迹象
绝经后妇女骨质疏松症的治疗
福善美®适用于绝经后妇女骨质疏松症的治疗。在绝经后妇女，FOSAMAX增加骨量，减少骨折的发生率，包括髋部和脊柱(椎体压缩性骨折)。(见临床研究]
预防绝经后妇女骨质疏松症
FOSAMAX适用于预防绝经后骨质疏松症临床研究]。
增加骨质疏松症患者骨量的治疗
FOSAMAX适用于增加骨质疏松症男性骨量的治疗临床研究]。
糖皮质激素所致骨质疏松症的治疗
FOSAMAX适用于接受糖皮质激素每日剂量相当于7.5 mg或以上强的松的男性和女性的糖皮质激素所致骨质疏松症，骨密度低[见]临床研究]。
佩吉特骨病的治疗
FOSAMAX适用于治疗男女佩吉特骨病。治疗适用于碱性磷酸酶至少高于正常上限两倍的骨佩吉特病患者，或有症状的患者，或有疾病并发症风险的患者。(见临床研究]
重要的使用限制
最佳使用时间尚未确定。FOSAMAX治疗骨质疏松症的安全性和有效性是基于四年的临床数据。所有接受双膦酸盐治疗的患者应定期重新评估是否需要继续治疗。骨折风险低的患者在使用3 - 5年后应考虑停药。停止治疗的患者应定期重新评估其骨折风险。
剂量和给药方法
虽然市场上有5毫克、10毫克、35毫克和40毫克的阿仑膦酸钠片，但FOSAMAX不再销售5毫克、10毫克、35毫克和40毫克的剂量。
虽然阿仑膦酸钠的口服溶液可能在市场上可用，FOSAMAX口服溶液已不再销售。
绝经后妇女骨质疏松症的治疗
推荐剂量为:
- 每次70毫克，每周一次
或
- 每瓶70毫克口服液，每周一次
或
- 每日一次，每次10毫克
预防绝经后妇女骨质疏松症
- 推荐剂量为:
- 每次35毫克，每周一次
或
- 每日一次，每次5毫克
增加骨质疏松症患者骨量的治疗
推荐剂量为:
- 每次70毫克，每周一次
或
- 每瓶70毫克口服液，每周一次
或
- 每日一次，每次10毫克
糖皮质激素所致骨质疏松症的治疗
推荐剂量为每日一次5毫克片剂，但未接受雌激素治疗的绝经后妇女除外，推荐剂量为每日一次10毫克片剂。
佩吉特骨病的治疗
推荐的治疗方案是每天一次40毫克，持续6个月。
佩吉特病的再治疗
复发患者在治疗后6个月评估期后，根据血清碱性磷酸酶的升高(应定期测量)，可考虑用FOSAMAX重新治疗。对于血清碱性磷酸酶未能恢复正常的患者，也可考虑重新治疗。
重要的管理说明
指导患者做到以下几点:
- 服用FOSAMAX至少半小时前的第一个食物，饮料，或药物的一天，只有白开水服用[见患者咨询信息]。其他饮料(包括矿泉水)、食物和一些药物可能会减少FOSAMAX的吸收药物的相互作用]。等待不到30分钟，或将FOSAMAX与食物、饮料(白开水除外)或其他药物一起服用，会减少FOSAMAX被人体吸收的效果。
- 起床后服用FOSAMAX。为了方便给药到胃，从而减少潜在的食管刺激，FOSAMAX片剂应与一整杯水(6-8盎司)一起吞下。为了促进胃排空，口服FOSAMAX溶液后应至少喝2盎司(四分之一杯)的水。患者不应躺下至少30分钟，直到他们一天的第一餐后。FOSAMAX不应在睡前或起床前服用。不遵守这些指示可能会增加食道不良反应的风险警告和注意事项和患者咨询信息]。
钙和维生素D补充的建议
指导患者在饮食摄入不足的情况下补充钙警告和注意事项]。维生素D不足风险增加的患者(例如，70岁以上、居家护理或慢性病患者)可能需要补充维生素D。胃肠道吸收不良综合征患者可能需要更高剂量的维生素D补充，并应考虑测量25-羟基维生素D。
接受糖皮质激素治疗的患者应摄入足量的钙和维生素D。
错过剂量的给药说明
如果错过了每周一次的FOSAMAX剂量，指示患者在他们记得后的早晨再服用一剂。他们不应在同一天服用两剂，而应按照最初的计划，在他们选择的日子每周服用一次。
如何提供
剂型及剂量
- 70毫克片剂为白色椭圆形无包衣片剂，片剂的一侧是代码31，另一侧是骨骼图像的轮廓。
储存和处理
FOSAMAX片，70毫克，是白色椭圆形无涂层片剂，一面是代码31，另一面是骨骼图像的轮廓。
- 国防委员会4个吸塑包装。
存储
福善美片:
在室温下，15-30°C(59-86°F)保存在密封良好的容器中。
发行方:Organon LLC, Organon & CO的子公司，Jersey City, nj07302, USA修订日期:2021年6月。
副作用
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。
绝经后妇女骨质疏松症的治疗
每日剂量
4项临床试验评估了FOSAMAX治疗绝经后骨质疏松症的安全性，共纳入了7453名年龄在44-84岁之间的女性。研究1和研究2设计相同，为期三年，安慰剂对照，双盲，多中心研究(美国和多国n=994);研究3是骨折干预试验[FIT]的3年椎体骨折队列(n=2027)，研究4是FIT的4年临床骨折队列(n=4432)。总的来说，有3620名患者暴露于安慰剂，3432名患者暴露于FOSAMAX。这些临床试验纳入了既往存在胃肠道疾病并同时使用非甾体抗炎药的患者。在研究1和研究2中，所有女性都接受了500毫克的碳酸钙。在研究3和研究4中，所有每天膳食钙摄入量低于1000毫克的女性每天服用500毫克钙和250国际单位维生素D。
在研究1和研究2中接受阿仑膦酸钠10mg或安慰剂治疗的患者，以及研究3和研究4中的所有患者中，安慰剂组的全因死亡率为1.8%，FOSAMAX组为1.8%。安慰剂组和FOSAMAX组的严重不良事件发生率分别为30.7%和30.9%。由于任何临床不良事件而终止研究的患者比例在安慰剂组为9.5%，在FOSAMAX组为8.9%。研究人员认为，在接受FOSAMAX或安慰剂治疗的患者中，超过或等于1%的患者可能、可能或肯定与药物相关的不良反应见表1。
表1:绝经后妇女骨质疏松症治疗研究:研究人员认为可能、可能或肯定与药物相关的不良反应，并报告大于或等于1%的患者
| 美国/多国研究 | 裂缝干预试验 | |||
| 福善美* ％ (n = 196) |
安慰剂 ％ (n = 397) |
福善美__ ％ (n = 3236) |
安慰剂 ％ (n = 3223) |
|
| 胃肠 | ||||
| 腹部疼痛 | 6.6 | 4.8 | 1.5 | 1.5 |
| 恶心想吐 | 3.6 | 4.0 | 1.1 | 1.5 |
| 消化不良 | 3.6 | 3.5 | 1.1 | 1.2 |
| 便秘 | 3.1 | 1.8 | 0.0 | 0.2 |
| 腹泻 | 3.1 | 1.8 | 0.6 | 0.3 |
| 肠胃气胀 | 2.6 | 0.5 | 0.2 | 0.3 |
| 反酸 | 2.0 | 4.3 | 1.1 | 0.9 |
| 食管溃疡 | 1.5 | 0.0 | 0.1 | 0.1 |
| 呕吐 | 1.0 | 1.5 | 0.2 | 0.3 |
| 吞咽困难 | 1.0 | 0.0 | 0.1 | 0.1 |
| 腹胀 | 1.0 | 0.8 | 0.0 | 0.0 |
| 胃炎 | 0.5 | 1.3 | 0.6 | 0.7 |
| 肌肉骨骼 | ||||
| 肌肉骨骼(骨骼、肌肉或关节)疼痛 | 4.1 | 2.5 | 0.4 | 0.3 |
| 肌肉痉挛 | 0.0 | 1.0 | 0.2 | 0.1 |
| 紧张 | ||||
| 系统/精神 | ||||
| 头疼 | 2.6 | 1.5 | 0.2 | 0.2 |
| 头晕 | 0.0 | 1.0 | 0.0 | 0.1 |
| 特殊的感觉 | ||||
| 品味曲解 | 0.5 | 1.0 | 0.1 | 0.0 |
