Fintepla

描述

芬替pla口服溶液含有2.2 mg/mL的芬氟拉明，相当于2.5 mg/mL的盐酸盐。

有效成分盐酸芬氟拉明在化学上被命名为n -乙基-α-甲基-3-(三氟甲基)苯乙胺盐酸。

结构公式为:

盐酸芬氟拉明为白色至灰白色结晶固体。芬氟拉明的pKa为10.2。

Fintepla为透明无色溶液，pH值为5。

Fintepla含有以下非活性成分:樱桃味、柠檬酸、对羟基苯甲酸乙酯羟乙基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、柠檬酸钾、三氯蔗糖和水。

Fintepla不含含麸质的谷物(小麦、大麦或黑麦)成分。

迹象

FINTEPLA适用于治疗2岁及以上患者与Dravet综合征(DS)和lenox - gastaut综合征(LGS)相关的癫痫发作。

剂量和给药方法

启动FINTEPLA之前的评估

在开始使用FINTEPLA治疗之前，进行超声心动图评估以评估瓣膜性心脏病和肺动脉高压[见]剂量和给药方法和警告和注意事项]。

计量信息

FINTEPLA是口服的，可以与食物一起或不与食物一起服用。

Dravet综合症

• Dravet综合征患者的初始起始和维持剂量为0.1 mg/kg，每日2次，可根据疗效和耐受性每周增加。如果需要，表1提供了推荐的滴定计划。
• 未同时使用斯特里哌醇的Dravet综合征患者，如果耐受0.1 mg/kg每日两次的FINTEPLA，并且需要进一步减少癫痫发作，则可能从剂量增加到最大推荐维持剂量0.35 mg/kg每日两次(最大每日剂量为26 mg)中获益。
• 同时服用斯立哌醇加氯巴唑的Dravet综合征患者，如果服用0.1 mg/kg每日两次的FINTEPLA，并且需要进一步减少癫痫发作，可能会从剂量增加到最大推荐维持剂量0.2 mg/kg每日两次(最大每日剂量为17 mg)中获益药物的相互作用]。

Lennox-Gastaut综合症

• lenox - gastaut综合征患者的初始起始剂量为0.1 mg/kg，每日2次，根据耐受性每周增加剂量。表1提供了推荐的滴定时间表。
• lenox - gastaut综合征患者如果不同时使用斯蒂苯妥醇，并且耐受FINTEPLA，则应滴定至推荐的维持剂量0.35 mg/kg，每日两次(最大每日剂量为26 mg)。
• lenox - gastaut综合征患者同时服用stiripentol和clobazam，并且耐受FINTEPLA，应滴定至推荐的维持剂量0.2 mg/kg，每日两次(最大每日剂量为17 mg)[见]药物的相互作用]。

表1:FINTEPLA推荐滴定表*

	不同时服用固醇*		同时服用舒利妥和氯巴唑仑
	体重依赖型剂量的剂量	最大每日总剂量±	体重依赖型剂量的剂量	最大每日总剂量±
初始剂量+	0.1 mg/kg，每日2次	26个毫克	0.1 mg/kg，每日2次	17毫克
第七天	0.2 mg/kg，每日2次	26个毫克	0.15 mg/kg，每日2次	17毫克
第14天* *	0.35 mg/kg每日2次	26个毫克	0.2 mg/kg，每日2次	17毫克
*对于未同时服用施曲哌醇的患者，需要更快速的滴定，剂量可每4天增加一次。 对于Dravet综合征患者，根据临床对最大推荐剂量的反应，可根据需要增加剂量。 **对于lenox - gastaut综合征患者，应根据耐受性增加剂量至推荐维持剂量(即第14天)。 ±对于伴有严重肾功能损害或肝功能损害的患者，同时使用强CYP1A2或CYP2D6抑制剂的最大剂量见剂量和给药方法．

同时使用强效CYP1A2或CYP2D6抑制剂(DS和LGS)患者的剂量调整

对于与强CYP1A2或CYP2D6抑制剂同时使用FINTEPLA的患者，推荐最大每日总剂量为20mg，不同时使用斯蒂利妥醇，17mg同时使用斯蒂利妥醇加氯巴赞药物的相互作用]。

重度肾功能损害患者的剂量调整(DS和LGS)

对于严重肾功能损害的患者(估计肾小球滤过率(eGFR)为15 - 29ml /min/1.73m²)，推荐最大每日总剂量为20mg，不同时使用斯特里哌醇，17mg同时使用斯特里哌醇加氯巴唑特定人群使用]。

轻、中、重度肝功能损害(DS和LGS)患者的剂量调整

肝损害患者的剂量调整和建议见表2特定人群使用]。

表2:FINTEPLA对肝功能损害患者的剂量调整和建议

肝损害分类	不同时服用固醇*	同时服用舒利妥和氯巴唑仑
	最大日总剂量	最大日总剂量
轻度(Child-Pugh A)	20毫克	13毫克*
中度(儿童级B级)	20毫克	不推荐使用
严重(Child-Pugh C)	17毫克	不推荐使用
按建议滴定[参见剂量和给药方法］

芬泰pla给药期间和之后的评价

为了评估瓣膜性心脏病和肺动脉高压，在FINTEPLA治疗期间和最终剂量后3至6个月，每6个月进行一次超声心动图评估[见]警告和注意事项]。

政府的指令

药房将提供校准的测量装置(3ml或6ml口服注射器)，建议准确测量和给药如何提供/储存和处理]。家用茶匙或大汤匙不是一个合适的测量工具，不应该使用。

在首次开瓶后3个月或瓶子上的“使用后丢弃”日期(以较早者为准)后，丢弃任何未使用的FINTEPLA口服液。

FINTEPLA与市售胃管和鼻胃管兼容。

停止使用FINTEPLA

停药时，剂量应逐渐减少。与所有抗癫痫药物一样，应尽可能避免突然停药，以尽量减少癫痫发作频率和癫痫持续状态增加的风险警告和注意事项]。

如何提供

剂型及剂量

口服溶液: 2.2 mg/mL芬氟拉明，无色透明樱桃味液体。

FINTEPLA口服液是一种透明、无色、樱桃味液体，含有2.2 mg/mL芬氟拉明，装在白色塑料瓶中，瓶口为儿童专用，密封如下:

装一个360毫升瓶子的纸箱(国防委员会43376-322-36)
装一个30毫升瓶子的纸盒(国防委员会43376-322-30)

配药前，药剂师将按入瓶适配器插入配药瓶。药房将提供3毫升或6毫升校准口服剂量注射器。

储存和处理

将FINTEPLA储存在室温20°C至25°C(68°F至77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间进行偏移[见]USP控制室温]。

不要冷藏或冷冻。将药瓶和注射器放在一起。

在首次打开瓶子3个月后或瓶子上的“丢弃后”日期后丢弃任何未使用的部分，以较早者为准。

销售单位:Zogenix, Inc. 5959 Horton Street, Suite 500, Emeryville CA, 94608。修订日期:2023年1月

副作用

下列具有临床意义的不良反应在标签的其他地方有描述:

• 瓣膜性心脏病和肺动脉高压[见]警告和注意事项］
• 食欲下降和体重下降[参见警告和注意事项］
• 嗜睡、镇静和嗜睡[参见警告和注意事项］
• 自杀行为与意念[参见警告和注意事项］
• 停用抗癫痫药物[见警告和注意事项］
• 血清素综合征[见警告和注意事项］
• 血压升高[参见警告和注意事项］
• 青光眼(见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在Dravet综合征(DS)患者的对照和非对照试验中，341例患者接受了FINTEPLA治疗，其中312例患者治疗时间超过6个月，284例患者治疗时间超过1年，138例患者治疗时间超过2年。

在lenox - gastaut综合征(LGS)患者的对照和非对照试验中，262例患者接受了FINTEPLA治疗，其中219例患者治疗超过6个月，172例患者治疗超过1年，127例患者治疗超过2年。

Dravet综合症

在同时使用标准治疗aed的DS患者的安慰剂对照试验中，122名患者接受FINTEPLA治疗，84名患者接受安慰剂治疗临床研究]。这些试验的治疗持续时间为16周(研究1)或17周(研究2)。

在研究1和研究2中，平均年龄为9岁(范围2至19岁)，约46%的患者为女性，74%为白人。所有患者都至少接受了另一种AED治疗。

在研究1和研究2中，服用FINTEPLA 0.7 mg/kg/day、0.2 mg/kg/day和0.4 mg/kg/day与斯立哌醇联合治疗的患者因任何不良反应而停药的比例分别为13%、0%和7%，而服用安慰剂的患者停药率为6%。在接受任何剂量FINTEPLA治疗的患者中，导致停药的最常见不良反应是嗜睡(3%)。

在接受FINTEPLA治疗的患者中最常见的不良反应(发生率至少为10%且大于安慰剂)是食欲下降;嗜睡、镇静、嗜睡;腹泻;便秘;超声心动图异常;疲劳、不适、乏力;共济失调、平衡障碍、步态障碍;血压升高;流口水，唾液分泌过多;发热; upper respiratory tract infection; vomiting; decreased weight; fall; status epilepticus.

