Fosamax + D

描述

FOSAMAX PLUS D含有阿仑膦酸钠二磷酸盐,维生素d3（维生素D_3.)。

阿仑膦酸钠是一种双膦酸盐，作为一种特异性抑制剂破骨细胞介导的骨吸收。双膦酸盐是焦磷酸盐的合成类似物，与羟磷灰石在骨头中发现。

阿仑膦酸钠在化学上被描述为(4-氨基-1-羟基丁烯)双膦酸钠盐三水合物。

阿仑膦酸钠的实验式为C₄H₁₂NNaO₇P₂•3 h₂0，其公式权重为325.12。结构公式为:

阿仑膦酸钠是一种白色结晶性不吸湿性粉末。它溶于水，极微溶于酒精，几乎不溶于氯仿。

胆钙化醇(维生素D)_3.)是一种辅助固醇，是钙调节激素骨化三醇(1,25二羟基维生素D)的天然前体_3.)。

胆钙化醇的化学名称为(3β，5Z,7E)-9,10-二胆-5,7,10(19)-三烯-3-醇。胆骨化醇的实验式为C₂₇H₄₄它的分子量是384.6。结构公式为:

胆钙化醇是一种白色、结晶、无味的粉末。胆钙化醇几乎不溶于水，可溶于一般的有机溶剂，微溶于植物油。

口服的FOSAMAX PLUS D含有91.37毫克阿仑膦酸钠三水合物，相当于70毫克游离酸的摩尔当量，以及70或140微克胆钙化醇，分别相当于2800或5600国际单位的维生素D。每片含有以下非活性成分:微晶纤维素、无水乳糖、中链甘油三酯、明胶、交联纤维素钠、蔗糖、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、丁基羟基甲苯、改性食品淀粉和硅酸铝钠。

迹象

绝经后妇女骨质疏松症的治疗

FOSAMAX®PLUS D适用于绝经后妇女骨质疏松症的治疗。在绝经后妇女，FOSAMAX PLUS D增加骨量，减少骨折的发生率，包括髋部和脊柱(椎体压缩性骨折)。(见临床研究]

增加骨质疏松症患者骨量的治疗

FOSAMAX PLUS D适用于骨质疏松症男性增加骨量的治疗临床研究]。

重要的使用限制

FOSAMAX PLUS D不应单独用于治疗维生素D缺乏症。

最佳使用时间尚未确定。FOSAMAX PLUS D治疗骨质疏松症的安全性和有效性基于四年持续时间的临床数据。所有接受双膦酸盐治疗的患者应定期重新评估是否需要继续治疗。骨折风险低的患者在使用3 - 5年后应考虑停药。停止治疗的患者应定期重新评估其骨折风险。

剂量和给药方法

绝经后妇女骨质疏松症的治疗

推荐的剂量是一个70毫克阿仑膦酸钠/2800国际单位维生素D_3.或70毫克阿仑膦酸钠/5600国际单位维生素D_3.每周一片。对于大多数骨质疏松症妇女，适当的剂量是福善美加D(70毫克阿仑膦酸钠/5600国际单位维生素D)_3.)，每周一次。

增加骨质疏松症患者骨量的治疗

推荐的剂量是一个70毫克阿仑膦酸钠/2800国际单位维生素D_3.或70毫克阿仑膦酸钠/5600国际单位维生素D_3.每周一片。对于大多数患有骨质疏松症的男性，适当的剂量是FOSAMAX加D(70毫克阿仑膦酸钠/5600国际单位维生素D)_3.)，每周一次。

重要的管理说明

指导患者做到以下几点:

• 服用FOSAMAX PLUS D至少半小时前的第一个食物，饮料，或药物的一天只与白开水[见]患者信息]。其他饮料(包括矿泉水)、食物和一些药物可能会减少阿仑膦酸盐的吸收药物的相互作用]。等待不到30分钟，或将FOSAMAX PLUS D与食物、饮料(除了白开水)或其他药物一起服用，会减少阿仑膦酸盐被人体吸收的效果。
• 每天起床后服用FOSAMAX + D。为了方便给药到胃，从而减少潜在的食管刺激，FOSAMAX PLUS D片剂应与一整杯水(6-8盎司)一起吞下。患者不应躺下至少30分钟，直到他们一天的第一餐后。FOSAMAX PLUS D不应在睡前或起床前服用。不遵守这些指示可能会增加食道不良反应的风险警告和预防措施和患者信息]。

钙和维生素D补充的建议

指导患者在饮食摄入不足的情况下补充钙警告和预防措施]。维生素D不足风险增加的患者(例如，70岁以上，养老院或慢性病患者)可能需要额外补充维生素D。胃肠道吸收不良综合征患者可能需要更高剂量的维生素D补充，并应考虑测量25-羟基维生素D。

维生素D的推荐摄入量是每天400-800国际单位。FOSAMAX PLUS D 70毫克/2800国际单位和70毫克/5600国际单位分别以单次和每周一次的剂量提供7天的每日400和800国际单位的维生素D。

错过剂量的给药说明

如果错过了每周一次的FOSAMAX PLUS D剂量，指示患者在他们记得后的早晨服用一片。他们不应该在同一天服用两片，而应该按照最初的计划，每周服用一片，在他们选择的日子服用。

如何提供

剂型及剂量

• 70mg /2800国际单位片剂为白色至灰白色，改良的胶囊状片剂，一面为代码710，另一面为骨骼图像轮廓。
• 70mg /5600国际单位片剂为白色至灰白色，修改后的长方形片剂，片剂一面有代码270，另一面有骨骼图像轮廓。

储存和处理

3870 -片剂FOSAMAX PLUS D 70mg /2800国际单位是白色到灰白色的改良胶囊状片剂，一面是代码710，另一面是骨骼图像的轮廓。它们的供应如下:

国防委员会单位使用吸塑包装4个。

No. 6746 -片剂FOSAMAX PLUS D 70毫克/5600国际单位是白色到灰白色的改良矩形片剂，一面是代码270，另一面是骨骼图像的轮廓。它们的供应如下:

国防委员会单位使用吸塑包装4个
国防委员会单位剂量包20个。

存储

储存在20-25°C(68-77°F)，允许在15-30°C(59-86°F)之间的短途旅行。(见USP控制室温避免受潮和受光。将片剂保存在原吸塑包装中直至使用。

美国默克公司(Merck & CO.， INC.)的子公司默克夏普公司(Merck Sharp & dohcorp .)，美国新泽西州怀特豪斯站08889。地址:FROSST IBERICA, S.A. 28805 alcal de Henares马德里，西班牙。修订日期:2015年2月

副作用

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

福善美

绝经后妇女骨质疏松症的治疗

福善美每天

4项临床试验评估了FOSAMAX治疗绝经后骨质疏松症的安全性，共纳入了7453名年龄在44-84岁之间的女性。研究1和研究2设计相同，为期三年，安慰剂对照，双盲，多中心研究(美国和多国;n = 994);研究3是骨折干预试验[FIT]的3年椎体骨折队列(n=2027);研究4是FIT的四年临床骨折队列(n=4432)。总的来说，有3620名患者暴露于安慰剂，3432名患者暴露于FOSAMAX。这些临床试验纳入了既往存在胃肠道疾病并同时使用非甾体抗炎药的患者。在研究1和研究2中，所有女性都接受了500毫克的碳酸钙。在研究3和研究4中，所有每天膳食钙摄入量低于1000毫克的女性每天服用500毫克钙和250国际单位维生素D。

在研究1和研究2中接受阿仑膦酸钠10mg或安慰剂治疗的患者，以及研究3和研究4中的所有患者中，安慰剂组的全因死亡率为1.8%，FOSAMAX组为1.8%。安慰剂组和FOSAMAX组的严重不良事件发生率分别为30.7%和30.9%。由于任何临床不良事件而终止研究的患者比例在安慰剂组为9.5%，在FOSAMAX组为8.9%。研究人员认为，在接受FOSAMAX或安慰剂治疗的患者中，超过或等于1%的患者可能、可能或肯定与药物相关的不良反应见表1。

