甲硝哒唑注射液

VIAFLEX Plus容器

目的:减少耐药菌的产生，维持甲硝唑注射液、USP RTU等的有效性抗菌药物、甲硝唑注射液、USP RTU应仅用于治疗或预防经证实或强烈怀疑由细菌引起的感染。

描述

甲硝唑注射液(USP RTU)是一种注射用药物的合成抗菌剂1-(β-羟乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑的剂型。

甲硝唑注射液(USP RTU)，装在100 mL VIAFLEX Plus单剂量塑料容器中，是一种无菌、无热原、等渗透的缓冲溶液，内含500 mg甲硝唑(USP)、790 mg氯化钠(USP)、47.6 mg干燥磷酸二钠(USP)和22.9 mg无水柠檬酸(USP)。甲硝唑注射液，USP RTU渗透压为310 mOsmol/L (calc)， pH为5.5(4.5 ~ 7.0)。每个容器含有14meq的钠。

该塑料容器由一种特殊配方的聚氯乙烯塑料制成。水可以从容器内部渗透到覆盖层中，其数量不足以显著影响溶液。在有效期内，与塑料容器接触的溶液可以滤出少量的某些化学成分，例如邻苯二甲酸二乙己酯(DEHP)，最高可达百万分之五。然而，根据USP对塑料容器的生物测试以及组织培养毒性研究，塑料的安全性已在动物试验中得到证实。

迹象

厌氧感染的治疗

甲硝唑注射液(USP RTU)用于治疗厌氧菌引起的严重感染。适应症外科手术应与甲硝唑注射液、USP RTU治疗联合进行。在好氧和厌氧混合感染中，除使用甲硝唑注射液外，还应使用适合治疗好氧感染的抗生素。

甲硝唑注射液对克林霉素、氯霉素和青霉素耐药的脆弱拟杆菌感染有效。

腹腔感染，包括腹膜炎，腹内脓肿和肝脓肿，由拟杆菌属包括b . fragilis集团(b . fragilis，异色白僵菌，卵形白僵菌，太古白僵菌，普通白僵菌）,梭状芽胞杆菌物种,真细菌物种,Peptococcus物种和消化链球菌属物种。

皮肤和皮肤结构感染引起的拟杆菌种类包括b . fragilis组,梭状芽胞杆菌物种,Peptococcus物种,消化链球菌属物种和梭菌属物种。

妇科感染，包括子宫内膜炎、子宫内膜炎、输卵管卵巢脓肿及术后阴道袖带感染等引起的拟杆菌种类包括b . fragilis组,梭状芽胞杆菌物种,消化链球菌属物种和梭菌属物种。

细菌性败血症引起的拟杆菌种类包括b . fragilis集团和梭状芽胞杆菌物种。

骨骼和关节感染，作为辅助治疗，由拟杆菌种类包括b . fragilis组。

中枢神经系统(CNS)感染，包括脑膜炎和脑脓肿，由拟杆菌种类包括b . fragilis组。

下呼吸道感染，包括肺炎、脓肿和肺脓肿等引起的拟杆菌种类包括b . fragilis组。

心内膜炎引起的拟杆菌种类包括b . fragilis组。

预防

术前、术中、术后预防性给药甲硝唑注射液、USP RTU可降低污染或潜在污染的择期结直肠手术患者术后感染的发生率。预防性使用甲硝唑注射液，USP RTU应在术后12小时内停用。如果有感染的迹象，应获得培养标本以鉴定致病生物，以便给予适当的治疗(见剂量和给药方法）.