| *每天10mg，持续三年 __5毫克/天2年，10毫克/天1年或2年 |
||||
出现过皮疹和红斑。
胃肠道不良反应
1例患者接受FOSAMAX (10mg /天)治疗，既往有消化性溃疡疾病和胃切除术同时服用阿司匹林的患者，出现了吻合口溃疡出血这被认为与毒品有关。停用阿司匹林和FOSAMAX后，患者康复。在研究1和研究2人群中，49-54%的人有胃肠基线和54-89%的疾病患者在研究期间的某个时间使用非甾体抗炎药或阿司匹林。(见警告和注意事项]
化验结果
在双盲、多中心、对照研究中，无症状的在服用FOSAMAX的患者中，分别观察到大约18%和10%的患者血清钙和磷酸盐轻度和短暂性下降，而服用安慰剂的患者中分别观察到大约12%和3%的血清钙和磷酸盐下降。然而，两组患者血清钙低于8.0 mg/dL (2.0 mM)和血清磷酸盐低于或等于2.0 mg/dL (0.65 mM)的发生率相似。
每周给药
FOSAMAX 70 mg每周1次用于治疗的安全性绝经后骨质疏松症在一项为期一年、双盲、多中心的研究中，比较了FOSAMAX 70 mg每周一次和FOSAMAX 10 mg每天一次。FOSAMAX 70mg和FOSAMAX 10mg的总体安全性和耐受性相似。研究者认为两组患者中大于等于1%的患者可能、可能或肯定与药物相关的不良反应见表2。
表2:绝经后妇女骨质疏松症治疗研究:研究者认为可能、可能或肯定与药物相关的不良反应，报告的患者大于或等于1%
| 每周一次 70毫克 ％ (n = 519) |
福善美 10毫克/天 ％ (n = 370) |
|
| 胃肠 | ||
| 腹部疼痛 | ３．７ | 3.0 |
| 消化不良 | 2.7 | 2.2 |
| 反酸 | 1.9 | 2.4 |
| 恶心想吐 | 1.9 | 2.4 |
| 腹胀 | 1.0 | 1.4 |
| 便秘 | 0.8 | 1.6 |
| 肠胃气胀 | 0.4 | 1.6 |
| 胃炎 | 0.2 | 1.1 |
| 胃溃疡 | 0.0 | 1.1 |
| 肌肉骨骼 | ||
| 肌肉骨骼(骨骼、肌肉、关节)疼痛 | 2.9 | 3.2 |
| 肌肉痉挛 | 0.2 | 1.1 |
预防绝经后妇女骨质疏松症
每日剂量
在三项双盲、安慰剂对照研究中，超过1400名患者随机接受FOSAMAX治疗2年或3年，评估了FOSAMAX 5mg /天对40-60岁绝经后妇女的安全性。在这些研究中，FOSAMAX 5mg /d和安慰剂的总体安全性是相似的。642例接受FOSAMAX 5mg /天治疗的患者中，因任何临床不良事件而停药的发生率为7.5%，648例接受安慰剂治疗的患者中，这一比例为5.7%。
每周给药
在一项为期一年、双盲、多中心研究中，723例患者评估了FOSAMAX 35mg /周与FOSAMAX 5mg /日的安全性。每周一次的FOSAMAX 35mg和每天一次的FOSAMAX 5mg的总体安全性和耐受性相似。
研究人员认为这些研究中可能、可能或肯定与药物相关的不良反应大于或等于1%的患者接受每周一次FOSAMAX 35mg、FOSAMAX 5mg /天或安慰剂治疗的不良反应见表3。
表3:绝经后妇女的骨质疏松预防研究:研究者认为可能、可能或肯定与药物相关的不良反应，报告的患者大于或等于1%
| 两个/三年研究 | 一年的学习 | |||
| 福善美 5毫克/天 ％ (n = 642) |
安慰剂 ％ (n = 648) |
福善美 5毫克/天 ％ (n = 361) |
一次每周 福善美 35毫克 ％ (n = 362) |
|
| 胃肠 | ||||
| 消化不良 | 1.9 | 1.4 | 2.2 | 1.7 |
| 腹部疼痛 | 1.7 | 3.4 | 4.2 | 2.2 |
| 反酸 | 1.4 | 2.5 | 4.2 | 4.7 |
| 恶心想吐 | 1.4 | 1.4 | 2.5 | 1.4 |
| 腹泻 | 1.1 | 1.7 | 1.1 | 0.6 |
| 便秘 | 0.9 | 0.5 | 1.7 | 0.3 |
| 腹胀 | 0.2 | 0.3 | 1.4 | 1.1 |
| 肌肉骨骼 | ||||
| 肌肉骨骼(骨骼、肌肉或关节)疼痛 | 0.8 | 0.9 | 1.9 | 2.2 |
同时使用雌激素/激素替代疗法
在两项绝经后骨质疏松症妇女(共853例)的研究中(持续时间分别为1年和2年)，FOSAMAX 10mg每日1次和FOSAMAX联合治疗的安全性和耐受性雌激素±黄体酮(n=354)与个别处理的结果一致。
男性骨质疏松症
在两项针对男性的安慰剂对照、双盲、多中心研究中(一项为期两年的FOSAMAX 10mg /天研究和一项为期一年的FOSAMAX 70mg /天研究)，由于任何临床不良事件而中断治疗的比率为:FOSAMAX 10mg /天组为2.7%，安慰剂组为10.5%;FOSAMAX 70mg /周组为6.4%，安慰剂组为8.6%。在接受FOSAMAX或安慰剂治疗的患者中，研究者认为可能、可能或肯定与药物相关的不良反应大于或等于2%，见表4。
表4:男性骨质疏松症研究中，研究者认为可能、可能或肯定与药物相关的不良反应，报告的患者大于或等于2%
| 为期两年的研究 | 一年的学习 | |||
| 福善美 10毫克/天 ％ (n = 146) |
安慰剂 ％ (n = 95) |
一次每周 FOSAMAX 70毫克 ％ (n = 109) |
安慰剂 ％ (n = 58) |
|
| 胃肠 | ||||
| 反酸 | 4.1 | 3.2 | 0.0 | 0.0 |
| 肠胃气胀 | 4.1 | 1.1 | 0.0 | 0.0 |
| 胃食管反流病 | 0.7 | 3.2 | 2.8 | 0.0 |
| 消化不良 | 3.4 | 0 | 2.8 | 1.7 |
| 腹泻 | 1.4 | 1.1 | 2.8 | 0.0 |
| 腹部疼痛 | 2.1 | 1.1 | 0.9 | 3.4 |
| 恶心想吐 | 2.1 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
激素性骨质疏松症
在两项为期一年、安慰剂对照、双盲、多中心的研究中，患者接受糖皮质激素治疗后，FOSAMAX 5和10mg /天的总体安全性和耐受性与安慰剂基本相似。在接受FOSAMAX 5或10mg /天或安慰剂治疗的患者中，研究者认为可能、可能或肯定与药物相关的不良反应大于或等于1%，见表5。
表5:研究人员认为糖皮质激素治疗患者的不良反应可能、可能或肯定与药物有关，并且报告的患者大于或等于1%
| 福善美 10毫克/天 ％ (n = 157) |
福善美 5毫克/天 ％ (n = 161) |
安慰剂 ％ (n = 159) |
|
| 胃肠 | |||
| 腹部疼痛 | 3.2 | 1.9 | 0.0 |
| 反酸 | 2.5 | 1.9 | 1.3 |
| 便秘 | 1.3 | 0.6 | 0.0 |
| 黑粪症 | 1.3 | 0.0 | 0.0 |
| 恶心想吐 | 0.6 | 1.2 | 0.6 |
| 腹泻 | 0.0 | 0.0 | 1.3 |
| 神经系统/精神 | |||
| 头疼 | 0.6 | 0.0 | 1.3 |
在研究的第二年(FOSAMAX: n=147)，糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者的总体安全性和耐受性与第一年的观察结果一致。
佩吉特骨病
