FetrojagydF4y2Ba

描述gydF4y2Ba

FETROJA是一种头孢菌素gydF4y2Ba抗菌gydF4y2Ba静脉输注用盐酸头孢地罗酯的药品。Cefiderocol作为铁载体起作用gydF4y2Ba微生物学gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

硫酸乙酸乙二醇的化学名称为Tris[6]gydF4y2BaRgydF4y2Ba，7gydF4y2BaRgydF4y2Ba) 7 - [(2gydF4y2BaZgydF4y2Ba)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2-羧基丙烷-2-基)氧]亚胺}乙酰氨基]-3-({1-[2-(2-氯-3,4-二羟基苯甲胺)乙基]吡罗烷-1- ium-1-基}甲基)-8-氧-5-硫-1- azabicycloo[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐]四akis(4-甲基苯磺酸盐)单硫酸盐水合物，分子量为3043.50(无水)。分子式是3CgydF4y2Ba_30.gydF4y2BaHgydF4y2Ba_34gydF4y2BaClNgydF4y2Ba_7gydF4y2BaOgydF4y2Ba_10gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba_2gydF4y2Ba•4摄氏度gydF4y2Ba_7gydF4y2BaHgydF4y2Ba_8gydF4y2BaOgydF4y2Ba_3.gydF4y2BaS•HgydF4y2Ba_2gydF4y2Ba所以gydF4y2Ba_4gydF4y2Ba•xHgydF4y2Ba_2gydF4y2BaO。gydF4y2Ba

图1硫酸头孢地罗酯的化学结构gydF4y2Ba

注射用FETROJA是一种白色到灰白色的无菌冻干粉末，由1克头孢地罗(相当于1.6克硫酸头孢地罗酯)、蔗糖(900毫克)、氯化钠(216毫克)和氢氧化钠(用于调节ph)配制而成。钠含量约为176毫克/瓶。1g头孢醚醇(1瓶)溶解于10ml水中的重组溶液pH值为5.2 ~ 5.8。gydF4y2Ba

迹象gydF4y2Ba

复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎gydF4y2Ba

FETROJAgydF4y2Ba^®gydF4y2Ba适用于18岁或以上的患者治疗复杂的尿路感染(cUTIs)，包括由以下敏感的革兰氏阴性微生物引起的肾盂肾炎:gydF4y2Ba大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌和阴沟肠杆菌gydF4y2Ba复杂(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎(HABP/VABP)gydF4y2Ba

FETROJA适用于18岁或以上患者，用于治疗由以下易感革兰氏阴性微生物引起的医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎:gydF4y2Ba鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、gydF4y2Ba和gydF4y2Ba粘质沙雷氏菌gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

使用gydF4y2Ba

为了减少耐药菌的产生并保持FETROJA和其他抗菌药物的有效性，FETROJA应仅用于治疗或预防经证实或强烈怀疑由易感菌引起的感染。当培养和敏感性信息可用时，在选择或修改抗菌治疗时应考虑这些信息。在缺乏此类数据的情况下，当地流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。gydF4y2Ba

剂量和给药方法gydF4y2Ba

推荐剂量gydF4y2Ba

FETROJA的推荐剂量为每8小时静脉(IV)输注2克，超过3小时，肌酐清除率(CLcr)为60至119ml /min。gydF4y2Ba

对于CLcr小于60 mL/min的患者，包括接受间歇性血液透析(HD)或持续肾替代治疗(CRRT)的患者，以及CLcr为120 mL/min或更高的患者，推荐调整FETROJA的剂量[见]gydF4y2BaCLcr小于60 mL/min(包括间歇性HD或CRRT患者)和CLcr大于或等于120 mL/min的患者的剂量调整gydF4y2Ba］．FETROJA的推荐治疗时间为7 - 14天。治疗时间应根据患者的临床情况进行指导。gydF4y2Ba

CLcr小于60 mL/min(包括间歇性HD或CRRT患者)和CLcr大于或等于120 mL/min的患者的剂量调整gydF4y2Ba

CLcr小于60ml /min患者的剂量调整，包括间歇性HD患者gydF4y2Ba

对于CLcr小于60 mL/min的患者，建议调整FETROJA的剂量(表1)。对于间歇性HD患者，在HD完成后立即开始给药。对于肾功能波动的患者，监测CLcr并相应调整剂量。gydF4y2Ba

表1 CLcr小于60 mL/min患者(包括间歇性HD患者)FETROJA的推荐剂量gydF4y2Ba

估计肌酐清除率(CLcr)gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba	剂量gydF4y2Ba	频率gydF4y2Ba	浸出时间gydF4y2Ba
CLcr 30 ~ 59 mL/mingydF4y2Ba	1.5克gydF4y2Ba	每8小时一次gydF4y2Ba	3个小时gydF4y2Ba
CLcr 15 ~ 29ml /mingydF4y2Ba	1克gydF4y2Ba	每8小时一次gydF4y2Ba	3个小时gydF4y2Ba
CLcr小于15ml /min，伴或不伴间歇性HDgydF4y2BabgydF4y2Ba	0.75克gydF4y2Ba	每12小时一次gydF4y2Ba	3个小时gydF4y2Ba
HD =血液透析。gydF4y2Ba 一个gydF4y2BaCLcr =由Cockcroft-Gault方程估计的肌酐清除率。gydF4y2Ba bgydF4y2BaCefiderocol被HD移除;对于间歇性HD患者，在HD后立即给予FETROJA。gydF4y2Ba

接受CRRT患者的剂量调整gydF4y2Ba

对于接受CRRT的患者，包括持续静脉静脉血液滤过(CVVH)、持续静脉静脉血液透析(CVVHD)和持续静脉静脉血液滤过(CVVHDF)， FETROJA的剂量应基于CRRT的流出流速(见表2)。这些建议旨在为接受CRRT的患者提供初始剂量。给药方案可能需要根据患者的剩余肾功能和临床状况进行调整gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

表2接受CRRT患者FETROJA的推荐剂量gydF4y2Ba

流出流量gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba	FETROJA的推荐剂量gydF4y2Ba
2升/小时以下gydF4y2Ba	每12小时1.5克gydF4y2Ba
2.1 ~ 3l /hrgydF4y2Ba	每12小时2克gydF4y2Ba
3.1至4升/小时gydF4y2Ba	每8小时1.5克gydF4y2Ba
4.1升/小时或更高gydF4y2Ba	每8小时2克gydF4y2Ba
CRRT =持续肾替代治疗。gydF4y2Ba 一个gydF4y2BaCVVH的超滤流速，CVVHD的透析流速，CVVHDF的超滤流速加透析流速。gydF4y2Ba

CLcr≥120ml /min患者的剂量调整gydF4y2Ba

对于CLcr大于或等于120 mL/min的患者，建议每6小时静脉输注FETROJA 2克，持续3小时[见]gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

FETROJA给药溶液的制备gydF4y2Ba

FETROJA是一种无菌的冻干粉，在静脉输注前必须用无菌技术进行重组和稀释。gydF4y2Ba

制剂gydF4y2Ba

用10 mL 0.9%氯化钠注射液(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)在FETROJA瓶中重新配制注射用粉末，轻轻摇匀溶解。让小瓶静置直到表面产生的泡沫消失(通常在2分钟内)。重组后的溶液最终体积约为11.2 mL，浓度为0.089 g /mL。重组的溶液只有在适当的输液溶液中稀释后才能用于静脉输注。gydF4y2Ba

为了制备所需的剂量，根据下表3从小瓶中取出适当体积的重组溶液。将抽出的体积加入含有0.9%氯化钠注射液(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)的100 mL输液袋中gydF4y2Ba药物的兼容性gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查非注射药物是否有颗粒物质和变色。FETROJA注射剂为透明无色溶液。丢弃瓶中未使用的FETROJA溶液(见表3)。gydF4y2Ba

表3 FETROJA剂量制备gydF4y2Ba

FETROJA剂量gydF4y2Ba	重组1克FETROJA小瓶的数量gydF4y2Ba	从重组瓶中提取的体积gydF4y2Ba	将FETROJA重组溶液的总体积进一步稀释至100ml输注袋中gydF4y2Ba
2克gydF4y2Ba	2瓶gydF4y2Ba	每个小瓶11.2 mL(全部内容)gydF4y2Ba	22.4毫升gydF4y2Ba
1.5克gydF4y2Ba	2瓶gydF4y2Ba	11.2 mL(全部内容)第一个小瓶和5.6 mL从第二个小瓶gydF4y2Ba	16.8毫升gydF4y2Ba
1克gydF4y2Ba	1瓶gydF4y2Ba	11.2 mL(总含量)gydF4y2Ba	11.2毫升gydF4y2Ba
0.75克gydF4y2Ba	1瓶gydF4y2Ba	8.4毫升gydF4y2Ba	8.4毫升gydF4y2Ba