为减少耐药菌的产生，保持甲硝唑注射液、USP RTU及其他抗菌药物的有效性，甲硝唑注射液、USP RTU仅用于治疗或预防经证实或强烈怀疑由易感菌引起的感染。当培养和敏感性信息可用时，在选择或修改抗菌治疗时应考虑这些信息。在缺乏此类数据的情况下，当地流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

剂量和给药方法

在老年患者中，甲硝唑的药代动力学可能会改变，因此监测血清水平可能有必要相应地调整甲硝唑的剂量。

厌氧感染的治疗

成人的推荐剂量是:

负荷剂量	15毫克/公斤注射超过一小时(约1克，70公斤的成年人)。
维持剂量	每6小时注射7.5毫克/公斤(70公斤成人约500毫克)。第一次维持剂量应在负荷剂量开始后6小时开始。

根据疾病的严重程度和患者对甲硝唑注射液(USP RTU)治疗的反应，在条件允许的情况下，肠外治疗可改为口服甲硝唑。通常成人口服剂量为每6小时7.5毫克/公斤。

24小时内不应超过最大4克。

严重肝病患者甲硝唑代谢缓慢，导致甲硝唑及其代谢物在血浆中积累。因此，对于此类患者，应谨慎使用低于通常推荐剂量的剂量。密切监测血浆甲硝唑水平^3.并且推荐毒性。

在接受甲硝唑注射液的患者中，USP RTU在谁胃分泌物不断被排出胃愿望，足够的甲硝唑可在吸入引起血清水平的降低。

对于无尿患者，不应特别减少甲硝唑注射液的剂量，因为积累的代谢物可能被快速清除透析．

通常治疗时间为7至10天;然而，骨关节感染，下呼吸道和心内膜可能需要更长时间的治疗。

预防

为手术预防使用，防止术后被污染或潜在被污染的感染结直肠手术时，成人的推荐剂量是:

1. 15mg /kg输注30 - 60分钟，并在手术前约1小时完成;紧随其后的是
2. 7.5 mg/kg，在初始剂量后6和12小时，在30至60分钟内输注。

重要的是(1)初始给药术前在手术前大约一小时给药，以便在开始给药时血清和组织中有足够的药物水平切口(2)如有必要，每隔6小时给药一次甲硝唑注射剂(USP RTU)以维持有效药物水平。预防性使用甲硝唑注射液，USP RTU应仅限于手术当天，遵循上述指南。

警告:甲硝唑注射液(USP RTU)只能通过缓慢静脉滴注给药，可以连续或间歇输注。甲硝唑注射液(USP RTU)不应引入添加剂。如果与主要静脉输液系统一起使用，在甲硝唑输注期间应停止使用主要溶液。不要使用可能接触到药物溶液的含铝设备(如针头、套管)。

在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查非注射药物是否有颗粒物质和变色。

如何提供

甲硝哒唑注射液， USP RTU在100毫升的单剂量塑料容器中供应，每个容器含有一个iso -500mg甲硝唑的渗透性缓冲溶液如下:

2 b3421 -国防委员会0338-1055-48 -500毫克/100毫升

储存在受控的室温下，59°至86°F(15°至30°C)，并在储存期间避光。在准备使用之前，不要将设备从外包装上取下。外包装是防潮层。内袋保持产品的无菌性。拆除外包装后，通过紧紧挤压内袋来检查是否有微小的泄漏。如果发现泄漏，丢弃溶液，因为无菌性可能受损。

Viaflex Plus塑料容器的使用说明

甲硝唑注射液，USP RTU是一种现成的等渗透溶液。不需要稀释或缓冲。不要冷藏。每瓶甲硝唑注射液(USP RTU)含钠14meq。

警告:请勿使用塑料容器进行串联连接。这样使用会产生空气栓塞由于剩余在完成从二级容器中给药之前，从主容器中抽出空气。

打开

撕开包裹的下侧的缝隙，取出溶液容器。在灭菌过程中，由于吸湿，可能会观察到塑料的一些不透明。这是正常现象，不会影响溶液的质量和安全。不透明度将逐渐减少。检查泄漏。不加补充药物吗．