在临床研究(骨质疏松症和佩吉特病)中，175例服用FOSAMAX 40mg /天3-12个月的患者报告的不良事件与服用FOSAMAX 10mg /天的绝经后妇女相似。然而，服用FOSAMAX 40mg /天的患者上胃肠道不良反应发生率明显增加(FOSAMAX为17.7%，安慰剂为10.2%)。1例食管炎还有两个例子胃炎导致停止治疗。
此外，在接受其他双膦酸盐治疗的佩吉特病患者中描述的肌肉骨骼(骨、肌肉或关节)疼痛，被研究人员认为可能、可能或肯定与药物相关，约6%接受FOSAMAX 40mg /天治疗的患者与约1%接受安慰剂治疗的患者相比，但很少导致停药。在接受FOSAMAX 40mg /天治疗的Paget病患者中，因任何临床不良事件而停药的发生率为6.4%，而接受安慰剂治疗的患者中停药的发生率为2.4%。
上市后经验
在批准后使用FOSAMAX期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
身体整体:过敏反应包括荨麻疹和血管性水肿。使用FOSAMAX可出现肌痛、不适、乏力和发热等短暂症状，通常与开始治疗有关。已发生症状性低钙血症，通常与易感条件有关。外周水肿。
胃肠道:食管炎、食管糜烂、食管溃疡、食管狭窄或穿孔、口咽溃疡。胃或十二指肠溃疡，有些严重并伴有并发症，也有报道[见]剂量和给药方法;警告和注意事项]。
本地化骨坏死据报道，通常与拔牙和/或局部感染有关，并伴有愈合延迟警告和注意事项]。
肌肉骨骼:骨、关节和/或肌肉疼痛，有时严重，使人丧失行为能力[见]警告和注意事项];关节肿胀;低能量股骨干和粗隆下骨折[见]警告和注意事项]。
神经系统:头晕目眩。
肺:急性哮喘加重。
皮肤:皮疹(偶有光敏性)，瘙痒，脱发，严重的皮肤反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解。
特殊的感觉:葡萄膜炎，巩膜炎或巩膜炎。外耳道胆脂瘤(局灶性骨坏死)。
药物的相互作用
钙补充剂/抗酸药
FOSAMAX与钙、抗酸剂或含有多价阳离子的口服药物同时服用会干扰FOSAMAX的吸收。因此，建议患者在服用FOSAMAX后至少等待半小时再服用其他口服药物。
阿斯匹林
在临床研究中，接受每日剂量大于10mg的FOSAMAX和含阿司匹林产品联合治疗的患者上胃肠道不良事件的发生率增加。
非甾体抗炎药
服用非甾体抗炎药(NSAIDs)的患者可使用FOSAMAX。在一项为期3年的对照临床研究(n=2027)中，大多数患者同时服用非甾体抗炎药，与服用安慰剂的患者相比，服用FOSAMAX 5或10mg /天的患者上胃肠道不良事件的发生率相似。然而,由于非甾体抗炎药使用与胃肠道刺激有关，与FOSAMAX同时使用时应谨慎使用。
警告
的一部分“预防措施”部分
预防措施
上胃肠道不良反应
与其他口服双膦酸盐一样，FOSAMAX可引起上消化道局部刺激粘膜．由于这些可能的刺激作用和潜在疾病恶化的可能性，在给有活动性上胃肠道问题(如已知的巴雷特病)的患者使用FOSAMAX时应谨慎使用食道，吞咽困难,其他食管疾病、胃炎、十二指肠炎或溃疡)。
食管不良反应，如食管炎、食管溃疡和食管糜烂，偶有出血，很少继发食管狭窄在接受口服双膦酸盐(包括FOSAMAX)治疗的患者中，有报道发生了或穿孔。有些情况很严重，需要住院治疗。因此，医生应警惕任何可能引起食道反应的体征或症状，并应指示患者停止使用FOSAMAX，如果出现吞咽困难，应就医。吞咽痛，胸骨后的疼痛或新的或恶化的胃灼热．
服用口服双膦酸盐(包括FOSAMAX)后躺下和/或未按推荐的满杯(6-8盎司)水吞咽口服双膦酸盐(包括FOSAMAX)和/或出现提示食管刺激症状后继续服用口服双膦酸盐(包括FOSAMAX)的患者，发生严重食管不良反应的风险似乎更大。因此，向患者提供完整的给药说明并使其理解是非常重要的剂量和给药方法]。对于因精神残疾而不能遵守给药说明的患者，应在适当的监督下使用FOSAMAX治疗。
有上市后的报告胃和十二指肠口服双膦酸盐的溃疡，有些严重，并伴有并发症，尽管在对照临床试验中没有观察到风险增加[见]不良反应]。
矿物质代谢
低钙血症必须在开始使用FOSAMAX治疗前纠正[见?禁忌症]。其他影响矿物质的疾病新陈代谢(如维生素D缺乏症也应得到有效治疗。在有这些情况的患者中，应在使用FOSAMAX治疗期间监测血清钙和低钙血症症状。
可能是由于FOSAMAX增加骨矿物质的作用，血清钙和磷酸盐可能出现小的、无症状的下降，特别是在Paget病患者中，骨转换的预处理率可能会大大升高，在接受糖皮质激素治疗的患者中，钙的吸收可能会减少。
确保足够的钙和维生素D的摄入对佩吉特骨病患者和接受糖皮质激素治疗的患者尤为重要。
肌肉骨骼疼痛
在上市后的经验中，有报道称，在服用被批准用于预防和治疗骨质疏松症的双膦酸盐的患者中，出现了严重的、偶尔的骨、关节和/或肌肉丧失行为能力的疼痛不良反应]。这类药物包括FOSAMAX(阿仑膦酸钠)。大多数患者为绝经后妇女。开始服药后，症状出现的时间从一天到几个月不等。如果出现严重症状，请停止使用。大多数患者停药后症状缓解。当再次使用相同的药物或另一种双膦酸盐时，一部分患者出现症状复发。
在FOSAMAX的安慰剂对照临床研究中，FOSAMAX组和安慰剂组中出现这些症状的患者百分比相似。
颌骨骨坏死
颌骨骨坏死(ONJ)可自发发生，通常与拔牙和/或局部感染相关，并延迟愈合，在服用双膦酸盐(包括FOSAMAX)的患者中已有报道。已知的颌骨骨坏死的危险因素包括侵入性牙科手术(如拔牙、种植牙、骨骼手术)、癌症诊断、伴随治疗(如:化疗糖皮质激素,血管生成抑制剂)，口腔卫生不良，以及共存障碍(例如,牙周和/或其他已经存在的牙齿疾病，贫血、凝血功能障碍、感染、假牙不合适)。暴露于二膦酸盐的时间越长，患ONJ的风险越高。
对于需要侵入性牙科手术的患者，停止双膦酸盐治疗可降低ONJ的风险。治疗医师的临床判断和/或口腔外科医生应根据个人利益/风险评估指导每位患者的管理计划。
在双膦酸盐治疗期间发生颌骨骨坏死的患者应接受口腔护理外科医生．在这些患者中，广泛的牙科手术治疗ONJ可能会加重病情。应根据个人获益/风险评估考虑停止双膦酸盐治疗。
非典型股骨粗隆下及骨干骨折
非典型的，低能量，或低创伤骨折股在双膦酸盐治疗的患者中也有报道。这些骨折可以发生在股骨干的任何地方，从小骨下方开始转子到髁上耀斑的上方横向或短斜的方向没有粉碎的证据。因果关系尚未确定，因为这些骨折也发生在未使用双膦酸盐治疗的骨质疏松症患者中。
非典型的股骨骨折最常见的情况是患处创伤很小或没有创伤。他们可能是两国许多患者报告受影响部位的前体痛，通常表现为钝痛的大腿痛，几周到几个月后才完全消失骨折发生。许多报告指出，患者在骨折时也接受糖皮质激素(如强的松)治疗。
任何有双膦酸盐暴露史的患者出现大腿或腹股沟疼痛应被怀疑为非典型骨折，并应进行评估以排除不完全性股骨骨折。表现为非典型骨折的患者也应评估骨折的症状和体征对侧的肢体。在进行风险/收益评估之前，应考虑中断双膦酸盐治疗。
肾功能损害
肌酸酐清除率低于35 mL/min的患者不推荐使用FOSAMAX。
激素性骨质疏松症
在糖皮质激素每日剂量低于7.5 mg强的松或同等剂量的情况下，FOSAMAX治疗的风险与获益尚未确定[见]适应症及用法]。在开始治疗前，应确定男性和女性的性腺激素状态，并考虑适当的替代。
一个骨密度测量应在治疗开始时进行，并在FOSAMAX和糖皮质激素联合治疗6至12个月后重复。
患者咨询信息
建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息）.