表1:绝经后妇女骨质疏松症治疗研究:研究人员认为可能、可能或肯定与药物相关的不良反应，并报告大于或等于1%的患者

	美国/多国研究		裂缝干预试验
	福善美* % (n = 196)	安慰剂% (n = 397)	福善美__ % (n = 3236)	安慰剂% (n = 3223)
胃肠
腹部疼痛	6.6	4.8	1.5	1.5
恶心想吐	3.6	4.0	1.1	1.5
消化不良	3.6	3.5	1.1	1.2
便秘	3.1	1.8	0.0	0.2
腹泻	3.1	1.8	0.6	0.3
肠胃气胀	2.6	0.5	0.2	0.3
反酸	2.0	4.3.	1.1	0.9
食管溃疡	1.5	0.0	0.1	0.1
呕吐	1.0	1.5	0.2	0.3
吞咽困难	1.0	0.0	0.1	0.1
腹胀	1.0	0.8	0.0	0.0
胃炎	0.5	1.3	0.6	0.7
肌肉骨骼
肌肉骨骼(骨骼、肌肉或关节)疼痛	4.1	2.5	0.4	0.3
肌肉痉挛	0.0	1.0	0.2	0.1
紧张
系统/精神
头疼	2.6	1.5	0.2	0.2
头晕	0.0	1.0	0.0	0.1
特殊的感觉
品味曲解	0.5	1.0	0.1	0.0
*每天10mg，持续三年 †5毫克/天2年和10毫克/天1或2年额外

出现皮疹和红斑。

胃肠道不良反应：1例患者接受FOSAMAX (10mg /天)治疗，有消化性溃疡和胃切除术病史，同时服用阿司匹林，出现吻合口溃疡伴轻度出血，认为与药物有关。停用阿司匹林和FOSAMAX后，患者康复。在研究1和研究2的人群中，49-54%的人在基线时有胃肠道疾病史，54-89%的人在研究期间使用过非甾体抗炎药或阿司匹林。(见警告和预防措施]

化验结果：在双盲、多中心、对照研究中，服用FOSAMAX的患者血清钙和磷酸盐的无症状、轻度和短暂性下降分别约为18%和10%，而服用安慰剂的患者约为12%和3%。然而，两组患者血清钙低于8.0 mg/dL (2.0 mM)和血清磷酸盐低于或等于2.0 mg/dL (0.65 mM)的发生率相似。

福善美每周

一项为期一年、双盲、多中心的研究比较了FOSAMAX 70 mg每周一次和FOSAMAX 10 mg每天一次治疗绝经后骨质疏松症的安全性。FOSAMAX 70mg和FOSAMAX 10mg的总体安全性和耐受性相似。研究者认为两组患者中大于等于1%的患者可能、可能或肯定与药物相关的不良反应见表2。

表2:绝经后妇女骨质疏松症治疗研究:研究者认为可能、可能或肯定与药物相关的不良反应，报告的患者大于或等于1%

	每周一次FOSAMAX 70毫克% (n = 519)	FOSAMAX 10毫克/天% (n = 370)
胃肠
腹部疼痛	3.7	3.0
消化不良	2.7	2.2
反酸	1.9	2.4
恶心想吐	1.9	2.4
腹胀	1.0	1.4
便秘	0.8	1.6
肠胃气胀	0.4	1.6
胃炎	0.2	1.1
胃溃疡	0.0	1.1
肌肉骨骼
肌肉骨骼(骨骼、肌肉、关节)疼痛	2.9	3.2
肌肉痉挛	0.2	1.1

同时使用雌激素/激素替代疗法

在两项针对绝经后骨质疏松症妇女(共853例)的研究(1年和2年)中，FOSAMAX 10mg每日1次与雌激素±黄体酮(n=354例)联合治疗的安全性和耐受性与单独治疗的安全性和耐受性一致。

男性骨质疏松症

在两项针对男性的安慰剂对照、双盲、多中心研究中(一项为期两年的FOSAMAX 10mg /天研究和一项为期一年的FOSAMAX 70mg /天研究)，由于任何临床不良事件而中断治疗的比率为:FOSAMAX 10mg /天组为2.7%，安慰剂组为10.5%;FOSAMAX 70mg /周组为6.4%，安慰剂组为8.6%。在接受FOSAMAX或安慰剂治疗的患者中，研究者认为可能、可能或肯定与药物相关的不良反应大于或等于2%，见表3。

表3:研究人员认为男性骨质疏松不良反应可能、可能或肯定与药物相关，且报告的患者大于或等于2%

	为期两年的研究		一年的学习
	FOSAMAX 10毫克/天% (n = 146)	安慰剂% (n = 95)	每周一次FOSAMAX 70毫克% (n = 109)	安慰剂% (n = 58)
胃肠
反酸	4.1	3.2	0.0	0.0
肠胃气胀	4.1	1.1	0.0	0.0
胃食管反流病	0.7	3.2	2.8	0.0
消化不良	3.4	0.0	2.8	1.7
腹泻	1.4	1.1	2.8	0.0
腹部疼痛	2.1	1.1	0.9	3.4
恶心想吐	2.1	0.0	0.0	0.0

Fosamax + d

在一项为期15周的双盲多国研究中，绝经后骨质疏松症女性(n=682)和男性(n=35)， FOSAMAX PLUS D (70 mg/2800国际单位)的安全性与FOSAMAX每周一次70 mg的安全性相似。在为期24周的女性(n=619)和男性(n=33)双盲扩展研究中，FOSAMAX PLUS D (70 mg/2800国际单位)与额外2800国际单位维生素D一起使用的安全性_3.与FOSAMAX PLUS D相似(70 mg/2800国际单位)。

上市后经验

在批准后使用FOSAMAX和FOSAMAX PLUS d期间发现了以下不良反应，因为这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此并不总是可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

身体整体:过敏反应包括荨麻疹和血管性水肿。阿仑膦酸钠的短暂症状有肌痛、不适、乏力和罕见的发热，通常与开始治疗有关。已发生症状性低钙血症，通常与易感条件有关。外周水肿。

胃肠道:食管炎、食管糜烂、食管溃疡、食管狭窄或穿孔、口咽溃疡。胃或十二指肠溃疡，有些严重并伴有并发症也有报道剂量和给药方法和警告和预防措施]。

有报道称，局部颌骨骨坏死通常与拔牙和/或局部感染伴延迟愈合有关警告和预防措施]。

肌肉骨骼:骨、关节和/或肌肉疼痛，有时严重，使人丧失行为能力[见]警告和预防措施];关节肿胀;低能量股骨干和粗隆下骨折[见]警告和预防措施]。

神经系统:头晕目眩。

肺:急性哮喘加重。

皮肤:皮疹(偶有光敏性)，瘙痒，脱发，严重的皮肤反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解。

特殊的感觉:葡萄膜炎，巩膜炎或巩膜炎。

药物的相互作用

钙补充剂/抗酸药

FOSAMAX + D与钙、抗酸药或含有多价阳离子的口服药物联合使用会干扰阿仑膦酸盐的吸收。因此，建议患者在服用FOSAMAX PLUS D后至少等待半小时再服用其他口服药物。

阿斯匹林

在临床研究中，接受每日剂量大于10mg的FOSAMAX和含阿司匹林产品联合治疗的患者上胃肠道不良事件的发生率增加。

非甾体抗炎药

FOSAMAX PLUS D可用于服用非甾体抗炎药(NSAIDs)的患者。在一项为期3年的对照临床研究(n=2027)中，大多数患者同时服用非甾体抗炎药，与服用安慰剂的患者相比，服用FOSAMAX 5或10mg /天的患者上胃肠道不良事件的发生率相似。然而，由于非甾体抗炎药的使用与胃肠道刺激有关，在与FOSAMAX PLUS D同时使用时应谨慎使用。

可能影响胆钙化醇吸收的药物

奥利斯特拉、矿物油、奥利司他和胆汁酸隔离剂(如胆胺、胆甾醇)可能损害维生素D的吸收。应考虑额外补充维生素D临床药理学]。

可能增加胆钙化醇分解代谢的药物

抗惊厥药、西咪替丁和噻嗪类药物可增加维生素D的分解代谢。应考虑额外补充维生素D临床药理学]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

上胃肠道不良反应

与其他口服双膦酸盐一样，FOSAMAX PLUS D可能引起上消化道粘膜局部刺激。由于这些可能的刺激作用和潜在疾病恶化的可能性，当给有活动性上胃肠道问题(如已知的巴雷特食道、吞咽困难、其他食道疾病、胃炎、十二指肠炎或溃疡)的患者使用FOSAMAX PLUS D时应谨慎使用。

在接受口服双膦酸盐(包括FOSAMAX PLUS d)治疗的患者中，有食管不良反应的报道，如食管炎、食管溃疡和食管糜烂，偶尔伴有出血，很少随后出现食管狭窄或穿孔。在某些情况下，这些不良反应很严重，需要住院治疗。因此，医生应警惕任何表明可能发生食道反应的体征或症状，如果患者出现吞咽困难、吞咽困难、胸骨后疼痛或新的或恶化的胃灼热，应指示患者停用FOSAMAX PLUS D并就医。

口服双膦酸盐(包括FOSAMAX PLUS D)后躺下和/或未按推荐的满杯(6-8盎司)水吞咽口服双膦酸盐(包括FOSAMAX PLUS D)和/或出现提示食管刺激症状后继续服用口服双膦酸盐(包括FOSAMAX PLUS D)的患者，发生严重食管不良反应的风险似乎更大。因此，向患者提供完整的给药说明并使其理解是非常重要的剂量和给药方法]。对于因精神残疾而不能遵守给药说明的患者，应在适当的监督下使用FOSAMAX PLUS D治疗。