表4列出了在研究1和研究2的滴定和维持阶段，FINTEPLA治疗的5%或更多患者报告的不良反应，其发生率高于安慰剂。

表4:在安慰剂对照试验中，FINTEPLA治疗Dravet综合征患者的不良反应发生率为5%或更多，且大于安慰剂(研究1和2)

不良反应	FINTEPLA剂量组			联合安慰剂组(2) N = 84%
	研究1		研究2
	0.2毫克/公斤/天 N = 39%	0.7毫克/公斤/天 N = 40%	0.4毫克/公斤/天(1) N = 43%
食欲下降	23	38	49	8
嗜睡，镇静，嗜睡	26	25	23	11
超声心动图异常(3)	18	23	9	6
腹泻	31	15	23	6
便秘	3.	10	7	0
疲劳，不适，虚弱	15	10	30.	5
共济失调，平衡障碍，步态障碍	10	10	7	1
异常行为	0	8	9	0
血压升高	13	8	0	5
流口水，唾液分泌过多	13	8	2	0
张力减退	0	8	0	0
皮疹	8	8	5	4
血液催乳素增加	0	5	0	0
发冷	0	5	2	0
减少活动	0	5	0	1
脱水	0	5	0	0
失眠	0	5	5	2
发热	15	5	21	14
机械重复	0	5	0	0
上呼吸道感染	21	5	7	10
呕吐	10	5	5	8
体重下降	13	5	7	1
臀部	5	3.	0	1
耳朵感染	8	3.	9	5
肠胃炎	8	3.	2	0
心率加快	5	3.	0	2
易怒	0	3.	9	2
鼻炎	8	3.	7	2
地震	3.	3.	9	0
尿失禁	5	3.	0	0
血糖降低	0	0	9	1
支气管炎	3.	0	9	1
挫伤	5	0	0	0
湿疹	0	0	5	0
尿床	5	0	0	0
秋天	10	0	0	4
头疼	8	0	0	2
喉炎	0	0	5	0
消极	5	0	0	0
癫痫持续状态	3.	0	12	2
尿路感染	5	0	5	0
病毒感染	0	0	5	1
(1) 0.4 mg/kg/day不是中间剂量。服用0.4 mg/kg/天剂量的患者还同时服用施替妥醇和氯巴唑，这增加了FINTEPLA的暴露。 (2)将研究1和研究2的安慰剂组患者合并。 (3)包括轻微的二尖瓣反流和轻微的主动脉反流，认为是生理性的。

Lennox-Gastaut综合症

在LGS患者同时服用标准治疗aed的安慰剂对照试验(研究3)中，176例患者接受FINTEPLA治疗，87例患者接受安慰剂治疗临床研究]。本试验治疗时间为16周。平均年龄为13.7岁(2 ~ 35岁)，29%的患者年龄在18岁以上，45%的患者为女性，79%为白人。所有患者都至少接受了另一种AED治疗。

服用FINTEPLA 0.7 mg/kg/天和0.2 mg/kg/天的患者因任何不良反应而停药的比率分别为6%和5%，而服用安慰剂的患者为1%。在接受任何剂量FINTEPLA治疗的患者中，导致停药的最常见不良反应是癫痫发作(2%)和嗜睡(2%)。

在接受FINTEPLA治疗的患者中，常见的不良反应(发生率至少为10%且大于安慰剂)是腹泻;食欲下降;疲劳;嗜睡;呕吐。

表5列出了在研究3的滴定和维持阶段，FINTEPLA治疗的5%或更多患者报告的不良反应，其发生率高于安慰剂。

表5:在Lennox Gastaut综合征的安慰剂对照试验中，FINTEPLA治疗5%或更多患者的不良反应大于安慰剂(研究3)

不良反应	FINTEPLA剂量组
	研究3		安慰剂组 N = 87%
	0.2毫克/公斤/天 N = 89%	0.7毫克/公斤/天 N = 87%
食欲下降	20.	36	12
疲劳，不适，虚弱	14	24	16
嗜睡，镇静，嗜睡	12	22	16
腹泻	11	13	5
便秘	6	9	6
呕吐	14	8	6
体重下降	2	8	2
上呼吸道感染	8	7	3.
癫痫发作	9	5	7
易怒	8	3.	6

超声心动图对瓣膜性心脏病和肺动脉高压的安全性评价

在为期3年的安慰剂对照和开放标签扩展研究中，通过超声心动图对341例DS患者和263例LGS患者的瓣膜性心脏病和肺动脉高压进行评估警告和注意事项]。筛查瓣膜性心脏病，评估轻度或重度主动脉瓣反流或中度或重度二尖瓣反流，并评估VHD的其他特征(如瓣膜增厚或瓣膜运动受限)。

在这些临床研究中，2例LGS患者表现为轻度主动脉反流(AR)，但没有任何心脏体征或症状或瓣膜结构改变的证据。两名患者都没有VHD。轻度AR的发生率与治疗前筛查期的发生率一致(LGS临床试验3例，DS临床试验1例)。

药物的相互作用

其他药物对FINTEPLA的影响

斯立喷妥加氯巴唑仑

芬特普拉与斯特里哌醇加氯巴唑联合使用，有或没有丙戊酸，增加芬氟拉明血浆浓度[见]临床药理学]。如果FINTEPLA与施替戊醇加氯巴唑合用，FINTEPLA的最大日剂量为0.2 mg/kg，每日两次(最大日剂量为17 mg)[见]剂量和给药方法]。

强CYP1A2, CYP2B6或CYP3A诱导剂

FINTEPLA与强CYP1A2、CYP2B6或CYP3A诱导剂联合使用会降低芬氟拉明的血浆浓度，这可能会降低FINTEPLA的疗效[见]临床药理学]。

建议避免同时使用强效CYP1A2、CYP2B6或CYP3A诱导剂。如果需要与FINTEPLA联合使用强效CYP1A2、CYP2B6或CYP3A诱导剂，监测疗效是否下降，并根据需要考虑增加FINTEPLA的剂量;然而，不要超过FINTEPLA的最大日剂量[见]剂量和给药方法]。

如果在使用FINTEPLA维持治疗期间停用强效CYP1A2、CYP2B6或CYP3A诱导剂，可考虑逐渐减少FINTEPLA剂量至启动诱导剂前的剂量[见]警告和注意事项]。

强CYP1A2或CYP2D6抑制剂

FINTEPLA与强CYP1A2或CYP2D6抑制剂合用会增加芬氟拉明的血药浓度[见]临床药理学]。如果FINTEPLA与强CYP1A2或CYP2D6抑制剂共给药，FINTEPLA的最大日剂量为20mg[见]剂量和给药方法]。

如果在使用FINTEPLA维持治疗期间停用强效CYP1A2或CYP2D6抑制剂，可考虑逐渐增加FINTEPLA剂量至不使用CYP1A2或CYP2D6抑制剂的推荐剂量;然而，不要超过FINTEPLA的最大日剂量[见]剂量和给药方法]。

如果FINTEPLA与stiripentool和强CYP1A2或CYP2D6抑制剂合用，则FINTEPLA的最大日剂量不超过17mg剂量和给药方法]。

血清素受体拮抗剂的作用

赛庚啶和有效的5-HT1A、5-HT1D、5-HT2A和5-HT2C 5-羟色胺受体拮抗剂可能会降低FINTEPLA的疗效。如果与FINTEPLA同时使用赛庚啶或有效的5- HT1A、5- HT1D、5- ht2a或5- ht2c 5-羟色胺受体拮抗剂，则应适当监测患者。