药物的兼容性gydF4y2Ba

FETROJA管理解决方案兼容:gydF4y2Ba

• 0.9%氯化钠注射液gydF4y2Ba
• 5%葡萄糖注射液gydF4y2Ba

FETROJA溶液与含有其他药物或其他稀释剂的溶液的相容性尚未确定。gydF4y2Ba

重组溶液的储存gydF4y2Ba

重组FETROJAgydF4y2Ba

用适当的稀释液重组后，应立即将瓶中重组的FETROJA溶液转移并稀释到输液袋中。重组FETROJA可在室温下在瓶中保存1小时。丢弃任何未使用的重组溶液。gydF4y2Ba

稀释FETROJA输注液gydF4y2Ba

稀释后的FETROJA输液液在室温下可稳定6小时。gydF4y2Ba

输液袋中稀释后的FETROJA输液液也可避光，在2°C至8°C(36°F至46°F)下冷藏24小时;然后在室温下6小时内注射完毕。gydF4y2Ba

如何提供gydF4y2Ba

剂型及剂量gydF4y2Ba

FETROJA 1gydF4y2Ba克gydF4y2Ba注射剂为白色至灰白色，无菌，冻干粉末，用于单剂量，透明玻璃小瓶中的重组;每瓶含有1克头孢地罗。gydF4y2Ba

FETROJAgydF4y2Ba1克注射用头孢地罗(cefiderocol)为白色至灰白色无菌冻干粉，用于单剂量透明玻璃瓶(gydF4y2Ba国防委员会gydF4y2Ba59630-266-01)用橡胶塞(不是用天然橡胶乳胶制成)和带翻转盖的铝密封密封。每个小瓶装在装有10个单剂量小瓶的纸箱中。gydF4y2Ba

国防委员会gydF4y2Ba59630-266-10 - FETROJA (cefiderocol) 1克/瓶，10瓶/箱gydF4y2Ba

储存及处理gydF4y2Ba

FETROJA小瓶应在2°C至8°C(36°F至46°F)下冷藏保存。避光。保存在纸箱里，直到使用的时候。在室温下保存FETROJA重组溶液[见gydF4y2Ba剂量和给药方法gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

制造商:盐野义株式会社大阪541-0045，日本。修订日期:2021年11月gydF4y2Ba

副作用gydF4y2Ba

以下严重不良反应在警告和注意事项部分有更详细的描述:gydF4y2Ba

• 碳青霉烯耐药患者的全因死亡率增加gydF4y2Ba革兰氏阴性gydF4y2Ba细菌感染[见gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba］gydF4y2Ba
• 过敏反应[参见gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba］gydF4y2Ba
• Clostridioides固执的gydF4y2Ba-相关性腹泻(CDAD)[参见gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba］gydF4y2Ba
• 癫痫及其他gydF4y2Ba中枢神经系统gydF4y2Ba不良反应[见gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba］gydF4y2Ba

临床试验经验gydF4y2Ba

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。gydF4y2Ba

复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎gydF4y2Ba

FETROJA在主动控制，gydF4y2Ba随机临床试验gydF4y2Ba在cUTI患者中，包括gydF4y2Ba肾盂肾炎gydF4y2Ba(试验1)在该试验中，300例患者接受FETROJA每8小时2克输注超过1小时(或肾脏调整剂量)，148例患者接受亚胺培南/西司他汀每8小时1克输注超过1小时(或肾脏调整剂量)。各治疗组患者的中位年龄为65岁(18 - 93岁)，约53%的患者年龄大于或等于65岁。大约96%的患者是白人，大多数来自欧洲，55%是女性。各治疗组的患者接受的治疗中位数持续时间为9天。gydF4y2Ba

严重不良反应和导致停药的不良反应gydF4y2Ba

在试验1中，共有14/300(4.7%)的FETROJA治疗的cUTI患者和12/148(8.1%)的亚胺培南/西司他汀治疗的cUTI患者出现严重不良反应。300名接受FETROJA治疗的患者中有1人死亡(0.3%)，而接受亚胺培南/西司他汀治疗的患者中没有死亡。FETROJA组患者中有5/300(1.7%)和亚胺培南/西司他汀组患者中有3/148(2.0%)因任何不良反应而停药。在接受FETROJA治疗的患者中，导致停药的特定不良反应包括腹泻(0.3%)、药物过敏(0.3%)和肝酶升高(0.3%)。gydF4y2Ba

常见不良反应gydF4y2Ba

表4列出了在试验1中接受FETROJA治疗的≥2%的cUTI患者中最常见的选定不良反应。gydF4y2Ba

表4在试验1中，接受FETROJA治疗的cUTI患者中≥2%的不良反应gydF4y2Ba

不良反应gydF4y2Ba	FETROJAgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba (n = 300)gydF4y2Ba	Imipenem / CilastatingydF4y2BabgydF4y2Ba (n = 148)gydF4y2Ba
腹泻gydF4y2Ba	4％gydF4y2Ba	6%gydF4y2Ba
输液部位反应gydF4y2BacgydF4y2Ba	4％gydF4y2Ba	5％gydF4y2Ba
便秘gydF4y2Ba	3%gydF4y2Ba	4％gydF4y2Ba
皮疹gydF4y2BadgydF4y2Ba	3%gydF4y2Ba	＜1%gydF4y2Ba
念珠菌病gydF4y2BaegydF4y2Ba	2％gydF4y2Ba	3%gydF4y2Ba
咳嗽gydF4y2Ba	2％gydF4y2Ba	＜1%gydF4y2Ba
肝脏检查升高gydF4y2BafgydF4y2Ba	2％gydF4y2Ba	＜1%gydF4y2Ba
头疼gydF4y2Ba	2％gydF4y2Ba	5％gydF4y2Ba
低钾血gydF4y2BaggydF4y2Ba	2％gydF4y2Ba	3%gydF4y2Ba
恶心想吐gydF4y2Ba	2％gydF4y2Ba	4％gydF4y2Ba
呕吐gydF4y2Ba	2％gydF4y2Ba	1%gydF4y2Ba
复杂尿路感染。gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba每8小时1小时静脉注射2克(根据肾功能调整剂量)。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba每8小时1克静脉注射(根据肾功能和体重调整剂量)。gydF4y2Ba cgydF4y2Ba输液部位反应包括输液部位红斑、炎症、疼痛、瘙痒、注射部位疼痛和静脉炎。gydF4y2Ba dgydF4y2Ba皮疹包括斑疹、斑疹丘疹、红斑、皮肤刺激。gydF4y2Ba egydF4y2Ba念珠菌病包括口腔或外阴阴道念珠菌病、念珠菌病。gydF4y2Ba fgydF4y2Ba肝脏检查包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、γ -谷氨酰转氨酶、血碱性磷酸酶、肝酶升高。gydF4y2Ba ggydF4y2Ba低钾血症包括血钾降低。gydF4y2Ba

FETROJA在cUTI患者中的其他不良反应(试验1)gydF4y2Ba

在试验1中，fetroja治疗的cUTI患者报告了以下不良反应，发生率低于2%:gydF4y2Ba

血液和淋巴疾病:gydF4y2Ba血小板增多gydF4y2Ba

心脏疾病:gydF4y2Ba充血性心力衰竭gydF4y2Ba，gydF4y2Ba心动过缓gydF4y2Ba，gydF4y2Ba心房纤颤gydF4y2Ba

胃肠道功能紊乱:gydF4y2Ba腹痛,gydF4y2Ba口干gydF4y2Ba,性口炎gydF4y2Ba

一般系统紊乱:gydF4y2Ba发热，周围水肿gydF4y2Ba

肝胆的障碍:gydF4y2Ba胆石病gydF4y2Ba，gydF4y2Ba胆囊炎gydF4y2Ba，gydF4y2Ba胆囊gydF4y2Ba疼痛gydF4y2Ba

免疫系统紊乱:gydF4y2Ba药物超敏反应gydF4y2Ba

感染和侵扰:gydF4y2Ba梭状芽孢杆菌gydF4y2Ba感染gydF4y2Ba

实验室调查:gydF4y2Ba长时间的gydF4y2Ba凝血酶原时间gydF4y2Ba(PT)和gydF4y2Ba凝血酶原gydF4y2Ba时间gydF4y2Ba国际标准化比率gydF4y2Ba(PT-INR),gydF4y2Ba红细胞gydF4y2Ba尿液积极,gydF4y2Ba肌酸gydF4y2Ba磷酸激酶增加gydF4y2Ba