虽然在对照临床试验中没有观察到风险增加，但已有关于口服双膦酸盐引起胃和十二指肠溃疡的上市后报告，其中一些严重并伴有并发症不良反应]。

矿物质代谢

Alendronate钠

在开始使用FOSAMAX PLUS D治疗之前，必须纠正低钙血症[见]禁忌症]。其他影响矿物质代谢的疾病(如维生素D缺乏症)也应得到有效治疗。在有这些情况的患者中，应在使用FOSAMAX PLUS D治疗期间监测血清钙和低钙血症症状。

可能由于阿仑膦酸钠对增加骨矿物质的作用，血清钙和磷酸盐可能出现小的、无症状的下降。

维生素d3

单独使用FOSAMAX PLUS D不应用于治疗维生素D缺乏症(通常定义为25羟基维生素D水平低于9 ng/mL)。维生素D不足风险增加的患者可能需要更高剂量的维生素D补充[见]剂量和给药方法]。胃肠道吸收不良综合征患者可能需要更高剂量的维生素D补充，并应考虑测量25-羟基维生素D。

维生素D_3.当患有与125二羟基维生素D不受调节的过量产生相关的疾病(如白血病、淋巴瘤、结节病)的患者服用补充剂时，可能会加重高钙血症和/或高钙尿症。这些患者应监测尿钙和血钙。

肌肉骨骼疼痛

在上市后的经验中，有报道称，在服用被批准用于预防和治疗骨质疏松症的双膦酸盐的患者中，出现了严重的、偶尔的骨、关节和/或肌肉丧失行为能力的疼痛不良反应]。这类药物包括阿仑膦酸钠。大多数患者为绝经后妇女。开始服药后，症状出现的时间从一天到几个月不等。如果出现严重症状，请停止使用。大多数患者停药后症状缓解。当再次使用相同的药物或另一种双膦酸盐时，一部分患者出现症状复发。

在FOSAMAX的安慰剂对照临床研究中，FOSAMAX组和安慰剂组中出现这些症状的患者百分比相似。

颌骨骨坏死

颌骨骨坏死(ONJ)可自发发生，通常与拔牙和/或局部感染相关，导致愈合延迟，在服用双膦酸盐(包括FOSAMAX PLUS d)的患者中已有报道，已知的颌骨骨坏死危险因素包括侵入性牙科手术(如拔牙、种植牙、骨骼手术)、癌症诊断、伴随治疗(如化疗、皮质类固醇、血管生成抑制剂)、口腔卫生不良和合并症(如牙周病和/或其他先前存在的牙病、贫血、凝血功能障碍、感染、假牙不合适)。暴露于二膦酸盐的时间越长，患ONJ的风险越高。

对于需要侵入性牙科手术的患者，停止双膦酸盐治疗可降低ONJ的风险。治疗医师和/或口腔外科医生的临床判断应指导每个患者基于个人利益/风险评估的管理计划。

在接受双膦酸盐治疗时发生颌骨骨坏死的患者应接受口腔外科医生的护理。在这些患者中，广泛的牙科手术治疗ONJ可能会加重病情。应根据个人获益/风险评估考虑停止双膦酸盐治疗。

非典型股骨粗隆下及骨干骨折

非典型、低能量或低创伤性股骨干骨折在双膦酸盐治疗的患者中有报道。这些骨折可发生在股骨干的任何位置，从小粗隆下方到髁上关节上方，方向为横向或短斜向，无粉碎迹象。因果关系尚未确定，因为这些骨折也发生在未使用双膦酸盐治疗的骨质疏松症患者中。

非典型性股骨骨折最常发生在受累部位很少或没有外伤的情况下。它们可能是双侧的，许多患者报告受影响区域的前体痛，通常表现为钝痛的大腿痛，在完全性骨折发生前几周到几个月。许多报告指出，患者在骨折时也接受糖皮质激素(如强的松)治疗。

任何有双膦酸盐暴露史的患者，如果出现大腿或腹股沟疼痛，应怀疑患有非典型骨折，并应进行评估以排除不完全性股骨骨折。出现非典型骨折的患者也应评估对侧肢体骨折的症状和体征。在进行风险/收益评估之前，应考虑中断双膦酸盐治疗。

肾功能损害

FOSAMAX PLUS D不推荐用于肌酐清除率低于35 mL/min的患者。

患者咨询信息

看到fda批准的患者标签(用药指南)。

指导患者在开始使用FOSAMAX PLUS D治疗前阅读用药指南，并在每次更新处方时重新阅读。

骨质疏松症建议，包括补充钙和维生素D

如果摄入不足，指导患者补充钙。维生素D不足风险增加的患者(例如，70岁以上，住在养老院或慢性病患者)应在必要时额外服用维生素D剂量和给药方法]。胃肠道吸收不良综合征患者可能需要额外补充维生素D。如果存在某些行为因素，如吸烟和/或过度饮酒，应考虑在进行负重运动的同时改变这些因素。

剂量指示

告知患者，FOSAMAX PLUS D的预期益处只有在起床后的第一件事与白开水一起服用时才能获得，至少比当天的第一件食物、饮料或药物早30分钟。即使服用橙汁或咖啡也能显著减少阿仑膦酸盐的吸收临床药理学]。

指导患者不要咀嚼或吮吸片剂，因为可能导致口咽溃疡。

指导患者将每片FOSAMAX PLUS D与一满杯水(6-8盎司)一起吞下，并且至少30分钟内不要躺下，直到他们一天中第一顿食物之后，以便于将其运送到胃中，从而减少潜在的食管刺激。

指导患者不要在睡前或起床前服用FOSAMAX PLUS D。应告知患者，不遵守这些指示可能会增加患食道问题的风险。

指导患者，如果出现食道疾病的症状(如吞咽困难或疼痛，胸骨后疼痛或新的或恶化的胃灼热)，应停止服用FOSAMAX PLUS D并咨询医生。

如果患者错过了FOSAMAX PLUS D的剂量，指示患者在记得后的早晨服用一片。他们不应该在同一天服用两片，而应该按照最初的计划，每周服用一片，在他们选择的日子服用。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

以下数据是基于FOSAMAX PLUS D的各个组成部分的结果。

Alendronate钠

在一项为期92周的口服致癌性研究中，阿仑膦酸钠剂量为1、3和10 mg/kg/天(雄性)或1、2和5 mg/kg/天(雌性)时，高剂量雌性小鼠的哈德氏腺(人类不存在的一种后眼眶腺)腺瘤增加(p=0.003)。这些剂量相当于最大推荐日剂量10mg的0.5至4倍(按表面积计算，mg/m²)。这一发现与人类的相关性尚不清楚。

在一项为期2年的口服致癌性研究中，1和3.75 mg/kg体重的高剂量雄性大鼠的滤泡旁细胞(甲状腺)腺瘤增加(p=0.003)。这些剂量相当于按表面积计算的10毫克人体日剂量(毫克/平方米)的1和4倍。这一发现与人类的相关性尚不清楚。

阿仑膦酸钠对小鼠无遗传毒性在体外微生物诱变试验，有无代谢激活在体外哺乳动物细胞诱变试验在体外大鼠肝细胞碱性洗脱试验，小鼠体内染色体畸变试验。然而，在中国仓鼠卵巢细胞的体外染色体畸变试验中，阿仑膦酸钠给出了模棱两可的结果。

阿仑膦酸钠口服剂量高达5mg /kg/天(4倍于人类10mg日剂量，基于表面积，mg/m²)时，对大鼠(雄性或雌性)的生育能力没有影响。

维生素d3

胆钙化醇(维生素D)的致癌潜力_3.)尚未在啮齿动物中进行过研究。骨化三醇是胆骨化醇的激素代谢物，在有或没有代谢激活的Ames微生物诱变试验中，以及在小鼠体内微核试验中，骨化三醇没有遗传毒性。

在交配前给药高剂量(15万至20万国际单位/公斤/天)麦角钙化醇(维生素d2)会改变大鼠的发情周期并抑制妊娠。胆骨化醇对大鼠雄性生殖能力的潜在影响尚不清楚。

特定人群使用

怀孕

妊娠丙类

目前还没有针对孕妇的研究。只有在潜在的益处证明对母亲和胎儿的潜在风险是合理的情况下，才应在怀孕期间使用FOSAMAX PLUS D。

Alendronate钠

双膦酸盐与骨基质结合，经过数年的时间逐渐释放。进入成人骨骼的双膦酸盐的量，以及可释放回体循环的量，与使用双膦酸盐的剂量和持续时间直接相关。没有关于人类胎儿风险的数据。然而，如果妇女在完成一个疗程的双膦酸盐治疗后怀孕，理论上存在胎儿损伤的风险，主要是骨骼损伤。诸如停止双膦酸盐治疗到受孕之间的时间、使用的特定双膦酸盐以及给药途径(静脉注射还是口服)等变量对风险的影响尚未研究。