指导患者在开始使用FOSAMAX治疗前阅读用药指南，并在每次更新处方时重新阅读。
骨质疏松症建议，包括补充钙和维生素D
如果患者每日膳食摄入量不足，指导患者补充钙和维生素D。在进行负重运动的同时，应考虑改变某些行为因素，例如香烟吸烟和/或过度饮酒，如果这些因素存在的话。
剂量指示
指导患者，只有在每天起床后的第一件事与白开水一起服用时，才能获得FOSAMAX的预期益处，至少要比当天的第一件食物、饮料或药物早30分钟。甚至用橙汁或咖啡已被证明能显著减少FOSAMAX的吸收[见临床药理学]。
指导患者不要咀嚼或吮吸片剂，因为有可能引起口咽部感染溃疡．
指导患者将每片FOSAMAX与一整杯水(6-8盎司)一起吞下，以方便给药到胃，从而减少对食管的潜在刺激。指导患者在服用FOSAMAX口服液后至少喝2盎司(四分之一杯)的水，以促进胃排空。
指导患者至少30分钟内不要躺下，直到吃完一天的第一餐。
指导患者不要在睡前或起床前服用FOSAMAX。应告知患者，不遵守这些指示可能会增加患食道问题的风险。
指导患者，如果出现食道疾病的症状(如吞咽困难或疼痛，胸骨后疼痛或新的或恶化的胃灼热)，应停止服用FOSAMAX并咨询医生。
如果患者错过了每周一次的FOSAMAX剂量，指导患者在他们记得后的早晨服用一剂。他们不应在同一天服用两剂，而应按照最初的计划，在他们选择的日子每周服用一次。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
Harderian腺(一种倒退轨道在一项为期92周的口服致癌性研究中，阿仑膦酸钠剂量为1、3和10 mg/kg/天(雄性)或1、2和5 mg/kg/天(雌性)时，高剂量雌性小鼠腺瘤增加(p=0.003)。这些剂量大约相当于按表面积计算的最高推荐临床日剂量40毫克(毫克/米)的0.1至1倍2．这一发现与人类的相关性尚不清楚。
滤泡旁细胞(甲状腺在一项为期2年的口服致癌性研究中，1和3.75 mg/kg体重的高剂量雄性大鼠的腺瘤增加(p=0.003)。这些剂量大约相当于按表面积计算的40毫克临床日剂量(毫克/米)的0.3和1倍2．这一发现与人类的相关性尚不清楚。
阿仑膦酸钠对小鼠无遗传毒性在体外微生物诱变有和没有代谢激活的试验在体外哺乳动物细胞诱变试验在体外大鼠肝细胞碱性洗脱试验在活的有机体内小鼠染色体畸变测定。在一个在体外然而，阿仑膦酸钠对中国仓鼠卵巢细胞的染色体畸变检测结果模棱两可。
口服剂量高达5mg /kg/天(根据表面积，mg/m，约为临床每日剂量40mg的1倍)的阿仑膦酸钠对大鼠(雄性或雌性)的生育能力没有影响2）.
特定人群使用
怀孕
风险概述
关于孕妇使用FOSAMAX的现有数据不足以说明与药物相关的不良母体或胎儿结局的风险。当确认怀孕时，停用FOSAMAX。
在动物生殖研究中，从交配前到妊娠或哺乳期结束，每天给大鼠口服阿仑膦酸钠，结果显示，当剂量小于临床推荐的最高每日剂量40毫克(基于体表面积，mg/m)的一半时，植入后存活率降低，幼鼠体重增加减少2）.大鼠在器官发生期间口服阿仑膦酸钠导致胎儿减少骨化起始剂量为临床每日剂量40毫克的3倍。在器官发生期间，妊娠兔口服相当于临床日剂量40毫克约10倍的剂量，未观察到类似的胎儿效应。
延期的，延期的推迟或失败的生育后代的，延期的分娩在大鼠中，当口服剂量低至临床日剂量40毫克的十分之一时，就会发生因母体低钙而导致的妊娠后期产妇和胎儿死亡(见数据）.
双膦酸盐与骨基质结合，经过数年的时间逐渐释放。二膦酸盐被纳入成人骨骼并可释放到全身的量循环与使用双膦酸盐的剂量和持续时间直接相关。因此，根据双膦酸盐的作用机制，如果妇女在完成一个疗程的双膦酸盐治疗后怀孕，存在胎儿损伤的潜在风险，主要是骨骼损伤。影响变量如停止双膦酸盐治疗之间的时间概念使用的特定双膦酸盐以及给药途径(静脉注射还是口服)对风险的影响尚未研究。
主要出生缺陷的估计背景风险和流产对于指定的人群来说是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。
数据
动物的数据
从交配前到妊娠或哺乳期结束口服大鼠的生殖研究表明，从2mg /kg/天开始，植入后存活率下降，从1mg /kg/天开始，体重增加减少，剂量相当于临床每日剂量40mg(基于体表面积，mg/m)的一半以下2．在器官发生期间口服10mg /kg/天剂量(约为临床每日剂量40mg的3倍)的大鼠，椎体、颅骨和胸骨不完全胎儿骨化的发生率增加。在器官发生期间，妊娠兔口服高达35mg /kg/天的剂量(相当于临床日剂量40mg的约10倍)，未观察到类似的胎儿效应。
妊娠大鼠口服阿仑膦酸钠15mg /kg/天(约为临床日剂量40mg的4倍)，总钙和离子钙均下降，导致分娩延迟和失败。当大鼠从交配前到妊娠期开始以0.5 mg/kg/天(约为临床日剂量40 mg的十分之一)给药时，观察到由于母体低钙导致的延迟分娩。在不同的妊娠期，口服15mg /kg/天(约为临床每日剂量40mg的4倍)的雌性大鼠也出现了母体毒性(妊娠后期死亡)。这些产妇死亡有所减少，但没有因停止治疗而消除。大鼠口服阿仑膦酸钠15 mg/kg/d后，饮水补钙或皮下微泵补钙均不能改善低钙血症或预防脑缺血难产相关的产妇和新生儿人死亡。然而，静脉补钙可以预防产妇死亡，但不能预防新生儿死亡。
泌乳
风险概述
目前尚不清楚阿仑膦酸钠是否存在于人类母乳中，是否会影响母乳的产生，或对母乳喂养的婴儿有影响。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对FOSAMAX的临床需要以及FOSAMAX对母乳喂养的儿童或潜在母亲状况的任何潜在不利影响一并考虑。
儿童使用
FOSAMAX不适用于儿科患者。
FOSAMAX的安全性和有效性在一项随机、双盲、安慰剂对照的为期两年的研究中得到验证，该研究纳入了139例年龄在4-18岁之间、患有严重鼻炎的儿童患者成骨不全症(OI)。109名患者被随机分配到每天5mg FOSAMAX(体重小于40 kg)或每天10mg FOSAMAX(体重大于或等于40 kg)， 30名患者接受安慰剂。平均基线腰椎患者脊柱BMD Z-score为-4.5。从基线到第24个月，fosamax治疗组腰椎BMD Zscore的平均变化为1.3，安慰剂治疗组为0.1。用FOSAMAX治疗并没有降低骨折的风险。在研究的第12个月，放射学证实骨折的FOSAMAX患者中，有16%的患者骨折愈合延迟。愈伤组织在24个月的x线评估中，与安慰剂治疗的患者相比，9%的患者骨折不愈合。在接受fosamax治疗的患者中，第24个月获得的骨组织形态学数据显示骨转换减少，矿化时间延迟;但未发现矿化缺陷。FOSAMAX组和安慰剂组在减轻骨痛方面没有统计学上的显著差异。儿童的口服生物利用度与成人相似。
FOSAMAX的整体安全性概况骨生成治疗长达24个月的不完美症患者与接受FOSAMAX治疗的成人骨质疏松症患者大致相似。然而，与安慰剂相比，FOSAMAX治疗的成骨不全患者呕吐发生率增加。在24个月的治疗期间，109名接受FOSAMAX治疗的患者中有32名(29.4%)出现呕吐，30名接受安慰剂治疗的患者中有3名(10%)出现呕吐。