行政准备

1. 将容器悬挂在小孔支架上。
2. 从出口港口在集装箱底部。
3. 附加管理集。请参阅随附的完整说明。

参考文献

3.Ralph, E.D.和Kirby, w.m.m.:用任一种方法测定甲硝唑厌氧和有氧潜伏期，J.感染。Dis. 132:587-591(十一月)1975;或Gulaid等:高压液相色谱法测定生物体液中甲硝唑及其主要代谢物。BR.J.Clin。医学杂志，1993。

百特医疗保健公司，迪尔菲尔德，伊利诺伊州60015美国。2011年4月修订

副作用

甲硝唑治疗中最严重的不良反应是惊厥发作，脑病，无菌脑膜炎、光学和周围神经病变，后者的特征主要是麻木或感觉异常极端的。因为持久的外围神经病变据报道，在一些长期口服甲硝唑的患者中，如果出现神经系统症状，应仔细观察患者，并及时评估继续治疗的获益/风险比。

在使用甲硝唑注射液(USP RTU)治疗期间也报告了以下反应。

胃肠道:恶心，呕吐，腹部不适，腹泻和令人不快的金属味。

造血:可逆的嗜中性白血球减少症（白血球减少症）.

皮肤:红疹和瘙痒．

中枢神经系统:脑病，无菌性脑膜炎，视神经病变，头痛，头晕，晕厥，共济失调、困惑和构音障碍．

超敏反应:荨麻疹红斑性皮疹史蒂文斯-约翰逊综合征潮红鼻交通拥堵例如:口腔干燥阴道或阴户)和发烧。

局部反应:血栓性静脉炎静脉输注后。这种反应可以通过避免长时间留置静脉导管来最小化或避免。

其他:发热尿液变黑的情况也有报道，这种表现已成为特别调查的主题。虽然色素造成这种现象的可能原因尚未明确，几乎可以肯定是甲硝唑的代谢物，似乎没有临床意义。

口服甲硝唑治疗期间报告了以下不良反应:

胃肠道:恶心，有时伴有头痛，厌食症偶尔呕吐;腹泻、胃脘痛、腹绞痛、便秘。

嘴:尖锐、令人不快的金属味并不罕见。毛茸茸的舌头,舌炎并且发生了口炎;这些可能与念珠菌的突然过度生长有关，这可能在有效治疗期间发生。

造血:可逆性中性粒细胞减少症;很少,可逆的血小板减少症．

心血管疾病:在心电图示踪中可以看到t波变平。

中枢神经系统:脑病，无菌性脑膜炎，惊厥发作，视神经病变，周围神经病变，头晕，眩晕、身体不协调、共济失调、精神错乱、构音障碍、易怒、抑郁、虚弱和失眠。

超敏反应:荨麻疹、红斑疹、史蒂文斯—约翰逊综合征，脸红，鼻塞，口(或阴道或外阴)干燥和发烧。

肾:排尿困难，膀胱炎，多尿症，尿失禁,一个感觉的骨盆压力和尿色变深。

其他:阴道内念珠菌增生;性交困难，减少性欲，直肠炎还有短暂的关节疼痛有时类似于血清病如果服用甲硝唑的患者饮用酒精饮料，他们可能会出现腹部不适、恶心、呕吐、潮红或头痛。据报道，酒精饮料的味道也会发生变化。罕见的胰腺炎据报道，在停药后症状会减弱。

克罗恩氏病已知患者有增加的发病率胃肠以及某些肠外癌症。医学文献中有一些关于乳房和结肠癌在长时间接受高剂量甲硝唑治疗的克罗恩病患者中因果关系尚未确立。克罗恩病不是甲硝唑注射液(USP RTU)批准的适应症。

药物的相互作用

据报道，甲硝唑能增强抗凝剂华法林和其他口服香豆素抗凝剂的作用，导致延长凝血酶原时间．在使用甲硝唑注射剂(USP RTU)进行此类抗凝治疗时，应考虑到这种可能的药物相互作用。