含血清素的药物

警告和注意事项]。服用MAOIs后14天内禁止同时使用FINTEPLA。服用其他增加血清素药物的患者慎用FINTEPLA。

药物滥用和依赖

控制物质

FINTEPLA含有芬氟拉明，一种附表IV管制物质。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

瓣膜性心脏病和肺动脉高压

由于5-HT2B受体激动剂活性的血清素能药物(包括芬氟拉明(FINTEPLA的活性成分))与瓣膜性心脏病(VHD)和肺动脉高压(PAH)之间存在关联，因此在开始治疗前、治疗期间和使用FINTEPLA治疗后都需要进行心脏监测。通过超声心动图进行心脏监测可以在患者出现症状之前识别出瓣膜性心脏病和肺动脉高压的证据，有助于早期发现这些疾病。在持续时间长达3年的DS和LGS临床试验中，接受FINTEPLA治疗的患者没有发生瓣膜性心脏病或肺动脉高压黑框警告不良反应(6.1)]。

监控

在开始治疗之前，患者必须接受超声心动图检查以评估瓣膜性心脏病和肺动脉高压。

超声心动图应每6个月重复一次，并在FINTEPLA治疗后3-6个月重复一次。

如果通过ECHO观察到以下任何迹象，处方者必须考虑开始或继续使用FINTEPLA治疗的获益与风险:

• 超声心动图发现瓣膜异常或新的异常。
• VHD表现为轻度或重度主动脉瓣反流或中度或重度二尖瓣反流，并伴有VHD的其他特征(如瓣膜增厚或瓣膜运动受限)。
• PAH表现为右心/肺动脉压升高(PASP > 35 mm Hg)。

FINTEPLA只能通过REMS下的受限项目获得[参见]警告和注意事项]。

FINTEPLA REMS程序

由于瓣膜性心脏病和肺动脉高压的风险，FINTEPLA只能通过一个名为FINTEPLA REMS的限制性分销项目获得[见]警告和注意事项]。

FINTEPLA REMS项目的主要要求包括:

• 处方者必须通过注册FINTEPLA REMS项目获得认证。
• 处方者必须告知接受FINTEPLA治疗的患者瓣膜性心脏病和肺动脉高压的风险，如何识别瓣膜性心脏病和肺动脉高压的体征和症状，在FINTEPLA治疗期间需要基线(预处理)和通过超声心动图进行定期心脏监测，以及在FINTEPLA治疗后进行心脏监测。
• 患者必须参加REMS项目并遵守持续监测要求警告和注意事项]。
• 药房必须通过注册REMS计划获得认证，并且只能分配给授权接受FINTEPLA的患者。
• 批发商和分销商必须只向认证药房分销。

欲了解更多信息，请访问www.FinteplaREMS.com或致电1-877-964-3649。

减少食欲和体重

FINTEPLA会导致食欲和体重下降。在DS的安慰剂对照研究(研究1和研究2合并)中，大约37%的接受FINTEPLA治疗的患者报告了不良反应，食欲下降，大约9%的患者报告了体重下降，而安慰剂组分别为8%和1%。在LGS的安慰剂对照研究(研究3)中，大约28%的接受FINTEPLA治疗的患者报告了不良反应，食欲下降，大约5%的患者报告体重下降，而安慰剂组分别为15%和2%[见]不良反应]。在对照研究结束时，接受FINTEPLA治疗的19%(研究1和2合并)的DS患者和7%(研究3)的LGS患者的体重比基线体重下降了7%或更多，相比之下，接受安慰剂治疗的患者的体重下降了2%(研究1和2)和0%(研究3)。这种测量到的体重下降似乎与剂量有关。在DS的对照研究中，26%的患者服用FINTEPLA 0.7 mg/kg/天(研究1)，19%的患者服用FINTEPLA 0.4 mg/kg/天联合斯蒂利戊醇(研究2)，13%的患者服用FINTEPLA 0.2 mg/kg/天(研究1)，体重较基线至少下降7%。在LGS的对照研究中，9%的患者服用FINTEPLA 0.7 mg/kg/天(研究3)，6%的患者服用FINTEPLA 0.2 mg/kg/天(研究3)，体重较基线至少下降7%。在开放标签扩展研究期间，大约一半的LGS患者和大多数DS患者恢复了预期的体重增加。鉴于这些不良反应的频率，应仔细监测接受FINTEPLA治疗的儿科患者的生长情况。在使用FINTEPLA治疗期间，应定期监测体重，如果观察到体重下降，应考虑调整剂量。

嗜睡，镇静和嗜睡

FINTEPLA可引起嗜睡、镇静和嗜睡。在DS的对照研究中(研究1和研究2合并)，FINTEPLA治疗的患者嗜睡、镇静和嗜睡发生率为25%，而安慰剂治疗的患者为11%。在LGS的对照研究(研究3)中，FINTEPLA治疗的患者嗜睡、镇静和嗜睡的发生率为19%，而安慰剂治疗的患者为16%。一般来说，这些影响会随着持续治疗而减弱不良反应]。

其他中枢神经系统(CNS)抑制剂，包括酒精，可能增强FINTEPLA的这些作用。开处方者应监测患者的嗜睡和镇静情况，并应建议患者在获得足够的FINTEPLA经验以评估其是否对驾驶或操作机器的能力产生不利影响之前不要驾驶或操作机器。

自杀行为与意念

抗癫痫药物(aed)，包括FINTEPLA，会增加因任何适应症服用这些药物的患者产生自杀念头或行为的风险。使用AED治疗任何适应症的患者应监测抑郁、自杀念头或行为的出现或恶化，或情绪或行为的任何异常变化。

对11种不包括FINTEPLA的不同aed的199项安慰剂对照临床试验(单药和辅助治疗)的汇总分析显示，与随机分配给安慰剂的患者相比，随机分配给其中一种aed的患者有大约两倍的自杀念头或行为风险(调整相对风险1.8,95% CI:1.2, 2.7)。在这些中位治疗持续时间为12周的试验中，27,863名接受aed治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.43%，而16,029名接受安慰剂治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.24%，表明每530名接受治疗的患者中大约增加了一例自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有4人自杀，而接受安慰剂治疗的患者中没有人自杀，但这个数字太小，无法得出药物对自杀的影响的结论。

早在开始使用aed药物治疗1周后就观察到使用aed产生自杀念头或行为的风险增加，并在评估的治疗期间持续存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后自杀念头或行为的风险。

在分析的数据中，各种药物产生自杀念头或行为的风险大体上是一致的。不同作用机制的除颤器和一系列适应症的风险增加表明，该风险适用于任何适应症的所有除颤器。在所分析的临床试验中，这种风险在年龄(5-100岁)之间没有显著差异。表3显示了所有评估的aed的绝对和相对危险度。

表3:合并分析中抗癫痫药物适应症中自杀念头或行为的风险

指示	每1000名患者发生事件的安慰剂患者	每1000名患者中发生事件的药物患者	相对危险度:药物患者事件发生率/安慰剂患者事件发生率	风险差异:每1000名患者中发生事件的额外药物患者
癫痫	1.0	3.4	3.5	2.4
精神病学	5.7	8.5	1.5	2.9
其他	1.0	1.8	1.9	0.9
总计	2.4	4.3	1.8	1.9

在临床试验中，癫痫患者的自杀念头或行为的相对风险高于精神疾病或其他疾病的患者，但癫痫和精神疾病适应症的绝对风险差异相似。

任何考虑处方FINTEPLA或任何其他AED的人都必须平衡自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险。癫痫和许多其他使用抗癫痫药的疾病本身就与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗期间出现自杀的想法和行为，应考虑这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

停用抗癫痫药物

与大多数AEDs一样，由于癫痫发作频率和癫痫持续状态增加的风险，FINTEPLA通常应逐渐停用。如果由于严重不良反应需要停药，可以考虑快速停药。

5 -羟色胺综合征

5 -羟色胺综合征是一种潜在的危及生命的疾病，FINTEPLA可能会发生，特别是与其他5 -羟色胺能药物同时服用，包括但不限于，选择性5 -羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，三环抗抑郁药(TCAs)，安非他酮，曲坦类药物，膳食补充剂(如圣约翰草，色氨酸)，损害血清素代谢的药物(包括单胺氧化酶抑制剂[MAOIs])，这是FINTEPLA的禁忌症[见]禁忌症]、右美沙芬、锂、曲马多和具有血清素能激动剂活性的抗精神病药物。应监测患者血清素综合征的体征和症状的出现，包括精神状态改变(如躁动、幻觉、昏迷)、自主神经不稳定(如心动过速、血压不稳定、体温过高)、神经肌肉体征(如反射亢进、身体不协调)和/或胃肠道症状(如恶心、呕吐、腹泻)。如果怀疑血清素综合征，应立即停止使用芬特普拉治疗，并开始对症治疗。

