重下降，骨骼发育迟缓)骨化在器官发生期间或整个妊娠期间，每天给药10至160 mg/kg(基于mg/m²体表面积的MRHD的0.5至8倍)观察到，但没有证据表明有致畸性。40和160 mg/kg/天的剂量(基于mg/m²体表面积的MRHD的2和8倍)与母体毒性相关。发育无效应剂量为5mg /kg/天(基于mg/m²体表面积的MRHD的0.2倍)。

在妊娠期和哺乳期给药10 mg/kg/天(基于mg/m²体表面积的MRHD的0.5倍)或更高剂量的雌性大鼠的后代，在哺乳期的头4天内，出生死亡的幼鼠数量增加，产后存活率下降。在5mg /kg/天的剂量(基于mg/m²体表面积的MRHD的0.2倍)或更高的剂量下，观察到后代发育迟缓(幼仔体重减少)和神经行为功能障碍(睁眼伸正)。对于这些效应，没有建立一个无效应水平。

泌乳

风险概述

一份已发表病例报告的有限数据表明，人乳中存在齐拉西酮。虽然没有关于母乳喂养的婴儿通过母乳接触齐拉西酮的不良反应的报道，但有报道称，通过母乳接触其他非典型抗精神病药物的婴儿会出现过度镇静、易怒、喂养不良和锥体外系症状(震颤和异常肌肉运动)(见临床考虑)。目前还没有关于齐拉西酮对牛奶产量影响的信息。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对GEODON的临床需求以及GEODON对母乳喂养的孩子或母亲的潜在疾病的任何潜在不良影响一起考虑。

临床考虑

暴露于GEODON的婴儿应监测是否有过度镇静、易怒、喂养不良和锥体外系症状(震颤和异常肌肉运动)。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

女性

基于齐拉西酮(D2拮抗)的药理作用，GEODON治疗可导致血清催乳素水平升高，这可能导致具有生殖潜力的女性生育能力的可逆性降低[见]警告和注意事项和临床前毒理学]．

儿童使用

Geodon在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

Geodon在一项为期4周的安慰剂对照试验中对10至17岁的双相I型障碍患者进行了研究。然而，这些数据不足以充分评估Geodon在儿科患者中的安全性。因此，一个安全的和有效剂量因为无法确定用途。

老年使用

齐拉西酮临床研究的受试者中，65岁及以上的占2.4%。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也没有确定老年和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。然而，由于多种因素的存在，可能会增加齐拉西酮的药效学反应，或导致较差的耐受性或直立性，对于一些老年患者，应考虑降低起始剂量，减慢滴定速度，并在初始给药期间仔细监测。

齐拉西酮肌肉注射在老年患者(65岁及以上)中尚未系统评估。

肾功能损害

由于齐拉西酮是高度代谢的，只有不到1%的药物在排泄时保持不变，因此肾脏损害本身不太可能对齐拉西酮的药代动力学产生重大影响。不同程度肾功能损害受试者(27例)与肾功能正常受试者(20 mg，每日2次)给药8天后齐拉西酮的药代动力学相似，提示无需根据肾功能损害程度调整剂量。齐拉西酮不能通过血液透析。

肌注齐拉西酮在老年患者或肝肾损害患者中的应用尚未得到系统评价。由于环糊精赋形剂可通过肾脏滤过清除，对于肾功能受损的患者，肌注齐拉西酮应谨慎使用临床药理学]．

肝损伤

由于齐拉西酮基本上被肝脏清除，肝损害的存在预计会增加齐拉西酮的AUC;在临床显著(儿童- pugh a和B类)的受试者(n=13)中进行多剂量研究，剂量为20mg，每日两次，持续5天。肝硬化与匹配的对照组相比，child - pugh A类和B类患者的AUC 0-12分别增加了13%和34% (n=14)。肝硬化患者的半衰期为7.1小时，而对照组为4.8小时。

年龄和性别影响

在一项涉及32名受试者的多剂量(8天治疗)研究中，齐拉西酮在男性和女性之间、老年人(>65岁)和年轻人(18至45岁)之间的药代动力学没有差异。此外，对照试验中患者的群体药代动力学评估显示，齐拉西酮的药代动力学中没有明显的年龄或性别差异。因此，不建议根据年龄或性别调整剂量。

