Flexeril

描述

盐酸环苯扎林是一种白色结晶三环化合物胺用实验式C表示盐_20.H₂₁N•HCl，分子量为311.9。熔点217℃，25℃时pKa为8.47。易溶于水和醇，微溶于异丙醇，不溶于碳氢化合物溶剂。如果把水溶液变成碱性，游离碱就会分离。环苯哌嗪在化学上被命名为3-(5h -二苯并[a,d]环庚烯-5-酰基)- n, Ndimethyl- 1-丙胺盐酸盐，其结构式如下:

FLEXERIL 5mg(盐酸环苯扎林)作为5mg片剂口服。FLEXERIL 10mg(盐酸环苯扎林)作为10mg片剂口服。

FLEXERIL片剂含有以下非活性成分:羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、氧化铁、乳糖、硬脂酸镁、淀粉和二氧化钛。FLEXERIL 5mg片剂还含有黄色d&c# 10铝湖HT和黄色fd&c# 6铝湖。

迹象

FLEXERIL是休息和物理治疗的辅助，用于缓解与急性疼痛肌肉骨骼疾病相关的肌肉痉挛。

改善表现为肌肉痉挛及其相关体征和症状的缓解，即疼痛、压痛、运动受限和日常生活活动受限。

FLEXERIL应仅用于短期(最多2或3周)，因为没有足够的证据证明长期使用的有效性，因为与急性疼痛肌肉骨骼疾病相关的肌肉痉挛通常持续时间短，很少有必要进行长时间的特定治疗。

尚未发现FLEXERIL在治疗与脑或脊髓疾病相关的痉挛或脑瘫儿童中有效。

剂量和给药方法

对于大多数患者，FLEXERIL的推荐剂量为5毫克，每天三次。根据个别患者的反应，剂量可增加至10mg，每日三次。使用FLEXERIL的时间不建议超过两到三周。(见适应症及用法）.

对于肝功能受损或老年患者，应考虑减少给药频率预防措施，肝功能受损,老年人使用）.

如何提供

FLEXERIL片剂有5毫克和10毫克两种剂量。5毫克片剂为橙黄色，5面涂膜片剂，一面标有FLEX 5，另一面没有编码。这种10毫克的片剂是奶油黄色的，5面d形双凸，薄膜包衣片剂，一面写有FLEXERIL的编码，另一面没有编码。两种剂量强度提供如下:

5毫克100支瓶国防委员会50458-280-10
10毫克100支瓶国防委员会50458-874-11

存储

保存在25°C(77°F);远足允许在15-30°C(59-86°F)。(见USP控制室温］.

制造商:麦克尼尔消费者保健。McNeil-PPC, Inc.分部宾夕法尼亚州华盛顿堡19034制造商:Ortho-McNeil-Janssen制药公司的McNeil儿科部门。Titusville, NJ 08560。版本:2013年4月

副作用

2项双盲、安慰剂对照5 mg研究中最常见不良反应发生率(FLEXERIL 5 mg组发生率> 3%):

	FLEXERIL 5毫克 N = 464	FLEXERIL 10mg N = 249	安慰剂 N = 469
睡意	29%	38%	10％
口干	21%	32%	7%
乏力	6%	6%	3%
头疼	5%	5%	8%

1% ~ 3%的患者报告不良反应为:腹痛、反酸、便秘、腹泻、头晕、恶心、烦躁、精神敏锐度下降、神经紧张、上呼吸道感染、咽炎。

以下不良反应列表是基于473名接受FLEXERIL 10mg治疗的患者在其他对照临床研究中的经验，7607名患者在上市后的监测项目中，以及自该药上市以来收到的报告。监测项目中患者不良反应的总发生率低于对照临床研究。

FLEXERIL最常见的不良反应是嗜睡、口干和头晕。这些常见不良反应的发生率在监测项目中低于对照临床研究:

‡注:FLEXERIL 10mg数据来自一项临床试验。FLEXERIL 5mg和安慰剂的数据来自两项研究。

	FLEXERIL 10mg的临床研究	FLEXERIL 10毫克监测方案
睡意	39%	16%
口干	27%	7%
头晕	11%	3%

在不常见的不良反应中，对照临床研究和监测项目的发生率没有明显差异。1%到3%的患者报告的不良反应是:疲劳/疲倦，衰弱恶心，便秘，消化不良、不愉快的味道、视力模糊、头痛、紧张和困惑。

在10mg片剂的临床试验中，在上市后的经验中报告了以下不良反应或发生率低于1%的患者:

身体整体:晕厥;不适．

心血管疾病:心动过速;心律失常;血管舒张;心悸;低血压．

消化系统:呕吐;厌食症;腹泻;胃肠疼痛;胃炎;渴;肠胃气胀;舌头水肿;肝功能异常和罕见的报告肝炎，黄疸和胆汁淤积．

超敏反应:速发型过敏反应;血管性水肿;瘙痒;面部水肿;荨麻疹;皮疹。

肌肉骨骼:当地的弱点。

神经系统和精神病学:癫痫,共济失调;眩晕;构音障碍;震动;高渗性;抽搐;肌肉抽搐;定向障碍;失眠;抑郁情绪;不正常的感觉;焦虑;搅拌;精神病思维和做梦异常;幻觉;兴奋;感觉异常;复视．

皮肤:出汗了。

特殊的感觉:味觉丧失;耳鸣．

泌尿生殖:尿频和/或尿潴留。

因果关系未知

在无法建立因果关系的情况下，FLEXERIL很少报告的其他反应或其他三环类药物的报告，被列为医生的警示信息:

整体:整体:胸痛;水肿。

心血管疾病:高血压;心肌梗死;心传导阻滞;中风．

消化系统:麻痹性肠梗阻，舌头变色;口腔炎;腮腺肿胀。

内分泌:不合适的抗利尿激素并发症状

血液和淋巴:紫癜;骨髓抑郁症;白血球减少症;嗜酸性粒细胞;血小板减少症．

代谢、营养和免疫:血糖水平的升高和降低;体重增加或减少。

肌肉骨骼:肌痛．

神经系统和精神病学:减少或增加性欲;不正常的步态;错觉;攻击行为;偏执;周围神经病变;贝尔氏麻痹症;蚀变的脑电图描记器模式;锥体外系症状。

呼吸系统:呼吸困难．

皮肤:光敏作用;脱发．

泌尿生殖:受损的排尿;扩张的尿路;阳痿;睾丸肿胀;男子女性型乳房;丰胸;乳溢．

药物滥用和依赖

三环类药物之间的药理相似性要求确定戒断症状当使用FLEXERIL时，即使没有报道这种药物发生，也要考虑到这一点。长期服药后突然停止治疗，很少会产生恶心、头痛和不适。这些并不是上瘾的表现。

药物的相互作用

(见禁忌症．)

FLEXERIL可增强酒精、巴比妥类药物和其他中枢神经系统抑制剂的作用。

三环类抗抑郁药可能会阻塞抗高血压胍乙胍和类似作用的化合物的作用。

三环抗抑郁药可以提高癫痫发作服用曲马多患者的风险

†ULTRAM®(盐酸曲马多片)昊图公司,麦克尼尔公司制药)
ULTRACET®(盐酸曲马多和对乙酰氨基酚片，Ortho-McNeil Pharmaceutical)

警告

环苯扎林与阿米替林、丙咪嗪等三环类抗抑郁药密切相关。在与急性肌肉骨骼疾病相关的肌肉痉挛以外的适应症的短期研究中，通常剂量略大于骨骼肌痉挛的推荐剂量，三环抗抑郁药引起的一些更严重的中枢神经系统反应已经发生(见警告，下面，和不良反应）.

据报道，三环抗抑郁药会导致心律失常，窦性心动过速，传导时间延长，导致心肌梗死和中风。

FLEXERIL可增强酒精、巴比妥类药物和其他中枢神经系统抑制剂的作用。

预防措施

一般

因为它阿托品FLEXERIL应谨慎用于有尿潴留史的患者，闭角型青光眼,增加眼内压，病人服用抗胆碱能药物治疗。

肝功能受损

肝损害患者血浆中环苯扎林浓度升高(见临床药理学，药代动力学，肝功能损害）.