代谢和营养紊乱:gydF4y2Ba食欲下降,gydF4y2Ba低钙血症gydF4y2Ba、流体过载gydF4y2Ba

神经系统紊乱:gydF4y2Ba味觉障碍gydF4y2Ba，gydF4y2Ba癫痫发作gydF4y2Ba

呼吸、胸部和纵隔疾病:gydF4y2Ba呼吸困难gydF4y2Ba，gydF4y2Ba胸腔积液gydF4y2Ba

皮肤及皮下组织紊乱:gydF4y2Ba瘙痒gydF4y2Ba

精神障碍:gydF4y2Ba失眠、不安gydF4y2Ba

医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎(HABP/VABP)gydF4y2Ba

在一项针对HABP/VABP患者的主动对照临床试验(试验2)中，对FETROJA进行了评估。在该试验中，148名患者每8小时注射FETROJA 2克，持续3小时，150名患者每8小时注射美罗培南2克，持续3小时。研究治疗的剂量根据肾功能调整。中位年龄为67岁，约59%的患者年龄在65岁及以上，69%为男性，68%为白人。总的来说，大约60%的患者在gydF4y2Ba随机化gydF4y2Ba其中VABP 41%，通气HABP 14%。平均急性gydF4y2Ba生理学gydF4y2Ba慢性健康评估(APACHE II)评分为16分。所有患者均接受经验性治疗gydF4y2Ba革兰氏阳性gydF4y2Ba生物体使用利奈唑胺至少5天。gydF4y2Ba

严重不良反应和导致停药的不良反应gydF4y2Ba

在试验2中，使用FETROJA治疗的54/148 (36.5%)HABP/VABP患者和使用美罗培南治疗的45/150 (30%)HABP/VABP患者发生了严重不良反应。FETROJA组有39/148(26.4%)患者出现不良反应导致死亡，美罗培南组有35/150(23.3%)患者出现不良反应导致死亡。FETROJA治疗的患者中有12/148(8.1%)和美罗培南治疗的患者中有14/150(9.3%)发生不良反应导致停药。在两个治疗组中，导致停药的最常见不良反应是肝脏检查升高。gydF4y2Ba

常见不良反应gydF4y2Ba

表5列出了HABP/VABP试验中最常见的不良反应，发生在≥4%的接受FETROJA治疗的患者中。gydF4y2Ba

表5试验2中接受FETROJA治疗的HABP/VABP患者中≥4%的不良反应gydF4y2Ba

不良反应gydF4y2Ba	FETROJAgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba N = 148gydF4y2Ba	MeropenemgydF4y2BabgydF4y2Ba N = 150gydF4y2Ba
肝脏检查升高gydF4y2BacgydF4y2Ba	16%gydF4y2Ba	16%gydF4y2Ba
低钾血gydF4y2BadgydF4y2Ba	11%gydF4y2Ba	15%gydF4y2Ba
腹泻gydF4y2Ba	9%gydF4y2Ba	9%gydF4y2Ba
低镁症gydF4y2Ba	5％gydF4y2Ba	＜1%gydF4y2Ba
心房纤颤gydF4y2Ba	5％gydF4y2Ba	3%gydF4y2Ba
HABP/VABP =医院获得性细菌性肺炎/呼吸机相关细菌性肺炎。gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba2克静脉注射，每8小时3小时一次(根据肾功能调整剂量)。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba2克静脉注射，每8小时3小时一次(根据肾功能调整剂量)。gydF4y2Ba cgydF4y2Ba肝脏检查的升高包括:天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、γ -谷氨酰转氨酶升高、肝功能检查升高、肝功能检查异常、肝酶升高、转氨酶升高、高转氨血症。gydF4y2Ba dgydF4y2Ba低钾血症包括血钾降低。gydF4y2Ba

试验2中FETROJA在HABP/VABP患者中的其他不良反应gydF4y2Ba

在试验2中，fetroja治疗的HABP/VABP患者报告了以下不良反应，发生率低于4%:gydF4y2Ba

血液和淋巴疾病:gydF4y2Ba血小板减少症、血小板增多gydF4y2Ba

心脏疾病:gydF4y2Ba心肌梗塞心房扑动gydF4y2Ba

胃肠道功能紊乱:gydF4y2Ba恶心、呕吐、腹痛gydF4y2Ba

肝胆的障碍:gydF4y2Ba胆囊炎,胆汁淤积gydF4y2Ba

感染和侵扰:gydF4y2Ba梭状芽孢杆菌gydF4y2Ba感染，口腔念珠菌病gydF4y2Ba

实验室调查:gydF4y2Ba延长凝血酶原时间(PT)和凝血酶原时间国际标准化比(PT- inr)，活化部分凝血活酶时间(aPTT)gydF4y2Ba

代谢和营养紊乱:gydF4y2Ba低钙血症、高钾血症gydF4y2Ba

神经系统紊乱:gydF4y2Ba癫痫发作gydF4y2Ba

肾脏和泌尿生殖系统疾病:gydF4y2Ba急性间质性肾炎gydF4y2Ba

呼吸、胸部和纵隔疾病:gydF4y2Ba咳嗽gydF4y2Ba

皮肤及皮下组织紊乱:gydF4y2Ba皮疹包括红斑性皮疹gydF4y2Ba

药物的相互作用gydF4y2Ba

药物/实验室测试相互作用gydF4y2Ba

头孢地罗可导致试纸试验(尿蛋白、酮类或隐血)假阳性结果。使用替代的临床实验室检测方法来确认阳性检测。gydF4y2Ba

警告gydF4y2Ba

的一部分gydF4y2Ba“预防措施”gydF4y2Ba部分gydF4y2Ba

预防措施gydF4y2Ba

耐碳青霉烯革兰氏阴性细菌感染患者的全因死亡率增加gydF4y2Ba

在一项针对碳青霉烯耐药革兰氏阴性细菌感染(NCT02714595)的危重患者的多国、随机、开放标签试验中，与最佳可用疗法(BAT)相比，使用FETROJA治疗的患者全因死亡率增加。院内肺炎、血流感染、败血症或cUTI患者纳入试验。BAT方案根据当地做法而有所不同，包括1至3种对革兰氏阴性菌有活性的抗菌药物。大多数BAT方案都含有粘菌素。gydF4y2Ba

全因死亡率的增加发生在接受院内肺炎、血液感染或败血症治疗的患者。FETROJA治疗组28天全因死亡率高于BAT治疗组[25/101(24.8%)比9/49(18.4%)，治疗差6.4%，95% CI(-8.6, 19.2)]。到第49天，FETROJA治疗的全因死亡率仍高于BAT治疗的患者[34/101(33.7%)比10/49(20.4%)，治疗差异13.3%，95% CI(-2.5, 26.9)]。一般来说，死亡是由革兰氏阴性菌引起的感染，包括非发酵菌，如gydF4y2Ba鲍曼不动杆菌gydF4y2Ba复杂的,gydF4y2BaStenotrophomonas maltophilia,gydF4y2Ba和gydF4y2Ba铜绿假单胞菌,gydF4y2Ba是感染恶化或并发症的结果，或潜在的合并症。死亡率增加的原因尚未确定。gydF4y2Ba

密切监测cUTI和HABP/VABP患者对治疗的临床反应。gydF4y2Ba

过敏反应gydF4y2Ba

在使用β -内酰胺类抗菌药物的患者中，有严重的、偶尔致命的超敏反应和严重的皮肤反应的报道。在临床试验中观察到fetroja治疗的患者过敏[见]gydF4y2Ba不良反应gydF4y2Ba］．这些反应更可能发生在有β -内酰胺过敏史和/或对多种过敏原过敏史的个体中。有报告称，有青霉素过敏史的个体在使用头孢菌素治疗时出现严重反应。gydF4y2Ba

在开始使用FETROJA治疗前，询问既往对头孢菌素、青霉素或其他β -内酰胺类抗菌药物的过敏反应。如果发生过敏反应，停用FETROJA。gydF4y2Ba

难辨梭状芽胞杆菌相关性腹泻(CDAD)gydF4y2Ba

Clostridioides固执的gydF4y2Ba包括FETROJA在内的几乎所有全身性抗菌药都报道了-相关性腹泻(CDAD)。CDAD的严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎不等。用抗菌剂治疗会改变结肠的正常菌群，并可能导致细菌过度生长gydF4y2Ba梭状芽孢杆菌。gydF4y2Ba