吸烟

根据利用人肝酶的体外研究，齐拉西酮不是CYP1A2的底物;因此，吸烟不应影响齐拉西酮的药代动力学。与这些体外结果一致，群体药代动力学评价未显示吸烟者和非吸烟者之间有任何显著的药代动力学差异。

过量

人类经验

在涉及5400多名患者和/或正常受试者的上市前试验中，有10名患者意外或故意过量服用口服齐拉西酮。所有这些病人都存活了下来后遗症。在确认服用最大剂量3240毫克的患者中，报告的唯一症状是轻微镇静、言语不清和短暂性高血压(200/95)。

齐拉西酮过量的不良反应包括锥体外系症状、嗜睡、震颤和焦虑。(见不良反应]

过量用药的处理

在急性过量的情况下，建立和维持气道，并确保足够的氧化和通风。静脉注射访问应该成立吗胃灌洗后(插管，如果病人是无意识的)及管理活性炭连同泻药应该被考虑。过量服用后可能出现眩晕、癫痫发作或头颈部张力障碍反应，可能造成误吸的危险呕吐。

心血管监测应立即开始，并应包括持续的心电图监测，以发现可能的心律失常。如果给予抗心律失常治疗，二丙酰胺、普鲁卡因酰胺和奎尼丁有理论上的附加性qt延长作用的危险，可能是齐拉西酮的附加性作用。

低血压和循环应采取适当的措施，如静脉输液。如果使用拟交感神经药物支持血管，肾上腺素不应使用多巴胺，因为与齐拉西酮相关的β刺激联合α1拮抗剂可能加重低血压。同样，我们有理由认为，布雷利姆的α -肾上腺素能阻断特性可能是齐拉西酮的附加特性，从而导致有问题的低血压。

对于严重的锥体外系症状，应给予抗胆碱能药物治疗。没有具体的解药给齐拉西酮，它不能透析。应考虑多种药物累及的可能性。应继续密切的医疗监督和监测，直到患者康复。

禁忌症

QT延长

由于齐拉西酮与剂量相关的QT间期延长，以及已知的一些其他药物与致死性心律失常与QT间期延长的关联，齐拉西酮是禁忌用药:

• 已知QT延长史(包括先天性长QT综合征)的患者
• 近期急性心肌梗死患者
• 无代偿性心力衰竭患者

齐拉西酮与其他延长QT间期的药物之间的药代动力学/药效学研究尚未进行。不能排除齐拉西酮和其他药物延长QT间期的叠加效应。因此，齐拉西酮不应与:

• 多非利特、索他洛尔、奎尼丁、其他a、III类抗心律失常药、美索利达嗪、硫硝嗪、氯丙嗪、哌哌醇、吡莫齐、斯帕沙星、加替沙星、莫西沙星、氟苯曲宁、甲氟喹、喷他脒、砷三氧化二氮，醋酸左旋甲乙基，甲磺酸多拉司琼，普罗布考或他克莫司。
• 其他药物已证明QT间期延长是其药效学作用之一，并在完整的处方信息中将其描述为a禁忌或者用方框或黑体字表示警告警告和注意事项]．

超敏反应

齐拉西酮是禁忌的个人与已知的产品过敏。

临床药理学

作用机制

齐拉西酮治疗上述适应症的作用机制可能是通过联合拮抗多巴胺2型(D2)和血清素2型(5HT2)来介导的。

药效学

齐拉西酮结合相对较高亲和力对多巴胺D2和D3、5 -羟色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D和α - 1肾上腺素能受体(Ki值分别为4.8、7.2、0.4、1.3、3.4、2和10 nM)具有中等亲和力组胺H1受体(Ki=47 nM)。齐拉西酮是D2、5HT2A和5HT1D受体的拮抗剂受体激动剂5HT1A受体齐拉西酮抑制突触再摄取血清素和去甲肾上腺素。对其他受体/结合位点没有明显的亲和性，包括胆碱能毒蕈碱受体(IC50 >1 μM)。