同时给予诱导微粒体肝酶活性的药物，如苯妥英或苯巴比妥，可能加速甲硝唑的消除，导致血浆水平降低;对苯妥英的清除受损也有报道。

同时服用降低微粒体肝酶活性的药物，如西咪替丁，可能延长甲硝唑的半衰期，降低甲硝唑的血浆清除率。

在甲硝唑治疗期间不应饮用酒精饮料，因为可能出现腹部痉挛、恶心、呕吐、头痛和潮红。

在同时使用甲硝唑和双硫仑的酗酒患者中有精神病反应的报道。甲硝唑不适用于最近两周内服用过双硫仑的患者。

药物/实验室测试相互作用

甲硝唑可能干扰某些类型的血清化学值的测定，如天冬氨酸转氨酶(AST,血清谷）,丙氨酸转氨酶(ALT,血糖）,乳酸脱氢酶(LDH),甘油三酸酯葡萄糖己糖激酶。可以观察到零值。所有的分析，其中干扰已报道涉及酶偶联的分析氧化还原尼古丁腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺NADH）.干扰是由于NADH (340nm)和甲硝唑(322nm)在pH值为7时的吸光度峰相似。

警告

中枢和周围神经系统的影响

脑病和周围神经病变：甲硝唑有脑病和周围神经病变(包括视神经病变)的病例报道。

脑病已被报道与小脑毒性表现为共济失调、头晕和构音障碍。上见中枢神经系统病变核磁共振成像在脑病的报告中有描述。中枢神经系统症状通常在停用甲硝唑后数天至数周内可逆。MRI上看到的中枢神经系统病变也被描述为可逆的。

周围神经病变，主要是感觉型已被报道，其特征是麻木或四肢感觉异常。

经甲硝唑治疗的患者有惊厥发作的报道。

无菌性脑膜炎甲硝唑引起无菌性脑膜炎的病例有报道。症状可在给药数小时内出现，通常在停止甲硝唑治疗后消退。

异常神经体征和症状的出现要求及时评估继续治疗的获益/风险比。

预防措施

一般

严重肝病患者甲硝唑代谢缓慢，导致甲硝唑及其代谢物在血浆中积累。因此，对于此类患者，应谨慎使用低于通常推荐剂量的剂量。

服用含钠离子的溶液可能导致钠潴留。当使用甲硝唑注射液、USP RTU给接受皮质类固醇治疗的患者或易发生水肿的患者时，应小心。

已知的或以前未被认识的念珠菌病在使用甲硝唑注射液、USP RTU治疗期间可能出现更突出的症状，需要使用杀菌剂治疗。

在没有证实或强烈怀疑细菌感染或预防指征的情况下，开具甲硝唑注射液(USP RTU)不太可能给患者带来益处，并增加耐药细菌发展的风险。

实验室测试

甲硝唑是一种硝基咪唑，有证据或病史的患者应谨慎使用血液恶液质．在给药期间观察到轻度白细胞减少;然而，在临床研究中没有观察到甲硝唑引起的持续性血液学异常。建议在治疗前和治疗后进行白细胞计数。

致癌、诱变、生育障碍

啮齿类动物的致瘤性——在小鼠和大鼠的长期口服研究中，甲硝唑显示出致癌活性的证据，但在仓鼠的类似研究中，结果为阴性。同时，甲硝唑在许多在体外实验系统，但在哺乳动物(体内)的研究未能证明潜在的遗传损害。

怀孕

致畸作用-妊娠B类

甲硝唑穿过胎盘屏障进入胎儿血液循环迅速。在大鼠中进行了生殖研究，剂量高达人体剂量的五倍，并没有发现甲硝唑损害生育能力或损害胎儿的证据。妊娠小鼠腹腔注射甲硝唑，剂量约为人剂量，造成胎儿毒性;给妊娠小鼠口服，未观察到胎儿毒性。然而，目前还没有针对孕妇的充分且控制良好的研究。因为动物繁殖研究并不总是能预测人类的反应，而且甲硝唑是一种致癌物质在啮齿类动物中，只有在明确需要的情况下才能在怀孕期间使用这些药物。