在一项药代动力学研究中，24例接受单次口服FOSAMAX 35或70mg的儿童成骨不全患者中有6例在给药后24至48小时内出现发烧、流感样症状和/或轻度淋巴细胞减少症。这些事件，持续时间不超过2至3天，应对对乙酰氨基酚与已报道的接受双膦酸盐(包括FOSAMAX)治疗的患者的急性期反应一致。(见不良反应]
老年使用
在骨折干预试验(FIT)中接受FOSAMAX的患者中，71% (n=2302)大于等于65岁，17% (n=550)大于等于75岁。在美国和多国接受FOSAMAX的女性骨质疏松症治疗研究、男性骨质疏松症研究、糖皮质激素诱导骨质疏松症研究和佩吉特病研究中[见]临床研究[14.5]， 65岁及以上的分别为45%、54%、37%和70%。在这些患者和年轻患者之间没有观察到疗效或安全性的总体差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。
肾功能损害
肌酸酐清除率低于35 mL/min的患者不推荐使用FOSAMAX。肌酐清除率在35- 60ml /min之间的患者无需调整剂量[见]临床药理学]。
肝损伤
因为有证据表明阿仑膦酸钠不会在体内代谢或排泄胆汁在美国，没有对肝功能损害患者进行研究。无需调整剂量[见]临床药理学]。
临床药理学
作用机制
动物研究表明了以下的作用方式。在细胞水平上，阿仑膦酸钠显示出对骨吸收部位的优先定位，特别是在破骨细胞下。破骨细胞正常粘附在骨表面，但缺乏表明主动吸收的褶皱边界。阿仑膦酸钠不会干扰破骨细胞招募或附着，但它确实抑制破骨细胞的活性。小鼠放射性[3.骨中阿仑膦酸钠在破骨细胞表面的摄取比在破骨细胞表面的摄取高约10倍成骨细胞表面。骨头在[3.H]分别给予大鼠和小鼠阿仑膦酸钠，表明阿仑膦酸钠在基质上形成了正常骨，并被纳入基质内。在骨基质中掺入阿仑膦酸钠时，没有药理活性。因此，必须持续给予阿仑膦酸钠以抑制新形成的吸收表面上的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态测量显示，阿仑膦酸钠治疗减少了骨转换(即骨重建的部位数量)。此外，在这些重塑部位，骨形成超过骨吸收，导致骨量逐渐增加。
药效学
阿仑膦酸盐是一种双膦酸盐，与骨羟基磷灰石结合，特异性抑制破骨细胞(骨吸收细胞)的活性。阿仑膦酸钠减少骨吸收，但对骨形成没有直接影响，尽管后者最终会减少，因为骨吸收和形成在骨转换过程中是耦合的。
绝经后妇女的骨质疏松症
骨质疏松症的特点是骨量低，导致骨折的风险增加。诊断可以通过发现低骨量，骨折的证据来证实x射线骨质疏松性骨折史，或身高下降史驼背，提示椎体(脊柱)骨折。骨质疏松症在男性和女性中都有发生，但最常见于下列女性更年期当骨更新增加，骨吸收的速度超过骨形成的速度。这些变化导致进行性骨质流失，并导致很大比例的50岁以上妇女骨质疏松症。骨折，通常是脊柱、髋部和手腕，都是常见的后果。从50岁到90岁，风险髋部骨折在白人女性中增加50倍，椎体骨折的风险增加15- 30倍。据估计，在50岁的女性中，约有40%的人在其剩余的生命中会经历一次或多次与骨质疏松相关的脊柱、髋关节或手腕骨折。尤其是髋部骨折，其发病率、致残率和死亡率都很高。
绝经后妇女每日口服阿仑膦酸钠剂量(5、20和40毫克，连续6周)生化变化表明骨吸收的剂量依赖性抑制，包括尿钙和尿骨标志物的减少胶原蛋白降解(如脱氧吡啶啉和I型胶原的交联n端肽)。这些生化变化倾向于在停止阿仑膦酸钠治疗后3周恢复到基线值，7个月后与安慰剂无差异。
长期使用FOSAMAX 10mg /天治疗骨质疏松症(长达5年)可减少尿中骨吸收标志物、脱氧吡啶啉和l型胶原交联n端肽的排泄，分别减少约50%和70%，达到与健康绝经前妇女相似的水平。在骨质疏松预防研究中，接受FOSAMAX 5mg /d治疗的患者也出现了类似的下降。这些指标表明，骨吸收率的下降早在1个月时就很明显，在3至6个月时达到平稳期，并在FOSAMAX治疗的整个过程中保持。在骨质疏松治疗研究中，FOSAMAX 10mg /天使骨形成标志物、骨钙素和骨特异性碱性磷酸酶降低约50%，使血清总碱性磷酸酶降低约25%至30%，在6至12个月后达到平台期。在骨质疏松预防研究中，FOSAMAX 5mg /d分别使骨钙素和血清总碱性磷酸酶降低约40%和15%。在为期一年的研究中，绝经后妇女每周服用一次FOSAMAX 70毫克治疗骨质疏松症，每周服用一次FOSAMAX 35毫克预防骨质疏松症，观察到骨周转率也有类似的降低。这些数据表明，尽管阿仑膦酸钠在骨内沉积的总量逐渐增加，但骨更替率达到了一个新的稳定状态。
由于抑制骨吸收，用FOSAMAX治疗后血清钙和磷酸盐浓度也无症状降低。在长期研究中，在服用FOSAMAX 10mg后的第一个月，血清钙(约2%)和磷酸盐(约4%至6%)较基线明显下降。在5年的治疗期间，没有观察到血清钙的进一步下降;然而，血清磷酸盐在第三至第五年恢复到研究前的水平。FOSAMAX 5mg /d组也观察到类似的减少。在为期一年的研究中，每周服用一次FOSAMAX 35和70mg，在6个月和12个月时观察到类似的减少。血清磷酸盐的降低可能不仅反映了FOSAMAX引起的骨矿物质平衡阳性，还反映了肾脏磷酸盐再吸收的减少。
男性骨质疏松症
用FOSAMAX 10mg /天治疗男性骨质疏松症2年，可使尿中I型胶原交联n端肽的排泄量减少约60%，骨特异性碱性磷酸酶减少约40%。在一项为期一年的研究中，骨质疏松症患者每周服用一次FOSAMAX 70毫克，也观察到类似的减少。
激素性骨质疏松症
持续使用糖皮质激素通常与骨质疏松症的发展和由此导致的骨折(尤其是椎体、髋部和脊柱)有关肋骨）.它发生在所有年龄段的男性和女性中。骨质疏松症的发生是由于抑制骨形成和增加骨吸收导致净骨质流失。阿仑膦酸钠减少骨吸收而不直接抑制骨形成。
在长达两年的临床研究中，FOSAMAX 5和10mg /天使I型胶原的交联n端肽(骨吸收的标志)减少了约60%，使骨特异性碱性磷酸酶和血清总碱性磷酸酶(骨形成的标志)分别减少了约15%至30%和8%至18%。由于抑制骨吸收，FOSAMAX 5和10mg /天诱导血清钙(约1 - 2%)和血清磷酸盐(约1 - 8%)无症状下降。
佩吉特骨病
佩吉特骨病是一种慢性焦骨骼紊乱，以骨重塑大大增加和无序为特征。过度的破骨细胞骨吸收之后是成骨细胞新骨形成，导致正常骨结构被无序、扩大和减弱的骨结构所取代。
Paget病的临床表现从无症状到因骨痛、骨畸形、病理性骨折而严重发病神经系统还有其他并发症。血清碱性磷酸酶是最常用的疾病活动性生化指标客观的测量疾病严重程度和对治疗的反应。
FOSAMAX直接降低骨吸收速率，从而间接减少骨形成。在临床试验中，FOSAMAX 40mg，每天一次，连续6个月显著降低血清碱性磷酸酶和尿液骨胶蛋白降解标志物。由于抑制骨吸收，FOSAMAX通常会引起轻度、短暂、无症状的血清钙和磷酸盐下降。
药物动力学
吸收
相对于静脉注射参考剂量，在禁食过夜和标准早餐前2小时给药时，阿仑膦酸钠的平均口服生物利用度为0.64%，剂量范围为5至70毫克。男性口服10mg片剂的生物利用度(0.59%)与女性在禁食过夜和早餐前2小时服用时相似。
FOSAMAX 70mg口服液和FOSAMAX 70mg片剂具有同等的生物利用度。