血压升高

FINTEPLA可引起血压升高不良反应]。在接受芬氟拉明治疗的成人患者(包括无高血压病史的患者)中，有罕见的血压显著升高的病例，包括高血压危象。在长达3年的临床试验中，接受FINTEPLA治疗的儿童或成人患者没有发生高血压危像。用FINTEPLA治疗的患者监测血压。

青光眼

芬氟拉明可引起瞳孔分散，并可引起闭角型青光眼。对于急性视力下降或眼痛的患者，可考虑停止使用FINTEPLA。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南和使用说明)．

政府信息

建议服用本品的患者使用药房提供的口服给药注射器[见]剂量和给药方法和使用说明]。指导患者在首次开瓶3个月后丢弃任何未使用的FINTEPLA，或者如果配药瓶上的“使用后丢弃”日期已过，以较早者为准[见]如何提供/储存和处理]。

瓣膜性心脏病和肺动脉高压

建议患者必须使用超声心动图进行心脏监测，以监测严重的心脏瓣膜改变或肺动脉高血压[见]警告和注意事项]。

FINTEPLA REMS程序

FINTEPLA只能通过一个被称为FINTEPLA REMS程序的受限程序获得[参见]警告和注意事项]。告知病人下列需要注意的事项:

• 患者必须参加该计划并遵守持续的超声心动图监测要求[见]警告和注意事项]。

FINTEPLA仅由经过认证的医疗保健提供者开具处方，并且仅从参与该计划的经过认证的药房分发。因此，请向患者提供电话号码和网站，了解如何获取产品[见]警告和注意事项]。

减少食欲和体重

建议患者在使用FINTEPLA治疗期间经常出现食欲下降，这可能导致体重下降警告和注意事项]。

嗜睡，镇静和嗜睡

告知患者FINTEPLA可引起嗜睡、镇静和嗜睡。警告患者操作危险机械，包括机动车辆，直到他们有理由确定FINTEPLA不会对他们产生不利影响(例如，损害判断、思考或运动技能)[见]警告和注意事项]。

自杀的想法和行为

告诫患者、其照顾者及其家属，抗癫痫药物可能增加自杀念头和行为的风险，并建议他们警惕抑郁症状的出现或恶化、情绪或行为的任何异常变化，或自杀念头、行为或自残念头的出现。指导患者、护理人员和家属立即向医疗保健提供者报告所关注的行为[见]警告和注意事项]。

停用抗癫痫药物(AEDs)

建议患者在未咨询医疗保健提供者的情况下不要停止使用FINTEPLA。FINTEPLA通常应逐渐停用，以减少癫痫发作频率和癫痫持续状态增加的可能性[见]剂量和给药方法，警告和注意事项]。

5 -羟色胺综合征

告知患者血清素综合征的风险，这可能危及生命。建议患者注意血清素综合征的症状和体征，某些非处方药物和草药补充剂会增加这种风险警告和注意事项]。

血压升高

告知患者FINTEPLA可引起血压升高[见]警告和注意事项]。

青光眼

告知患者FINTEPLA可引起眼球散瞳，并可沉淀闭角型青光眼。如果患者有任何急性视力下降或眼部疼痛，请指导患者联系他们的医疗保健提供者警告和注意事项]。

怀孕注册表

建议患者通知他们的医疗保健提供者，如果他们怀孕或打算怀孕在FINTEPLA治疗期间。鼓励服用FINTEPLA的妇女如果怀孕，在北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处登记。该登记处正在收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息[见]特定人群使用]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

口服芬氟拉明治疗Tg。rasH2小鼠(0、4.3、13.0、34.6或51.8 mg/kg/天)治疗26周，雄性和雌性大鼠(0、0.9、2.2或6.9 mg/kg/天)治疗89周和97周，两种小鼠均未发现药物诱导肿瘤的证据。在大鼠中，最高剂量的芬氟拉明和去甲芬氟拉明(主要代谢物)的血浆暴露量(AUC)分别约为人类最大推荐剂量(MRHD) 26mg /天时的5倍和11倍。

诱变

芬氟拉明在体外细菌突变(Ames)试验和大鼠体内微核和彗星试验中呈阴性。

生育能力受损

雄性和雌性大鼠在交配前和交配过程中口服芬氟拉明(0、3.0、6.9或17.3 mg/kg/天)，雌性大鼠在妊娠第7天持续服用芬氟拉明，可导致生育能力下降、精子异常和附睾上皮空泡化增加(最高剂量)，并改变发情周期，减少黄体和着床，增加中、高剂量的胚胎死亡率。这些剂量与亲代毒性有关。对大鼠生育能力和生殖能力产生不良影响的无效应剂量(雄性和雌性分别为6.9和3.0 mg/kg/天)与血浆芬氟拉明暴露量(AUC)分别约为MRHD时人类的3倍和0.6倍，去甲芬氟拉明暴露量分别约为5倍和3倍。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于抗癫痫药物(aed)(如FINTEPLA)的妇女的妊娠结局。鼓励怀孕期间服用FINTEPLA的妇女通过拨打免费电话1-888-233-2334或访问http://www.aedpregnancyregistry.org登记北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处。

风险概述

没有关于孕妇使用FINTEPLA的数据。来自芬氟拉明或右芬氟拉明的流行病学研究的现有数据不足以评估与药物相关的重大出生缺陷、流产或其他不良母婴结局的风险。FINTEPLA可引起食欲下降和体重下降[见警告和注意事项];监测怀孕期间体重的适当增加。在动物研究中，芬氟拉明在整个器官发生过程(大鼠和家兔)或整个妊娠和哺乳期(大鼠)给予芬氟拉明，在临床相关的母体血浆芬氟拉明及其主要活性代谢物水平存在母体毒性的情况下，会对发育产生不利影响(胎儿畸形、胚胎和后代死亡率以及生长障碍)数据)．

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物的数据

在器官发生期间，妊娠大鼠口服芬氟拉明(0、4.5、8.6或34.6 mg/kg/天)可导致胎儿体重下降，并在测试的最高剂量下显著增加胎儿畸形(外部、内脏和骨骼)，这与母体毒性有关。在对大鼠胚胎发育不利影响的无效应剂量(8.6 mg/kg/天)下，芬氟拉明和去甲芬氟拉明(主要代谢物)的母体血浆暴露量(AUC)分别约为人类最大推荐剂量(MRHD) 26 mg/天时的2倍和5倍。

在整个器官发生过程中，妊娠兔口服芬氟拉明(0、4.3、8.6、13.0 mg/kg/天)导致所有剂量的胚胎死亡率增加，在最高剂量时胎儿畸形(外部和骨骼)增加，这与母体毒性有关。对兔胚胎发育不利影响的无不良影响剂量尚未确定。在家兔试验的最低剂量(4.3 mg/kg/天)下，母体血浆中芬氟拉明和去甲芬氟拉明的暴露量低于MRHD时的人类。

在妊娠期和哺乳期给雌性大鼠口服芬氟拉明(0、4.3、8、6或34.6 mg/kg/天)，在最高剂量下，死产幼崽和新生儿死亡显著增加，在所有剂量下，在断奶前都延迟了生长和反射发育。孕妇体重增加在怀孕期间的所有剂量和哺乳期的两个最高剂量都有所减少。对大鼠产前和产后发育不良影响的无效应剂量尚未确定。在大鼠试验的最低剂量(4.3 mg/kg/天)下，母体血浆中芬氟拉明和去甲芬氟拉明的暴露量分别约为MRHD时人类血浆暴露量的0.5和3倍。

泌乳

风险概述

没有数据表明芬氟拉明或其代谢物存在于母乳中，对母乳喂养的婴儿的影响，或对产奶量的影响。

应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对FINTEPLA的临床需求，以及FINTEPLA对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不良影响。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

在动物研究中，在存在亲代毒性的情况下，口服芬氟拉明在临床相关剂量下对雄性和雌性产生不利的生殖影响[见]临床前毒理学]。

儿童使用

FINTEPLA治疗与DS和LGS相关的癫痫发作的安全性和有效性已在2岁及以上患者中得到证实。

两项随机、双盲、安慰剂对照试验在202名2至18岁患者中支持使用FINTEPLA治疗与2岁及以上DS相关的癫痫发作。一项随机、双盲、安慰剂对照研究支持使用FINTEPLA治疗与LGS相关的癫痫发作，该研究纳入263例2至35岁的患者，其中包括187例18岁以下的患者[见]黑框警告，警告和注意事项，不良反应,临床研究]。