对大鼠的生殖研究表明，当剂量低于临床推荐剂量的一半时，正常幼鼠的移植后存活率降低，体重增加减少。在大鼠的椎骨(颈椎、胸椎和腰椎)、颅骨和胸椎中，在大约3倍临床剂量开始时，胎儿不完全骨化的部位在统计学上显著增加。当怀孕的家兔接受约10倍临床剂量的治疗时，没有发现类似的胎儿效应。

在妊娠大鼠中，总钙和离子钙在临床剂量的4倍左右时均下降，导致分娩延迟和失败。在大鼠从交配前到妊娠期间服用低至临床剂量十分之一的剂量时，母体低钙导致的延迟分娩发生在大鼠身上。在从仅在交配前治疗到仅在妊娠早期、中期或晚期治疗的不同时间段内，接受约4倍临床剂量治疗的雌性大鼠也出现了母体毒性(妊娠后期死亡);这些死亡有所减少，但并没有因停止治疗而消除。在饮用水中补钙或通过微型泵补钙都不能改善低钙血症，也不能防止因分娩延误而导致的孕产妇和新生儿死亡;静脉补钙可预防产妇死亡，但不能预防胎儿死亡。

维生素d3

没有关于胆钙化醇(维生素D)的数据_3.)。将高剂量(大于或等于10,000国际单位/每隔一天)麦角钙化醇(维生素d2)给怀孕的兔子，导致流产和胎儿主动脉狭窄的发生率增加。妊娠大鼠服用维生素d2(40,000国际单位/天)可导致新生儿死亡、胎儿体重下降和出生后长骨成骨受损。

哺乳期妇女

胆骨化醇及其一些活性代谢物会进入母乳。目前尚不清楚阿仑膦酸钠是否在人乳中排泄。由于许多药物在母乳中排泄，因此在哺乳期妇女服用FOSAMAX PLUS D时应谨慎。

儿童使用

FOSAMAX PLUS D不适用于儿科患者。

在一项为期两年的随机、双盲、安慰剂对照研究中，139例4-18岁患有严重成骨不全症(OI)的儿童患者接受了阿仑膦酸钠的安全性和有效性研究。109名患者被随机分配到每天5mg阿仑膦酸钠(体重小于40 kg)或每天10mg阿仑膦酸钠(体重大于或等于40 kg)， 30名患者服用安慰剂。患者腰椎BMD z -评分平均基线为-4.5。从基线到第24个月，阿仑膦酸治疗组腰椎BMD z评分的平均变化为1.3，安慰剂治疗组为0.1。阿仑膦酸钠治疗并没有降低骨折的风险。在研究的第12个月，有影像学证实骨折的阿仑膦酸钠患者中，16%的患者在第24个月的影像学评估中出现骨折延迟愈合(骨痂重塑)或骨折不愈合，而安慰剂治疗的患者中这一比例为9%。在阿仑膦酸治疗的患者中，第24个月获得的骨组织形态学数据显示骨转换减少，矿化时间延迟;但未发现矿化缺陷。阿仑膦酸钠组和安慰剂组在减轻骨痛方面没有统计学上的显著差异。阿仑膦酸钠在儿童中的口服生物利用度与在成人中的相似。

老年使用

在骨折干预试验(FIT)中接受FOSAMAX的患者中，71% (n=2302)大于等于65岁，17% (n=550)大于等于75岁。在美国和多国接受FOSAMAX的女性骨质疏松症治疗研究和男性骨质疏松症研究中[见临床研究65岁及以上的比例分别为45%和54%。在这些患者和年轻患者之间没有观察到疗效或安全性的总体差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。维生素D的膳食需求_3.在老年人中增加。

肾功能损害

FOSAMAX PLUS D不推荐用于肌酐清除率低于35 mL/min的患者。肌酐清除率在35- 60ml /min之间的患者无需调整剂量[见]临床药理学]。

肝损伤

Alendronate钠

由于有证据表明阿仑膦酸钠不会在胆汁中代谢或排泄，因此没有在肝功能损害患者中进行研究。无需调整剂量[见]临床药理学]。

维生素d3

维生素D_3.由于胆汁分泌不足导致吸收不良的患者可能不能充分吸收。

过量

Alendronate钠

单次口服阿仑膦酸钠剂量分别为552 mg/kg (3256 mg/m²)和966 mg/kg (2898 mg/m²)的雌性大鼠和小鼠具有显著的致病性。在雄性中，这些数值略高，分别为626和1280 mg/kg。口服剂量高达200mg /kg (4000mg /m²)的犬没有致死。

没有关于阿仑膦酸钠治疗过量的具体信息。口服过量可能导致低钙血症、低磷血症和上消化道不良事件，如胃部不适、胃灼热、食管炎、胃炎或溃疡。应给予牛奶或抗酸剂以结合阿仑膦酸盐。由于有刺激食管的危险，不应诱导呕吐，患者应保持完全直立。

透析是没有好处的。

维生素d3

单次口服高剂量骨化三醇(4 mg/kg)(胆骨化醇的激素代谢物)治疗小鼠出现明显的致命性。

关于胆钙化醇与急性毒性相关的剂量信息有限，尽管间歇性(每年或每年两次)单剂量麦角钙化醇(维生素D2)高达600,000国际单位，但未见毒性报告。维生素D中毒的体征和症状包括高钙血症、高钙尿症、厌食症、恶心、呕吐、多尿、烦渴、虚弱和嗜睡。怀疑维生素D中毒的患者应监测血清和尿钙水平。标准治疗包括严重高钙血症患者限制饮食钙、水合和全身糖皮质激素。

通过透析去除维生素D是无益的。

禁忌症

FOSAMAX PLUS D禁忌用于以下情况的患者:

• 食道的异常，如狭窄或贲门失弛缓症，会延迟食道排空警告和预防措施]
• 不能站立或坐直至少30分钟剂量和给药方法，警告和预防措施]
• 血钙过少(见警告和预防措施]
• 对本产品的任何成分过敏。过敏反应包括荨麻疹和血管性水肿已被报道[见]不良反应]。

临床药理学

作用机制

Alendronate钠

动物研究表明了以下的作用方式。在细胞水平上，阿仑膦酸钠显示出对骨吸收部位的优先定位，特别是在破骨细胞下。破骨细胞正常粘附在骨表面，但缺乏表明主动吸收的褶皱边界。阿仑膦酸钠不干扰破骨细胞的招募或附着，但它确实抑制破骨细胞的活性。放射性[3H]阿仑膦酸钠在小鼠骨中的定位研究表明，破骨细胞表面的摄取比成骨细胞表面的摄取高10倍。阿仑膦酸钠给药后[3H]第6天和第49天对大鼠和小鼠的骨骼进行检查，发现阿仑膦酸钠在基质上形成了正常的骨骼。在骨基质中掺入阿仑膦酸钠时，没有药理活性。因此，必须持续给予阿仑膦酸钠以抑制新形成的吸收表面上的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态测量显示，阿仑膦酸钠治疗减少了骨转换(即骨重建的部位数量)。此外，在这些重塑部位，骨形成超过骨吸收，导致骨量逐渐增加。

维生素d3

维生素D_3.7-脱氢胆固醇在紫外线照射下光化学转化为维生素D3原，在皮肤中产生。接着是非酶异构化生成维生素d3。在缺乏充足阳光照射的情况下，维生素D_3.是一种必需的膳食营养素。维生素D_3.以及饮食中的维生素D_3.(被乳糜微粒吸收)转化为25-羟基维生素D_3.在肝脏。转化为活跃的钙动员激素1,25-二羟基维生素D_3.(骨化三醇)在肾脏被甲状旁腺激素和低磷血症刺激。1,25-二羟基维生素D的主要作用_3.是增加肠道对钙和磷酸盐的吸收，调节血清钙、肾脏钙和磷酸盐的排泄、骨形成和骨吸收。

维生素D是正常骨骼形成所必需的。当阳光照射和饮食摄入都不足时，就会出现维生素D不足。功能不全与钙负平衡、甲状旁腺激素水平升高、骨质流失和骨折风险增加有关。在严重的情况下，缺乏会导致更严重的甲状旁腺功能亢进、低磷血症、近端肌肉无力、骨痛和骨软化。