在49名绝经后妇女中进行了一项研究，研究了进餐时间对阿仑膦酸钠生物利用度的影响。与进食前2小时给药相比，在标准化早餐前0.5小时或1小时给药10mg阿仑膦酸钠会降低生物利用度(约40%)。在治疗和预防骨质疏松症的研究中，阿仑膦酸钠在早餐前至少30分钟服用是有效的。
无论阿仑膦酸钠是与标准化早餐同时服用还是在早餐后两小时服用，其生物利用度都可以忽略不计。阿仑膦酸钠与咖啡或橙汁同时服用可降低约60%的生物利用度。
分布
临床前研究(在雄性大鼠中)表明，静脉给药1mg /kg后，阿仑膦酸钠会短暂分布到软组织，但随后迅速重新分布到骨骼或随尿液排出。除骨外，人类的平均稳态分布体积至少为28l。治疗性口服剂量后血浆中药物浓度太低(小于5 ng/mL)，无法进行分析检测。蛋白质在人血浆中的结合率约为78%。
新陈代谢
没有证据表明阿仑膦酸钠在动物或人体内代谢。
排泄
单次静脉注射[14C]阿仑膦酸钠后，约50%的放射性在72小时内随尿液排出，粪便中几乎没有放射性恢复。单次静脉给药10 mg后，阿仑膦酸钠的肾脏清除率为71 mL/min (64,78;90%置信区间[CI])，全身清除率不超过200ml /min。静脉给药后6小时内血药浓度下降95%以上。在人体内的终末半衰期估计超过10年，可能反映了阿仑膦酸盐从骨架．综上所述，经口服FOSAMAX治疗10年后(每天10毫克)，每天从骨骼中释放的阿仑膦酸盐的量约为从体内吸收的量的25%胃肠道．
特定的人群
性别
男性和女性的生物利用度和静脉注射剂量通过尿液排出的比例相似。
老年
老年和年轻患者的生物利用度和排泄(尿排泄)相似。老年患者无需调整剂量。
比赛
由于种族的药代动力学差异尚未被研究。
肾功能损害
临床前研究表明，在肾衰竭的大鼠中，血浆、肾脏、脾,胫骨．在健康对照中，没有在骨骼中沉积的药物会迅速通过尿液排出体外。在年轻雄性大鼠静脉注射35mg /kg的累积剂量3周后，没有发现骨摄取饱和的证据。虽然尚未在患者中进行正式的肾损害药代动力学研究，但在肾功能受损的患者中，阿仑膦酸钠通过肾脏的消除可能会减少，就像在动物中一样。因此，在肾功能受损的患者中，阿仑膦酸钠在骨中的蓄积可能会有所增加。
肌酐清除率为35 ~ 60ml /min的患者无需调整剂量。
由于缺乏阿仑膦酸钠治疗肾衰竭的经验，不推荐肌酐清除率低于35 mL/min的患者使用FOSAMAX。
肝损伤
由于有证据表明阿仑膦酸钠不会在胆汁中代谢或排泄，因此没有在肝功能损害患者中进行研究。不需要调整剂量。
药物的相互作用
静脉注射雷尼替丁的生物利用度是口服阿仑膦酸盐的两倍。这种生物利用度增加的临床意义以及口服h2拮抗剂患者是否会出现类似的增加尚不清楚。
在健康受试者中，口服强的松(20mg，每日3次，连续5天)对阿仑膦酸钠的口服生物利用度没有产生临床意义的改变(平均增加20%至44%)。
含有钙和其他多价阳离子的产品可能会干扰阿仑膦酸盐的吸收。
动物毒理学和/或药理学
基于生长大鼠骨骺的组织学检查，采用申克法比较阿仑膦酸钠和依地膦酸钠对骨吸收和矿化的相对抑制活性。在这个实验中，干扰骨矿化的最低剂量阿仑膦酸钠(导致骨软化)为抗吸收剂量的6000倍。依地膦酸钠的对应比例为1比1。这些数据表明，治疗剂量的阿仑膦酸钠极不可能诱发骨软化。
临床研究
绝经后妇女骨质疏松症的治疗
每日剂量
四项临床试验评估了FOSAMAX每日10mg的疗效。研究1是一项为期三年、多中心、双盲、安慰剂对照的美国临床研究，纳入了478名BMD t评分在- 2.5或以下、既往有或无椎体骨折的患者;研究2是一项为期三年、多中心、双盲、安慰剂对照的多国临床研究，纳入了516例BMD t评分在- 2.5或以下、既往有或无椎体骨折的患者;研究3，为期三年的骨折干预试验研究(FIT)，该研究招募了2027名至少有一次基线椎体骨折的绝经后患者;研究4，为期四年的FIT研究:该研究招募了4432名低骨量但无基线椎体骨折的绝经后患者。
对骨折发生率的影响
目的:评价FOSAMAX对椎体骨折发生率的影响射线照相法;其中约三分之一有临床症状)，美国和多国的研究结合在一起进行了一项分析，将安慰剂与FOSAMAX的合并剂量组(5或10毫克，3年或20毫克，2年，5毫克，1年)进行了比较。与安慰剂组相比，接受FOSAMAX治疗的患者发生一次或多次椎体骨折的比例有统计学意义上的显著降低(3.2% vs. 6.2%;相对风险降低48%)。新发椎体骨折的总数也有所减少(4.2 vs 11.3 / 100例)。在汇总分析中，接受FOSAMAX治疗的患者的身高损失在统计学上显著小于接受安慰剂治疗的患者(-3.0 mm vs -4.6 mm)。
骨折干预试验(FIT)由两项绝经后妇女的研究组成:一项是对至少有一次基线椎体骨折的患者进行为期三年的研究，另一项是对低骨量但无基线椎体骨折的患者进行为期四年的研究。在FIT的两项研究中，96%的随机患者完成了研究(即，在研究计划结束时进行了一次收尾访问);大约80%的患者在完成研究后仍在服用药物。
骨折干预试验:为期三年的研究(至少有一次基线椎体骨折的患者)
这项随机、双盲、安慰剂对照的2027例患者研究(FOSAMAX, n=1022;安慰剂，n=1005)表明，FOSAMAX治疗三年后骨折发生率显著降低，如表6所示。
表6:在FIT的三年研究中(基线椎体骨折患者)，FOSAMAX对骨折发生率的影响
| 患者百分比 | ||||
| 福善美 (n = 1022) |
安慰剂 (n = 1005) |
骨折发生率的绝对降低 | 骨折风险相对降低% | |
| 患者: | ||||
| 椎体骨折(x线诊断)* | ||||
| ≥1例新发椎体骨折 | 7.9 | 15 | 7.1 | 47__ |
| ≥2例新发椎体骨折 | 0.5 | 4.9 | 4.4 | 90__ |
| 临床(症状性)骨折 | ||||
| 任何临床(症状性)骨折 | 13.8 | 18.1 | 4.3 | 26‡ |
| ≥1例临床(症状性)椎体骨折 | 2.3 | 5 | 2.7 | 54§ |
| 髋部骨折 | 1.1 | 2.2 | 1.1 | 51¶ |
| 腕(前臂)骨折 | 2.2 | 4.1 | 1.9 | 48¶ |
| *椎体骨折可评估数:FOSAMAX, n=984;安慰剂,n = 966 __p < 0.001,‡p = 0.007,§p < 0.01,¶p < 0.05 |
||||
此外，在基线椎体骨折的患者群体中，FOSAMAX治疗显著降低了住院发生率(25.0%对30.7%)。
在为期三年的FIT研究中，1005例安慰剂组患者中有22例(2.2%)发生髋部骨折，1022例FOSAMAX组患者中有11例(1.1%)发生髋部骨折，p=0.047。图1显示了本研究中髋部骨折的累计发生率。
图1:3年FIT研究中髋部骨折的累计发生率(基线时影像学椎体骨折患者)
 |
骨折干预试验:为期四年的研究(骨量低但基线无椎体骨折的患者)
这项随机、双盲、安慰剂对照、4432例患者的研究(FOSAMAX, n=2214;安慰剂组(n=2218)进一步研究了FOSAMAX对骨折发生率的降低。该研究的目的是招募患有骨质疏松症的女性，骨质疏松症的定义是基线股骨颈骨密度比年轻成年女性的平均值至少低两个标准差。然而，由于随后对股骨颈骨密度标准值的修订，发现31%的患者不符合这一入组标准，因此本研究包括骨质疏松和非骨质疏松女性。骨质疏松患者的结果见表7。