FINTEPLA会导致食欲和体重下降。应仔细监测接受FINTEPLA治疗的儿科患者的生长情况。

对2岁以下患者的安全性和有效性尚未确定。

幼年动物数据

从出生后第7天开始，给幼鼠口服芬氟拉明(0、3.0、7、8或17.3 mg/kg/天)10周，在所有测试剂量下，体重减轻，神经行为改变(运动活动减少，学习和记忆缺陷)。停止给药后，神经行为的影响仍然存在。在中、高剂量下，骨尺寸减小;在最高剂量下，大脑体积减小。这些终点部分或完全恢复。出生后发育毒性的无效应剂量尚未确定。测试的最低剂量(3.0 mg/kg/天)与血浆芬氟拉明暴露(AUC)相关，低于人类最大推荐剂量(MRHD) 26 mg/天时的血浆暴露(AUC)，而去甲芬氟拉明(代谢物)暴露(AUC)约为MRHD时人类的2倍。

老年使用

FINTEPLA治疗DS或LGS的临床研究没有包括65岁及以上的患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。

肾功能损害

对于估计肾小球滤过率(eGFR)为15 - 29ml /min/1.73m²的患者，不超过FINTEPLA的最大日剂量20mg。对于eGFR为15 ~ 29ml /min/1.73m²且同时使用施曲妥醇的患者，FINTEPLA的最大日剂量不要超过17mg[见]剂量和给药方法和临床药理学]。尚未对eGFR < 15 mL/min/1.73m²的患者使用FINTEPLA进行研究。

肝损伤

不同程度肝功能损害(Child-Pugh分级A、B和C)的受试者，芬氟拉明和去甲氟拉明的摩尔联合暴露量增加，需要对这些患者进行剂量调整[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

过量

在FINTEPLA临床试验项目中未观察到用药过量。然而，芬氟拉明(FINTEPLA的活性成分)的过量使用已被报道，其剂量高于临床试验计划中的剂量。其中一些病例是致命的。用药过量后报告的事件包括流泪、心动过速、潮红、震颤/抽搐/肌肉痉挛、躁动/不安/焦虑、肌肉张力增加/僵硬/收缩、呼吸窘迫或衰竭以及癫痫发作。在大多数致命的过量用药中，癫痫发作、昏迷和心肺骤停都有报道。

目前还没有针对FINTEPLA过量反应的有效解毒剂。在药物过量的情况下，应使用药物过量管理的标准医疗实践。应确保适当的气道、氧合和通气;建议进行心律监测和生命体征测量。应联系经认证的毒物控制中心以获取有关过量使用FINTEPLA管理的最新信息。

禁忌症

FINTEPLA禁忌用于以下患者:

• 对芬氟拉明或FINTEPLA中的任何辅料过敏[见描述］
• 同时使用单胺氧化酶抑制剂，或在14天内给药，因为血清素综合征的风险增加[见]警告和注意事项］

临床药理学

作用机制

芬氟拉明在治疗Dravet综合征和lenox - gastaut综合征相关癫痫发作中发挥治疗作用的确切机制尚不清楚。芬氟拉明及其代谢物去甲芬氟拉明对5-羟色胺5-HT2受体表现出激动剂活性。5-HT2B受体激动剂活性的血清素能药物(包括芬氟拉明和去甲芬氟拉明)与瓣膜性心脏病和肺动脉高压之间存在关联。

药效学

心脏电生理学

在4倍于最大推荐剂量的剂量下，FINTEPLA在成人人群中没有延长QT间期。

药物动力学

研究了芬氟拉明和去甲芬氟拉明在健康人、儿童DS患者、儿童和成人LGS患者中的药代动力学。芬氟拉明的稳态全身暴露(Cmax和AUC)略大于每日两次的13至51.8 mg剂量范围内的剂量比例(即最大推荐剂量的1至4倍)。在接受FINTEPLA 0.7 mg/kg/d治疗的儿童DS患者中，芬氟拉明的几何平均稳态(变异系数)Cmax为68.0 (41%)ng/mL, AUC0-24h为1390 (44%)ng*h/mL。

吸收

芬氟拉明在稳定状态下达到最大血浆浓度(Tmax)的时间为3至5小时。芬氟拉明的绝对生物利用度约为68-74%。食物对芬氟拉明和去甲芬氟拉明的药代动力学没有影响。

分布

健康受试者口服芬特pla后，芬氟拉明的几何平均表观分布体积(Vz/F)为11.9 (16.5%)L/kg。在体外，芬氟拉明与人血浆蛋白的结合率为50%，与药物浓度无关。

消除

健康受试者口服芬氟拉明后，芬氟拉明消除半衰期为20小时，几何平均(CV%)清除率(CL/F)为24.8 (29%)L/h。

新陈代谢

75%以上的芬氟拉明在消除前主要通过CYP1A2、CYP2B6和CYP2D6代谢为去甲芬氟拉明。其他轻微参与的CYP酶有CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5。芬氟拉明和去甲芬氟拉明都具有药理活性。去甲氟拉明进一步脱胺和氧化形成无活性代谢物。

排泄

大多数口服剂量的芬氟拉明(大于90%)以芬氟拉明、去甲芬氟拉明或其他代谢物的形式从尿液中排出，其中芬氟拉明和去甲芬氟拉明占总量的不到25%;只有不到5%存在于粪便中。

特定的人群

年龄(2 ~ 50岁)、性别和种族对芬氟拉明的药代动力学无临床意义。

肾脏损害患者

在一项专门的临床研究中，比较单剂量0.35mg/kg FINTEPLA在严重肾功能损害受试者(由MDRD测定eGFR < 30 mL/min/1.73m²)和匹配的健康志愿者的药代动力学，芬氟拉明的Cmax和AUC0-inf在严重肾功能损害受试者中分别增加20%和88%，去甲芬氟拉明的Cmax和AUC0-inf分别增加13%和21%[见]特定人群使用]。尚未对eGFR < 15 mL/min/1.73m²(由MDRD测定)的患者进行FINTEPLA研究。目前尚不清楚芬氟拉明或去甲芬氟拉明是否可透析。

肝功能损害患者

在一项比较单剂量0.35 mg/kg FINTEPLA在轻度、中度或重度肝功能损害受试者(Child-Pugh a、B或C级)和肝功能正常受试者中的药代动力学研究中，芬氟拉明的AUC0-t在轻度、中度和重度肝功能损害受试者中分别增加95%、113%和185%。轻度、中度和重度肝功能损害患者芬氟拉明的Cmax分别增加19%、16%和29%。诺芬氟拉明的AUC0-t在轻度肝功能损害中增加18%，在中度肝功能损害中增加4%，在重度肝功能损害中减少11%。在轻度、中度和重度肝功能损害受试者中，去甲氟拉明的Cmax分别降低21%、36%和45%。在轻度、中度和重度肝功能损害受试者中，芬氟拉明和去甲芬氟拉明的联合摩尔AUC0-t分别增加55%、56%和82%。在轻度、中度和重度肝功能损害受试者中，芬氟拉明和去甲芬氟拉明的联合摩尔Cmax分别增加7.5%、1.3%和8%。轻度肝功能损害患者联合/不联合施曲哌醇加氯巴唑时，应减少FINTEPLA的最大日剂量。对于中度或重度肝功能损害患者，在不使用斯立哌醇加氯巴唑的情况下，应减少FINTEPLA的最大日剂量剂量和给药方法和特定人群使用]。

药物相互作用研究

临床研究

斯立哌醇、氯巴唑和丙戊酸单剂量联合使用的效果:

在健康志愿者中，与单独给药相比，单次0.7 mg/kg剂量的FINTEPLA与单次剂量的斯立哌醇、氯巴唑和丙戊酸联合给药，芬氟拉明的AUC0-inf增加了69%，Cmax增加了18%，去甲芬氟拉明的AUC0-72小时减少了41%，Cmax减少了42%。

丙戊酸或不含丙戊酸的稳态斯立哌醇加氯巴唑的效果:

在研究1和研究2中，收集了多次服用芬氟拉明的患者的药代动力学数据。采用群体药代动力学建模和模拟的方法，评估司立哌醇加氯巴唑加丙戊酸或不加丙戊酸对芬氟拉明药代动力学的影响。在稳定状态下，斯特里哌醇加氯巴唑对芬氟拉明药代动力学的影响大于首次给药时。在稳定状态下，与单独给药的FINTEPLA剂量0.2 mg/kg/天、最大26 mg/天相比，FINTEPLA与施替戊酮醇加氯巴嗪(或不加丙戊酸)共给药0.1 mg/kg，每日两次(0.2 mg/kg/天)，最大17 mg/天，预期会导致芬氟拉明AUC0-24增加166%，去甲芬氟拉明AUC0-24减少38%剂量和给药方法和药物的相互作用]。