药效学

Alendronate钠

阿仑膦酸盐是一种双膦酸盐，与骨羟基磷灰石结合，特异性抑制破骨细胞(骨吸收细胞)的活性。阿仑膦酸钠减少骨吸收，但对骨形成没有直接影响，尽管后者最终会减少，因为骨吸收和形成在骨转换过程中是耦合的。

绝经后妇女每日口服阿仑膦酸钠(5、20和40毫克，连续6周)可产生指示骨吸收剂量依赖性抑制的生化变化，包括尿钙和骨胶原降解尿液标志物(如脱氧吡啶啉和I型胶原的交联n端肽)的减少。这些生化变化倾向于在停止阿仑膦酸钠治疗后3周恢复到基线值，7个月后与安慰剂无差异。

长期使用FOSAMAX 10mg /天治疗骨质疏松症(长达5年)可减少尿中骨吸收标志物、脱氧吡啶啉和l型胶原交联n端肽的排泄，分别减少约50%和70%，达到与健康绝经前妇女相似的水平。这些指标表明，骨吸收率的下降早在1个月时就很明显，在3至6个月时达到平稳期，并在FOSAMAX治疗的整个过程中保持。在骨质疏松治疗研究中，FOSAMAX 10mg /天使骨形成标志物、骨钙素和骨特异性碱性磷酸酶降低约50%，使血清总碱性磷酸酶降低约25%至30%，在6至12个月后达到平台期。在每周一次FOSAMAX 70mg治疗骨质疏松症的绝经后妇女中，在为期一年的研究中观察到骨周转率的类似降低。这些数据表明，尽管阿仑膦酸钠在骨内沉积的总量逐渐增加，但骨更替率达到了一个新的稳定状态。

由于抑制骨吸收，用FOSAMAX治疗后血清钙和磷酸盐浓度也无症状降低。在长期研究中，在服用FOSAMAX 10mg后的第一个月，血清钙(约2%)和磷酸盐(约4%至6%)较基线明显下降。在5年的治疗期间，没有观察到血清钙的进一步下降;然而，血清磷酸盐在第三至第五年恢复到研究前的水平。在为期一年的研究中，每周服用一次FOSAMAX 70mg，在6个月和12个月时观察到类似的减少。血清磷酸盐的降低可能不仅反映了FOSAMAX引起的骨矿物质平衡阳性，还反映了肾脏磷酸盐再吸收的减少。

男性骨质疏松症

用FOSAMAX 10mg /天治疗男性骨质疏松症2年，可使尿中I型胶原交联n端肽的排泄量减少约60%，骨特异性碱性磷酸酶减少约40%。在一项为期一年的研究中，骨质疏松症患者每周服用一次FOSAMAX 70毫克，也观察到类似的减少。

维生素d3

维生素D是正常骨骼形成所必需的。维生素D不足与钙负平衡有关，导致甲状旁腺激素水平升高，骨质疏松症相关的骨质流失恶化。当不服用维生素D时，阿仑膦酸钠也与血清钙浓度降低和甲状旁腺激素水平升高有关。在一项为期15周的试验中，717名绝经后女性和男性，平均年龄67岁，骨质疏松症(腰椎骨密度[BMD]比绝经前平均水平至少低2.5个标准差)被随机分为两组，一组每周服用FOSAMAX + D 70 mg/2800国际单位维生素D，另一组每周服用FOSAMAX + D 70 mg，不补充维生素D。排除基线时维生素D缺乏(25-羟基维生素D小于9 ng/mL)的患者。与单独使用FOSAMAX 70 mg(-1.4%)相比，使用FOSAMAX PLUS D 70 mg/2800国际单位治疗导致的血清钙水平下降幅度较小(-0.9%)。此外，与单独使用FOSAMAX 70 mg相比，使用FOSAMAX PLUS D 70 mg/2800国际单位治疗导致甲状旁腺激素水平的显著增加(分别为14%和24%)。

通过测量25-羟基维生素D水平来评估患者维生素D是否充足。在上述15周的试验中，FOSAMAX + D组的基线25-羟基维生素D水平为22.2 ng/mL，而FOSAMAX单独组为22.1 ng/mL。治疗15周后，FOSAMAX加D组和仅FOSAMAX组的平均水平分别为23.1 ng/mL和18.4 ng/mL。表4总结了第15周25-羟基维生素D的最终水平。

表4:第15周服用FOSAMAX PLUS D (70mg /2800国际单位)或FOSAMAX 70mg治疗后的25-羟基维生素D水平

25-羟基维生素D范围(ng/mL)	患者数(%)
	< 9	9-14	15 - 19	至24	25 - 29	30 - 62
FOSAMAX PLUS D (70mg /2800国际单位)(N=357)	4 (1.1)	37 (10.4)	87 (24.4)	84 (23.5)	82 (23.0)	63 (17.7)
FOSAMAX 70mg (N=351)	46 (13.1)	66 (18.8)	108 (30.8)	58 (16.5)	37 (10.5)	36 (10.3)
*排除基线时维生素D缺乏(25-羟基维生素D小于9 ng/mL)的患者。

完成上述15周试验的患者(n=652)在24周的延长试验中继续接受FOSAMAX PLUS D (70 mg/2800国际单位)，并随机分配接受额外的每周一次维生素D_3.2800国际单位(维生素D_3.5600国际单位组)或相应的安慰剂(维生素D)_3.2800国际单位组)。经过24周的延长治疗(从原始基线开始的第39周)，维生素D中25-羟基维生素D的平均水平为27.9 ng/mL和25.6 ng/mL_3.5600国际单位组和维生素D_3.分别为2800个国际单位组。第39周高钙尿患者的百分比在治疗组之间无统计学差异。

表5总结了第39周25-羟基维生素D最终水平的分布。

表5:第39周FOSAMAX + D治疗后的25-羟基维生素D水平

25-羟基维生素D范围(ng/mL)	患者数(%)
	< 9	9-14	15 - 19	至24	25 - 29	30-59
FOSAMAX PLUS D(维生素D3 5600国际单位组)* (N=321)	0	10 (3.1)	29 (9.0)	79 (24.6)	87 (27.1)	116 (36.1)
FOSAMAX PLUS D(维生素D3 2800国际单位组)†(N=320)	1 (0.3)	17 (5.3)	56 (17.5)	80 (25.0)	74 (23.1)	92 (28.8)
*患者接受FOSAMAX 70mg或FOSAMAX PLUS D (70mg /2800国际单位)进行为期15周的基础研究，随后接受FOSAMAX PLUS D (70mg /2800国际单位)和2800国际单位额外维生素D3.在为期24周的扩展研究中。 †患者接受FOSAMAX 70 mg或FOSAMAX PLUS D (70 mg/2800国际单位)进行为期15周的基础研究，随后接受FOSAMAX PLUS D (70 mg/2800国际单位)和安慰剂治疗3.为期24周的扩展研究。

药物动力学

吸收

Alendronate钠

相对于静脉注射参考剂量，在禁食过夜和标准早餐前2小时给药时，阿仑膦酸钠的平均口服生物利用度为0.64%，剂量范围为5至70毫克。男性口服10mg片剂的生物利用度(0.59%)与女性在禁食过夜和早餐前2小时服用时相似。

在一项研究中，发现FOSAMAX PLUS D片(70 mg/2800国际单位)和FOSAMAX(阿仑膦酸钠)70 mg片中的阿仑膦酸钠具有相同的生物利用度。在另一项研究中，发现FOSAMAX PLUS D(70毫克/5600国际单位)片剂中的阿仑膦酸盐与FOSAMAX(阿仑膦酸钠)70毫克片剂中的阿仑膦酸盐具有相同的生物利用度。

在49名绝经后妇女中进行了一项研究，研究了进餐时间对阿仑膦酸钠生物利用度的影响。与进食前2小时给药相比，在标准化早餐前0.5小时或1小时给药10mg阿仑膦酸钠会降低生物利用度(约40%)。在治疗和预防骨质疏松症的研究中，阿仑膦酸钠在早餐前至少30分钟服用是有效的。

无论阿仑膦酸钠是与标准化早餐同时服用还是在早餐后两小时服用，其生物利用度都可以忽略不计。阿仑膦酸钠与咖啡或橙汁同时服用可降低约60%的生物利用度。

维生素d3

在禁食一夜和标准餐前两小时给予FOSAMAX PLUS D (70 mg/2800国际单位)后，维生素D在血清浓度-时间曲线下的基线调整平均面积(AUC 0-120小时)_3.为120.7 ng-hr/mL。基线调整后的维生素D平均最大血清浓度(cmax)_3.为4.0 ng/mL，基线调整后达到最大血清浓度的平均时间(tmax)为10.6小时。2800国际单位维生素D的生物利用度_3.FOSAMAX PLUS D的含量相当于2800国际单位维生素D_3.单独管理。