表7:FIT四年研究中FOSAMAX对骨质疏松*患者骨折发生率的影响(基线无椎体骨折患者)
| 患者百分比 | ||||
| 福善美 (n = 1545) |
安慰剂 (n = 1521) |
骨折发生率的绝对降低 | 骨折风险相对降低(%) | |
| 患者: | ||||
| 椎体骨折(x线诊断)__ | ||||
| ≥1例新发椎体骨折 | 2.5 | 4.8 | 2.3 | 48‡ |
| ≥2例新发椎体骨折 | 0.1 | 0.6 | 0.5 | 78§ |
| 临床(症状性)骨折 | ||||
| 任何临床(症状性)骨折 | 12.9 | 16.2 | 3.3 | 22¶ |
| ≥1例临床(症状性)椎体骨折 | 1.0 | 1.6 | 0.6 | 41 (NS)# |
| 髋部骨折 | 1.0 | 1.4 | 0.4 | 29 (NS)# |
| 腕(前臂)骨折 | 3.9 | 3.8 | -0.1 | NS# |
| *年轻成年女性的基线股骨颈骨密度至少低于平均值2个标准差 __可评估椎体骨折的数量:FOSAMAX, n=1426;安慰剂,n = 1428 ‡p < 0.001,§p = 0.035,¶p = 0.01 #不显著。这项研究没有能力检测这些位点的差异。 |
||||
不同研究的骨折结果
在为期三年的FIT研究中，FOSAMAX将经历至少一次新的放射学椎体骨折的女性比例从15.0%降低到7.9%(相对风险降低47%，p<0.001);在为期四年的FIT研究中，该百分比从3.8%降至2.1%(相对风险降低44%，p=0.001);在美国/多国联合研究中，从6.2%降至3.2%(相对风险降低48%，p=0.034)。
在美国/多国联合研究中，FOSAMAX将女性发生多发(两次或两次以上)椎体骨折的比例从4.2%降低到0.6%(相对风险降低87%，p<0.001)，在FIT的三年研究中，FOSAMAX将女性发生多发(两次或两次以上)椎体骨折的比例从4.9%降低到0.5%(相对风险降低90%，p<0.001)。在为期四年的FIT研究中，FOSAMAX将骨质疏松症女性发生多处椎体骨折的比例从0.6%降低到0.1%(相对风险降低78%，p=0.035)。
因此，FOSAMAX降低了骨质疏松症女性椎体骨折的发生率，无论她们之前是否有过椎体骨折。
对骨密度的影响
四项为期两到三年的双盲、安慰剂对照临床研究证实了FOSAMAX 10mg每日一次对绝经后44 - 84岁骨质疏松症(腰椎骨密度[BMD]比绝经前平均水平至少低2个标准差)妇女的骨密度改善效果。
图2显示了在这些研究中，接受FOSAMAX 10mg /天治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比，在三年内腰椎、股骨颈和粗隆的平均骨密度增加。
图2:绝经后妇女骨质疏松症治疗研究:三年内服用FOSAMAX 10mg/d可增加骨密度
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在每项研究中，接受FOSAMAX 10mg /d治疗的患者，在每项研究的每个测量点，与基线和安慰剂相比，3年后BMD均有显著增加。在每项研究中，全身骨密度也显著增加，这表明脊柱和髋部骨量的增加并没有以牺牲其他骨骼部位为代价。骨密度的增加早在3个月时就很明显，并且在治疗的3年中一直持续。(腰椎结果见图3)在为期两年的研究中，147名患者接受FOSAMAX 10mg /天的治疗后，腰椎和粗隆的骨密度持续增加(第3年至第5年的绝对额外增加:腰椎，0.94%;转子,0.88%)。维持股骨颈、前臂和全身的骨密度。FOSAMAX在研究范围内无论年龄、种族、基线骨转换率和基线骨密度(至少比绝经前平均值低2个标准差)均具有相似的疗效。
图3:绝经后妇女骨质疏松症治疗研究:FOSAMAX 10mg /天与安慰剂的疗效:腰椎骨密度从基线的百分比变化
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绝经后骨质疏松症患者接受FOSAMAX 10mg /天治疗1或2年，评估停药的效果。停药后，骨量没有进一步增加，骨质流失率与安慰剂组相似。
骨骼组织学
270例绝经后骨质疏松症患者接受FOSAMAX治疗，剂量范围为1 - 20mg /天，持续1、2或3年，骨组织显示矿化和结构正常，并且相对于安慰剂，骨转换预期减少。这些数据，再加上在长期接受阿仑膦酸钠治疗的大鼠和狒狒中观察到的正常骨组织和增强的骨强度，支持FOSAMAX治疗期间形成的骨质量正常的结论。
对高度的影响
在有或无基线椎体骨折的患者中，与安慰剂相比，在3或4年期间，FOSAMAX与统计学上显著降低身高损失相关。在FIT研究结束时，3年研究的治疗组差异为3.2 mm, 4年研究的治疗组差异为1.3 mm。
每周给药
在一项为期一年的绝经后骨质疏松症妇女双盲多中心研究中，证实了每周一次的FOSAMAX 70mg (n=519)和FOSAMAX 10mg (n=370)的治疗等效性。在完成者的初步分析中，一年内腰椎骨密度比基线平均增加5.1% (4.8,5.4%;95% CI)，每周一次70 mg组(n=440)和5.4% (5.0,5.8%;95% CI)，每日10毫克组(n=330)。两个治疗组在其他骨骼部位的骨密度增加方面也相似。意向治疗分析的结果与完井者的初步分析一致。
与雌激素/激素替代疗法(HRT)同时使用
在一项为期两年、双盲、安慰剂对照的绝经后子宫切除骨质疏松症妇女(n=425)研究中，评估了FOSAMAX 10mg /d和偶联雌激素(0.625 mg/d)单独或联合治疗对骨密度的影响。两年后，与基线相比，联合用药的腰椎骨密度增加(8.3%)明显大于单独使用雌激素或FOSAMAX(均为6.0%)。
在一项为期一年、双盲、安慰剂对照的绝经后骨质疏松症妇女(n=428)研究中，将FOSAMAX加入稳定剂量(至少一年)的HRT(雌激素±黄体酮)中对骨密度的影响进行了评估。在HRT中添加FOSAMAX 10mg，每天一次，一年后，腰椎骨密度的增加(3.7%)比单独HRT(1.1%)明显更大。
在这些研究中，与单独HRT相比，联合治疗在全髋关节、股骨颈和粗隆处的骨密度显著增加或有利趋势。对全身骨密度没有明显的影响。
92例经髂活检的组织形态学研究显示骨结构正常。
与安慰剂相比，FOSAMAX和HRT联合治疗18个月后，骨转换抑制率为98%(通过矿化表面评估)，FOSAMAX单独治疗为94%，HRT单独治疗为78%。FOSAMAX联合HRT对骨折发生和骨折愈合的长期影响尚未研究。
预防绝经后妇女骨质疏松症
每日剂量
在两项针对40-60岁绝经后妇女的双盲安慰剂对照研究中证实了骨质流失的预防作用。1609例患者(FOSAMAX 5mg /天;n=498)，绝经后至少6个月的妇女被纳入一项为期两年的研究，不考虑她们的基线骨密度。在另一项研究中，447名患者(FOSAMAX 5mg /天;N =88)，绝经后6个月至3年，治疗时间长达3年。在接受安慰剂治疗的患者中，脊柱、髋关节(股骨颈和股骨粗隆)和全身的骨密度每年损失约1%。相比之下，FOSAMAX 5mg /天在大多数患者中防止了骨质流失，并诱导这些部位的平均骨量显著增加(见图4)。此外，FOSAMAX 5mg /天相对于安慰剂减少了前臂骨质流失的速度约一半。FOSAMAX 5mg /天在这些人群中同样有效，无论年龄、绝经时间、种族和基线骨更新率。