这些患者通常更容易受到具有潜在镇静作用的药物的影响，包括环苯扎林。轻度肝功能损害患者应谨慎使用FLEXERIL，起始剂量为5mg，缓慢向上滴定。由于缺乏更严重肝功能不全患者的数据，不建议在中度至重度肝功能损害患者中使用FLEXERIL。

致癌，诱变，生育障碍

大鼠接受FLEXERIL治疗长达67周，剂量约为人类最大推荐剂量的5至40倍，肝脏变白，有时变大，并且存在与剂量相关的肝细胞空泡化和脂质沉积。在高剂量组中微观26周后观察到变化，在26周之前死亡的大鼠甚至更早;在较低剂量下，直到26周后才看到变化。

环苯扎林不影响患者的发病、发病率和分布瘤形成在小鼠81周的研究中或者在大鼠105周的研究中。

口服剂量高达人体剂量的10倍时，环苯扎林对雄性或雌性大鼠的生殖能力或生育力没有不利影响。环苯扎林在雄性小鼠中没有显示出致突变活性，剂量水平高达人剂量的20倍。

怀孕

B类妊娠：对大鼠、小鼠和家兔进行了生殖研究，剂量高达人类剂量的20倍，并没有发现FLEXERIL导致生育能力受损或对胎儿有害的证据。然而，目前还没有针对孕妇的充分且控制良好的研究。由于动物生殖研究并不总是能预测人类的反应，只有在明确需要的情况下，这种药物才能在怀孕期间使用。

哺乳期妇女

目前尚不清楚这种药物是否在人乳中排泄。由于环苯扎林与三环类抗抑郁药密切相关，其中一些已知会从母乳中排出，因此在给哺乳期妇女使用FLEXERIL时应谨慎。

儿童使用

FLEXERIL在15岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

在老年人中使用

环苯扎林的血浆浓度在老年人中升高(见临床药理学，药代动力学，老年人）.老年人也可能更容易发生中枢神经系统不良事件，如幻觉和混乱，导致跌倒或其他心脏事件后遗症药物-药物和药物-疾病相互作用。由于这些原因，在老年人中，只有在明确需要时才应使用环苯扎林。在这些患者中，FLEXERIL应以5mg剂量开始，并缓慢向上滴定。

过量

虽然罕见，但过量使用FLEXERIL可能导致死亡。多种药物摄入(包括酒精)在故意过量服用环苯扎林中很常见。由于过量用药的管理是复杂和不断变化的，建议医生联系中毒控制中心以获取最新的治疗信息。过量使用环苯扎林后可迅速出现毒性症状和体征;因此，需要尽快对医院进行监测。FLEXERIL在小鼠和大鼠中的急性口服LD50分别约为338和425 mg/kg。

表现

与环苯扎林过量有关的最常见的影响是嗜睡和心动过速。较不常见的表现包括地震、躁动、昏迷、共济失调、高血压、口齿不清、神志不清、头晕、恶心、呕吐和幻觉。罕见但可能严重的过量表现为心脏骤停，胸痛，心律失常，严重低血压，癫痫发作和安定药恶性并发症状变化心电图尤其是在QRS方面轴或宽度，都是临床上有意义的环苯扎林毒性指标。

过量服用的其他潜在影响包括以下列出的任何症状不良反应．

管理

一般

由于过量用药的管理是复杂和不断变化的，建议医生联系中毒控制中心以获取最新的治疗信息。

为了防止上述罕见但潜在的关键表现，获得一个心电图立即开始心脏监测。保护病人的气道，建立静脉注射管并启动胃去污。观察心脏监护和观察中枢神经系统或体征呼吸抑郁、低血压、心律失常和/或传导阻滞，以及癫痫发作是必要的。如果在此期间的任何时间出现毒性迹象，则需要延长监测时间。监测血浆药物水平不应指导患者的管理。透析可能没有价值，因为药物的血浆浓度很低。