梭状芽孢杆菌gydF4y2Ba产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。产生高毒素的菌株gydF4y2Ba梭状芽孢杆菌gydF4y2Ba导致发病率和死亡率增加，因为这些感染对抗菌治疗难以治愈，可能需要结肠切除术。所有使用抗菌药物后出现腹泻的患者必须考虑CDAD。仔细的病史是必要的，因为有报道称CDAD发生在使用抗菌剂2个多月后。gydF4y2Ba

如果怀疑或确认CDAD，抗菌药物不针对gydF4y2Ba梭状芽孢杆菌gydF4y2Ba可能需要停止使用。适当控制液体和电解质水平，补充蛋白质摄入量，监测抗菌治疗gydF4y2Ba梭状芽孢杆菌,gydF4y2Ba并根据临床需要进行手术评估。gydF4y2Ba

癫痫发作和其他中枢神经系统(CNS)不良反应gydF4y2Ba

包括FETROJA在内的头孢菌素与引发癫痫有关[见]gydF4y2Ba不良反应gydF4y2Ba］．头孢菌素有非惊厥性癫痫持续状态(NCSE)、脑病、昏迷、asterixis、神经肌肉兴奋性和肌阵挛的报道，特别是在有癫痫史和/或因肾损害而超过头孢菌素推荐剂量的患者中。根据肌酐清除率调整FETROJA剂量[见]gydF4y2Ba剂量和给药方法gydF4y2Ba］．抗惊厥药物治疗应继续在患者已知的癫痫。如果发生包括癫痫发作在内的中枢神经系统不良反应，患者应接受神经学评估，以确定是否应停用FETROJA。gydF4y2Ba

耐药细菌的发展gydF4y2Ba

在没有证实或强烈怀疑的细菌感染或没有预防性指征的情况下开FETROJA不太可能给患者带来益处，而且增加了耐药细菌发展的风险[见]gydF4y2Ba迹象gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

临床前毒理学gydF4y2Ba

致癌，诱变，生育障碍gydF4y2Ba

致癌作用gydF4y2Ba

头孢地罗还没有进行动物致癌性研究。gydF4y2Ba

诱变gydF4y2Ba

Cefiderocol在遗传毒性试验中呈阴性gydF4y2Ba美国沙门氏菌感染gydF4y2Ba和gydF4y2Ba大肠杆菌gydF4y2Ba并没有引起V79中国仓鼠肺细胞的突变。Cefiderocol在培养的TK6人淋巴母细胞染色体畸变试验中呈阳性，在L5178Y小鼠淋巴瘤细胞中增加突变频率。头孢地洛在1例中呈阴性gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba大鼠微核试验和大鼠彗星试验，最高剂量分别为2000和1500 mg/kg/d。gydF4y2Ba

生育能力受损gydF4y2Ba

当静脉注射剂量高达1000mg /kg/天时，头孢地罗不影响成年雄性或雌性大鼠的生育能力。该剂量下的AUC约为每8小时接受最大临床推荐剂量2g的患者每日平均头孢地罗暴露量的0.9倍。gydF4y2Ba

特定人群使用gydF4y2Ba

怀孕gydF4y2Ba

风险概述gydF4y2Ba

在孕妇中使用FETROJA来评估主要出生缺陷、流产或不良孕产妇或胎儿结局的药物相关风险方面，尚无可用数据。gydF4y2Ba

从几十年来已发表的前瞻性队列研究、病例系列和孕妇使用头孢菌素的病例报告中获得的现有数据尚未确定与重大出生缺陷、流产或不良孕产妇或胎儿结局相关的药物风险(见gydF4y2Ba数据gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

在大鼠和小鼠器官发生期间给予头孢地罗的发育毒性研究显示，在比接受最大推荐日剂量的患者平均观察到的暴露水平高0.9倍(大鼠)或1.3倍(小鼠)的剂量下，没有证据表明胚胎-胎儿毒性，包括药物引起的胎儿畸形。gydF4y2Ba

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。gydF4y2Ba

数据gydF4y2Ba

人类的数据gydF4y2Ba

虽然现有的研究不能确定头孢菌素无风险，但几十年来发表的前瞻性队列研究、病例系列和病例报告的数据并未发现妊娠期间使用头孢菌素与主要出生缺陷、流产或其他不良孕产妇或胎儿结局有关。现有的研究有方法学上的局限性，包括样本量小、回顾性数据收集和不一致的比较组。gydF4y2Ba

动物的数据gydF4y2Ba

在器官发生期间(大鼠妊娠6-17天，小鼠妊娠6-15天)，静脉注射剂量高达1000 mg/kg/天的大鼠或皮下注射剂量高达2000 mg/kg/天的小鼠未观察到发育毒性。未观察到与治疗相关的畸形或胎儿生存能力降低。这些剂量下的平均血浆暴露量(AUC)约为每8小时静脉输注2克头孢地罗患者的0.9倍(大鼠)和1.3倍(小鼠)。gydF4y2Ba

在一项产前和产后发育研究中，从妊娠第6天至断奶，大鼠静脉注射头孢地罗，剂量高达1000mg /kg/天。没有观察到对分娩、母体功能或幼崽的产前和产后发育和生存能力的不良影响。gydF4y2Ba

在怀孕的大鼠中，头孢地醇衍生的放射性显示穿过胎盘，但在胎儿中检测到的量是剂量的一小部分(< 0.5%)。gydF4y2Ba

泌乳gydF4y2Ba

风险概述gydF4y2Ba

目前尚不清楚头孢地罗是否会排泄到人乳中;然而，在静脉注射该药的哺乳期大鼠的乳汁中检测到头孢地醇衍生的放射性。当一种药物存在于动物奶中时，这种药物很可能也会存在于人乳中。没有关于FETROJA对母乳喂养的婴儿或对产奶量的影响的信息。gydF4y2Ba

母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对FETROJA的临床需要以及FETROJA对母乳喂养的孩子或潜在母亲状况的任何潜在不利影响一并考虑。gydF4y2Ba

数据gydF4y2Ba

对哺乳期大鼠静脉给药后，在乳汁中检测头孢地醇衍生的放射性。大鼠乳中的峰值水平约为血浆峰值水平的6%。gydF4y2Ba

儿童使用gydF4y2Ba

FETROJA在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。gydF4y2Ba

老年使用gydF4y2Ba

cUTIgydF4y2Ba

在cUTI试验中接受FETROJA治疗的300例患者中，158例(52.7%)年龄在65岁及以上，67例(22.3%)年龄在75岁及以上。这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面没有观察到总体差异。gydF4y2Ba

HABP / VABPgydF4y2Ba

在HABP/VABP试验中接受FETROJA治疗的148例患者中，83例(56.1%)年龄在65岁及以上，40例(27%)年龄在75岁及以上。gydF4y2Ba

与老年患者(65岁及以上和75岁及以上)相比，65岁以下患者接受FETROJA治疗的不良反应发生率相似。老年患者(65岁及以上和75岁及以上)的不良反应发生率在治疗组之间也相似。gydF4y2Ba

在接受fetroja治疗的65岁以下、65岁至75岁以下、75岁及以上的成年患者中，TOC的临床治愈率分别为60%、77.5%和60%。相比之下，美罗培尼治疗的患者在TOC就诊时的临床治愈率分别为65.5%、64.4%和70.5%。在这些亚组中，fetroja治疗的患者在第14天观察到的全因死亡率分别为12.3%、7.5%和17.5%。相比之下，在接受美罗培尼治疗的患者中，这些亚组的发生率分别为10.3%、17.8%和9.1%。gydF4y2Ba

cUTI和HABP/VABPgydF4y2Ba

已知FETROJA基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的。不需要根据年龄调整剂量。老年患者的剂量调整应基于肾功能[见]gydF4y2Ba剂量和给药方法gydF4y2Ba，gydF4y2Ba肾功能损害gydF4y2Ba,gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

肾功能损害gydF4y2Ba

CLcr 60 ~ 89 mL/min的患者gydF4y2Ba

对于CLcr 60 ~ 89 mL/min的患者，不建议调整FETROJA的剂量。gydF4y2Ba

CLcr小于60 mL/min的患者，包括间歇性HD患者gydF4y2Ba

CLcr小于60 mL/min的患者和正在接受HD治疗的患者需要调整剂量。在需要HD的患者中，在开始给药头孢地罗之前尽可能晚的时间完成HDgydF4y2Ba剂量和给药方法gydF4y2Ba和gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba］．定期监测肾功能，并根据治疗过程中肾功能的变化适时调整剂量。gydF4y2Ba