稳态大麻二酚的作用

与单独给药相比，单一剂量0.35 mg/kg的FINTEPLA与重复剂量的大麻二酚共同给药，芬氟拉明的AUC0-inf增加了59%，Cmax增加了10%，去甲芬氟拉明的AUC0-inf减少了22%，Cmax减少了33%。这种相互作用预计不会有临床意义。

强CYP1A2或CYP2D6抑制剂的作用

与单独使用FINTEPLA相比，在健康志愿者中，与氟伏沙明(一种强CYP1A2抑制剂)在稳定状态下(50 mg每日一次)联合使用0.35 mg/kg剂量的FINTEPLA，芬氟拉明的AUC0Âinf增加102%，Cmax增加22%，去甲芬氟拉明的AUC0-inf降低22%，Cmax降低44%药物的相互作用]。

与单独使用FINTEPLA相比，在健康志愿者中，与帕罗西汀(一种强CYP2D6抑制剂)在稳定状态下(30 mg，每日一次)联合使用0.35 mg/kg剂量的FINTEPLA，芬氟拉明的AUC0-inf增加81%，Cmax增加13%，去甲芬氟拉明的AUC0-inf减少13%，Cmax减少29%药物的相互作用]。

强CYP1A2, CYP2B6或CYP3A诱导剂的作用

与单独使用FINTEPLA相比，健康志愿者在稳定状态下(600 mg每日一次)与利福平(一种CYP1A2、CYP2B6和CYP3A诱诱剂)联合使用0.35 mg/kg剂量的FINTEPLA可使芬氟拉明的AUC0-inf降低58%，Cmax降低40%，使去甲芬氟拉明的AUC0-inf降低50%，使去甲芬氟拉明的Cmax增加13%药物的相互作用]。

FINTEPLA对其他药物的影响

0.7 mg/kg单剂量的FINTEPLA与单剂量的stiripentol、氯巴唑和丙戊酸联合给药，与stiripentol、氯巴唑和丙戊酸联合给药相比，不影响stiripentol的药代动力学，也不影响氯巴唑或其n -去甲基代谢物norclobazam的药代动力学，也不影响丙戊酸的药代动力学。与单独使用大麻二酚相比，单一剂量0.35 mg/kg的FINTEPLA与重复剂量的大麻二酚共给药对大麻二酚的药代动力学没有影响。

体外研究

芬氟拉明在体外主要由CYP1A2、CYP2B6和CYP2D6代谢。其他轻微参与的CYP酶有CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5。

芬氟拉明和去甲芬氟拉明对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4的临床相关浓度的影响:芬氟拉明和去甲芬氟拉明不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2B6、CYP3A4的抑制剂或诱导剂。

转运蛋白对芬氟拉明和去甲芬氟拉明的影响:芬氟拉明和去甲氟拉明不是P-g、BCRP、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1或MATE2-K转运蛋白的底物。

FINTEPLA对转运蛋白的影响:芬氟拉明和去甲芬氟拉明不是P-gp、BCRP、OAT1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1或MATE2-K转运蛋白的抑制剂。

临床研究

Dravet综合症

在两项随机、双盲、安慰剂对照试验中，FINTEPLA在2至18岁患者中治疗与DS相关的癫痫发作的有效性得到了证实。

研究1 (N=117)比较了0.7 mg/kg/day和0.2 mg/kg/day剂量的FINTEPLA与安慰剂在未接受斯瑞戊醇(NCT02682927和NCT02826863)的患者中的差异。研究2 (N=85)比较了0.4 mg/kg/天剂量的FINTEPLA与安慰剂在接受斯立哌醇和氯巴唑、丙戊酸或两者同时服用的患者(NCT02926898)。在这两项研究中，患者均有退行性痴呆的临床诊断，并在至少一种AED或其他抗癫痫治疗(包括迷走神经刺激或生酮饮食)上没有得到充分控制。两项试验都有6周的基线期，在此期间，患者在接受稳定的AED治疗时至少有6次惊厥发作。惊厥发作包括强直性、阵挛性、全身性强直-阵挛性、强直-无强直性、继发性全身性强直-阵挛性、半阵挛性和局灶性，伴有可观察到的运动体征。基线期之后，随机分为2Âweek(研究1)或3周(研究2)滴定期和随后的12周维持期，其中FINTEPLA的剂量保持稳定。

在研究1中，98%的患者同时服用1 - 4种AEDs。最常使用的伴用aed(至少25%的患者)是丙戊酸酯(61%)、氯巴唑仑(59%)和托吡酯(25%)。在研究2中，100%的患者同时服用2 - 4种aed。最常同时使用的AEDs(至少25%的患者)是斯特里哌醇(100%)、氯巴唑(94%)和丙戊酸钠(89%)。

两项研究的主要疗效终点是在14周(研究1)或15周(研究2)的滴定和维持期(即治疗期)中每28天惊厥发作频率的基线变化。痉挛发作之间的中位数最长间隔也被评估。

在研究1和研究2中，与安慰剂相比，FINTEPLA的所有剂量组每28天惊厥发作频率的减少具有统计学意义上的显著性(表6)。在开始使用FINTEPLA的3至4周内观察到惊厥发作的减少，并且在14或15周的治疗期间效果基本保持一致。

表6:Dravet综合征患者治疗期间惊厥发作频率的变化(研究1和研究2)

惊厥发作频率(每28天)	安慰剂	FINTEPLA 0.2 mg/kg/天	FINTEPLA 0.7 mg/kg/天	FINTEPLA 0.4 mg/kg/天
研究1	N = 39	N = 38	N = 40	NA
基线期	29.4	18.1	18.7	NA
相对于安慰剂的%差异*		-31.7%	-70.0%	NA
p值与安慰剂比较		0.043	< 0.001
研究2	N = 42	NA	NA	N = 43
基线期	11.5	NA	NA	15.0
相对于安慰剂的%差异*		NA	NA	-59.5%
p值与安慰剂比较				< 0.001
*由初级分析模型导出 ±所有0.4 mg/kg/天的患者同时服用斯特里哌醇，这增加了FINTEPLA的暴露量。

图1和图2分别显示了在研究1和研究2的治疗期间，癫痫发作反应类别从基线开始占惊厥发作频率(每28天)的百分比。

图1:FINTEPLA和安慰剂在Dravet综合征患者中癫痫发作反应类别的患者比例(研究1)

图2:FINTEPLA和安慰剂在Dravet综合征患者中癫痫发作反应类别的患者比例(研究2)

在研究1中，FINTEPLA 0.7 mg/kg/天组的40例患者中有3例(8%)，FINTEPLA 0.2 mg/kg/天组的38例患者中有3例(8%)在14周的治疗期间没有发生惊厥发作，而安慰剂组为0例。在研究2中，FINTEPLA 0.4 mg/kg/天组的43例患者中有1例(2%)在15周的治疗期间没有惊厥发作，而安慰剂组为0例。

在研究1和研究2中，与安慰剂相比，FINTEPLA与惊厥发作间隔时间更长相关(图3)。

图3:Dravet综合征患者惊厥发作的最长间隔中位数(研究1和研究2)

Lennox-Gastaut综合症

FINTEPLA治疗2岁及以上LGS患者癫痫发作的有效性是在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中建立的，该研究纳入了263名2至35岁的患者(研究3;NCT03355209)。

研究3比较了0.7 mg/kg/天和0.2 mg/kg/天剂量的FINTEPLA与安慰剂。患者被诊断为LGS，并且在至少一个AED上控制不充分，有或没有迷走神经刺激和/或生酮饮食．该研究有一个4周的基线期，在此期间，患者被要求在稳定的AED治疗期间至少有8次癫痫发作。滴发作为全身性强直-阵挛，继发性全身性强直-阵挛，无活力的或强直-失张力性癫痫，证实会导致血压下降。基线期之后是随机化进入2周的滴定期和随后的12周维持期，其中FINTEPLA的剂量保持稳定。

在研究3中，99%的患者同时服用1 - 4种aed。最常使用的伴用aed(至少25%的患者)是氯巴唑(45%)、拉莫三嗪(34%)和丙戊酸酯(56%)。

研究3的主要疗效终点是在14周的滴定和维持期(即治疗期)中，每28天下降癫痫发作频率从基线变化的中位数百分比。临床总体印象改善(CGI-I)的患者比例(最低程度、很大程度或非常大程度改善)首席研究员是次要终点。