肠道去污

所有怀疑使用FLEXERIL过量的患者应接受胃肠道消毒。这应该包括大量洗胃，然后活性炭．如果意识受损，应在洗胃前固定气道呕吐是禁忌。

心血管

最大肢体导联QRS持续时间≥0.10秒可能是过量用药严重程度的最佳指标。血清碱化，至pH值7.45至7.55，静脉注射碳酸氢钠和换气过度(根据需要)，对于心律失常和/或QRS增宽的患者，应制定。pH > 7.60或pCO2 < 20mmhg是不可取的。对钠没有反应的心律失常碳酸氢治疗/过度通气可能对利多卡因、苯妥英或苯妥英有反应。1A型和1C型抗心律失常药一般禁用(例如，奎尼丁、二丙酰胺和普鲁卡因胺)。

中枢神经系统

对于中枢神经系统抑郁患者，早期插管建议使用，因为可能会突然恶化。癫痫发作应该用苯二氮平类药物或者，如果这些无效，其他抗惊厥药(如苯巴比妥、苯妥英)。除了治疗对其他疗法无效的危及生命的症状外，不推荐使用蛇的碱，只有在与中毒控制中心密切协商后才推荐使用。

精神的后续

由于过量服用通常是故意的，病人可能在恢复期以其他方式企图自杀。精神病学推荐可能是合适的。

儿童管理

儿童和成人用药过量的处理原则是相似的。强烈建议医生联系当地的中毒控制中心进行具体的儿科治疗。

禁忌症

对本产品的任何成分过敏。

在服用环苯扎林(或结构类似的三环抗抑郁药)的患者中发生过高热危象发作和死亡药物。

急性恢复期的心肌梗死，以及伴有心律失常、心脏传导阻滞或传导障碍的患者充血性心力衰竭．

甲状腺机能亢进。

临床药理学

盐酸环苯扎林缓解骨骼肌不影响肌肉功能的局部痉挛。它是无效的肌肉痉挛由于中枢神经系统疾病。

环苯扎林减少或消除骨骼肌多动在一些动物模型中。动物实验表明，环苯扎林不作用于神经肌肉连接处或直接在骨骼肌上。这些研究表明环苯扎林主要作用于中枢神经系统脑干而不是脊髓水平，尽管它对后者的作用可能有助于其整体骨骼肌松弛剂活动。有证据表明，环苯扎林的净效应是补品的减少体细胞运动活动，影响伽玛(γ)和α (α)运动系统。

动物药理研究表明，环苯扎林与结构相关的三环抗抑郁药的作用相似，包括利血平拮抗作用、去甲肾上腺素增强作用、强效外周和中枢抗胆碱能作用以及镇静作用。环苯扎林引起动物心率轻微到中度增加。

药物动力学

环苯扎林的平均口服生物利用度估计在33%至55%之间。环苯扎林在2.5 mg至10 mg剂量范围内呈线性药代动力学，并受肠肝影响循环．它与血浆蛋白高度结合。当一天给药三次时，药物积累，在3-4天内达到稳定状态，血药浓度比单次给药时高约四倍。在稳定状态下，健康受试者接受10 mg t.i.d (n=18)，血药浓度峰值为25.9 ng/mL(范围12.8-46.1 ng/mL)， 8小时给药间隔内的浓度-时间曲线下面积为177 ng。hr/mL(范围80-319 ng.hr/mL)。

环苯扎林被广泛代谢，并主要作为葡萄糖醛酸盐通过肾脏排出体外。细胞色素P-450、3A4、1A2和2D6(在较小程度上)介导n -去甲基化，这是环苯丙林的氧化途径之一。环苯扎林的消除相当缓慢，有效半衰期为18小时(范围8-37小时;n = 18);血浆清除率为0.7 L/min。

环苯扎林的血浆浓度在老年人和肝功能损害患者中普遍较高。(见预防措施，老年人使用和预防措施，肝功能受损．)

上了年纪的

在老年人(≥65岁)的药代动力学研究中，平均(n=10)稳态环苯扎林AUC值约为1.7倍(171.0 ng)。hr/mL，范围96.1-255.3)高于18名年轻成人组(101.4 ng /mL)。hr/mL，范围36.1-182.9)。老年男性受试者的平均增幅最高，约为2.4倍(198.3 ng)。hr/mL，范围155.6-255.3对83.2 ng。hr/mL，年轻男性的范围为41.1-142.5)，而老年女性的水平增加幅度要小得多，约为1.2倍(143.8 ng)。hr/mL，范围96.1-196.3 vs 115.9 ng。hr/mL，年轻女性为36.1-182.9)。

鉴于这些发现，在老年人中使用FLEXERIL治疗应以5mg剂量开始，并缓慢向上滴定。

肝损伤

在一项对16名肝功能损害患者的药代动力学研究中(每Child-Pugh评分15名轻度，1名中度)，AUC和Cmax都大约是健康对照组的两倍。根据研究结果，轻度肝功能损害患者应谨慎使用FLEXERIL，起始剂量为5mg，逐渐向上滴定。由于缺乏更严重肝功能不全患者的数据，不建议在中度至重度肝功能损害患者中使用FLEXERIL。

FLEXERIL或阿司匹林单次或多次同时给药时，对血浆水平或生物利用度无显著影响。同时给予FLEXERIL和萘普生或di氟尼拉耐受性良好，没有报告意外的不良反应。然而，FLEXERIL与萘普生联合治疗与萘普生单独治疗相比，副作用更多，主要表现为嗜睡。目前还没有对照良好的研究表明FLEXERIL能增强阿司匹林或其他镇痛药的临床效果，或者镇痛药是否能增强FLEXERIL在急性肌肉骨骼疾病中的临床效果。

临床研究

在642例患者中进行了8项双盲对照临床研究，比较了FLEXERIL 10mg、地西泮和安慰剂。肌肉痉挛，局部疼痛和压痛，活动受限，限制日常生活活动进行了评估。在其中三项研究中，FLEXERIL的改善明显大于地西泮，而在其他研究中，两种治疗后的改善是相当的。

尽管在使用FLEXERIL治疗的患者中观察到的不良反应的频率和严重程度与使用地西泮治疗的患者相当，口干在接受FLEXERIL治疗的患者中更频繁地观察到眩晕，而在接受地西泮治疗的患者中更频繁地观察到头晕。两种药物最常见的不良反应——嗜睡的发生率相似。

FLEXERIL 5mg的疗效在两项为期7天的双盲对照临床试验中得到证实，该试验纳入了1405名患者。一项研究比较了5mg和10mg FLEXERILt.i.d。安慰剂;第二项研究将FLEXERIL 5毫克和2.5毫克t.d与安慰剂进行了比较。两项试验的主要终点均由患者产生的数据确定，包括总体印象的改变、药物治疗的有效性和背痛的缓解。每个终点包括一个5分制的评分(从0分或最差结果到4分或最佳结果)。

在两项试验中，FLEXERIL 5mg组和安慰剂组的比较在第8天确立了5mg剂量在所有三个主要终点的统计学显著优势，在比较5mg和10mg的研究中，在第3天或第4天也是如此。FLEXERIL 10mg组也观察到类似的效果(所有终点)。医生评估的次要终点也显示FLEXERIL 5mg与更大程度的降低相关明显的肌肉痉挛比安慰剂。

对照研究的数据分析表明，无论是否发生镇静，FLEXERIL都能产生临床改善。

次要终点包括医生对可触及肌肉痉挛的存在和程度的评估。

监测项目

在7607例急性肌肉骨骼疾病患者中进行了一项上市后监测计划，其中包括297例接受FLEXERIL 10mg治疗30天或更长时间的患者。FLEXERIL的总体有效性与双盲对照研究中观察到的相似;总的不良反应发生率较低(见不良反应）.

患者信息

FLEXERIL，特别是与酒精或其他中枢神经系统抑制剂一起使用时，可能会损害执行危险任务(如操作机械或驾驶机动车辆)所需的精神和/或身体能力。在老年人中，与使用环苯扎林相关的不良事件的频率和严重程度增加，同时或不同时使用药物。在老年患者中，FLEXERIL应以5mg剂量开始并缓慢向上滴定。