在另一项研究中，维生素D的基线调整平均AUC为0-80小时，基线调整平均cmax为0-80小时_3.分别为355.6 ng-hr/mL和10.8 ng/mL。基线调整后的平均tmax为9.2小时。5600国际单位维生素D的生物利用度_3.FOSAMAX PLUS的维生素D含量相当于5600国际单位维生素D_3.服用两个2800国际单位的维生素D_3.平板电脑。

分布

Alendronate钠

临床前研究(在雄性大鼠中)表明，静脉给药1mg /kg后，阿仑膦酸钠会短暂分布到软组织，但随后迅速重新分布到骨骼或随尿液排出。除骨外，人类的平均稳态分布体积至少为28l。治疗性口服剂量后血浆中药物浓度太低(小于5 ng/mL)，无法进行分析检测。蛋白质在人血浆中的结合率约为78%。

维生素d3

吸收后，维生素D_3.作为乳糜微粒的一部分进入血液。维生素D_3.迅速分布到肝脏，在那里代谢为25-羟基维生素D_3.，主要存储形式。少量被分配到脂肪组织并以维生素D的形式储存起来_3.在这些地方，稍后释放到循环中。循环维生素D_3.与维生素d结合蛋白结合

新陈代谢

Alendronate钠

没有证据表明阿仑膦酸钠在动物或人体内代谢。

维生素d3

维生素D3在肝脏被羟基化迅速代谢为25-羟基维生素D_3.随后在肾脏代谢为1,25-二羟基维生素D_3.，代表生物活性形式。进一步的羟基化发生在消除之前。维生素D的一小部分_3.在消除之前经历葡萄糖醛酸化。

排泄

Alendronate钠

单次静脉注射[14C]阿仑膦酸钠后，约50%的放射性在72小时内随尿液排出，粪便中几乎没有放射性恢复。单次静脉给药10mg后，阿仑膦酸钠的肾脏清除率为71 mL/min (64,78;90%置信区间[CI])，全身清除率不超过200ml /min。静脉给药后6小时内血药浓度下降95%以上。据估计，人类的终末半衰期超过10年，这可能反映了阿仑膦酸盐从骨骼中的释放。基于以上，估计口服FOSAMAX 10年后(每天10毫克)，每天从骨骼释放的阿仑膦酸盐约为胃肠道吸收的25%。

维生素d3

放射性维生素D_3.经静脉给药的健康受试者，48小时后尿中放射性平均排泄量为给药剂量的2.4%，48小时后粪便中放射性平均排泄量为给药剂量的4.9%。在这两种情况下，排出的放射性几乎完全是母体的代谢物。基线调整后维生素D的平均半衰期_3.口服FOSAMAX + D后血清中出现的症状约为14小时。

特定的人群

性别：在男性和女性中，阿仑膦酸钠的生物利用度和静脉注射剂量从尿液中排泄的比例相似。

老年：Alendronate钠

阿仑膦酸钠的生物利用度和处置(尿排泄)在老年和年轻患者中相似。无需调整阿仑膦酸钠的剂量。

维生素d3

维生素D的膳食需求_3.在老年人中增加。

比赛：由于种族的药代动力学差异尚未被研究。

肾功能损害：

Alendronate钠

临床前研究表明，肾衰竭大鼠血浆、肾脏、脾脏和胫骨中的药物含量增加。在健康对照中，没有在骨骼中沉积的药物会迅速通过尿液排出体外。在年轻雄性大鼠静脉注射35mg /kg的累积剂量3周后，没有发现骨摄取饱和的证据。虽然尚未在患者中进行正式的肾损害药代动力学研究，但在肾功能受损的患者中，阿仑膦酸钠通过肾脏的消除可能会减少，就像在动物中一样。因此，在肾功能受损的患者中，阿仑膦酸钠在骨中的蓄积可能会有所增加。

肌酐清除率为35 ~ 60ml /min的患者无需调整剂量。由于缺乏阿仑膦酸钠治疗肾衰竭的经验，不推荐肌酐清除率低于35 mL/min的患者使用FOSAMAX PLUS D。

维生素d3

肾功能不全的患者形成活性1,25-二羟基维生素D的能力会下降_3.代谢物。

肝损伤：

Alendronate钠

由于有证据表明阿仑膦酸钠不会在胆汁中代谢或排泄，因此没有在肝功能损害患者中进行研究。不需要调整剂量。

维生素d3

维生素D_3.由于胆汁分泌不足导致吸收不良的患者可能不能充分吸收。

药物的相互作用

Alendronate钠

静脉注射雷尼替丁的生物利用度是口服阿仑膦酸盐的两倍。这种生物利用度增加的临床意义以及口服h2拮抗剂患者是否会出现类似的增加尚不清楚。

在健康受试者中，口服强的松(20mg，每日3次，连续5天)对阿仑膦酸钠的口服生物利用度没有产生临床意义的改变(平均增加20%至44%)。

含有钙和其他多价阳离子的产品可能会干扰阿仑膦酸盐的吸收。

维生素d3

奥利斯特拉、矿物油、奥利司他和胆汁酸螯合剂(如胆胺、胆甾醇)可能损害维生素D的吸收。抗惊厥药、西咪替丁和噻嗪类药物可能增加维生素D的分解代谢。

动物毒理学和/或药理学

基于生长大鼠骨骺的组织学检查，采用申克法比较阿仑膦酸钠和依地膦酸钠对骨吸收和矿化的相对抑制活性。在这个实验中，阿仑膦酸钠干扰骨矿化(导致骨软化)的最低剂量是抗骨吸收剂量的6000倍。依地膦酸钠的对应比例为1比1。这些数据表明，治疗剂量的阿仑膦酸钠极不可能诱发骨软化。

临床研究

绝经后妇女骨质疏松症的治疗

福善美每天

四项临床试验评估了FOSAMAX每日10mg的疗效。研究1是一项为期三年、多中心、双盲、安慰剂对照的美国临床研究，纳入了478名BMD t评分在- 2.5或以下、既往有或无椎体骨折的患者;研究2是一项为期三年、多中心、双盲、安慰剂对照的多国临床研究，纳入了516例BMD t评分在- 2.5或以下、既往有或无椎体骨折的患者;研究3，为期三年的骨折干预试验研究(FIT)，该研究招募了2027名至少有一次基线椎体骨折的绝经后患者;研究4，为期四年的FIT研究，该研究招募了4432名低骨量但无基线椎体骨折的绝经后患者。

对骨折发生率的影响

评估FOSAMAX对椎体骨折发生率的影响(通过数字化x线摄影检测;其中约三分之一有临床症状)，美国和多国的研究结合在一起进行了一项分析，将安慰剂与FOSAMAX的合并剂量组(5或10毫克，3年或20毫克，2年，5毫克，1年)进行了比较。与安慰剂组相比，接受FOSAMAX治疗的患者发生一次或多次椎体骨折的比例有统计学意义上的显著降低(3.2% vs. 6.2%;相对风险降低48%)。新发椎体骨折的总数也有所减少(4.2 vs 11.3 / 100例)。在汇总分析中，接受FOSAMAX治疗的患者的身高损失在统计学上显著小于接受安慰剂治疗的患者(-3.0 mm vs -4.6 mm)。

骨折干预试验(FIT)由两项绝经后妇女的研究组成:一项是对至少有一次基线椎体骨折的患者进行为期三年的研究，另一项是对低骨量但无基线椎体骨折的患者进行为期四年的研究。在FIT的两项研究中，96%的随机患者完成了研究(即，在研究计划结束时进行了一次收尾访问);大约80%的患者在完成研究后仍在服用药物。

骨折干预试验:为期三年的研究(至少有一次基线椎体骨折的患者)

这项随机、双盲、安慰剂对照的2027例患者研究(FOSAMAX, n=1022;安慰剂，n=1005)表明，FOSAMAX治疗三年后骨折发生率显著降低，如表6所示。

表6:在FIT的三年研究中(基线椎体骨折患者)，FOSAMAX对骨折发生率的影响

	患者百分比
	福善美 (n = 1022)	安慰剂 (n = 1005)	骨折发生率的绝对降低	骨折风险相对降低%
患者:
椎体骨折(x线诊断)*
≥1例新发椎体骨折	7.9	15.0	7.1	47 __
≥2例新发椎体骨折	0.5	4.9	4.4	90年__
临床(症状性)骨折
任何临床(症状性)骨折	13.8	18.1	4.3.	26‡
≥1例临床(症状性)椎体骨折	2.3	5.0	2.7	54§
髋部骨折	1.1	2.2	1.1	51¶
腕(前臂)骨折	2.2	4.1	1.9	48¶
*椎体骨折可评估数:FOSAMAX, n=984;安慰剂,n = 966 †p < 0.001，‡p=0.007，§p < 0.01，¶p < 0.05