图4:绝经后妇女骨质疏松症治疗研究
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骨骼组织学
在接受FOSAMAX剂量达10mg /天的28例患者中，骨组织正常。
每周给药
在一项为期一年的无骨质疏松症绝经后妇女双盲多中心研究中，证实了每周一次FOSAMAX 35mg (n=362)和每天一次FOSAMAX 5mg (n=361)的治疗等效性。在完成者的初步分析中，一年内腰椎骨密度比基线平均增加2.9% (2.6,3.2%;95% CI)，每周一次35 mg组(n=307)和3.2% (2.9,3.5%;95% CI)，每日5mg组(n=298)。两个治疗组在其他骨骼部位的骨密度增加方面也相似。意向治疗分析的结果与完井者的初步分析一致。
增加骨质疏松症患者骨量的治疗
两项临床研究证实了FOSAMAX对男性性腺功能低下或特发性骨质疏松症的疗效。
每日剂量
一项为期两年、双盲、安慰剂对照、多中心的FOSAMAX 10mg每日一次的研究共招募了241名年龄在31至87岁之间的男性(平均63岁)。试验中所有患者的股骨颈骨密度t评分小于或等于-2，腰椎骨密度t评分小于或等于-1，或者基线骨质疏松性骨折且股骨颈骨密度t评分小于或等于-1。两年后，接受FOSAMAX 10mg /天治疗的男性BMD相对于安慰剂的平均增加在以下部位显著:腰椎，5.3%;股骨颈，2.6%;转子,3.1%;整个身体，1.6%。FOSAMAX治疗也减少了身高损失(FOSAMAX为-0.6 mm，安慰剂为-2.4 mm)。
每周给药
一项为期一年、双盲、安慰剂对照、多中心的研究，每周服用一次FOSAMAX 70毫克，共招募了167名年龄在38至91岁之间的男性(平均66岁)。研究中的患者在股骨颈的BMD - t评分小于或等于-2，腰椎的BMD - t评分小于或等于-1，或者腰椎的BMD - t评分小于或等于-2，股骨颈的BMD - t评分小于或等于-1，或者基线骨质疏松性骨折，股骨颈的BMD - t评分小于或等于-1。一年后，接受FOSAMAX 70mg，每周一次的男性BMD相对于安慰剂的平均增加在以下部位显着:腰椎，2.8%;股骨颈，1.9%;转子,2.0%;整个身体，1.2%。这些骨密度的增加与每天服用10毫克的研究中一年后的结果相似。
在这两项研究中，无论年龄(大于或等于65岁vs小于65岁)、性腺功能(基线睾酮低于9 ng/dL vs大于或等于9 ng/dL)或基线骨密度(股骨颈和腰椎t评分小于或等于-2.5 vs大于-2.5)，骨密度反应都是相似的。
糖皮质激素所致骨质疏松症的治疗
在两项设计几乎相同的、为期一年、双盲、随机、安慰剂对照的多中心研究中，FOSAMAX 5和10mg每天一次对接受糖皮质激素(至少7.5 mg/天强的松或同等剂量)的男性和女性的疗效得到了证实，其中一项在美国进行，另一项在15个不同的国家进行(多国研究[其中也包括FOSAMAX 2.5 mg/天])。这些研究分别招募了232和328名患者，年龄在17至83岁之间，患有各种糖皮质激素需要的疾病。患者接受补充钙和维生素d。图5显示，在每项研究中，服用FOSAMAX 5mg /天的患者腰椎、股骨颈和粗隆的骨密度相对于安慰剂的平均增加。
图5:糖皮质激素治疗患者一年后骨密度增加FOSAMAX 5mg /天的研究
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一年后，在接受FOSAMAX 5mg /天的患者中，在这些部位的联合研究中，BMD相对于安慰剂有显著增加。在接受安慰剂治疗的患者中，股骨颈的骨密度显著下降(-1.2%)，腰椎和粗隆的骨密度下降较小。用FOSAMAX 5mg /d维持全身骨密度。除未接受雌激素治疗的绝经后妇女外，所有患者服用FOSAMAX 10mg /天与服用FOSAMAX 5mg /天的骨密度增加相似。在这些女性中，FOSAMAX 10 mg/天组的腰椎(4.1% vs. 1.6%)和粗隆(2.8% vs. 1.7%)的增加(相对于安慰剂)大于FOSAMAX 5 mg/天组，但在其他部位没有。无论糖皮质激素使用的剂量或持续时间，FOSAMAX都是有效的。此外，无论年龄(小于65岁vs大于或等于65岁)、种族(白种人vs其他种族)、性别、潜在疾病、基线骨密度、基线骨转换以及与各种常用药物联合使用，FOSAMAX都同样有效。
骨组织学在接受FOSAMAX剂量高达10mg /天的49例一年后活检的患者中，
在这些研究中最初的560名患者中，208名患者继续服用至少7.5毫克/天的强的松或同等药物，并继续进行为期一年的双盲试验扩展．治疗两年后，与安慰剂相比，FOSAMAX 5和10 mg/天的脊柱骨密度分别增加了3.7%和5.0%。在股骨颈、粗隆和全身也观察到明显的骨密度增加(相对于安慰剂)。
一年后，接受FOSAMAX 5或10mg /天治疗的患者中有2.3%(汇总)与接受安慰剂治疗的3.7%(无统计学意义)发生了新的椎体骨折。然而，在研究了两年的人群中，FOSAMAX治疗(合并剂量组:5或10mg两年或2.5 mg一年，随后10mg一年)显著降低了新椎骨骨折患者的发生率(FOSAMAX 0.7% vs安慰剂6.8%)。
佩吉特骨病的治疗
在两项针对中至重度Paget病(碱性磷酸酶至少是正常上限的两倍)的男性和女性患者的双盲临床研究中，FOSAMAX 40mg每日一次的疗效得到了证实:一项安慰剂对照的多国研究和一项美国与400 mg/天的依地膦酸二钠的比较研究。图6显示了随机治疗6个月后血清碱性磷酸酶与基线相比的平均百分比变化。
图6:与安慰剂或依地膦酸盐400 mg/天相比，FOSAMAX 40 mg/天对佩吉特骨病血清碱性磷酸酶的影响研究
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在6个月时，接受FOSAMAX治疗的患者碱性磷酸酶的抑制明显大于接受地替膦酸盐治疗的患者，与安慰剂治疗的患者完全没有反应形成对比。在联合研究中，约85%接受FOSAMAX治疗的患者出现应答(定义为血清碱性磷酸酶正常化或从基线下降大于或等于60%)，而替地膦酸钠组为30%，安慰剂组为0%。FOSAMAX在研究范围内(至少是正常上限的两倍)与年龄、性别、种族、既往使用其他双膦酸盐或基线碱性磷酸酶无关，同样有效。
采用FOSAMAX 40mg /天治疗6个月，对33例Paget病患者进行骨组织学评估。在治疗骨质疏松症的病人中绝经后妇女骨质疏松症的治疗]， FOSAMAX没有损害矿化，并且观察到预期的骨更替率下降。在FOSAMAX治疗期间产生了正常的板层骨，即使先前存在的骨是编织和混乱的。总体而言，骨组织数据支持FOSAMAX治疗期间形成的骨质量正常的结论。
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