接受CRRT治疗的患者gydF4y2Ba

在临床试验中，共有16例接受FETROJA治疗的患者接受了CRRT。接受CRRT的患者，包括CVVH、CVVHD和CVVHDF，需要调整FETROJA的剂量。FETROJA的剂量应根据接受CRRT的患者的流出流速来决定[见]gydF4y2Ba剂量和给药方法gydF4y2Ba和gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba］．在CRRT治疗期间，患者的残余肾功能可能会发生改变。残余肾功能的改善或减少可能需要改变FETROJA的剂量。gydF4y2Ba

CLcr≥120ml /min的患者gydF4y2Ba

CLcr 120 mL/min或更高可见于正在接受静脉输液复苏的重症患者。CLcr≥120 mL/min的患者需要调整FETROJA的剂量[见]gydF4y2Ba剂量和给药方法gydF4y2Ba和gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba］．定期监测肾功能，并根据治疗过程中肾功能的变化适时调整剂量。gydF4y2Ba

肝损伤gydF4y2Ba

肝损害对头孢地罗药代动力学的影响尚未得到评价。肝损害预计不会改变头孢地罗的消除，因为肝脏代谢/排泄是头孢地罗消除的次要途径。肝功能受损的患者不需要调整剂量。gydF4y2Ba

过量gydF4y2Ba

没有与过量使用FETROJA相关的临床体征和症状的信息。对于接受剂量大于推荐剂量方案且可能与FETROJA相关的意外不良反应的患者，应仔细观察并给予支持治疗，并应考虑停止或中断治疗。gydF4y2Ba

大约60%的头孢地罗通过3- 4小时的血液透析去除[见]gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

禁忌症gydF4y2Ba

已知对头孢地罗或其他β -内酰胺类抗菌药物或FETROJA的任何其他成分有严重过敏史的患者禁用FETROJAgydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba和gydF4y2Ba不良反应gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

临床药理学gydF4y2Ba

作用机制gydF4y2Ba

FETROJA是一种抗菌药物gydF4y2Ba微生物学gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

药效学gydF4y2Ba

头孢地罗非结合血浆浓度超过对感染生物的最低抑制浓度(MIC)的给药间隔时间百分比与中性粒细胞减少小鼠大腿和肺部感染模型的抗菌活性最佳相关gydF4y2Ba大肠杆菌，肺炎克雷伯菌，铜绿假单胞菌，鲍曼杆菌，gydF4y2Ba和gydF4y2Ba美国maltophilia。gydF4y2Ba与1小时输注相比，3小时输注增加了头孢地罗非结合血浆浓度超过MIC的给药间隔时间百分比。的gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba动物肺炎研究表明，头孢地罗在人体等量给药方案中，3小时输注比1小时输注的抗菌活性更强。gydF4y2Ba

心脏电生理学gydF4y2Ba

在最大推荐剂量的1和2倍剂量下，FETROJA不会延长QT间期到任何临床相关的程度。gydF4y2Ba

药物动力学gydF4y2Ba

表6总结了cUTI患者、HABP/VABP患者和健康志愿者的头孢地罗暴露量(Cmax和每日AUC)。Cmax和AUC随剂量成比例增加。gydF4y2Ba

Cefiderocol暴露在CLcr为60 mL/min或更高的患者和健康志愿者中的平均值(±SD)gydF4y2Ba

PK参数gydF4y2Ba	cUTI病人gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba (n = 21)gydF4y2Ba	HABP / VABP患者gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba (n = 146)gydF4y2Ba	健康的志愿者gydF4y2BabgydF4y2Ba (n = 43)gydF4y2Ba
Cmax(毫克/升)gydF4y2Ba	115(±57)gydF4y2Ba	111(56±)gydF4y2Ba	91.4(±17.9)gydF4y2Ba
AUC0-24小时(mg·hr/L)gydF4y2Ba	1944(±1097)gydF4y2Ba	1773(±990)gydF4y2Ba	1175(±203)gydF4y2Ba
Cmax =最大浓度。gydF4y2Ba AUC0-24 hr = 0-24小时浓度时间曲线下面积。gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba多次(每8小时)FETROJA 2克剂量输注超过3小时或根据肾功能调整。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba单次FETROJA 2克剂量注射3小时后。gydF4y2Ba

分布gydF4y2Ba

头孢地罗分布体积的几何平均(±SD)为18.0(±3.36)l，血浆蛋白结合率为40% ~ 60%，主要与白蛋白结合。gydF4y2Ba

对于需要机械通气的肺炎患者，在稳定状态下给予FETROJA 2克剂量(或肾功能等效剂量)并输注3小时后，在输注结束时和输注结束后2小时，上皮内膜液中头孢地罗的浓度分别为3.1 ~ 20.7 mg/L和7.2 ~ 15.9 mg/L。gydF4y2Ba

消除gydF4y2Ba

头孢地罗终末消除半衰期为2 ~ 3小时。cefiderocol的几何平均(±SD)清除率估计为5.18(±0.89)L/hr。gydF4y2Ba

新陈代谢gydF4y2Ba

Cefiderocol的代谢最低[小于1小时输注单次放射性标记Cefiderocol剂量1克(批准推荐剂量的0.5倍)的10%]。gydF4y2Ba

排泄gydF4y2Ba

头孢地罗主要由肾脏排泄。单次放射性标记头孢地罗1克(批准推荐剂量的0.5倍)输注1小时后，总放射性的98.6%随尿排出(90.6%不变)，2.8%随粪便排出。gydF4y2Ba

特定的人群gydF4y2Ba

头孢地罗的药代动力学在年龄(18至93岁)、性别或种族方面没有观察到临床显著差异。肝损害对头孢地罗药代动力学的影响未被评估。gydF4y2Ba

肾脏损害患者gydF4y2Ba

大约60%的头孢地罗通过3- 4小时的血液透析去除。gydF4y2Ba

与CLcr为90至119 mL/min的受试者相比，肾损害受试者的头孢地罗AUC折叠变化总结于表7。gydF4y2Ba

表7肾功能损害对头孢地罗AUC的影响gydF4y2Ba^{一个gydF4y2Ba}

CLcr(毫升/分钟)gydF4y2Ba	Cefiderocol AUCgydF4y2Ba 几何平均比率(90% CI)gydF4y2BabgydF4y2Ba
60 ~ 89 (N = 6)gydF4y2Ba	1.37 (1.15, 1.62)gydF4y2Ba
30 ~ 59 (N = 7)gydF4y2Ba	2.35 (2.00, 2.77)gydF4y2Ba
15 ~ 29 (N = 4)gydF4y2Ba	3.21 (2.64, 3.91)gydF4y2Ba
< 15 (n = 6)gydF4y2Ba	4.69 (3.95, 5.56)gydF4y2Ba
CI =置信区间。gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba单次FETROJA 1克剂量(批准推荐剂量的0.5倍)后。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba与CLcr 90 ~ 119 mL/min受试者的AUC比较(N = 12)。gydF4y2Ba

接受CRRT治疗的患者gydF4y2Ba

在一个gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba研究表明，出水流量是CRRT对头孢地罗清除率的主要决定因素。检查的变量包括流出流量、CRRT模式(CVVH或CVVHD)、过滤器类型和稀释点(过滤前或过滤后稀释)。表2中基于流出流速的剂量建议预计将提供与未接受CRRT的患者每8小时给予2克剂量的头孢地罗暴露量相似的剂量[见]gydF4y2Ba剂量和给药方法gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

CLcr≥120ml /min的患者gydF4y2Ba

在CLcr为120 mL/min或更高的患者中观察到头孢地罗清除率增加。FETROJA每6小时2克的剂量，超过3小时输注，提供的头孢地罗暴露量与CLcr 90至119 mL/min的患者相当[见]gydF4y2Ba剂量和给药方法gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

药物相互作用研究gydF4y2Ba

临床研究gydF4y2Ba

速尿(一种有机药物)的药代动力学无临床显著差异gydF4y2Ba阴离子gydF4y2Ba转运体[OAT]1和OAT3底物)，二甲双胍(有机阳离子转运体[OCT]1, OCT2)和多药gydF4y2Ba毒素gydF4y2Ba挤出[MATE]2-K底物)和瑞舒伐他汀(一种有机阴离子运输gydF4y2Ba多肽gydF4y2Ba[OATP]1B3底物)与头孢地罗共给药时观察到。gydF4y2Ba