哺乳期妇女

由于小鼠和大鼠研究显示甲硝唑有致瘤性的潜力，考虑到药物对母亲的重要性，应决定是否停止哺乳或停药。甲硝唑在母乳中的分泌浓度与血浆中的浓度相似。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

过量

静脉注射甲硝唑的剂量高于推荐剂量有报道。这些方法包括每天三次使用27 mg/kg，持续20天，并使用75 mg/kg作为单次负荷剂量，然后使用7.5 mg/kg维持剂量。两例均未见不良反应。

单次口服甲硝唑剂量达15克，曾有自杀企图和意外过量服用的报告。报告的症状包括恶心、呕吐和共济失调。

口服甲硝唑作为一种辐射敏化剂在治疗中的作用恶性肿瘤。神经毒性每隔一天给药6 ~ 10.4 g, 5 ~ 7天后出现癫痫发作和周围神经病变。

治疗:没有具体的解药过量;因此，对患者的治疗应包括对症治疗和支持性治疗。

禁忌症

甲硝唑注射液(USP RTU)禁止有甲硝唑或其他硝基咪唑衍生物过敏史的患者使用。

临床药理学

甲硝唑是一种人工合成的抗菌化合物。甲硝唑在体内的分布情况与口服和静脉注射剂型相似，健康人的平均消除半衰期为8小时。

甲硝唑及其代谢物的主要消除途径是通过尿液(占剂量的60-80%)，粪便排泄占剂量的6-15%。尿中出现的代谢物主要是侧链氧化[1-(β-羟乙基)-2-羟甲基-5-硝基咪唑和2-甲基-5-硝基咪唑-1-基-]引起的醋酸]和葡糖苷偶联，不变甲硝唑约占总数的20%。甲硝唑的肾清除率约为10ml /min/1.73 m²。

甲硝唑是血浆中出现的主要成分，少量的2羟甲基代谢物也存在。不到20%的循环甲硝唑与血浆蛋白结合。母体化合物和代谢物都具有在体外对大多数厌氧菌株具有杀菌活性。

甲硝唑出现在脑脊髓液，唾液母乳的浓度与血浆中的浓度相似。甲硝唑的杀菌浓度也在脓肝脓肿。

甲硝唑的血药浓度与给药剂量成正比。正常受试者8小时静脉输注100- 4000 mg甲硝唑，剂量与血药峰浓度呈线性关系。

在静脉注射甲硝唑的患者中，采用15 mg/kg负荷剂量，6小时后每6小时增加7.5 mg/kg的给药方案，甲硝唑稳态血浆浓度峰值平均为25 mcg/mL，谷(最低)浓度平均为18 mcg/mL。

肾功能下降不改变甲硝唑单剂量药代动力学。然而，甲硝唑的血浆清除率在肝功能下降的患者中降低。

在一项研究中，新生儿似乎表现出消除甲硝唑的能力下降。在生命的前三天测量的消除半衰期与胎龄成反比。在胎龄在28到40周之间的婴儿中，相应的消除半衰期为109到22.5小时。

微生物学

甲硝唑是活性的在体外对大多数专性厌氧菌，但似乎没有任何临床相关的活性兼性厌氧菌或专性厌氧菌。对于易感生物，甲硝唑通常在浓度等于或略高于最低抑菌浓度时具有杀菌作用。甲硝唑已经被证明有在体外以及对以下生物体的临床活性:

厌氧革兰氏阴性杆菌，包括

拟杆菌物种，包括脆弱拟杆菌集团(b . fragilis，异色白僵菌，卵形白僵菌，太古白僵菌，普通白僵菌）
梭菌属物种

厌氧革兰氏阳性杆菌，包括

梭状芽胞杆菌的种类和易感菌株真细菌

厌氧性革兰氏阳性球菌，包括

Peptococcus物种
消化链球菌属物种

许多nonspore-forming,克-阳性厌氧棒对甲硝唑有抗性¹

敏感性测试

应进行细菌学研究，以确定致病微生物及其对甲硝唑的敏感性;然而，对个别分离的厌氧细菌进行快速、常规的药敏试验并不总是可行的，治疗可能在等待这些结果的同时开始。

定量方法给出了最准确的抗菌药物敏感性估计。一个标准化的琼脂建议采用稀释法和肉汤微量稀释法¹．确定生物体对甲硝唑敏感性的解释性标准是:

稀释一个 麦克风(微克/毫升)	解释
≤8	(S)敏感
16	(我)中间
≥32	(R)耐药
一个琼脂或肉汤微量稀释的MIC值被认为是相等的。

一个细菌隔离如果甲硝唑的MIC值不超过8微克/毫升，可能被认为是敏感的。甲硝唑MIC为16微克/毫升的生物体被认为具有中等敏感性。如果MIC大于16微克/毫升，则认为生物体具有耐药性。由于难以读取终点和mic聚集在或接近断点浓度，因此建立了中间范围。在有数据的情况下，解释性指南是基于药代动力学数据、MICs人群分布和临床疗效研究。为了在脓肿和/或灌注不良的组织中达到最佳的药物水平，在这些感染中经常遇到的最大批准剂量抗菌推荐药物治疗厌氧性感染。当使用最大剂量和适当的辅助治疗时，认为具有敏感终点的生物体通常可以接受治疗，而具有中间终点的生物体可能会有反应，但应仔细监测患者的反应。辅助治疗，如引流术和清创术，对于正确处理厌氧感染非常重要。来自实验室的“耐药”报告表明，感染的生物体不太可能对治疗有反应。甲硝唑常规检测治疗C固执的-相关性腹泻不推荐，因为与临床失败的相关性尚未确定。¹

推荐对照菌株进行标准化药敏试验。每次进行试验时，应包括一个或多个对照菌株。如果对照菌株的结果在以下报告的MIC范围内，则认为临床实验室检查处于可接受的控制之下。²

参考琼脂稀释试验时，与对照菌株相关的甲硝唑MIC范围为:

控制压力	写明ATCC®数量一个	MIC范围(mcg/mL)
脆弱拟杆菌	25285	0.25 - 1
叫多形拟杆菌	2974	0.5 - 2
艰难梭状芽胞杆菌	700057	0.125 - 0.5
一个ATTC是American Type Culture Collection的注册商标

对于肉汤微量稀释试验，与对照菌株相关的甲硝唑MIC范围为:

控制压力	写明ATCC®数量一个	MIC范围(mcg/mL)
脆弱拟杆菌	25285	0.25 - 2
叫多形拟杆菌	2974	0.5 - 4
真细菌lentum	43055	0.125 - 0.5
一个ATTC是American Type Culture Collection的注册商标

参考文献

1.临床和实验室标准协会。厌氧菌药敏试验方法的研究批准标准-第七版。CLSI文档M11-A7。临床和实验室标准协会，西谷路940号，1400室，宾夕法尼亚州韦恩，1907 -1898，美国，2007年。

2.临床和实验室标准协会。厌氧细菌药敏试验性能标准信息补充。CLSI文件M11-S1临床和实验室标准研究所，西谷路940号，1400室，韦恩，宾夕法尼亚州19087-1898，美国，2009年

患者信息

应告知患者，抗菌药物包括甲硝唑注射液，USP RTU只能用于治疗细菌感染。它们不治疗病毒感染(如普通感冒)。当甲硝唑注射剂(USP RTU)用于治疗细菌感染时，应告知患者，尽管在治疗过程的早期感觉好转是常见的，但应完全按照指示服用药物。跳过剂量或未完成整个疗程可能会(1)降低立即治疗的有效性，(2)增加细菌产生耐药性的可能性，并且将来无法用甲硝唑注射液、USP RTU或其他抗菌药物治疗。