在研究3中，与安慰剂相比，0.7 mg/kg/天的FINTEPLA剂量组每28天的跌落发作频率从基线变化(减少)的中位数百分比明显更大(表7)。在开始使用FINTEPLA治疗的2周内观察到跌落发作的减少，并且在14Âweek治疗期间效果基本保持一致。

中位数百分比从基线减少到降发作与安慰剂相比，低剂量FINTEPLA (0.2 mg/kg/天)每28天的频率没有达到统计学意义(表7)。

表7:lenox - gastaut综合征患者治疗期间下降癫痫发作频率的变化(研究3)

癫痫发作频率(每28天)	安慰剂	FINTEPLA 0.2 mg/kg/天	FINTEPLA 0.7 mg/kg/天
研究3	N = 85 *	N = 86 *	N = 83 *
基线期中位发作频率	55.0	77.8	80.0
治疗期间从基线变化的中位数百分比	-8.7%	-13.2%	-23.7%
p值与安慰剂比较		0.1917 #	0.0037
*由于数据缺失的患者被排除在疗效分析之外，因此疗效分析所依据的患者总数少于双盲安慰剂对照研究随机分配的患者总数。 #无统计学意义

图4显示了在研究3的治疗期间每28天从基线下降癫痫发作频率的类别患者的百分比。

图4:lennox - Gastaut综合征患者中FINTEPLA和安慰剂的发作反应类别患者比例(研究3)

研究者观察到，与安慰剂相比，接受FINTEPLA治疗的患者在数值上有更大的CGI-I改善。

患者信息

FINTEPLA®
(fin-TEP-la)
(氟苯丙胺)口服溶液

在您开始服用FINTEPLA之前，请阅读本药物指南，并在每次重新补充时阅读。可能会有新的消息。这些信息不能代替您与您的医疗保健提供者谈论您的医疗状况或治疗。

关于FINTEPLA，我应该知道的最重要的信息是什么?

FINTEPLA会导致严重的副作用，包括:

1.心脏瓣膜问题(瓣膜性心脏病)和肺动脉高血压(肺动脉高压)与芬氟拉明有关，芬氟拉明是FINTEPLA的活性成分。你的医疗保健提供者会做一个叫做an的测试超声心动图检查你的心脏和高血压在动脉中肺在开始服用FINTEPLA之前，在治疗期间每6个月再一次，在服用最后一剂FINTEPLA后3至6个月再一次。

如果您在使用FINTEPLA治疗期间出现任何心脏或肺部问题的体征和症状，请立即致电您的医疗保健提供者:

• 呼吸急促（气促）
• 胸部疼痛
• 疲劳或虚弱;
• 心跳迅速跳动的感觉，尤指随着活动的增加(心慌）
• 头晕或晕倒
• 不规则的脉冲
• 脚踝或脚肿
• 你的嘴唇和皮肤呈蓝色(黄萎病）

因为心脏瓣膜问题(瓣膜性心脏病)和肺动脉高血压(肺动脉)的风险高血压) FINTEPLA只能通过一个被称为FINTEPLA风险评估和缓解战略(REMS)计划的受限项目获得。在您或您的孩子接受本品之前，您的医疗保健提供者或药剂师将确保您了解如何安全服用本品。如果您对FINTEPLA有任何疑问，请咨询您的医疗保健提供者，访问www.FinteplaREMS.com，或致电1-877-964-3649。

2.食欲下降，体重减轻。食欲下降和体重下降都是FINTEPLA的严重和常见的副作用Dravet综合症(DS)或Lennox-Gastaut综合症(LGS)。

• 在使用FINTEPLA治疗期间，应定期检查体重。
• 如果您的体重减轻，您的医疗保健提供者可能需要更改您的FINTEPLA剂量。在某些情况下，FINTEPLA可能需要停止。

3.嗜睡、镇静和缺乏活力(嗜睡)。这些都是FINTEPLA对Dravet综合征(DS)或lenox - gastaut综合征(LGS)患者的严重和常见的副作用。用FINTEPLA中枢神经系统(中枢神经系统)抑制剂包括酒精可能会增加嗜睡。在你了解FINTEPLA对你的影响之前，不要开车、操作重型机械或做其他危险的活动。

4.像所有其他抗癫痫药物一样，FINTEPLA可能导致自杀念头或行为只有很少一部分人(大约500人中有1人)。

如果出现以下任何症状，特别是新出现的、更严重的或让您担心的症状，请立即致电您的医疗保健提供者:

• 关于自杀或死亡的想法
• 新的或更严重的焦虑
• 睡眠困难(失眠)
• 冲动行事危险
• 企图自杀
• 感到焦躁不安
• 新的或更严重的易怒
• 活动和说话的急剧增加(躁狂）
• 新的或更严重的抑郁症
• 恐慌症
• 好斗的表现出侵略性、生气或暴力的
• 其他不寻常的行为或情绪变化

我如何观察自杀想法和行为的早期症状?

• 注意任何变化，尤其是情绪、行为、思想或感觉上的突然变化。
• 请按照计划与您的医疗保健提供者进行所有后续访问。

自杀的想法或行为可能是由药物以外的因素引起的。如果你有自杀的想法或行为，你的医疗保健提供者可能会检查其他原因。

5.在没有与您的医疗保健提供者交谈之前，不要停止服用FINTEPLA。停止一个癫痫发作如FINTEPLA等药物会突然导致癫痫发作更频繁或癫痫发作不停止(癫痫持续状态)．

如有需要，在两次就诊之间打电话给您的医疗保健提供者，特别是如果您担心症状。

什么是FINTEPLA?

• FINTEPLA是一种处方药，用于治疗2岁及以上患者与Dravet综合征(DS)和lenox - gastaut综合征(LGS)相关的癫痫发作。
• FINTEPLA是联邦管制物质(C-IV)，因为它含有芬氟拉明。保持FINTEPLA在一个安全的地方，以防止误用，滥用，并保护它免遭盗窃。永远不要把你的FINTEPLA给别人，因为它可能会伤害他们。出售或赠送这种药是违法的。告诉你的医疗保健提供者，如果你滥用或依赖酒精，处方药，或街头毒品。
• 目前尚不清楚FINTEPLA对2岁以下儿童是否安全有效。

如果您有以下情况，请不要服用FINTEPLA:

• 对芬氟拉明或FINTEPLA中的任何成分过敏。有关FINTEPLA的完整成分列表，请参阅本用药指南的末尾。
• 正在服用或已停止服用单胺氧化酶抑制剂(摩)。这可能会导致严重或危及生命的问题5 -羟色胺并发症状如果您不确定您是否正在服用这些药物中的一种，请联系您的医疗保健提供者。

在服用FINTEPLA之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 有心脏问题
• 曾经减肥过吗
• 有或曾经有过抑郁、情绪问题或自杀念头或行为
• 有肾脏问题
• 有肝脏问题
• 怀孕或计划怀孕。如果您在服用芬特普拉期间怀孕，请立即告知您的医疗保健提供者。您和您的医疗保健提供者将决定您是否应该在怀孕期间服用FINTEPLA。
  • 如果您在服用FINTEPLA期间怀孕，请与您的医疗保健提供者讨论在北美抗癫痫药物妊娠登记处注册的问题。您可以通过拨打1-888-233-2334或访问www来注册该注册中心。aedpregnancyregistry.org。该登记处的目的是收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚FINTEPLA是否会进入母乳。与您的医疗保健提供者讨论服用FINTEPLA时喂养宝宝的最佳方式。告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把它们列一个清单给你的医疗保健提供者或药剂师看。

我应该怎样服用FINTEPLA?

• 阅读本用药指南末尾的使用说明，了解正确使用FINTEPLA的方法。
• 完全按照您的医疗保健提供者告诉您的方式服用FINTEPLA。
• 您的医疗保健提供者会告诉您服用多少FINTEPLA以及何时服用。
• FINTEPLA可与食物一起服用或不服用。
• 使用药房提供的给药注射器测量FINTEPLA的剂量。不使用一个家庭茶匙或汤匙．
• FINTEPLA可以通过胃和胃喂养管

服用FINTEPLA时应该避免什么?

• 在你了解FINTEPLA对你的影响之前，不要开车、操作重型机械或做其他危险的活动。FINTEPLA可能会让你感到困倦。

FINTEPLA可能有哪些副作用?