在体外研究中，药物相互作用的潜力没有得到进一步的临床评价gydF4y2Ba

细胞色素P450 (CYP)酶gydF4y2Ba

Cefiderocol不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4的抑制剂。头孢地罗不是CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4的诱导剂。gydF4y2Ba

运输系统gydF4y2Ba

头孢地罗不是OATP1B1、MATE1、P-的抑制剂gydF4y2Ba糖蛋白gydF4y2Ba(P-gp),gydF4y2Ba乳腺癌gydF4y2Ba抵抗蛋白(BCRP)，或gydF4y2Ba胆汁gydF4y2Ba盐出口泵输送机。头孢地罗不是OAT1、OAT3、OCT2、MATE1、MATE2-K、P-gp或BCRP的底物。gydF4y2Ba

微生物学gydF4y2Ba

作用机制gydF4y2Ba

FETROJA是一种具有抗革兰氏阴性菌活性的头孢菌素抗菌药物gydF4y2Ba有氧gydF4y2Ba细菌。头孢地罗作为铁载体起作用并与gydF4y2Ba细胞外gydF4y2Ba游离(三铁)铁除了通过孔蛋白通道的被动扩散外，头孢地罗还通过细菌铁载体铁摄取机制主动地穿过细菌外细胞膜进入质周空间。头孢地罗通过与细胞的结合抑制细胞壁的生物合成而发挥杀菌作用gydF4y2Ba青霉素gydF4y2Ba结合蛋白(PBPs)。gydF4y2Ba

头孢地罗无临床相关性gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba对大多数革兰氏阳性细菌和gydF4y2Ba厌氧gydF4y2Ba细菌。gydF4y2Ba

电阻gydF4y2Ba

在体外gydF4y2Ba研究表明，革兰氏阴性菌中MIC的增加可能导致对头孢地罗的耐药性，这与多种β -内酰胺酶、PBPs的修饰以及影响铁载体表达的转录调节因子的突变有关。gydF4y2Ba

头孢地罗不引起AmpC -内酰胺酶的诱导gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba和gydF4y2Ba大肠泄殖腔。gydF4y2Ba革兰氏阴性菌(包括碳青霉烯酶产生菌)在10倍的最低抑菌浓度(MIC)下暴露于头孢地醇时产生耐药性的频率为10gydF4y2Ba^6gydF4y2Ba到< 10gydF4y2Ba^8gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

尚未发现与其他种类抗菌药物的交叉耐药;因此，对其他抗菌药物耐药的分离株可能对头孢地罗敏感。gydF4y2Ba

Cefiderocol显示gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba对分离菌株的活性gydF4y2Ba美国maltophiliagydF4y2Ba肠杆菌和gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba对美罗培南、环丙沙星、阿米卡星、头孢吡肟、头孢他啶-阿维巴坦和头孢唑烷/他唑巴坦耐药。Cefiderocol显示gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba对菌株亚群的活性gydF4y2Ba答:baumanniigydF4y2Ba对美罗培南，环丙沙星和阿米卡星耐药的复合物。头孢地罗对一些粘菌素耐药有活性gydF4y2Ba大肠杆菌gydF4y2Ba隔离包含gydF4y2Bamcr-1。gydF4y2Ba

Cefiderocol证明gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba对经遗传学证实含有以下肠杆菌亚群的活性:ESBL (TEM, SHV, CTX-M, oxacillinase [OXA])， AmpC, AmpC型ESBL (CMY)，gydF4y2Ba丝氨酸gydF4y2Ba-碳青霉烯酶(如KPC, OXA-48)和金属碳青霉烯酶(如NDM和VIM)。Cefiderocol证明gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba针对子组的活动gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba基因证实含有VIM, IMP, GES, AmpC和一个亚群gydF4y2Ba答:baumanniigydF4y2Ba含有OXA-23、OXA-24/40、OXA-51、OXA-58和AmpC。头孢地罗是有效的gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba的子群gydF4y2Ba美国maltophiliagydF4y2Ba含有金属碳青霉烯酶(L1)和丝氨酸β -内酰胺酶(L2)。gydF4y2Ba

Cefiderocol维护gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba活动对gydF4y2Bak .肺炎gydF4y2Ba存在孔蛋白通道缺失(OmpK35/36)gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba在存在孔蛋白通道缺失(OprD)和外排泵的情况下gydF4y2Ba老年病gydF4y2Ba(MexAB-OprM, mexd - oprj, MexEF-OprN，和MexXY)。gydF4y2Ba

在体外gydF4y2Ba在本研究中，加入β -内酰胺酶抑制剂(如阿维巴坦、克拉维酸和二吡啶酸)可降低一些临床分离株对头孢地罗的mic(范围2至256微克/毫升)。gydF4y2Ba

与其他抗菌素的相互作用gydF4y2Ba

在体外gydF4y2Ba研究表明，头孢地罗与阿米卡星、头孢他啶/阿维巴坦、头孢甲苯/他唑巴坦、环丙沙星、克林霉素、粘菌素、达托霉素、利奈唑胺、美罗培南、甲硝唑、替加环素或万古霉素对肠杆菌菌株无拮抗作用。gydF4y2Ba铜绿假单胞菌,gydF4y2Ba和gydF4y2Ba答:baumanniigydF4y2Ba．gydF4y2Ba

动物感染模型抗细菌活性研究gydF4y2Ba

在中性粒细胞减少的小鼠大腿感染模型中，使用人源剂量(每8小时2克)，头孢地罗显示对大多数细菌负担减少1log10gydF4y2Ba大肠杆菌，肺炎克雷伯菌，鲍曼不动杆菌，嗜麦芽链球菌，gydF4y2Ba和gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba包括产碳青霉烯酶(KPC、OXA-23、OXA-24/40、OXA-58)的菌株，对头孢地诺的mic≤4 mcg/mL。gydF4y2Ba

在一个gydF4y2Ba免疫活性的gydF4y2Ba老鼠gydF4y2Ba肺炎gydF4y2Ba模型中细菌数量的减少gydF4y2Ba肺gydF4y2Ba被感染的动物gydF4y2Bak .肺炎gydF4y2Bamic≤8 mcg/mL;gydF4y2Ba答:baumanniigydF4y2Bamic≤2 mcg/mLgydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba使用人源化头孢地罗药物暴露法观察mic≤1 mcg/mL的产碳青霉烯酶(KPC、NDM和IMP)分离株。gydF4y2Ba

在免疫能力强的老鼠体内gydF4y2Ba尿路感染gydF4y2Ba模型，头孢地罗可减少小鼠肾脏感染细菌计数gydF4y2Ba大肠杆菌，肺炎克雷伯菌，gydF4y2Ba和gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Bamic≤1 mcg/mL的分离株。在一个gydF4y2Ba免疫功能不全的gydF4y2Ba小鼠全身感染模型，头孢地罗可提高感染小鼠的存活率gydF4y2Ba阴沟链球菌，嗜麦芽链球菌，gydF4y2Ba和gydF4y2Ba伯克不过gydF4y2Ba与未处理小鼠相比，mic≤0.5 mcg/mL的分离株。在免疫能力强的小鼠全身感染模型中，头孢地罗提高了感染gydF4y2Ba美国marcescensgydF4y2Ba和gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba与未处理小鼠相比，mic≤1 mcg/mL的分离株。gydF4y2Ba

上述发现在动物感染模型中的临床意义尚不清楚。gydF4y2Ba

抗菌活性gydF4y2Ba

FETROJA已被证明对以下细菌都有活性gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba在临床感染中gydF4y2Ba迹象gydF4y2Ba]：gydF4y2Ba

复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎gydF4y2Ba

革兰氏阴性细菌gydF4y2Ba

大肠杆菌gydF4y2Ba
肠杆菌属下水道gydF4y2Ba复杂的gydF4y2Ba
肺炎克雷伯菌gydF4y2Ba
变形杆菌gydF4y2Ba
铜绿假单胞菌gydF4y2Ba

医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎(HABP/VABP)gydF4y2Ba

革兰氏阴性细菌gydF4y2Ba

鲍曼不动杆菌gydF4y2Ba复杂的gydF4y2Ba
大肠杆菌gydF4y2Ba
肠杆菌属下水道gydF4y2Ba复杂的gydF4y2Ba
肺炎克雷伯菌gydF4y2Ba
铜绿假单胞菌gydF4y2Ba
粘质沙雷氏菌gydF4y2Ba

