Filspari

描述

FILSPARI (sparsentan)是一种内皮素血管紧张素II受体拮抗剂．sparsentan的化学名称是2-[4-[(2-丁基-4-氧-1,3-重氮斯匹罗[4.4]非-1-en-3-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)苯基]- n-(4,5-二甲基-1,2-恶唑-3-基)苯磺酰胺。

Sparsentan是一种白色到灰白色的粉末，几乎不溶于水。Sparsentan具有ph依赖性溶解度，与内在在pH为1.2和6.8时，溶解度分别为1.48和0.055 mg/mL。Sparsentan的分子量为592.76 g/mol，分子式为C₃₂H₄₀N₄O₅S，结构如下:

FILSPARI可作为200毫克和400毫克强度的薄膜包衣立即释放片口服给药。

FILSPARI中的非活性成分是胶体二氧化硅、无水乳糖、硬脂酸镁、硅化微晶纤维素和乙醇酸淀粉钠。

薄膜涂料由大醇/聚乙二醇、部分水解的聚乙烯醇、滑石和二氧化钛组成。

迹象

FILSPARI用于降低具有疾病快速进展风险的成人原发性免疫球蛋白A肾病(IgAN)患者的蛋白尿，通常为尿蛋白与肌酐比值(UPCR)≥1.5g/g。

该适应症是基于蛋白尿减少而加速批准的临床研究]。尚未确定FILSPARI是否能减缓IgAN患者的肾功能下降。该适应症的继续批准可能取决于在确认性临床试验中对临床益处的验证和描述。

剂量和给药方法

一般考虑

在开始使用FILSPARI治疗之前，停止使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂、内皮素受体拮抗剂(ERAs)和阿利克伦(aliskiren)禁忌症，药物的相互作用]。

监控

仅在测量转氨酶水平和总胆红素后才开始使用FILSPARI治疗。避免在转氨酶升高(>3倍ULN)的患者开始。在开始治疗或因转氨酶升高而中断治疗后重新开始治疗后的前12个月内，继续每月进行必要的监测，然后在使用FILSPARI治疗期间每3个月进行一次监测剂量和给药方法，警告和注意事项]。

只有在确认妊娠试验阴性后才能怀孕的患者开始使用FILSPARI治疗。治疗期间和停止使用FILSPARI治疗后一个月需要进行妊娠试验[见]警告和注意事项，特定人群使用]。

推荐剂量

开始使用FILSPARI 200mg，每日口服一次。14天后，增加到推荐剂量400mg，每日一次，如耐受。当中断后恢复使用FILSPARI治疗时，考虑滴定FILSPARI，每日一次，起始剂量为200mg。14天后，增加至每日一次400毫克的推荐剂量[见药物的相互作用]。

政府

指导患者在早餐或晚餐前用水吞服整片。保持与膳食相同的剂量模式。如果漏服了一剂，应按规定时间服用下一剂。不要服用双倍或额外剂量。

转氨酶升高的剂量调整

如转氨酶水平升高，则按表1调整监测和治疗方案。

出现肝毒性临床症状的患者或肝酶和胆红素水平未恢复到治疗前水平的患者不要恢复治疗。

表1:转氨酶升高>3倍ULN患者的剂量调整和监测

ALT、AST水平	治疗和监测建议
>3倍且≤8倍ULN	用重复测量确认仰角。 如果确诊，中断治疗，至少每周监测转氨酶水平和胆红素，并根据需要监测INR，直到水平恢复到预处理值且患者无症状。 如果没有其他原因，出现以下任何情况，不要恢复治疗: ALT或AST >3 × ULN，总胆红素>2 × ULN或INR >1.5 ALT或AST >3倍ULN，伴疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多(>5%嗜酸性粒细胞)症状 ALT或AST >5 × ULN超过2周 如果恢复治疗，开始服用FILSPARI，剂量为200mg，每日一次，3天内重新评估肝酶水平和胆红素。这些患者需要密切监测[见]剂量和给药方法]。
> 8 x ULN	如果没有发现其他原因，则永久停止治疗。
ALT =丙氨酸转氨酶;AST =天冬氨酸转氨酶;国际标准化比率;ULN =正常上限。

与强CYP3A抑制剂同时使用的剂量调整

避免与FILSPARI同时使用强CYP3A抑制剂。

如果不能避免使用强CYP3A抑制剂，中断使用FILSPARI治疗药物的相互作用]。

如何提供

剂型及剂量

FILSPARI以膜涂覆、改性椭圆形、白色至灰白色片剂的形式供应，片剂一面去凸，另一面平凸，强度如下:

用“105”减压200mg
用“021”减压400mg

储存和处理

FILSPARI每瓶供应30片薄膜包衣片。

200毫克片剂为涂有薄膜的改良椭圆形，白色至灰白色，一面印有“105”字样，另一面则是普通的，每瓶30片，配有儿童防盖(国防委员会68974-200-30)。

400毫克片剂为涂有薄膜的改良椭圆形，白色至灰白色，一面印有“021”字样，另一面则是普通的，每瓶30片，设有儿童防盖(国防委员会68974-400-30)。

存储

储存于20°C至25°C(68°F至77°F)，允许远足至15°C至30°C(59°F至86°F)。将FILSPARI存储在其原始容器中。

由Travere Therapeutics, Inc, San Diego, CA 92130分发。修订日期:2023年2月

副作用

出现在标签其他部分的临床显著不良反应包括:

• 肝毒性(见警告和注意事项］
• 胚胎-胎儿毒性[参见警告和注意事项］
• 低血压(见警告和注意事项］
• 急性肾损伤[见警告和注意事项］
• 血钾过高(见警告和注意事项］
• 液体潴留[参见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

FILSPARI的安全性在PROTECT (NCT03762850)中进行了评估，这是一项随机、双盲、主动对照的成人IgAN临床研究。

以下数据反映了202例患者的FILSPARI暴露，中位持续时间为73周(最长为110周)。

最常见的不良反应见表2。

表2:不良反应¹据报道，在接受FILSPARI治疗的受试者中发生率≥2%

	FILSPARI (n = 202) n (%)	Irbesartan (n = 202) n (%)
外周水肿	29日(14)	19 (9)
低血压(包括体位性低血压)	28日(14)	12 (6)
头晕	27 (13)	11 (5)
血钾过高	27 (13)	21日(10)
贫血	10 (5)	5 (2)
急性肾损伤	9 (4)	2 (1)
转氨酶海拔2	5 (2.5)	4 (2)
1提交的数据包括所有报告的治疗中出现的不良事件 2ALT或AST升高>3倍ULN报告为感兴趣的不良事件

实验室测试

开始使用FILSPARI可能会导致估计肾小球滤过率(eGFR)在开始治疗的前4周内出现小幅下降，然后趋于稳定。

与基线相比，FILSPARI组血红蛋白降低>2 g/dL且低于正常下限的发生率(11%)高于厄贝沙坦组(5%)。这种减少被认为部分是由于血液稀释。在PROTECT研究中，没有患者因贫血或血红蛋白降低而中断治疗。

药物的相互作用

肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂和ERAs

不要与arb、era或aliskiren共同使用FILSPARI[参见?剂量和给药方法，禁忌症]。

联合使用这些药物会增加低血压、晕厥、高钾血症和肾功能改变(包括急性肾功能衰竭)的风险。

强效和中度CYP3A抑制剂

避免与强CYP3A抑制剂同时使用FILSPARI。如果不能避免使用强CYP3A抑制剂，中断使用FILSPARI治疗。当继续使用FILSPARI治疗时，考虑剂量滴定[见]剂量和给药方法，临床药理学]。

当与中度CYP3A抑制剂合用时，定期监测血压、血钾、水肿和肾功能[见]警告和注意事项]。无需调整FILSPARI剂量。

Sparsentan是CYP3A底物。与强CYP3A抑制剂合用可增加斯帕替坦Cmax和AUC临床药理学]，这可能会增加FILSPARI不良反应的风险。

强CYP3A诱导剂

避免与强效CYP3A诱导剂同时使用。Sparsentan是CYP3A底物。与强CYP3A诱导剂合用可降低斯帕替坦Cmax和AUC[见]临床药理学]，这可能会降低FILSPARI的疗效。

抗酸剂和酸还原剂

在使用抗酸剂之前或之后2小时使用FILSPARI。避免与FILSPARI同时使用酸还原剂(组胺H2受体拮抗剂和PPI质子泵抑制剂)。Sparsentan具有ph依赖性的溶解度[见描述]。抗酸剂或酸还原剂可能会减少斯巴达坦的暴露，从而降低FILSPARI的疗效。

非甾体抗炎药(NSAIDs)，包括选择性环氧合酶-2 (COX-2)抑制剂

监测同时使用非甾体抗炎药(包括选择性COX-2抑制剂)时肾功能恶化的迹象。对于容量耗竭(包括接受利尿剂治疗的患者)或肾功能受损的患者，非甾体抗炎药(包括选择性COX-2抑制剂)与抗血管紧张素II受体的药物同时使用可能导致肾功能恶化，包括可能的肾功能衰竭[见]警告和注意事项]。这些影响通常是可逆的。

CYP2B6, 2C9和2C19底物

监测同时给药的CYP2B6、2C9和2C19底物的疗效，并考虑根据处方信息调整剂量。Sparsentan是CYP2B6、2C9和2C19的诱诱剂。Sparsentan减少这些底物的暴露[见]临床药理学]，这可能会降低与这些底物相关的疗效。

P-gp和BCRP底物

避免与FILSPARI同时使用P-gp和BCRP敏感底物。Sparsentan是P-gp和BCRP的抑制剂。Sparsentan可能增加这些转运体底物的暴露[见]临床药理学]，这可能会增加与这些底物相关的不良反应的风险。

增加血清钾的药剂

在使用FILSPARI和其他增加血钾的药物治疗的患者中经常监测血钾。FILSPARI与保钾利尿剂、钾补充剂、含钾盐替代品或其他提高血清钾水平的药物同时使用可能导致高钾血症[见]警告和注意事项]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

肝毒性

在多达2.5%的接受filspari治疗的患者中观察到ALT或AST升高至少为ULN的3倍，包括确诊为再挑战的病例[见]不良反应]。虽然在临床试验中，filspari治疗的患者未观察到胆红素同时升高>2倍ULN或肝衰竭的情况，但一些内皮素受体拮抗剂已引起转氨酶升高、肝毒性和肝衰竭。为了降低潜在严重肝毒性的风险，在开始治疗前和前12个月每月测量血清转氨酶水平和总胆红素，然后在治疗期间每3个月测量一次[见]剂量和给药方法]。

建议出现肝毒性症状(恶心、呕吐、右上腹疼痛、疲劳、厌食、黄疸、尿色深、发热或瘙痒)的患者立即停止使用FILSPARI治疗并就医。如果转氨酶水平在治疗过程中的任何时候异常，中断FILSPARI并按照建议进行监测[见]剂量和给药方法]。

只有当肝酶水平和胆红素恢复到预处理水平时，并且只有在没有肝毒性临床症状的患者中才考虑重新启动FILSPARI[见]剂量和给药方法]。

在开始用药前，避免对转氨酶升高(>3倍ULN)的患者开始使用FILSPARI，因为在这些患者中监测肝毒性可能更加困难，并且这些患者发生严重肝毒性的风险可能增加[见]剂量和给药方法,警告和注意事项．

Embryo-Fetal毒性

根据动物生殖研究的数据，给孕妇服用FILSPARI可能会对胎儿造成伤害，并且在怀孕期间禁用。告知可能怀孕的病人对胎儿的潜在风险。在开始使用FILSPARI治疗前，治疗期间每月一次，停止治疗后一个月进行妊娠试验。建议可能怀孕的患者在开始治疗前、治疗期间和停止使用FILSPARI治疗后一个月内使用有效的避孕措施[见]剂量和给药方法，警告和注意事项和特定人群使用]。

Filspari雷姆

对于所有患者，由于肝毒性和胚胎-胎儿毒性的风险，FILSPARI只能通过REMS下称为FILSPARI REMS的限制性项目获得禁忌症，警告和注意事项，特定人群使用]。

FILSPARI REMS的重要要求包括:

• 开处方者必须通过注册和完成培训获得FILSPARI REMS认证。
• 所有患者在开始治疗前必须参加FILSPARI REMS，并遵守监测要求剂量和给药方法，警告和注意事项，特定人群使用]。
• 分发FILSPARI的药房必须通过FILSPARI REMS认证，并且只能分发给授权接受FILSPARI的患者。

更多信息请访问www.filsparirems.com或1-833-513-1325。

低血压

在接受arb和内皮素受体拮抗剂(ERAs)治疗的患者中观察到低血压，在使用FILSPARI的临床研究中也观察到低血压。在PROTECT试验中，与厄贝沙坦相比，接受FILSPARI治疗的患者出现了更严重的低血压相关不良事件，包括头晕不良反应]。

对于有低血压危险的患者，应考虑停用或调整其他降压药物，并维持适当的容积状态。如果出现低血压，尽管消除或减少其他降压药物，考虑减少或中断FILSPARI的剂量。短暂的低血压反应不是进一步给药的禁忌症，一旦血压稳定就可以给药。

急性肾损伤

定期监测肾功能。抑制肾素-血管紧张素系统的药物可引起急性肾损伤。肾功能可能部分依赖于肾素-血管紧张素系统活性的患者(例如，肾动脉狭窄、慢性肾病、严重充血性心力衰竭或容量衰竭的患者)在使用FILSPARI后发生急性肾损伤的风险特别高。在服用FILSPARI期间肾功能出现临床显著下降的患者应考虑停止或停止治疗。

血钾过高

定期监测血钾并适当治疗。晚期肾病患者或同时服用增钾药物(如钾补充剂、保钾利尿剂)或使用含钾盐替代品发生高钾血症的风险增加。可能需要减少剂量或停用FILSPARI剂量和给药方法，不良反应]。

液体潴留

在使用内皮素受体拮抗剂时可能出现液体潴留，这在使用FILSPARI的临床研究中已经观察到[见]不良反应]。FILSPARI尚未在心力衰竭患者中进行评估。

如果出现临床上明显的液体潴留，应对患者进行评估，以确定原因和是否需要启动或调整利尿剂治疗的剂量，然后考虑调整FILSPARI的剂量。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）.

限制访问

告知患者FILSPARI只能通过一个名为FILSPARI REMS的受限访问程序获得。

作为FILSPARI REMS的一个组成部分，开处方者在开始使用FILSPARI之前必须与患者一起审查FILSPARI用药指南的内容。

告知患者与FILSPARI相关的风险包括:

肝毒性

建议出现肝毒性症状(恶心、呕吐、右上腹疼痛、疲劳、厌食、黄疸、尿色变深、发热或瘙痒)的患者立即停止服用FILSPARI并就医[见]剂量和给药方法，警告和注意事项]。

Embryo-Fetal毒性

对可能怀孕的患者进行教育和咨询，使其了解在使用FILSPARI治疗前、治疗期间和停止治疗后一个月内需要使用可靠的避孕方法。可能怀孕的患者在使用FILSPARI治疗前、治疗期间和停止治疗后一个月必须进行妊娠试验[见]剂量和给药方法，禁忌症，警告和注意事项，特定人群使用]。

如果患者怀疑自己可能怀孕，应指示他们立即联系医生。患者应根据需要向妇科医生或类似专家寻求额外的避孕建议。

对可能怀孕的病人进行教育和咨询，使其在发生无保护措施的性行为或避孕失败时使用紧急避孕措施。

建议患者联系他们的妇科医生或医疗保健提供者，如果他们想改变避孕措施的形式，以确保选择另一种可接受的避孕措施。

告知患者FILSPARI只能从注册了FILSPARI REMS的认证药房获得。

患者必须签署FILSPARI REMS患者登记表，以确认他们了解FILSPARI的风险。

泌乳

建议患者在使用FILSPARI治疗期间不要母乳喂养特定人群使用]。

药物的相互作用

建议患者告知其医疗保健提供者所有伴随药物，包括处方药、非处方药、维生素/补充剂、草药产品和葡萄柚[见]禁忌症，警告和注意事项，药物的相互作用]。

与FILSPARI相关的其他风险

告知患者与FILSPARI相关的其他风险，包括:

• 低血压:建议患者保持水分警告和注意事项]。
• 血钾过高:建议患者在未咨询医疗保健提供者的情况下，不要使用含有钾的钾补充剂或盐替代品[见]警告和注意事项]。

剂量

建议患者在早餐或晚餐前用水服用每日全部剂量。保持与膳食相同的剂量模式。如果漏服了一剂，应按规定时间服用下一剂。不要服用双倍或额外剂量[见剂量和给药方法]。

临床前毒理学

致癌、诱变和生育障碍

致癌作用

在为期两年的大鼠致癌性研究中，没有证据表明雄性大鼠口服15mg /kg/天(唯一评估的剂量)和雌性大鼠口服240mg /kg/天(分别为MRHD AUC的0.7倍和26倍)的肿瘤发生率增加。在为期26周的转基因小鼠研究中，没有证据表明口服斯帕sentan剂量高达600 mg/kg/天的雄性和雌性小鼠的肿瘤发生率增加。

诱变

在体外细菌逆转突变和染色体畸变试验中，或在体内大鼠微核研究中，没有证据表明sparsentan具有致突变性或致裂性。

生育能力受损

在一项大鼠生育和早期胚胎发育研究中，以20,80和320mg /kg/天的剂量口服sparsentan至少36(雌性)和49(雄性)天，对发情期，交配，生育能力，精子评估或怀孕发生率没有任何不良影响，剂量高达320mg /kg/天，分别为雄性和雌性提供大约10和14倍的AUC在MRHD。在对大鼠和猴子的慢性毒性研究中，斯巴达坦暴露量分别高达MRHD AUC的10倍和1.3倍时，男性生殖器官毒性不明显。

特定人群使用

怀孕

风险概述

根据动物生殖毒性研究的数据，FILSPARI在给孕妇使用时可能造成胎儿伤害，包括出生缺陷和胎儿死亡，并且在怀孕期间禁用[见]禁忌症]。从使用FILSPARI进行临床试验的妊娠报告中获得的现有数据不足以确定与药物相关的主要出生缺陷、流产或其他不良母婴结局的风险。在动物生殖研究中，在整个器官发生过程中，以10倍于最大推荐人剂量(MRHD)(毫克/天)的剂量给妊娠大鼠口服斯帕生坦会导致大鼠的致畸作用，包括颅面畸形、骨骼异常、胚胎-胎儿死亡率增加和胎儿体重减轻(见数据）.告知孕妇对胎儿的潜在风险。

该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15- 20%。

数据

动物的数据

在怀孕大鼠和家兔的胚胎-胎儿发育研究中，观察到致畸性和/或发育毒性，这归因于内皮素A型(ETA)和血管紧张素II型1 (AT1)受体的拮抗作用。

在怀孕大鼠中，在整个器官发生过程中，以80mg /kg/天、160 mg/kg/天和240mg /kg/天的剂量口服斯帕生坦会导致颅面畸形、骨骼异常等形式的剂量依赖性致畸效应，增加胚胎-胎儿死亡率，并降低胎儿体重。最低剂量(80 mg/kg/day)下曲线面积(AUC)约为MRHD (400 mg/day)下曲线面积(AUC)的10倍。在怀孕家兔的整个器官发生过程中，以2.5、10和40 mg/kg/天的剂量口服斯帕生坦导致产妇死亡和10和40 mg/kg/天的流产，其暴露量分别约为MRHD AUC的0.1倍和0.2倍。在40mg /kg/天的高剂量下，胎儿变异(颈肋多余)增加。

在大鼠的产前和产后发育研究中，妊娠期和哺乳期以5、20或80 mg/kg/天的剂量口服斯帕生坦会导致产妇死亡、体重减轻/体重增加减少以及80 mg/kg/天的不良临床症状。在断奶期间，80 mg/kg/天(约为MRHD AUC的10倍)的幼犬死亡率增加，断奶后≥20 mg/kg/天(约为MRHD AUC的2.6倍)的幼犬生长下降。大鼠产前和产后发育的NOAEL为5 mg/kg/d，约为MRHD时AUC的0.7倍。

泌乳

风险概述

目前还没有关于母乳中存在斯巴达坦、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。由于潜在的不良反应，如母乳喂养的婴儿低血压，建议患者在使用FILSPARI治疗期间不要母乳喂养。

生殖潜能的女性和男性

根据动物生殖毒性研究的数据，FILSPARI在给孕妇使用时可能造成胎儿伤害，包括出生缺陷和胎儿死亡，并且在怀孕期间禁用[见]禁忌症，特定人群使用]。

怀孕测试

验证可能怀孕的患者在开始使用FILSPARI之前没有怀孕，治疗期间每月一次，以及停止治疗后一个月。如果月经延迟或怀疑怀孕，患者应立即联系医生进行妊娠检测。如果妊娠试验呈阳性，医生和患者必须讨论对其妊娠和胎儿的风险。

避孕

使用FILSPARI可能怀孕的患者必须在开始治疗前、治疗期间和停止使用FILSPARI治疗后一个月内使用有效的避孕方法以防止怀孕[见]警告和注意事项]。

儿童使用

FILSPARI在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在FILSPARI的PROTECT研究的受试者总数中，15名(7.4%)为65岁及以上。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。

肝损伤

避免使用FILSPARI在任何肝功能损害(Child-Pugh分级A-C)的患者，因为严重肝损伤的潜在风险[见]警告和注意事项，临床药理学]。

过量

没有过量使用FILSPARI的经验。在健康志愿者中，Sparsentan的剂量高达1600毫克/天，在患者中，则高达400毫克/天。过量服用FILSPARI可能导致血压下降。在过量的情况下，应根据需要采取标准的支持措施。透析不太可能有效，因为sparsentan是高度蛋白结合的。

禁忌症

使用FILSPARI是孕妇的禁忌症剂量和给药方法，警告和注意事项，特定人群使用]。

不要将FILSPARI与血管紧张素受体阻滞剂(arb)、ERAs或aliskiren共同使用剂量和给药方法，药物的相互作用]。

临床药理学

作用机制

Sparsentan是一种具有内皮素a型受体(ETAR)和血管紧张素II型1受体(AT1R)拮抗作用的单分子药物。Sparsentan对ETAR (Ki= 12.8 nM)和AT1R (Ki=0.36 nM)均有较高的亲和力，对这两种受体的选择性比内皮素B型和血管紧张素II亚型2受体高500倍。内皮素-1和血管紧张素II被认为分别通过ETAR和AT1R参与IgAN的发病机制。

药效学

没有剂量反应信息。在推荐的剂量方案下，在观察到的斯巴达坦暴露范围内，在第36周的UPCR中，斯巴达坦暴露与基线下降百分比之间没有统计学上显著的暴露-反应(E-R)关系。没有观察到任何级别的低血压和最差级别的周围水肿之间有临床意义的E-R关系。在斯巴达坦暴露与任何级别的高钾血症发生率之间观察到统计学上显著的关系。

心脏电生理学

在一项随机、阳性和安慰剂对照的健康受试者研究中，斯帕替坦导致QTcF延长，800 mg时最大平均效应为8.8 msec (90% CI: 5.9, 11.8)， 1600 mg时最大平均效应为8.1 msec (90% CI: 5.2, 11.0)。观察到的QTc延长背后的潜在机制尚不清楚，但不太可能通过直接抑制hERG通道介导。在推荐剂量下，预计没有临床相关的QTc延长(即>20毫秒)。

药物动力学

除非另有说明，斯帕森坦的药代动力学以几何平均值(%变异系数)表示。单次给药200 ~ 1600 mg后，斯帕替坦的Cmax和AUC增加小于成比例。斯帕森坦表现出时间依赖性的药代动力学，这可能与药物随时间诱导自身代谢有关。在批准的推荐剂量下，7天内达到稳态血浆水平，无暴露积累。单次口服400 mg斯巴达坦后，平均Cmax和AUC分别为6.97 μg/mL和83 μgÃ-h /mL。每天给药400mg斯巴替坦后，稳态平均Cmax和AUC分别为6.47 μg/mL和63.6 μgÃ-h /mL。

吸收

单次口服400mg斯帕sentan后，达到血药浓度峰值的中位(最小至最大)时间约为3小时(2至8小时)。

食物的影响

Sparsentan AUC和Cmax分别增加22%和108%，单次口服800毫克剂量，高脂肪，高热量膳食(1000千卡，50%脂肪)剂量和给药方法]。在高脂肪、高热量膳食中单次给药200毫克后，未观察到斯帕sentan药代动力学的临床显著差异。

分布

在批准的推荐剂量下，稳态表观分布容积为61.4 L。

Sparsentan与人血浆蛋白的结合率>99%。

消除

斯巴达坦的清除是时间依赖性的，这可能与药物随时间诱导自身代谢有关。斯帕替坦的表观清除率(CL/F)在初始剂量为400 mg时为3.88 L/h，在稳态时增加到5.11 L/h。在稳定状态下，斯巴达坦的半衰期估计为9.6小时。

新陈代谢

细胞色素P450 3A是负责斯巴达坦代谢的主要同工酶。

排泄

健康受试者单次给予400mg放射标记的斯巴达坦后，约80%的剂量在粪便中回收(9%不变)，2%在尿液中回收(可忽略不计的量不变)。82%的剂量放射性物质在10天的收集期内得到恢复。

特定的人群

基于年龄(18 - 73岁)、性别、种族、轻中度肾功能损害(eGFR 30 - 89 mL/min/1.73 m²)或轻中度肝功能损害(Child-Pugh A级或B级)，未观察到斯帕sentan的药代动力学的临床显著差异。严重肝功能损害(Child-Pugh C级)和eGFR <30 mL/min/1.73 m²的患者未被研究。

药物相互作用研究

临床研究和模型知情方法

其他药物对斯巴达坦的影响

强CYP3A抑制剂

与伊曲康唑(强CYP3A抑制剂)合用使斯帕sentan Cmax增加25%，AUC增加174%。

中度CYP3A抑制剂

与环孢素(中度CYP3A抑制剂)合用使斯帕替坦Cmax增加41%，AUC增加70%。

强CYP3A诱导剂

在稳定状态下，利福平(强CYP3A诱诱剂)可使斯帕sentan Cmax降低23%，AUC0-inf降低47%。

斯巴达坦对其他药物的影响

咪达唑仑(敏感的CYP3A4底物)或匹伐他汀(OATP1B1、OATP1B3、P-gp和BCRP底物)与斯帕sentan合用时的药代动力学无临床显著差异。此外，sparsentan对血清肌酐水平(OAT2、OCT2、MATE1和MATE2K的内源性生物标志物)或6β-羟基皮质醇(OAT3的内源性生物标志物)没有显著的临床影响。

CYP2B6基质

与斯帕森坦合用可使安非他酮(CYP2B6底物)Cmax暴露降低32%，AUC降低33%。

体外研究

CYP酶

Sparsentan是CYP3A的底物。Sparsentan是CYP3A的抑制剂和诱导剂，也是CYP2B6、CYP2C9和CYP2C19的诱导剂。

转运蛋白

Sparsentan是P-gp和BCRP的底物，但不是OATP1B1或OATP1B3的底物。Sparsentan是P-gp、BCRP、OATP1B3和OAT3的抑制剂，但在相关浓度下不抑制MRP、OATP1B1、NTCP、OCT2、OAT1、MATE1或MATE2K。

临床研究

FILSPARI对蛋白尿的影响是在一项随机、双盲、主动对照、多中心、全球研究(PROTECT, NCT03762850)中评估的，在RAS抑制剂治疗的最大稳定剂量至少为最大标记剂量的50%的情况下，活检证实IgAN, eGFR≥30 mL/min/1.73 m²，总尿蛋白≥1.0 g/天的成年人中进行。患有其他肾小球疾病的患者或最近接受过全身免疫抑制剂治疗的患者被排除在外。

患者被随机(1:1)分配到FILSPARI(每天400毫克，200毫克，持续14天)或厄贝沙坦(每天300毫克，150毫克，持续14天)。在试验期间，可以根据研究者的判断启动救援免疫抑制治疗，但禁止使用SGLT2抑制剂。

到第36周的281例患者平均年龄为46岁(18至76岁);69%为男性，62%为白人，35%为亚洲人，1%为黑人或非裔美国人。约77%有高血压病史，12%有糖尿病或空腹血糖受损，53%有血尿。平均(SD)基线eGFR为56 (24)mL/min/1.73 m²。

主要终点是第36周UPCR相对于基线的相对变化(表3)。图1显示了随时间的平均百分比变化。

表3:第36周UPCR相对于基线的几何平均值(GM)之比(PROTECT, IAS)

	FILSPARI N = 141	Irbesartan N = 140
调整后的UPCR GM *， g/g
基线	1.2 (n = 141)	1.2 (n = 140)
36周	0.7 (n = 135)	1.0 (n = 128)
第36周UPCR中从基线调整的GMPC (95% CI)	-45% (-51%, -38%)	-15% (-24%, -4%)
FILSPARI与厄贝沙坦:第36周调整GM相对于基线的比率(95% CI)	0.65 (0.55, 0.77)
假定值	< 0.0001
* UPCR的调整GM基于筛选eGFR和尿总蛋白排泄分层的MMRM。MMRM分析包括双盲期至第36周的UPCR数据，来自中期分析的首批281名随机接受治疗的受试者。基线被定义为在给药开始时或之前的最后一次非遗漏观察。 在随机缺失假设下，对缺失数据进行多重插值。随机治疗时和停药后观察到的数据被纳入分析，无论是否停药和开始抢救治疗(治疗政策策略)。在FILSPARI和厄贝沙坦患者中，分别有1.4%和5.7%的患者开始了免疫抑制治疗。 缩写:CI=置信区间;通用=几何平均;几何平均百分比变化;中期分析集;MMRM=混合模型重复测量;N=每组受试者人数;N =分析时有可用资料的受试者人数;UPCR=尿蛋白与肌酐比值。

图1:访问UPCR中与基线的几何平均百分比变化(PROTECT, IAS)

UPCR相对于基线调整后的GMPC是基于与表3相同的MMRM分析。数量轴表中为按来访组和治疗组统计UPCR数据的受试者人数。

提单=基线;CI =置信区间;费尔= FILSPARI;几何平均百分比变化;Irb = irbesartan;中期分析数据集;MMRM=混合模型重复测量;N=每组受试者人数;UPCR=尿蛋白与肌酐比值。

治疗对第36周UPCR的影响在不同亚组中是一致的，包括年龄、性别、种族和基线eGFR和蛋白尿的水平。

患者信息

FILSPARI™
(文件spah€™ree)
(sparsentan)平板电脑

关于FILSPARI，我应该知道的最重要的信息是什么?

• FILSPARI只能通过FILSPARI REMS程序获得。在开始服用FILSPARI之前，您必须阅读并同意FILSPARI REMS计划中的所有说明。

FILSPARI可能会导致严重的副作用，包括:

肝脏问题。

• FILSPARI可引起肝脏检查的改变。像FILSPARI这样的药物会导致肝衰竭．在开始使用FILSPARI治疗之前，您的医疗保健提供者将为您做血液检查以检查您的肝脏，前12个月每月一次，然后在治疗期间每3个月一次。如果您的肝脏检查结果发生变化，您的医疗保健提供者可能会暂时停止或永久停止使用FILSPARI治疗。

如果您在使用FILSPARI治疗期间出现以下任何肝脏问题的迹象，请立即告知您的医疗保健提供者:

• • 恶心或呕吐
  • 右上腹部疼痛
  • 疲劳
  • 食欲不振
  • 皮肤变黄或眼睛变白(黄疸）
  • 深色“茶色”尿液
  • 发热
  • 瘙痒

严重的先天缺陷。

如果在怀孕期间服用FILSPARI可能会导致严重的出生缺陷。

• 可能怀孕的患者在开始服用FILSPARI时不得怀孕，或在使用FILSPARI治疗期间或停止使用FILSPARI治疗后1个月内不得怀孕。
• 可能怀孕的患者在开始使用FILSPARI之前必须进行阴性妊娠试验，并且在治疗期间和停止使用FILSPARI治疗后1个月必须进行每月阴性妊娠试验。
• 有下列情况的病人会怀孕:
  • 已经进入青春期，即使他们还没有开始月经期，和
  • 有一个子宫,
  • 没有通过更年期．绝经是指由于自然原因，你至少有12个月没有月经，或者你的卵巢被切除了。
• 不能怀孕的病人是那些:
  • 还没有进入青春期，还是
  • 没有子宫，还是
  • 都经历了更年期。绝经是指由于自然原因，你至少有12个月没有月经，或者你已经切除了卵巢，或者
  • 是不育因为任何其他的医学原因和这个不孕不育是永久性的，不可逆转的。

可能怀孕的患者必须在服用FILSPARI期间和停用FILSPARI后1个月内采取有效的避孕措施，因为药物可能仍在体内。

• 如果你已经做过输卵管绝育手术或者有IUD（子宫内的设备)或孕酮植入物在美国，这些方法可以单独使用，而不需要其他形式的避孕措施。
• 与您的医疗保健提供者或妇科医生(专门从事生殖方面的医疗保健提供者)，以了解在使用FILSPARI治疗期间可以用来预防怀孕的有效避孕方法。
• 如果你决定改变你使用的避孕方式，和你的医疗保健提供者或妇科医生谈谈，确保你选择了另一种有效的避孕方式。

在使用FILSPARI治疗期间可接受的避孕选择见下表。

有效的生育控制选择

• 不要进行无保护措施的性行为。如果你发生了无保护措施的性行为，或者你认为你的避孕措施失败了，请立即与你的医疗保健提供者或药剂师谈谈。您的医疗保健提供者可能会与您讨论使用紧急节育．
• 如果你错过了月经期或认为你可能怀孕了，马上告诉你的医疗保健提供者。

什么是FILSPARI?

FILSPARI是一种处方药，用于降低患有原发性肾脏疾病的成人尿液中的蛋白质水平(蛋白尿)免疫球蛋白的肾病(IgAN)，他们的疾病有迅速发展的危险。

目前尚不清楚FILSPARI对儿童是否安全有效。

请不要服用FILSPARI，如果你:

• 正在怀孕、计划怀孕或在使用FILSPARI治疗期间怀孕。FILSPARI会导致严重的出生缺陷。(参见“关于FILSPARI，我应该知道的最重要的信息是什么?”)
• 是否正在服用以下药物:
  • 一个血管紧张素受体阻滞剂,或
  • 一种内皮素受体拮抗剂
  • aliskiren。

如果您不确定是否服用了这些药物，请咨询您的医疗保健提供者。

在服用FILSPARI之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括您是否有:

• 高血压或者心脏问题
• 肝脏问题

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素，草药补充剂和葡萄柚．FILSPARI和其他药物可能相互影响并产生副作用。在与医疗保健提供者确认之前，不要开始服用任何新药。

特别是告诉你的医疗保健提供者，如果你服用:

• 非甾体抗炎药(NSAIDs)
• 钾-含钾药物、钾补充剂或含钾盐替代品
• 降压药

我应该怎样服用FILSPARI?

• FILSPARI将由认证药房提供给您。您的医疗保健提供者将向您提供完整的详细信息。
• 完全按照您的医疗保健提供者告诉您的方式服用FILSPARI。除非您的医疗保健提供者告诉您，否则不要停止服用FILSPARI。
• 如果您出现副作用，您的医疗保健提供者可能会改变您的剂量，暂时停止或永久停止使用FILSPARI治疗。
• 在您的早餐或晚餐前，用水吞下整个FILSPARI。每天吃同一顿饭，服用你的剂量。
• 如果您错过了一次剂量，请在规定的时间服用下一次剂量。不要同时服用2剂或额外服用。
• 在使用抗酸药物之前咨询您的医疗保健提供者，因为它们可能会影响FILSPARI的工作方式。
• 如果服用过多的FILSPARI，请立即致电您的医疗保健提供者或前往最近的医院急诊室。

服用FILSPARI时应该避免什么?

• 服用FILSPARI期间请勿怀孕。(请参阅上述药物指南的严重出生缺陷部分“关于FILSPARI，我应该知道的最重要的信息是什么?”)如果你错过了月经期，或者认为你可能怀孕了，马上打电话给你的医疗保健提供者。
• 目前尚不清楚FILSPARI是否会进入母乳。如果你正在服用FILSPARI，你不应该母乳喂养。与您的医疗保健提供者讨论在使用FILSPARI治疗期间喂养宝宝的最佳方法。

FILSPARI可能有哪些副作用?

FILSPARI可能会导致严重的副作用，包括:

• 肝脏问题。看到“关于FILSPARI，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 严重的先天缺陷。看到“关于FILSPARI，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 低血压。低血压在使用FILSPARI治疗期间很常见，也可能很严重。如果你感到头晕、头晕或晕眩，告诉你的医疗保健提供者。在使用FILSPARI治疗期间保持水分。
• 肾功能恶化。您的医疗保健提供者将在使用FILSPARI治疗期间检查您的肾功能。
• 血液中的钾含量增加。这在使用FILSPARI治疗期间很常见，也可能很严重。您的医疗保健提供者将在使用FILSPARI治疗期间检查您的血钾水平。
• 液体潴留。FILSPARI会导致你的身体持有过多的水分。如果你有任何不寻常的体重增加或脚踝或腿部肿胀，立即告诉你的医疗保健提供者。

FILSPARI最常见的副作用包括:

• 手、腿、脚踝和脚肿胀(外周水肿)
• 头晕
• 低红细胞（贫血）

这些并不是FILSPARI可能产生的所有副作用。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储FILSPARI?

• 储存FILSPARI在室温68°F至77°F(20°C至25°C)。
• 将FILSPARI存储在原始容器中。
• 这个瓶子有一个防止儿童使用的盖子。

将FILSPARI和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于安全有效使用FILSPARI的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用FILSPARI。不要给其他人服用FILSPARI，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的医疗保健提供者或药剂师询问为医疗专业人员编写的有关FILSPARI的信息。

FILSPARI的成分是什么?

活性成分:sparsentan

活性成分:胶体硅二氧化硅、无水乳糖、硬脂酸镁、硅化微晶纤维素和乙醇酸淀粉钠。片剂薄膜包被含有大醇/聚乙二醇、部分水解聚乙烯醇、滑石粉和二氧化钛的材料。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。