FINTEPLA可能会导致严重的副作用，包括:

• 看到“关于FINTEPLA，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 5 -羟色胺综合征。血清素综合征是一种危及生命的问题，可能发生在服用FINTEPLA的人身上，特别是如果FINTEPLA与某些其他药物一起服用，包括:
  • 抗抑郁药物，如SSRIs, SNRIs, TCAs和MAOIs
  • 圣约翰草
  • 色氨酸
  • 右美沙芬
  • 锂
  • 曲马多
  • 抗精神病药物

如果你有以下任何5 -羟色胺综合征的症状，立即打电话给你的医疗保健提供者。

• • 精神状态发生变化，如看到不存在的东西(幻觉)、躁动或昏迷
  • 快速的心跳
  • 恶心、呕吐、腹泻
  • 血压的变化
  • 体温高
  • 紧绷的肌肉
  • 麻烦走
• 高血压(hypertension)。高血压是一种严重而常见的副作用。即使你以前从未患过高血压，FINTEPLA也会导致你的血压升高。您的医疗保健提供者将在您服用FINTEPLA时检查您的血压。
• 眼压升高(青光眼)。的症状青光眼可能包括:
  • 红眼睛
  • 视力下降
  • 看到灯光周围的光晕或明亮的颜色
  • 眼睛疼痛或不适
  • 恶心或呕吐
  • 视力模糊

如果你有任何这些症状，请立即打电话给你的医疗保健提供者。

FINTEPLA用于治疗Dravet综合征(DS)时最常见的副作用包括:

• 食欲下降
• 睡意
• 腹泻
• 运动、平衡和行走方面的问题
• 低能量的
• 增加流口水
• 呼吸道感染
• 血压升高
• 减少重量
• 呕吐
• 发热
• 瀑布
• 便秘
• 癫痫发作不会停止
• 超声心动图异常
• 弱点

FINTEPLA用于治疗lenox - gastaut综合征(LGS)时最常见的副作用包括:

• 腹泻
• 睡意
• 疲劳
• 食欲下降
• 呕吐

这些并不是FINTEPLA所有可能的副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

如果你有任何困扰你的副作用，告诉你的医疗保健提供者。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储FINTEPLA?

• 将FINTEPLA保存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。
• 不要冷藏或冷冻。
• 将FINTEPLA瓶和注射器一起存放在干净的地方。
• 在第一次打开瓶子后3个月，或者包装或瓶子上的废弃日期已过，扔掉(丢弃)任何未使用的FINTEPLA。哪个先来，哪个先来。

将FINTEPLA和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于安全有效使用FINTEPLA的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要将FINTEPLA用于未指定的病症。不要给其他人服用FINTEPLA，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关FINTEPLA的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。

FINTEPLA的成分是什么?

活性成分:盐酸氟苯丙胺

活性成分:樱桃味、柠檬酸、对羟基苯甲酸乙酯、羟乙基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、钾柠檬酸盐，三氯蔗糖和水。

FINTEPLA不含任何成分谷蛋白-含谷物(小麦;大麦(或黑麦)，含有不超过0.1%的碳水化合物这是樱桃的味道。

使用说明

FINTEPLA®
芬氟拉明(fin-TEP-la)口服溶液，C-IV 2.2 mg/mL

在开始使用FINTEPLA口服液之前，请确保您阅读，理解并遵循这些说明。可能会有新的消息。

本使用说明包含如何服用FINTEPLA的信息。这些信息不能代替您与您的医疗保健提供者谈论您的医疗状况或治疗。

FINTEPLA包括什么?

制备和给予口服剂量的FINTEPLA包括以下项目:

• FINTEPLA口服液1瓶(2.2 mg/mL)
• 2个可重复使用的口服注射器

如果您没有收到上面列出的物品，或者如果您需要帮助使用它们，请致电1-844-288-5007药剂师。

FINTEPLA的重要信息

• FINTEPLA是一种口服药物(口服)，每天2次。按照您的医疗保健提供者的指示服用或给予FINTEPLA剂量。
• 如果您对如何制备或给予FINTEPLA有疑问，请联系您的医疗保健提供者或致电您的药剂师。
• 始终使用FINTEPLA提供的口服注射器，以确保给予正确的剂量。如果你需要一个新的注射器联系你的药剂师。不要使用家用茶匙或汤匙。

由药房提供含FINTEPLA的口服注射器。

使用FINTEPLA，您将收到2个可重复使用的口服注射器。

2个口服注射器，最多可测量3毫升

或

2个口服注射器，最多可测量6毫升

如果您对FINTEPLA提供的注射器有任何疑问，请致电1-844-288-5007与药剂师联系。

口腔注射器的部分

准备剂量

步骤1。确保你有:

• FINTEPLA口服液的瓶子，和
• 清洁，干燥，可重复使用的口服注射器，提供FINTEPLA。

步骤2。检查“丢弃后”日期(MM/DD/YYYY)。

• 不如已过“丢弃”(Throw Away)日期，请继续使用。
• 如果日期临近，请联系您的药房或医疗保健提供者以获得补充或新的处方。
• 如果日期已过，处理任何未使用的FINTEPLA。

步骤3。按下并将儿童防盖向左(逆时针方向)，然后将其从瓶子中取出。

• 把帽子放在一边(不要扔掉)。

步骤4。确保适配器在瓶子上。

• 如果瓶子没有适配器，请联系药剂师。
• 始终将适配器放在适当的位置在药瓶里。

第5步。如果需要，将口腔注射器从包装上取下。

只使用FINTEPLA提供的口服注射器。

如果口腔注射器损坏，或无法看清剂量标记:

• 使用其他提供的口服注射器，或者
• 联系药剂师换一个新的。

步骤6。确保柱塞一直推入口腔注射器。

步骤7。将药瓶牢牢地放在坚硬平坦的表面上。

步骤8。将口腔注射器的尖端推入适配器的开口，直到不能再推。

准备一剂(续)

第9步。将口腔注射器和药瓶放在一起，上下颠倒。

第10步。慢慢拔出口服注射器的柱塞，取出规定的剂量。

3ml注射器上的剂量和6ml注射器上的剂量

准备一剂(续)

步骤11。将柱塞的末端与口服注射器上规定剂量的标记对齐。

获得正确剂量的提示

• 如果你抽出太多的药:
  • 将口腔注射器留在适配器中。
  • 慢慢地将柱塞推回注射器，直到达到规定的剂量。
• 如果你在药物中看到气泡:
• 将口腔注射器留在适配器中。
• 再往下拉柱塞。
• 让气泡上升到注射器的尖端。
• 把柱塞一直推进去。
• 慢慢地拔出柱塞至规定剂量。

注意:液体中有很小的气泡是正常的。

步骤12。把口腔注射器和瓶子放在一起，然后把瓶子的右边朝上。

步骤13。牢牢握住瓶子，轻轻将口腔注射器从瓶子适配器中拉出。

步骤14。确保口服注射器中的剂量与处方剂量相符。

如果剂量不匹配:

• 将注射器放回适配器。
• 根据需要，参照步骤9到步骤11调整剂量。

给FINTEPLA

步骤15。将口腔注射器的尖端对准脸颊．

步骤16。轻轻将柱塞推入，直到口腔注射器中的药物全部注射完毕。

• 不将药喷射或用力推入喉咙后部。这可能会导致令人窒息的．

步骤17。将瓶盖向右(顺时针)旋转，直到瓶盖停止转动，将瓶盖盖紧。

• 总是把适配器放在瓶子里
• 这顶帽子可以盖住它。

清洗注射器

• 每次使用后，用干净的自来水冲洗口腔注射器，并让其自然风干。
• 一定要冲洗注射器和柱塞的内部。

清洁小贴士:

• 用柱塞将干净的自来水拉入注射器，并将其推出几次以清洁注射器。
• 从口腔注射器筒上取下柱塞
• 用自来水冲洗两个部分
• 确保注射器和柱塞在下次使用前完全干燥。
• 注射器在洗碗机里清洗也是安全的。

我应该如何存储FINTEPLA?

• 将FINTEPLA保存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。
• 不要冷藏或冷冻。
• 保持瓶盖紧闭，瓶子直立。
• 将FINTEPLA瓶和注射器一起存放在干净的地方。
• 在第一次打开瓶子后3个月，或者包装或瓶子上的废弃日期已过，扔掉(丢弃)任何未使用的FINTEPLA。哪个先来，哪个先来。
• 将FINTEPLA和所有药物放在儿童接触不到的地方。

本使用说明已获得美国食品和药物管理局批准