以下gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba数据是可用的，但其临床意义尚不清楚。以下至少90%的细菌表现出一种gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba最低抑制浓度(MIC)小于或等于FETROJA对相似属或生物群分离物的敏感断点。然而，FETROJA治疗这些细菌引起的临床感染的疗效尚未在充分和良好控制的临床试验中得到证实。gydF4y2Ba

革兰氏阴性细菌gydF4y2Ba

无色菌。gydF4y2Ba
伯克不过gydF4y2Ba复杂的gydF4y2Ba
枸橼酸杆菌属freundiigydF4y2Ba复杂的gydF4y2Ba
枸橼酸杆菌属koserigydF4y2Ba
克雷伯氏菌aerogenesgydF4y2Ba
克雷伯氏菌oxytocagydF4y2Ba
摩根氏菌属morganiigydF4y2Ba
变形杆菌属寻常的gydF4y2Ba
Providencia rettgerigydF4y2Ba
Stenotrophomonas maltophiliagydF4y2Ba

敏感性测试gydF4y2Ba

有关FDA认可的药敏试验解释标准、相关试验方法和质量控制标准的具体信息，请参见https://www.fda.gov/STIC。gydF4y2Ba

临床研究gydF4y2Ba

复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎gydF4y2Ba

在一项跨国双盲试验(试验1)(NCT02321800)中，共有448名因cUTI住院的成年人(包括肾盂肾炎)按2:1的比例随机分配，并接受研究药物。试验1比较FETROJA每8小时静脉注射2克(静脉注射超过1小时)和亚胺培南/西司他汀每8小时静脉注射1克/1克(静脉注射超过1小时)，持续7至14天。不允许从静脉注射转为口服抗菌治疗。gydF4y2Ba

在微生物意向治疗(Micro-ITT)人群中，通过微生物根除和临床治愈测试访诊(TOC)对疗效进行综合评估，其中包括所有接受至少单剂量研究药物且至少有一种基线革兰氏阴性尿路病原体的患者。其他疗效终点包括微生物根除率和Micro-ITT人群TOC的临床反应率。gydF4y2Ba

Micro-ITT人群包括371例患者，其中25%的cUTI合并肾盂肾炎，48%的cUTI不伴有肾盂肾炎，27%的cUTI患有急性无并发症肾盂肾炎。并发症包括梗阻性尿路病变、导尿和肾结石。中位年龄66岁，75岁以上患者占24%，女性占55%。两组治疗的中位持续时间均为9天(范围1-14天)。在371例患者中，32%的患者CLcr > 50-80 mL/min, 17%的患者CLcr 30-50 mL/min, 3%的患者基线时CLcr < 30 mL/min。7%的患者并发革兰氏阴性菌血症。在Micro-ITT人群中，最常见的基线病原体是gydF4y2Ba大肠杆菌gydF4y2Ba和gydF4y2Bak .肺炎gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

表8提供了微生物根除的综合结果(基线≥10时发现的所有革兰氏阴性尿路病原体)gydF4y2Ba^5gydF4y2BaCFU/mL降至< 10gydF4y2Ba^4gydF4y2BaCFU/mL)和临床反应(研究者评估cUTI症状的缓解或改善以及无新症状)在最后一次给药后7+/-2天的TOC访问。与亚胺培南/西司他汀相比，FETROJA组在TOC就诊时微生物根除和临床反应的复合终点的反应率更高，如表8所示。在TOC访问时，FETROJA和亚胺培南/西司他汀的临床缓解率相似。在任何一个治疗组的TOC访问中，大多数微生物失败的患者都不需要进一步的抗菌药物治疗。表9显示了按基线病原体检查复合结果的亚组分析，并显示了与总体人群一致的反应。根据年龄、性别和/或肾功能损害、合并菌血症、合并或不合并肾盂肾炎或急性无并发症肾盂肾炎患者的结局进行亚组分析，结果显示，反应与总体人群一致。gydF4y2Ba

表8试验1中cUTI患者(Micro-ITT人群)TOC就诊时的综合、微生物学和临床反应率gydF4y2Ba

研究端点gydF4y2Ba	FETROJAgydF4y2Ba n / n (%)gydF4y2Ba	Imipenem / CilastatingydF4y2Ba n / n (%)gydF4y2Ba	治疗的区别gydF4y2Ba (95%置信区间)gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
TOC下的复合响应gydF4y2Ba	183/252gydF4y2Ba (72.6%)gydF4y2Ba	65/119gydF4y2Ba (54.6%)gydF4y2Ba	18.6gydF4y2Ba (8.2, 28.9)gydF4y2Ba
微生物反应TOCgydF4y2Ba	184/252gydF4y2Ba (73.0%)gydF4y2Ba	67/119gydF4y2Ba (56.3%)gydF4y2Ba	17.3gydF4y2Ba (6.9, 27.6)gydF4y2Ba
临床反应TOCgydF4y2Ba	226/252gydF4y2Ba (89.7%)gydF4y2Ba	104/119gydF4y2Ba (87.4%)gydF4y2Ba	2.4gydF4y2Ba (-4.7, 9.4)gydF4y2Ba
CI =置信区间;Micro-ITT =微生物治疗意图;固化试验。gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba治疗差异和95% CI基于Cochran-Mantel-Haenszel方法。gydF4y2Ba

表9基于基线病原体的cUTI患者(Micro-ITT人群)TOC就诊时微生物根除和临床反应的复合终点gydF4y2Ba^{一个gydF4y2Ba}子组gydF4y2Ba

基线病原体亚组gydF4y2Ba	FETROJAgydF4y2Ba n / n (%)gydF4y2Ba	Imipenem / CilastatingydF4y2Ba n / n (%)gydF4y2Ba
大肠杆菌gydF4y2Ba	113/152 (74.3)gydF4y2Ba	45/79 (57.0)gydF4y2Ba
肺炎克雷伯菌gydF4y2Ba	36/48 (75.0)gydF4y2Ba	12/25 (48.0)gydF4y2Ba
变形杆菌gydF4y2Ba	13/17 (76.5)gydF4y2Ba	0/2 (0.0)gydF4y2Ba
铜绿假单胞菌gydF4y2Ba	8/18 (44.4)gydF4y2Ba	3/5 (60.0)gydF4y2Ba
肠杆菌属下水道gydF4y2Ba复杂的gydF4y2Ba	8/13 (61.5)gydF4y2Ba	3/3 (100.0)gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba患者在基线尿液培养中可能有一种以上的病原体gydF4y2Ba

在FETROJA治疗组中，61株(24.2%)细菌分离株为ESBL产生菌，而亚胺培南/西司他汀组为32株(26.9%)。这些ESBL分离株患者在TOC就诊时的综合缓解率与总体结果一致。gydF4y2Ba

医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎(HABP/VABP)gydF4y2Ba

在一项多中心、随机、双盲试验(试验2)中，共有298名患有HABP/VABP的住院成人接受了研究药物(试验2)(NCT03032380)，将FETROJA每8小时静脉注射2克作为3小时输注与美罗培南(每8小时输注2克超过3小时)进行比较。根据肾功能调整剂量。两个治疗组的患者每12小时服用600毫克利奈唑胺，持续至少5天，用于革兰氏阳性菌的经经验治疗。试验方案允许在随机分组前72小时内给予潜在有效的先前抗菌治疗不超过24小时，并且不允许在治愈测试访问(TOC，治疗结束后7天)之前进行全身伴随抗菌治疗。分析人群为改良意向治疗(mITT)人群，其中包括所有接受研究药物治疗并有细菌性肺炎证据的随机患者，除了那些只有厌氧或革兰氏阳性需氧感染的患者。gydF4y2Ba

在mITT人群的292例患者中，中位年龄为67岁，58%的人群年龄在65岁及以上，29%的人群年龄在75岁及以上。大多数患者为男性(68%)，白人(69%)，来自欧洲(67%)。大约4%(11/292)来自美国。基线APACHE II评分中位数为15分，29%的患者基线APACHE II评分大于或等于20分。随机分组时，68%的患者在ICU, 60%的患者进行机械通气。60%的患者在基线时CLcr小于或等于80ml /min;其中，34%的患者CLcr小于等于50 mL/min, 14%的患者CLcr小于30 mL/min。16%的患者存在肾清除率增强(CLcr大于120ml /min)。6%的患者在基线时存在革兰氏阴性菌血症。在两个治疗组中，大多数患者(70%)接受了7至14天的研究药物治疗，18%接受了15至21天的研究药物治疗。gydF4y2Ba

表10显示了第14天和第28天的全因死亡率，以及TOC就诊时的临床治愈率。FETROJA在主要疗效终点(mITT人群第14天全因死亡率)方面不逊于美罗培南。临床治愈被定义为与肺炎相关的体征和症状的缓解或显著改善，因此通过TOC就诊治疗当前感染不需要额外的抗菌治疗。gydF4y2Ba