药物动力学

口服药物动力学

ziprasidone的活性主要是由于母体药物。齐拉西酮的多剂量药代动力学在建议的临床剂量范围内与剂量成正比，齐拉西酮的积累是可预测的。齐拉西酮主要通过肝脏代谢消除，在建议的临床剂量范围内，平均终末半衰期约为7小时。在给药后一至三天内达到稳态浓度。平均表观全身清除率为7.5 mL/min/kg。齐拉西酮不太可能干扰细胞色素P450酶代谢的药物的代谢。

吸收

齐拉西酮口服后吸收良好，6 ~ 8小时血药浓度达到峰值。在饲养条件下，20mg剂量的绝对生物利用度约为60%。在有食物的情况下，齐拉西酮的吸收率增加到原来的两倍。

分布

齐拉西酮的平均表观容积分布为1.5 L/kg。它99%以上与血浆蛋白结合，主要与白蛋白和α1-acid糖蛋白。华法林和心得安这两种高度蛋白结合的药物没有改变齐拉西酮的体外血浆蛋白结合，齐拉西酮也没有改变这两种药物在人血浆中的结合。因此，由于位移引起的药物与齐拉西酮相互作用的可能性很小。

代谢和消除

齐拉西酮经口服后代谢广泛，只有少量以不变药物形式通过尿液(<1%)或粪便(<4%)排出。齐拉西酮主要通过三种代谢途径被清除，产生四种主要的循环代谢物:苯并异噻唑(BITP)亚砜、BITP-砜、齐拉西酮亚砜和s -甲基二氢齐拉西酮。约20%的剂量随尿液排出，约66%随粪便排出。未改变齐拉西酮约占血清中药物相关物质总量的44%。使用人肝亚细胞组分的体外研究表明，s -甲基二氢齐拉西酮是通过两个步骤产生的。这些研究表明，还原反应主要是通过谷胱甘肽的化学还原以及醛氧化酶及其后续酶还原介导的甲基化由巯基甲基转移酶介导。利用人肝微粒体和重组结果表明CYP3A4是参与齐拉西酮氧化代谢的主要cypp。CYP1A2可能在较小程度上起作用。根据体内排泄代谢物的丰度，不到三分之一的齐拉西酮代谢清除是由细胞色素P450催化氧化介导的，大约三分之二是通过还原介导的。目前尚无临床相关的醛氧化酶抑制剂或诱导剂。

肌肉的药物动力学

系统生物利用度

肌注齐拉西酮的生物利用度为100%。肌注单剂量后，血清浓度峰值通常出现在给药后约60分钟或更早，平均半衰期(T½)范围为2至5小时。暴露量以剂量相关的方式增加，肌肉给药三天后，几乎没有观察到积累。

代谢和消除

虽然齐拉西酮的代谢和消除尚未被系统地评估，但肌内给药途径不会改变代谢途径。

临床研究

精神分裂症

口服齐拉西酮治疗精神分裂症的疗效通过5项安慰剂对照研究、4项短期(4周和6周)试验和1项维持试验进行评估。所有的试验都是在成年住院病人中进行的，其中大多数人都达到了要求需求侧管理精神分裂症的III-R标准。每个研究包括2到3个固定剂量的齐拉西酮和安慰剂。5项试验中有4项能够区分齐拉西酮和安慰剂;一项短期研究没有。虽然在三个短期试验中，有一个固定剂量氟哌啶醇组被纳入比较治疗，但这一单一研究不足以提供可靠和有效的齐拉西酮和氟哌啶醇的比较。

在这些研究中使用了几种工具来评估精神体征和症状。精神分裂症简易评定量表(BPRS)和阳性与阴性综合征量表(PANSS)都是一般精神病理的多项目量表，通常用于评估精神分裂症药物治疗的效果。BPRS精神病类(概念混乱、幻觉行为、多疑和不寻常的思想内容)被认为是评估活跃精神病性精神分裂症患者的一个特别有用的子集。第二种广泛使用的评估是临床总体印象(CGI)，它反映了一个熟练的观察者对精神分裂症表现的印象，对患者的整体临床状态完全熟悉。此外，有一项试验采用阴性症状评估量表(SANS)评估阴性症状。

口服齐拉西酮治疗精神分裂症的试验结果如下:

• 在一项为期4周的安慰剂对照试验(n=139)中，比较两种固定剂量的齐拉西酮(20和60 mg，每日两次)与安慰剂，只有60 mg剂量在BPRS总分和CGI严重程度评分上优于安慰剂。这个高剂量组在BPRS精神病组或SANS上并不优于安慰剂。
• 在一项为期6周的安慰剂对照试验(n=302)中，比较两种固定剂量的齐拉西酮(40和80 mg，每日两次)与安慰剂，两种剂量组在BPRS总分、BPRS精神病类、CGI严重程度评分和PANSS总分和阴性亚量表评分上均优于安慰剂。虽然每天服用两次，每次80毫克的效果比每天服用两次，每次40毫克的效果要大，但这种差异在统计上并不显著。
• 在一项为期6周的安慰剂对照试验中(n=419)，将3种固定剂量的齐拉西酮(20,60和100mg，每日两次)与安慰剂进行比较，三个剂量组在PANSS总分、BPRS总分、BPRS精神病群和CGI严重程度评分上均优于安慰剂。在PANSS阴性亚量表评分上，只有100mg每日两次的剂量组优于安慰剂。在20毫克每日两次至100毫克每日两次的剂量范围内，没有明确的证据表明剂量-反应关系。
• 在一项为期4周的安慰剂对照试验(n=200)中，比较了3种固定剂量的齐拉西酮(5、20和40 mg，每日两次)，没有任何剂量组在统计学上优于安慰剂。
• 一项研究在住院时间不少于2个月的稳定型慢性或亚慢性(基线时CGI-S <5)精神分裂症住院患者(n=294)中进行。三天之后单盲在安慰剂试验中，受试者被随机分配到三种固定剂量的齐拉西酮(20mg, 40mg或80mg，每日两次)或安慰剂中的一种，并观察复发情况。观察患者“即将发生的精神病性复发”，定义为连续两天在PANSS的敌意或不合作项目上的胃肠道改善得分>6(严重或非常严重)和/或得分>6(中度严重)。齐拉西酮在复发时间上明显优于安慰剂，不同剂量组间无显著差异。没有足够的数据来检查基于年龄和种族的人口子集。基于性别的人口亚群检查未发现任何差异的反应性。

双相I型障碍(急性混合发作或躁狂发作和辅助锂或丙戊酸盐的维持治疗)

与双相I型障碍相关的急性躁狂和混合性发作

齐拉西酮的疗效在两项安慰剂对照、双盲、3周的单药治疗研究中得到证实dsm - iv双相I型障碍的标准躁狂或伴有或不伴有精神病特征的混合发作。这些试验中用于评估躁狂症状的主要评定工具是:(1)躁狂评定量表(MRS)，该量表源自情感障碍和精神分裂症改变版(SADS-CB)，其项目分为躁狂综合征亚量表(情绪升高，睡眠需求减少，过度精力，过度活动，浮夸)，行为和观念亚量表(易怒，运动)多动(语速加快，思维敏捷，判断力差)和洞察力受损;(2)临床总体印象-疾病严重程度量表(CGI-S)，用于评估治疗反应的临床意义。

口服齐拉西酮治疗成人I型双相情感障碍躁狂/混合性发作的试验结果如下:在一项为期3周的安慰剂对照试验中(n=210)，齐拉西酮的剂量为40 mg，每天2次，第1天，80 mg，每天2次。在研究期间，允许在40- 80mg范围内滴定，每日两次(每日两次，每次20 mg)。齐拉西酮在降低MRS总分和CGI-S评分方面明显优于安慰剂。本研究中齐拉西酮的平均日剂量为132毫克。在第二项为期3周的安慰剂对照试验中(n=205)，齐拉西酮的剂量为40 mg，每天两次，第1天。在研究期间(从第2天开始)，允许在40-80 mg范围内滴定，每天两次(每次20 mg，每天两次)。齐拉西酮在降低MRS总评分和CGI-S评分方面明显比安慰剂更有效。本研究中齐拉西酮的平均日剂量为112毫克。

维持治疗

在符合DSM-IV双相I型障碍标准的患者中，齐拉西酮作为锂或丙戊酸盐维持治疗双相I型障碍的辅助疗法的有效性在一项安慰剂对照试验中得到了证实。该试验包括最近一次发作为躁狂或混合性，有或没有精神病特征的患者。在开放标签阶段，患者需要在齐拉西酮加锂或丙戊酸治疗中稳定至少8周才能被随机化。在双盲随机期，患者继续接受锂或丙戊酸治疗，并随机接受齐拉西酮(每天两次，总计80毫克至160毫克)或安慰剂。一般来说，在维持阶段，患者继续使用与稳定阶段相同的剂量。本研究的主要终点是需要干预的情绪发作(躁狂、混合或抑郁发作)复发的时间，其定义为以下任何一项:因情绪发作而停药，对情绪发作进行临床干预(例如，开始用药或住院)，或躁狂评定量表评分>18或MADRS评分>18(连续两次评估间隔不超过10天)。共有584名受试者在开放标签稳定期接受治疗。在双盲实验中随机化在此期间，127名受试者接受齐拉西酮治疗，112名受试者接受安慰剂治疗。齐拉西酮在增加情绪发作复发时间方面优于安慰剂。观察到的复发事件类型包括抑郁、躁狂和混合发作。抑郁、躁狂和混合发作分别占研究中复发事件总数的53%、34%和13%。

精神分裂症患者躁动的急性治疗

肌注齐拉西酮治疗躁动型精神分裂症患者的疗效是在两项短期双盲试验中确立的，研究人员认为这些精神分裂症患者“剧烈躁动”，需要IM抗精神病药物治疗。此外，患者被要求在PANSS的以下项目中至少有3个得分为3分或以上:焦虑，紧张，敌意和兴奋。通过分析行为活动评定量表(BARS)曲线下面积(AUC)和临床总体印象(CGI)严重程度评分来评估疗效。BARS是一个7分制量表，分值从1(难以或无法唤醒)到7(暴力，需要克制)。患者在基线时的BARS得分大多为5(明显活动的迹象[身体或语言]，在指示下平静下来)，并且根据研究人员的确定，表现出一定程度的躁动，需要肌肉注射治疗。很少有患者的BARS评分高于5，因为最严重的焦虑患者通常无法提供知情同意参加上市前临床试验。

两项研究都比较了肌肉注射高剂量齐拉西酮和对照剂量2毫克。在一项研究中，较高剂量为20mg，在研究的24小时内最多可给药4次，每次给药间隔不少于4小时。在另一项研究中，较高的剂量为10mg，在研究的24小时内最多可给药4次，每次给药间隔不少于2小时。

肌注齐拉西酮试验结果如下:

1. 在一项为期一天的双盲随机试验(n=79)中，齐拉西酮肌肉注射剂量为20mg或2mg，直至QID，通过0至4小时的BARS AUC、4小时的CGI严重程度和研究终点来评估，20mg齐拉西酮肌肉注射在统计学上优于2mg齐拉西酮肌肉注射。
2. 在另一项为期一天的双盲随机试验(n=117)中，齐拉西酮肌肉注射剂量为10mg或2mg，直至QID，通过0至2小时的BARS AUC评估，齐拉西酮肌肉注射10mg在统计学上优于齐拉西酮肌肉注射2mg，但没有通过CGI严重程度来评估。

患者信息

GEODON®胶囊
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给服用GEODON的患者或其护理人员的信息

本摘要包含有关GEODON的重要信息。这并不意味着要取代你的医生的指示。在服用GEODON之前，请仔细阅读这些信息。询问你的医生或药剂师，如果你不明白这些信息，或者如果你想知道更多关于GEODON。

什么是GEODON?

GEODON是一种被称为精神药物的处方药，也被称为非典型抗精神病药。GEODON可用于治疗精神分裂症和与双相情感障碍相关的急性躁狂或混合发作的症状。GEODON也可用于双相情感障碍的维持治疗，当添加到锂或丙戊酸盐。

谁应该服用GEODON?

只有你的医生才能知道GEODON是否适合你。如果您是患有精神分裂症或双相情感障碍的成年人，可能会给您开GEODON。

精神分裂症的症状可能包括:

• 幻听、幻视、幻感(幻觉)
• 不真实的信念(错觉)
• 异常多疑(偏执)
• 疏远家庭和朋友

躁狂或双相情感障碍混合发作的症状可能包括:

• 极度亢奋或易怒的情绪
• 精力、活动和不安增加
• 思绪跳跃或说话非常快
• 容易分心
• 很少需要睡眠

如果您对GEODON有反应，您的症状可能会改善。如果你继续服用GEODON，你的症状复发的机会就会减少。不要停止服用胶囊，即使你感觉更好，没有先与你的医生讨论。

同样重要的是要记住，GEODON胶囊应该与食物一起服用。

关于GEODON我应该知道的最重要的安全信息是什么?

GEODON未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者。与服用安慰剂(一种糖丸)的患者相比，被诊断为与痴呆相关的精神病的老年患者接受抗精神病药物治疗的死亡风险更高。

GEODON是治疗精神分裂症和躁狂症或双相情感障碍混合发作症状的有效药物。然而，一个潜在的副作用是，它可能比其他一些药物更能改变你的心脏电流的工作方式。这种变化很小，不知道是否有害，但在极少数情况下，引起这种变化的其他一些药物会导致危险的心律异常。正因为如此，只有在你的医生考虑了GEODON的风险与其他治疗精神分裂症或双相躁狂和混合性发作的药物的风险和益处之后，才应该使用GEODON。

如果您正在服用某些其他药物，并且您已经有某些不正常的心脏状况，那么您发生心律危险变化的风险可能会增加。因此，告诉你的医生你服用的任何其他药物是很重要的，包括非处方药、补充剂和草药。你还必须告诉你的医生你现在或曾经有过的任何心脏问题。

谁不应该服用GEODON?

老年患者诊断为与痴呆相关的精神病。GEODON未被批准用于治疗这些患者。

应该避免任何可能增加心律异常几率的事情。因此，如果出现以下情况，请勿服用GEODON:

• 你有某些心脏疾病，比如长QT间期综合征，最近心脏病严重的心力衰竭，或某些心律失常(与你的医生讨论具体细节)
• 您目前正在服用不应与齐拉西酮联合服用的药物，例如:多非利特、索他洛尔、奎尼丁、其他a类和III类抗心律失常药、美索里嗪、硫硝嗪、氯丙嗪、哌哌醇、吡莫齐、斯帕沙星、加替沙星、莫西沙星、氟苯曲林、甲氟喹、喷他脒、三氧化二砷、醋酸左旋甲美沙酯、甲磺酸多拉司琼、普罗布考或他克莫司。

开始使用GEODON之前要告诉你的医生什么

只有你的医生才能决定GEODON是否适合你。在开始使用GEODON之前，如果您有以下情况，请务必告诉您的医生:

• 您是否有过心脏跳动的问题或任何与心脏有关的疾病
• 任何心脏病家族史，包括最近的心脏病发作
• 有什么问题吗晕倒或头晕
• 正在服用或最近服用过处方药吗
• 是否在服用不需要处方就能买到的非处方药，包括天然/草药
• 你的肝脏有什么问题吗
• 怀孕了，可能怀孕了，或者计划怀孕
• 是母乳喂养还是计划母乳喂养
• 对什么药物过敏吗
• 曾对齐拉西酮或GEODON胶囊的任何其他成分过敏反应。向你的医生或药剂师索取这些成分的清单
• 血液中钾或镁含量低

你的医生可能希望你做额外的实验室检查，看看GEODON是否适合你。

GEODON和其他药物

在服用GEODON时，有些药物可能是不安全的，有些药物会影响GEODON的效果。当你在使用GEODON时，在开始使用任何新的处方或非处方药之前，请咨询你的医生，包括天然/草药疗法。

如何服用GEODON

• 仅在医生的指导下服用GEODON。
• 整粒吞下GEODON胶囊。不要咀嚼、压碎或打开胶囊。
• 与食物一起服用GEODON胶囊。
• 最好在每天同一时间服用GEODON。
• GEODON可能需要几个星期才能起作用。耐心是很重要的。
• 未经医生许可，请勿改变剂量或停止服药。
• 记得继续服用胶囊，即使你感觉好些了。

可能的副作用

因为这些问题可能意味着你患有心律失常，如果你:

• 昏厥或失去知觉
• 感受你的心跳的变化(心悸)

GEODON常见的副作用包括以下，如果出现，也应与医生讨论:

成年人

• 感到异常疲倦或困倦
• 恶心或胃部不适
• 便秘
• 头晕
• 不安
• 不正常的肌肉运动，包括震颤、拖曳和不受控制的不自主运动
• 腹泻
• 皮疹
• 咳嗽加重/流鼻涕

如果你有任何副作用，请告诉你的医生。尤其重要的是，如果你有腹泻、呕吐或其他可能导致你失去水分的疾病，告诉你的医生。你的医生可能想要检查你的血液，以确保你在这些疾病后有适量的重要盐。

有关已报告的所有副作用的列表，请向您的医生或药剂师索取GEODON专业包装说明书。

吸毒过量怎么办

如果过量服用，立即打电话给你的医生或中毒控制中心，或者去最近的急诊室。

其他重要安全资讯

包括GEODON在内的所有抗精神病药物都可能发生一种称为神经安定药恶性综合征(NMS)的严重疾病。NMS的症状包括高热、肌肉僵硬、颤抖、精神错乱、出汗或心率和血压升高。NMS是一种罕见但严重的副作用，可能是致命的。因此，如果你有这些症状，请告诉你的医生。

齐拉西酮可发生迟发性药物反应，称为嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)。DRESS的症状包括皮疹、发热和淋巴结肿大。齐拉西酮可发生其他严重的皮肤不良反应(SCAR)，如史蒂文斯-约翰逊综合征。史蒂文斯-约翰逊综合征的症状可能包括皮疹和水泡，包括口腔溃疡、皮肤脱落、发烧和皮肤上的靶状斑点。DRESS和其他SCAR有时是致命的;因此，如果你遇到任何这些迹象，立即告诉你的医生。

不良反应高血糖(高血糖)，有时严重，已报道的患者治疗的非典型抗精神病药物。在接受GEODON治疗的患者中，很少有高血糖或糖尿病的报道，而且尚不清楚GEODON是否与这些反应有关。用非典型抗精神病药物治疗的患者应监测高血糖症状。

GEODON可能会引起血压下降引起的头晕，特别是当你第一次开始服用这种药物或剂量增加时。如果发生这种情况，注意不要太快站起来，并与你的医生谈谈这个问题。

在服用GEODON之前，请告诉你的医生，如果你有

• 怀孕或计划怀孕。
  • 如果您在服用GEODON期间怀孕，请咨询您的医疗保健提供者，向非典型抗精神病药物国家妊娠登记处登记。报名电话:1-866-961-2388或登录http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/
• 正在哺乳或计划哺乳。GEODON可以进入你的母乳。如果您接受了GEODON，请咨询您的医疗保健提供者，了解喂养宝宝的最佳方式。

由于GEODON会引起嗜睡，所以在操作机械或驾驶机动车辆时要小心。

由于与GEODON相同药物类别的药物可能会干扰身体对热量的适应能力，因此最好避免高温或潮湿的情况。服用GEODON时最好避免饮用酒精饮料。如果服用的量超过医生所开的量，请立即致电医生。GEODON尚未被证明在治疗18岁以下儿童和青少年方面是安全或有效的。

将GEODON和所有药物放在儿童接触不到的地方。

如何储存GEODON

GEODON胶囊在室温下储存(59°F至86°F或15°C至30°C)。

有关GEODON的更多信息

这张表格只是一个摘要。GEODON是一种处方药，只有你的医生才能决定它是否适合你。如果您对GEODON有任何疑问或想了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。你也可以访问www.geodon.com。