此外，在基线椎体骨折的患者群体中，FOSAMAX治疗显著降低了住院发生率(25.0%对30.7%)。

在为期三年的FIT研究中，1005例安慰剂组患者中有22例(2.2%)发生髋部骨折，1022例FOSAMAX组患者中有11例(1.1%)发生髋部骨折，p=0.047。图1显示了本研究中髋部骨折的累计发生率。

图1:3年FIT研究中髋部骨折的累计发生率(基线时影像学椎体骨折患者)

骨折干预试验:为期四年的研究(低骨量但无基线放射照相椎体骨折的患者)

这项随机、双盲、安慰剂对照、4432例患者的研究(FOSAMAX, n=2214;安慰剂组(n=2218)进一步研究了FOSAMAX对骨折发生率的降低。该研究的目的是招募患有骨质疏松症的女性，骨质疏松症的定义是基线股骨颈骨密度比年轻成年女性的平均值至少低两个标准差。然而，由于随后对股骨颈骨密度标准值的修订，发现31%的患者不符合这一入组标准，因此本研究包括骨质疏松和非骨质疏松女性。骨质疏松患者的结果见表7。

表7:FIT四年研究中FOSAMAX对骨质疏松*患者骨折发生率的影响(基线无椎体骨折患者)

	患者百分比
	福善美 (n = 1545)	安慰剂 (n = 1521)	骨折发生率的绝对降低	骨折风险相对降低(%)
患者:
椎体骨折(x射线诊断)†
≥1例新发椎体骨折	2.5	4.8	2.3	48‡
≥2例新发椎体骨折	0.1	0.6	0.5	78年§
临床(症状性)骨折
任何临床(症状性)骨折	12.9	16.2	3.3	22¶
≥1例临床(症状性)椎体骨折	1.0	1.6	0.6	41 (NS) #
髋部骨折	1.0	1.4	0.4	29 (NS) #
腕(前臂)骨折	3.9	3.8	-0.1	NS #
*基线股年轻成年女性的颈骨密度至少低于平均值2个标准差 †可评估椎体骨折的数量:FOSAMAX, n=1426;安慰剂,n = 1428 ‡p < 0.001，§p=0.035，¶p=0.01 #无统计学意义。这项研究没有能力检测这些位点的差异。

不同研究的骨折结果

在为期三年的FIT研究中，FOSAMAX将经历至少一次新的放射学椎体骨折的女性比例从15.0%降低到7.9%(相对风险降低47%，p < 0.001);在为期四年的FIT研究中，该百分比从3.8%降至2.1%(相对风险降低44%，p=0.001);在美国/多国联合研究中，从6.2%降至3.2%(相对风险降低48%，p=0.034)。

在美国/多国联合研究中，FOSAMAX将女性发生多发(两次或两次以上)椎体骨折的比例从4.2%降低到0.6%(相对风险降低87%，p < 0.001)，在FIT的三年研究中，FOSAMAX将女性发生多发(两次或两次以上)椎体骨折的比例从4.9%降低到0.5%(相对风险降低90%，p < 0.001)。在为期四年的FIT研究中，FOSAMAX将骨质疏松症女性发生多处椎体骨折的比例从0.6%降低到0.1%(相对风险降低78%，p=0.035)。

因此，FOSAMAX降低了骨质疏松症女性椎体骨折的发生率，无论她们之前是否有过椎体骨折。

对骨密度的影响

四项为期两到三年的双盲、安慰剂对照临床研究证实了FOSAMAX 10mg每日一次对绝经后44 - 84岁骨质疏松症(腰椎骨密度[BMD]比绝经前平均水平至少低2个标准差)妇女的骨密度改善效果。

图2显示了在这些研究中，接受FOSAMAX 10mg /天治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比，在三年内腰椎、股骨颈和粗隆的平均骨密度增加。

图2

在每项研究中，接受FOSAMAX 10mg /d治疗的患者，在每项研究的每个测量点，与基线和安慰剂相比，3年后BMD均有显著增加。在每项研究中，全身骨密度也显著增加，这表明脊柱和髋部骨量的增加并没有以牺牲其他骨骼部位为代价。骨密度的增加早在3个月时就很明显，并且在治疗的3年中一直持续。(腰椎结果见图3)在为期两年的研究中，147名患者接受FOSAMAX 10mg /天的治疗后，腰椎和粗隆的骨密度持续增加(第3年至第5年的绝对额外增加:腰椎，0.94%;转子,0.88%)。维持股骨颈、前臂和全身的骨密度。FOSAMAX在研究范围内无论年龄、种族、基线骨转换率和基线骨密度(至少比绝经前平均值低2个标准差)均具有相似的疗效。

图3

绝经后骨质疏松症患者接受FOSAMAX 10mg /天治疗1或2年，评估停药的效果。停药后，骨量没有进一步增加，骨质流失率与安慰剂组相似。

骨骼组织学

270例绝经后骨质疏松症患者接受FOSAMAX治疗，剂量范围为1 - 20mg /天，持续1、2或3年，骨组织显示矿化和结构正常，并且相对于安慰剂，骨转换预期减少。这些数据，再加上在长期接受阿仑膦酸钠治疗的大鼠和狒狒中观察到的正常骨组织和增强的骨强度，支持FOSAMAX治疗期间形成的骨质量正常的结论。

对高度的影响

在有或无基线椎体骨折的患者中，与安慰剂相比，FOSAMAX在3 - 4年期间与统计学上显著降低身高损失相关。在FIT研究结束时，3年研究的治疗组差异为3.2 mm, 4年研究的治疗组差异为1.3 mm。

福善美每周

在一项为期一年的绝经后骨质疏松症妇女双盲多中心研究中，证实了每周一次的FOSAMAX 70mg (n=519)和FOSAMAX 10mg (n=370)的治疗等效性。在完成者的初步分析中，一年内腰椎骨密度比基线平均增加5.1% (4.8,5.4%;95% CI)，每周一次70 mg组(n=440)和5.4% (5.0,5.8%;95% CI)，每日10毫克组(n=330)。两个治疗组在其他骨骼部位的骨密度增加方面也相似。意向治疗分析的结果与完井者的初步分析一致。

同时使用雌激素激素替代疗法

在一项为期两年、双盲、安慰剂对照的绝经后子宫切除骨质疏松症妇女(n=425)研究中，评估了FOSAMAX 10mg /d和偶联雌激素(0.625 mg/d)单独或联合治疗对骨密度的影响。两年后，与基线相比，联合用药的腰椎骨密度增加(8.3%)明显大于单独使用雌激素或FOSAMAX(均为6.0%)。

在一项为期一年、双盲、安慰剂对照的绝经后骨质疏松症妇女(n=428)研究中，将FOSAMAX加入稳定剂量(至少一年)的HRT(雌激素±黄体酮)中对骨密度的影响进行了评估。在HRT中添加FOSAMAX 10mg，每天一次，一年后，腰椎骨密度的增加(3.7%)比单独HRT(1.1%)明显更大。

在这些研究中，与单独HRT相比，联合治疗在全髋关节、股骨颈和粗隆处的骨密度显著增加或有利趋势。对全身骨密度没有明显的影响。

92例经髂活检的组织形态学研究显示骨结构正常。与安慰剂相比，FOSAMAX和HRT联合治疗18个月后，骨转换抑制率为98%(通过矿化表面评估)，FOSAMAX单独治疗为94%，HRT单独治疗为78%。FOSAMAX联合HRT对骨折发生和骨折愈合的长期影响尚未研究。

增加骨质疏松症患者骨量的治疗

两项临床研究证实了FOSAMAX对男性性腺功能低下或特发性骨质疏松症的疗效。

福善美每天

一项为期两年、双盲、安慰剂对照、多中心的FOSAMAX 10mg每日一次的研究共招募了241名年龄在31至87岁之间的男性(平均63岁)。试验中所有患者的股骨颈骨密度t评分小于或等于-2，腰椎骨密度t评分小于或等于-1，或者基线骨质疏松性骨折且股骨颈骨密度t评分小于或等于-1。两年后，接受FOSAMAX 10mg /天治疗的男性BMD相对于安慰剂的平均增加在以下部位显著:腰椎，5.3%;股骨颈，2.6%;转子,3.1%;整个身体，1.6%。FOSAMAX治疗也减少了身高损失(FOSAMAX为-0.6 mm，安慰剂为-2.4 mm)。

福善美每周

一项为期一年、双盲、安慰剂对照、多中心的研究，每周服用一次FOSAMAX 70毫克，共招募了167名年龄在38至91岁之间的男性(平均66岁)。研究中的患者在股骨颈的BMD - t评分小于或等于-2，腰椎的BMD - t评分小于或等于-1，或者腰椎的BMD - t评分小于或等于-2，股骨颈的BMD - t评分小于或等于-1，或者基线骨质疏松性骨折，股骨颈的BMD - t评分小于或等于-1。一年后，接受FOSAMAX 70mg，每周一次的男性BMD相对于安慰剂的平均增加在以下部位显着:腰椎，2.8%;股骨颈，1.9%;转子,2.0%;整个身体，1.2%。这些骨密度的增加与每天服用一次10毫克的研究中一年后的结果相似。

在这两项研究中，无论年龄(大于或等于65岁vs小于65岁)、性腺功能(基线睾酮低于9 ng/dL vs大于或等于9 ng/dL)或基线骨密度(股骨颈和腰椎t评分小于或等于-2.5 vs大于-2.5)，骨密度反应都是相似的。

患者信息

Fosamax®+ d
(FOSS-ah-max PLUS D)
(阿仑膦酸钠/胆钙化醇)片

在开始服用前和每次重新补充之前，请阅读FOSAMAX®PLUS D附带的用药指南。可能会有新的消息。本用药指南不能代替您与医生讨论您的医疗状况或治疗。如果您对FOSAMAX PLUS D有任何疑问，请咨询您的医生。

关于FOSAMAX PLUS D，我应该知道的最重要的信息是什么?

FOSAMAX PLUS D可能会导致严重的副作用，包括:

1. 食道问题
2. 血液中钙含量低(低钙血症）
3. 骨、关节或肌肉疼痛
4. 严重的颌骨问题(骨坏死）
5. 不寻常的股骨骨折

1.食道的问题。
一些服用FOSAMAX PLUS D的人可能会出现食道(连接嘴和胃的管道)问题。这些问题包括刺激、炎症或食道溃疡，有时可能会出血。

• 重要的是，你服用FOSAMAX加D完全按照规定，以帮助降低患食道问题的机会。(请参阅“如何服用FOSAMAX PLUS D片剂?”)
• 停止服用FOSAMAX PLUS D，并立即打电话给你的医生，如果你有胸痛，新的或恶化的胃灼热，或有麻烦或疼痛，当你吞咽。

2.血液中钙含量低(低钙血症)。
FOSAMAX PLUS D可能会降低血液中的钙含量。如果在服用FOSAMAX PLUS D之前你的血钙含量较低，那么在治疗期间情况可能会恶化。在服用FOSAMAX PLUS d之前，你的低血钙必须得到治疗，大多数低血钙水平的人没有症状，但有些人可能会有症状。如果出现以下低血钙症状，请立即致电医生:

• 肌肉痉挛、抽搐或痉挛
• 手指、脚趾或嘴巴周围麻木或刺痛

当你服用FOSAMAX PLUS D时，你的医生可能会给你开钙和维生素D来帮助防止血液中的钙含量过低，而你则按照医生的建议服用钙和维生素D。

3.骨、关节或肌肉疼痛
一些服用FOSAMAX PLUS D的人会出现严重的骨骼、关节或肌肉疼痛。

4.严重的颌骨问题(骨坏死)。
服用FOSAMAX PLUS D时，可能会出现严重的颌骨问题。在开始服用FOSAMAX PLUS D之前，医生会检查你的口腔，医生可能会告诉你在开始服用FOSAMAX PLUS D之前去看牙医。在服用FOSAMAX PLUS D期间，良好的口腔护理对你很重要。

5.不寻常的大腿骨骨折。
有些人的大腿骨出现了不寻常的骨折。a的症状骨折可能包括髋关节新的或不寻常的疼痛，腹股沟或大腿。

如果你有任何这些副作用，立即打电话给你的医生。

什么是FOSAMAX + D?

FOSAMAX PLUS D是一种处方药，用于:

• 治疗骨质疏松症对于女性来说更年期。FOSAMAX PLUS D有助于增加骨量，减少髋部或脊柱骨折的机会。
• 增加骨质疏松症患者的骨量。

FOSAMAX PLUS D不应用于治疗维生素D缺乏症。

目前尚不清楚FOSAMAX PLUS D治疗骨质疏松症的作用时间。你应该定期去看医生，以确定FOSAMAX PLUS D是否仍然适合你。

FOSAMAX PLUS D不适用于儿童。

谁不应该服用FOSAMAX PLUS D?

请不要服用FOSAMAX PLUS D，如果你:

• 你的食道(连接嘴和胃的管道)有问题吗
• 不能站立或坐直至少30分钟
• 血液中钙含量低
• 对FOSAMAX PLUS D或其任何成分过敏。成份表在这张小册子的末尾。

在服用FOSAMAX PLUS D之前，我应该告诉我的医生什么?

在开始使用FOSAMAX PLUS D之前，如果您有以下情况，请务必咨询您的医生:

• 有吞咽困难
• 胃部或消化系统有问题吗
• 血钙过低
• 计划做牙科手术或拔牙
• 有肾脏问题
• 有结节病，白血病，淋巴瘤。这些情况可能会导致维生素D的变化。
• 有人告诉你，你的胃或肠道吸收矿物质有困难(吸收不良综合征)
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚FOSAMAX PLUS D是否会对未出生的婴儿造成伤害。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚FOSAMAX PLUS D是否会进入您的乳汁并可能对您的宝宝造成伤害。

特别是告诉你的医生，如果你服用:

• 抗酸药
• 阿斯匹林
• 非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)药物

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。某些药物可能会影响OSAMAX PLUS D的工作原理。

了解你服用的药物。保留一个清单，每次你得到一种新药时，把它拿给你的医生和药剂师看。

我应该如何服用福善美加D片?

• 按照医生的建议服用FOSAMAX PLUS D。
• FOSAMAX PLUS D只有在空腹服用时才有效。
• 每次服用1剂FOSAMAX PLUS D，每周1次，在你起床后，服用你的第一次食物，饮料或其他药物之前。
• 坐着或站着服用FOSAMAX PLUS D。
• 服用FOSAMAX PLUS D片剂时，要喝满一杯(6-8盎司)白开水。
• 不要咀嚼或吮吸FOSAMAX PLUS D片剂。
• 不与矿泉水一起服用FOSAMAX PLUS D咖啡茶、苏打水或果汁。
• 睡前不要服用FOSAMAX PLUS D。

服下FOSAMAX PLUS D后，至少等待30分钟:

• 在你躺下之前。你可以坐、站或走，做一些正常的活动，比如阅读。
• 在你第一次吃东西或喝东西之前，除了白开水。
• 在你服用其他药物之前，包括抗酸剂、钙和其他补充剂和维生素。

服用FOSAMAX PLUS D后和吃完一天的第一顿食物后，至少30分钟内不要躺下。

如果您错过了一剂FOSAMAX PLUS D，请不要在当天晚些时候服用。在你记起来后的第二天早上服用你错过的剂量，然后回到你的正常时间表。不要在同一天服用2剂。

如果你服用了过量的FOSAMAX PLUS D，请打电话给你的医生。不要试图呕吐物。不要躺下。

FOSAMAX PLUS D可能有哪些副作用?

FOSAMAX PLUS D可能会导致严重的副作用。

• 参见“关于FOSAMAX PLUS D我应该知道的最重要的信息是什么?”

FOSAMAX PLUS D最常见的副作用是:

• 胃区(腹部)疼痛
• 胃灼热
• 便秘
• 腹泻
• 胃不舒服
• 骨头、关节或肌肉的疼痛
• 恶心想吐

你可能会有过敏反应，比如荨麻疹或你的脸、嘴唇、舌头或喉咙肿胀。

不断恶化的哮喘据报道。

告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。

这些并不是FOSAMAX PLUS d的所有可能的副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA1088向FDA报告副作用。

我如何存储FOSAMAX PLUS D?

• 储存FOSAMAX PLUS D在室温下，68°F至77°F(20°C至25°C)。
• 请将FOSAMAX PLUS D放在避光处。
• 保持FOSAMAX PLUS D包装和片剂干燥。
• 将FOSAMAX PLUS D保存在原包装中。

将FOSAMAX PLUS D和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于FOSAMAX PLUS D安全有效使用的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要使用FOSAMAX PLUS D的条件，它不是处方。不要给其他人服用FOSAMAX PLUS D，即使他们有与你相同的症状。这可能会伤害他们。

本用药指南总结了关于FOSAMAX PLUS d的最重要信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的医生或药剂师咨询关于FOSAMAX PLUS D的信息，这些信息是为卫生专业人员编写的。咨询网址:www.fosamaxplusd.com或1-800-622-4477(免费电话)。

FOSAMAX PLUS D的成分是什么?

有效成分:阿仑膦酸钠、胆骨化醇(维生素D)_3.)。

无活性成分:纤维素，乳糖，中链甘油三酸酯，明胶，交联纤维素钠，蔗糖，胶体硅硬脂酸镁，丁羟甲苯、变性食品淀粉和硅酸铝钠。