表10试验2中HABP/VABP患者(mITT人群)TOC就诊时的全因死亡率和临床治愈率gydF4y2Ba

端点gydF4y2Ba	FETROJAgydF4y2Ba n / n (%)gydF4y2Ba	MeropenemgydF4y2Ba n / n (%)gydF4y2Ba	治疗的区别gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba (95%置信区间)gydF4y2Ba
第14天全因死亡率gydF4y2Ba	18/145 (12.4)gydF4y2Ba	18/147 (12.2)gydF4y2Ba	0.2gydF4y2Ba (-7.2, 7.7)gydF4y2Ba
第28天全因死亡率gydF4y2Ba	32/145 (22.1)gydF4y2Ba	31/147 (21.1)gydF4y2Ba	1.1gydF4y2Ba (-8.2, 10.4)gydF4y2Ba
临床治疗在TOCgydF4y2Ba	94/145 (64.8)gydF4y2Ba	98/147 (66.7)gydF4y2Ba	-2.0gydF4y2Ba (-12.5, 8.5)gydF4y2Ba
CI =置信区间;固化试验。gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba校正后的处理差异(FETROJA减去美罗培南)和相关95% CI基于Cochran-MantelHaenszel层加权法。生存状态未知的受试者被视为死亡。对于第14天的全因死亡率，1名美罗培南受试者状态未知;第28天全因死亡率，1名美罗培南受试者和2名FETROJA受试者状态未知。gydF4y2Ba

表11显示了mITT人群中基线LRT病原体对美罗培南敏感的患者第14天和第28天的全因病原体死亡率;TOC就诊的临床结果见表12。51例患者gydF4y2Ba答:baumanniigydF4y2Ba其中17例(33.3%)患者分离物对美罗培南敏感(MIC≤8 mcg/mL，以每8小时2 g美罗培南为基础)。51例gydF4y2Ba答:baumanniigydF4y2Ba在基线时，FETROJA的全因死亡率为5/26(19.2%)，美罗培南治疗组的全因死亡率为4/25(16.0%)，第28天FETROJA的全因死亡率为9/26(34.6%)，美罗培南治疗组的全因死亡率为6/25(24.0%)。FETROJA组临床治愈率为14/26(53.8%)，美罗培南组为15/25(60.0%)。gydF4y2Ba

表11试验2中HABP/VABP患者(mITT人群)对美罗南*敏感的基线病原体的全因死亡率gydF4y2Ba

基线病原体gydF4y2Ba	第14天全因死亡率gydF4y2Ba		第28天全因死亡率gydF4y2Ba
	FETROJAgydF4y2Ba n / n (%)gydF4y2Ba	MeropenemgydF4y2Ba n / n (%)gydF4y2Ba	FETROJAgydF4y2Ba n / n (%)gydF4y2Ba	MeropenemgydF4y2Ba n / n (%)gydF4y2Ba
肺炎克雷伯菌gydF4y2Ba	4/38 (10.5)gydF4y2Ba	4/36 (11.1)gydF4y2Ba	8/38 (21.1)gydF4y2Ba	9/36 (25.0)gydF4y2Ba
铜绿假单胞菌gydF4y2Ba	2/20 (10.0)gydF4y2Ba	4/17 (23.5)gydF4y2Ba	2/20 (10.0)gydF4y2Ba	5/17 (29.4)gydF4y2Ba
鲍曼不动杆菌gydF4y2Ba复杂的gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba	1/8 (12.5)gydF4y2Ba	0/9 (0.0)gydF4y2Ba	3/8 (37.5)gydF4y2Ba	0/9 (0.0)gydF4y2Ba
大肠杆菌gydF4y2Ba	3/18 (16.7)gydF4y2Ba	3/21 (14.3)gydF4y2Ba	5/18 (27.8)gydF4y2Ba	4/21 (19.0)gydF4y2Ba
其他EnterobacteralesgydF4y2BabgydF4y2Ba	2/16 (12.5)gydF4y2Ba	2/14 (14.3)gydF4y2Ba	4/16 (25.0)gydF4y2Ba	3/14 (21.4)gydF4y2Ba
每个细胞排除基线病原体美罗培南MIC > 8 mcg/mL或MIC未知的受试者。gydF4y2Ba 生存状态未知的受试者被视为死亡。gydF4y2Ba *美罗培南敏感定义为MIC≤8 mcg/mL。gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba包括gydF4y2Ba鲍曼不动杆菌，医院不动杆菌，gydF4y2Ba和gydF4y2Ba答:pittii。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba包括gydF4y2Ba肠杆菌属下水道gydF4y2Ba复杂(gydF4y2Bacloacae, asburae，gydF4y2Ba和gydF4y2Ba大肠kobeigydF4y2Ba),gydF4y2Ba粘质沙雷氏菌。gydF4y2Ba

表12试验2中HABP/VABP (mITT人群)TOC就诊时美罗培南*基线病原体易感的临床治愈率gydF4y2Ba

基线病原体gydF4y2Ba	临床治疗gydF4y2Ba
	FETROJAgydF4y2Ba n / n (%)gydF4y2Ba	MeropenemgydF4y2Ba n / n (%)gydF4y2Ba
肺炎克雷伯菌gydF4y2Ba	24/38 (63.2)gydF4y2Ba	23/36 (63.9)gydF4y2Ba
铜绿假单胞菌gydF4y2Ba	13/20 (65.0)gydF4y2Ba	13/17 (76.5)gydF4y2Ba
鲍曼不动杆菌gydF4y2Ba复杂的gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba	6/8 (75.0)gydF4y2Ba	7/9 (77.8)gydF4y2Ba
大肠杆菌gydF4y2Ba	12/18 (66.7)gydF4y2Ba	13/21 (61.9)gydF4y2Ba
其他EnterobacteralesgydF4y2BabgydF4y2Ba	10/16 (62.5)gydF4y2Ba	8/14 (57.1)gydF4y2Ba
每个细胞排除病原体特异性美罗培南MIC > 8 mcg/mL或MIC未知的受试者。gydF4y2Ba *美罗培南敏感定义为MIC≤8 mcg/mL。gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba包括gydF4y2Ba鲍曼不动杆菌，医院不动杆菌，gydF4y2Ba和gydF4y2Ba答:pittiigydF4y2Ba．gydF4y2Ba bgydF4y2Ba包括gydF4y2Ba肠杆菌属下水道gydF4y2Ba复杂(gydF4y2Bacloacae, asburae，gydF4y2Ba和gydF4y2Ba大肠kobeigydF4y2Ba),gydF4y2Ba粘质沙雷氏菌。gydF4y2Ba

在FETROJA治疗组中，45例(31%)患者分离出产生esbls的细菌，而美罗培南治疗组为42例(28.6%)。感染这些产生esbl的细菌分离株的患者在第14天和第28天的全因死亡率与总体结果一致。gydF4y2Ba

患者信息gydF4y2Ba

严重过敏反应gydF4y2Ba

告知患者及其家属，使用FETROJA可能发生过敏反应，包括严重的过敏反应，严重的反应需要立即治疗。询问患者是否有对FETROJA、其他β -内酰胺类药物(包括头孢菌素)或其他过敏原的过敏反应gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

可能严重的腹泻gydF4y2Ba

告知患者及其家属，腹泻是包括FETROJA在内的抗菌药引起的常见问题。有时，可能会出现频繁的水样或带血腹泻，这可能是更严重的肠道感染的征兆。如果出现严重的水样或血性腹泻，告诉患者联系他或她的医疗保健提供者[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

癫痫发作gydF4y2Ba

就头孢菌素(包括FETROJA)在引发癫痫发作方面的影响向患者提供咨询，特别是在剂量未减少的肾功能损害患者和有癫痫史的患者gydF4y2Ba癫痫gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

抗菌耐gydF4y2Ba

应告知患者，包括FETROJA在内的抗菌药物只能用于治疗细菌感染。它们不治疗病毒感染(例如:gydF4y2Ba流感gydF4y2Ba，gydF4y2Ba普通感冒gydF4y2Ba）.当使用FETROJA治疗细菌感染时，患者应该被告知，尽管在治疗过程的早期通常会感觉好些，但应该完全按照指示服用药物。跳过剂量或未完成整个治疗过程可能(1)降低立即治疗的有效性，(2)增加细菌产生耐药性的可能性，并且将来无法用FETROJA或其他抗菌药物治疗[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba