Fentora

描述

FENTORA (芬太尼含片)是一种强效药阿片样物质止痛剂，用于口腔黏膜给药。

芬太尼被设计放置并保留在口腔内一段时间，足以使片剂分解和芬太尼通过口腔吸收粘膜。

FENTORA采用OraVescent®给药技术，产生释放药物的反应二氧化碳当药片接触到唾液。我们认为，伴随反应的短暂pH变化可能会优化芬太尼通过细胞膜的溶解(在较低pH下)和膜渗透(在较高pH下)颊粘膜。

活性成分:枸橼酸芬太尼，USP为N-(1-苯乙基-4哌啶基)柠檬酸丙酰亚胺(1:1)。芬太尼是一种高度亲脂性化合物(pH 7.4时辛醇-水分配系数为816:1)，易溶于有机溶剂，难溶于水(1:40)。游离碱的分子量为336.5(柠檬酸盐为528.6)。叔氮的pKa分别为7.3和8.4。该化合物的结构式如下:

所有片剂的强度都用游离芬太尼碱的量来表示，例如100微克强度片剂含有100微克游离芬太尼碱。

活性成分:甘露醇，淀粉乙醇酸钠，碳酸氢钠，碳酸钠，柠檬酸和硬脂酸镁。

迹象

FENTORA适用于18岁及以上已经接受阿片类药物治疗并耐受其潜在持续性癌症疼痛的癌症患者的突破性疼痛管理。

被认为阿片类药物耐受的患者是那些服用一周或更长时间around-theÂclock药物的患者，这些药物包括每天至少口服吗啡60毫克，每小时至少透皮芬太尼25微克，每天至少口服羟考酮30毫克，每天至少口服氢吗啡酮8毫克，每天至少口服羟吗啡酮25毫克，每天至少口服氢可酮60毫克，或等镇痛剂量的另一种阿片类药物。患者在服用芬朵拉时必须24小时服用阿片类药物。

使用限制

• 不适用于阿片类药物不耐受的患者。
• 不适用于急性或术后疼痛的治疗，包括头痛/偏头痛和牙痛禁忌症]。
• 作为TIRF REMS的一部分，芬多拉只能由门诊药房分配给参加该计划的门诊患者[见]警告和注意事项]。住院给药时，不需要患者和处方者登记。

剂量和给药方法

重要的剂量和给药说明

• 为门诊病人开芬朵拉处方的医疗保健专业人员必须登记参加TIRF REMS，并遵守REMS的要求，以确保芬朵拉的安全使用[见]警告和注意事项]。
• 使用最低的有效剂量，持续时间最短，符合个别患者的治疗目标[见]警告和注意事项]。
• 重要的是尽量减少患者在任何时候可用的强度，以防止混乱和可能的过量。
• 考虑到患者的疼痛严重程度、患者反应、既往镇痛治疗经验以及成瘾、滥用和误用的危险因素，对每个患者单独启动给药方案[见]警告和注意事项]。
• 密切监测患者的呼吸抑制，特别是在开始治疗的最初24-72小时内以及随后芬多拉剂量增加并相应地调整剂量[见]警告和注意事项]。
• 指导患者和护理人员采取措施安全地储存芬多拉，并在不再需要时妥善处理未使用的芬多拉[见]警告和注意事项，患者咨询信息]。
• 芬太尼与其他芬太尼产品不具有生物等效性。不要以mcg / mcg为基础将患者从其他芬太尼产品中转换。除ACTIQ外，没有任何其他芬太尼产品的转换说明(注:这包括口服、透皮或肠外芬太尼制剂)[见]警告和注意事项]。
• FENTORA不是任何其他经黏膜芬太尼产品的通用版本警告和注意事项]。

患者获得纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗

与患者和护理人员讨论纳洛酮在阿片类药物过量紧急治疗中的可用性，并评估在开始和重新使用FENTORA治疗时获得纳洛酮的潜在需求[见]警告和注意事项，患者咨询信息]。

告知患者和护理人员在各州纳洛酮配药和处方要求或指南允许的情况下获得纳洛酮的各种方法(例如，通过处方，直接从药剂师处，或作为社区项目的一部分)。

根据患者用药过量的危险因素，如同时使用中枢神经系统抑制剂、阿片类药物使用障碍史或既往阿片类药物过量，考虑开纳洛酮。过量用药危险因素的存在不应妨碍对任何特定患者的疼痛进行适当管理警告和注意事项]。

如果患者有家庭成员(包括儿童)或其他密切接触者有意外摄入或过量的危险，可考虑开纳洛酮。

初始剂量

芬多拉的初始剂量始终为100微克，只有已经使用ACTIQ的患者例外。

服用ACTIQ的患者

表1:ACTIQ患者的初始剂量建议

当前ACTIQ剂量(mcg)	芬多拉初始剂量*
200	100mcg片剂
400	100mcg片剂
600	200mcg片剂
800	200mcg片剂
1200	2 x 200 MCG片剂
1600	2 x 200 MCG片剂
*从初始剂量开始，滴定患者至有效剂量。

1. 对于从ACTIQ转换为ACTIQ的患者，开处方者必须使用下表(表1)的初始剂量建议。本表中芬多拉的剂量是起始剂量，并不代表与ACTIQ相同的镇痛剂量。必须指示患者停止使用ACTIQ并处理任何剩余的单位。
2. 对于从ACTIQ剂量等于或大于600 mcg的患者，应该从200 mcg芬多拉片开始滴定，并且应该使用该片剂强度的倍数。

重复给药

1. 在突破性疼痛发作30分钟后仍未缓解的情况下，患者可以只服用一次相同剂量的额外剂量。因此，对于任何突破性疼痛发作，患者最多应服用两剂芬妥拉。
2. 患者必须等待至少4小时才能用芬朵拉治疗另一次突破性疼痛发作。

剂量滴定

1. 从初始剂量开始，密切跟踪患者并改变剂量强度，直到患者达到足够镇痛且副作用可耐受的剂量。患者应记录他们在几次突破性疼痛发作时使用芬多拉的情况，并与医疗保健提供者讨论他们的经验，以确定是否有必要调整剂量。
2. 对于初始剂量为100微克且需要滴定至更高剂量的患者，可以指导他们在下一次突破性疼痛发作时使用两片100微克的片剂(口腔两侧各一片)。如果此剂量不成功，可指示患者在口腔两侧各放置2片100微克片(共4片100微克片)。对于剂量超过400微克(600微克和800微克)的芬妥拉片，使用200微克的倍数滴定。注意:不要同时使用超过4片。
3. 在突破性疼痛发作30分钟后仍未缓解的情况下，对于该发作，患者只需额外服用一次相同剂量的剂量。因此，对于任何突破性疼痛发作，患者最多应服用两剂芬妥拉。在滴定过程中，一剂FENTORA可包括1至4片相同剂量强度(100微克或200微克)的给药。
4. 患者必须等待至少4小时才能用芬朵拉治疗另一次突破性疼痛发作。为了减少在滴定过程中过量的风险，患者在任何时候都应该只有一种剂量的芬多拉片剂。
5. 应强烈鼓励患者在使用一种强度的芬多拉片剂之前使用下一种强度的芬多拉片剂。如果这是不实际的，未使用的FENTORA应安全处理如何提供/储存和处理]。一旦处方中剩余的任何未开封的芬多拉片剂不再需要，应立即处理。

维护剂量

1. 一旦滴定至有效剂量，患者一般应仅使用一片芬妥拉片的适当强度每突破疼痛发作。
2. 当突破性疼痛发作在30分钟后仍未缓解时，患者可在该发作时使用相同剂量的剂量，只服用一次额外剂量。
3. 患者必须等待至少4小时才能用芬朵拉治疗另一次突破性疼痛发作。
4. 部分患者可能需要调整芬多拉的剂量。一般来说，只有当当前剂量的单次给药不能充分治疗连续几次发作的突破性疼痛时，才应增加芬多拉的剂量。
5. 如果患者每天经历超过四次突破性疼痛发作，则应重新评估用于持续疼痛的全天候阿片类药物的剂量。
6. 一旦使用上述滴定方案确定了有效剂量，另一种给药途径是舌下给药(将片剂置于舌下)。

芬多拉的使用

打开吸塑包装

1. 指导患者在准备给药前不要打开水疱。
2. 通过弯曲和撕裂穿孔，将单个吸塑单元从吸塑卡中分离出来。
3. 沿着指示的线弯曲水泡单元。
4. 剥开背面的水泡，露出药片。患者不应试图将片剂推过水泡，因为这可能会损坏片剂。
5. 一旦从吸塑包装中取出药片，就不要储存药片，因为药片的完整性可能会受到损害，更重要的是，因为这增加了意外接触药片的风险。

平板电脑管理

一旦将片剂从起泡单位取出，患者应立即将整片芬朵拉片剂放入颊腔(后磨牙上方，上颊与牙龈之间)或将整片芬朵拉片剂置于舌下。患者不应将片剂分开。

芬妥拉片剂不应压碎、吮吸、咀嚼或整个吞下，因为这会导致血浆浓度低于按照指示服用时的浓度。

芬妥拉片剂应放在脸颊和牙龈之间或舌下，直到其崩解，这通常需要大约14-25分钟。

30分钟后，如果芬多拉片剂残留，可与一杯水一起吞下。

建议患者在后续给药时交替使用口腔两侧。

芬多拉停用

对于不再需要阿片类药物治疗的患者，考虑停用芬多拉，同时逐渐减少(滴定)其他阿片类药物，以尽量减少可能的戒断效应。对于持续性疼痛继续服用慢性阿片类药物治疗但不再需要治疗突破性疼痛的患者，FENTORA治疗通常可以立即停止。(见药物滥用和依赖]

FENTORA的处理

若要处理未使用的芬朵拉，请从吸塑包装中取出芬朵拉片剂，然后将其冲下厕所。不要将芬多拉吸塑包装或纸箱冲下厕所。如果您在处理芬多拉方面需要额外的帮助，请致电梯瓦制药公司1-888-483-8279。

如何提供

剂型及剂量

芬朵拉片剂呈平面、圆形、斜边形状;是白色的;并且有100 MCG, 200 MCG, 400 MCG, 600 MCG和800 MCG的芬太尼基料。每个片剂的强度都有一个唯一的标识符如何提供/储存和处理]。

芬朵拉提供单独密封，儿童耐泡罩包装。每个纸箱内有7张吸塑卡，每张卡上有4片白色药片。水泡是儿童抵抗，包裹在可剥箔，并提供保护，从水分。每个片剂的一侧用，另一侧的剂量强度由片剂上的下表所述的卸压唯一标识。另外，吸塑包装和纸箱上标明剂量强度。产品信息见吸塑包装和纸箱。

剂量强度	沈花制法	纸箱/吸塑包装颜色	NDC数量
100微克	1	蓝色的	国防委员会63459-541-28
200微克	2	橙色	国防委员会63459-542-28
400微克	4	灰绿色	国防委员会63459-544-28
600微克	6	红色(粉色)	国防委员会63459-546-28
800微克	8	黄色的	国防委员会63459-548-28

注意:纸箱/吸塑包装颜色是产品识别的辅助工具。请务必在配药前确认打印的剂量。

储存和处理

储存在20至25°C(68至77°F)，允许在15°至30°C(59°至86°F)之间漂移，直到准备使用。(见USP控制室温。)

保护芬朵拉免受冷冻和潮湿。如果吸塑包装已被篡改，请勿使用。

安全储存芬朵拉并妥善处理[见患者咨询信息]。

分销机构:梯瓦制药美国公司帕西帕尼，新泽西07054。修订日期:2022年11月

副作用

下列严重不良反应在其他章节中有描述，或有更详细的描述:

• 危及生命的呼吸抑制警告和注意事项]
• 与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[见]警告和注意事项]
• 成瘾、滥用和误用[参见警告和注意事项]
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[见]警告和注意事项]
• 血清素综合征[见警告和注意事项]
• 肾上腺功能不全[见]警告和注意事项]
• 严重低血压[见警告和注意事项]
• 胃肠道不良反应[见警告和注意事项]
• 癫痫(见警告和注意事项]

临床研究经历

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

对304例阿片类药物耐受的突破性疼痛癌症患者进行了芬多拉的安全性评价。平均治疗时间为76天，部分患者治疗时间超过12个月。

芬多拉的临床试验旨在评估芬多拉治疗癌症和突破性疼痛患者的安全性和有效性;所有患者均同时服用阿片类药物，如缓释吗啡、缓释羟考酮或透皮芬太尼，以缓解持续疼痛。

此处提供的不良事件数据反映了在接受芬多拉治疗突破性疼痛并同时使用阿片类药物治疗持续性疼痛的患者中出现每种不良反应的患者的实际百分比。没有试图纠正其他阿片类药物的同时使用、芬多拉治疗的持续时间或癌症相关症状。

表2按接受的最大剂量列出了在滴定期间发生的总体频率为5%或更高的不良事件。为这些不良事件分配剂量-反应关系的能力受到这些研究中使用的滴定方案的限制。

表2:滴定过程中发生的不良事件发生率≥5%

系统器官类别 MeDRA首选术语，n (%)	100微克 (N = 45)	200微克 (N = 34)	400微克 (N = 53)	600微克 (N = 56)	800微克 (N = 113)	总计 (N = 304) *
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	4 (9)	5 (15)	10 (19)	13 (23)	18 (16)	50 (17)
呕吐	0	2 (6)	2 (4)	7 (13)	3 (3)	14日(5)
一般疾病和行政现场情况
乏力	3 (7)	1 (3)	9 (17)	1 (2)	5 (4)	19 (6)
神经系统紊乱
头晕	5 (11)	2 (6)	12 (23)	18 (32)	21 (19)	58 (19)
嗜眠症	2 (4)	2 (6)	6 (12)	7 (13)	3 (3)	20日(7)
头疼	1 (2)	3 (9)	4 (8)	8 (14)	10 (9)	26日(9)
* 302例患者被纳入安全性分析。

表3按成功剂量列出了在确定成功剂量后发生的总体发生率≥5%的总体人群不良事件。

表3:长期治疗期间不良事件发生率≥5%

系统器官类别 MeDRA首选术语，n (%)	100微克 (N = 19)	200微克 (N = 31)	400微克 (N = 44)	600微克 (N = 48)	800微克 (N = 58)	总计 (N = 200)
血液和淋巴系统紊乱
贫血	6 (32)	4 (13)	4 (9)	5 (10)	7 (13)	26 (13)
嗜中性白血球减少症	0	2 (6)	1 (2)	4 (8)	4 (7)	11 (6)
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	8 (42)	5 (16)	14 (32)	13 (27)	17 (31)	57 (29)
呕吐	7 (37)	5 (16)	9 (20)	8 (17)	11 (20)	40 (20)
便秘	5 (26)	4 (13)	5 (11)	4 (8)	6 (11)	24 (12)
腹泻	3 (16)	0	4 (9)	3 (6)	5 (9)	15 (8)
腹部疼痛	2 (11)	1 (3)	4 (9)	7 (15)	4 (7)	18 (9)
一般疾病和行政现场情况
水肿外围	6 (32)	5 (16)	4 (9)	5 (10)	3 (5)	23日(12)
衰弱	3 (16)	5 (16)	2 (5)	3 (6)	8 (15)	21 (11)
乏力	3 (16)	3 (10)	9 (20)	9 (19)	8 (15)	32 (16)
感染和侵扰
肺炎	1 (5)	5 (16)	1 (2)	1 (2)	4 (7)	12 (6)
调查
体重下降	1 (5)	1 (3)	3 (7)	2 (4)	6 (11)	13日(7)
代谢和营养紊乱
脱水	4 (21)	0	4 (9)	6 (13)	7 (13)	21 (11)
厌食症	1 (5)	2 (6)	4 (9)	3 (6)	6 (11)	16 (8)
低钾血	0	2 (6)	0	1 (2)	8 (15)	11 (6)
肌肉骨骼和结缔组织疾病
背部疼痛	2 (11)	0	2 (5)	3 (6)	2 (4)	9 (5)
关节痛	0	1 (3)	3 (7)	4 (8)	3 (5)	11 (6)
良性、恶性及未明确的肿瘤(包括囊肿和息肉)
癌症疼痛	3 (16)	1 (3)	3 (7)	2 (4)	1 (2)	10 (5)
神经系统紊乱
头晕	5 (26)	3 (10)	5 (11)	6 (13)	6 (11)	25 (13)
头疼	2 (11)	1 (3)	4 (9)	5 (10)	8 (15)	20 (10)
嗜眠症	0	1 (3)	4 (9)	4 (8)	8 (15)	17 (9)
精神疾病
精神混乱的状态	3 (16)	1 (3)	2 (5)	3 (6)	5 (9)	14日(7)
抑郁症	2 (11)	1 (3)	4 (9)	3 (6)	5 (9)	15 (8)
失眠	2 (11)	1 (3)	3 (7)	2 (4)	4 (7)	12 (6)
呼吸、胸部和纵隔疾病
咳嗽	1 (5)	1 (3)	2 (5)	4 (8)	5 (9)	13日(7)
呼吸困难	1 (5)	6 (19)	0	7 (15)	4 (7)	18 (9)

此外，少数1级黏膜炎患者(n=11)被纳入临床试验，旨在支持芬多拉的安全性。在这部分患者中没有过量毒性的证据。

应用部位反应:在临床试验中，10%的芬多拉暴露患者报告了应用部位反应。这些反应从感觉异常到溃疡和出血。≥1%的患者出现的应用部位反应是疼痛(4%)、溃疡(3%)和刺激(3%)。应用部位反应往往发生在治疗早期，是自限性的，仅2%的患者导致停药。

芬多拉暴露的持续时间差异很大，包括开放标签和双盲研究。下面列出的频率代表≥1%的患者(未在上述表2和表3中列出)，来自三个临床试验(滴定期和滴定期后合并)，在接受FENTORA时经历了该事件。事件按系统器官类别分类。

不良事件(≥1%)

血液和淋巴系统疾病:血小板减少、白细胞减少

心脏疾病:心动过速

胃肠道功能紊乱:口炎、口干、消化不良、上腹痛、腹胀、吞咽困难、牙龈痛、胃部不适、胃食管反流病、舌痛、口腔溃疡

一般疾病和管理现场条件:发热，应用部位疼痛，应用部位溃疡，胸痛，寒战，应用部位刺激，水肿，粘膜炎症，疼痛

肝胆的障碍:黄疸

感染和侵扰:口腔念珠菌病、尿路感染、蜂窝织炎、鼻咽炎、鼻窦炎、上呼吸道感染、流感、牙脓肿

受伤、中毒及手术并发症:摔倒，脊柱压缩性骨折

调查:血红蛋白降低，血糖升高，红细胞压积降低，血小板计数降低

代谢和营养紊乱:食欲减退，低白蛋白血症，高钙血症，低镁血症，低钠血症，口服摄入量减少

肌肉骨骼和结缔组织疾病:四肢疼痛，肌痛，胸壁疼痛，肌肉痉挛，颈痛，肩痛

神经系统紊乱:感觉减退，感觉障碍，嗜睡，周围神经病变，感觉异常，平衡障碍，偏头痛，神经病变

精神障碍:焦虑，迷失方向，欣快情绪，幻觉，紧张

肾脏和泌尿系统疾病:肾功能衰竭

呼吸、胸部和纵隔疾病:咽部疼痛，用力性呼吸困难，胸腔积液，呼吸声音减弱，喘息

皮肤及皮下组织疾病:瘙痒，皮疹，多汗症，冷汗

血管疾病:高血压、低血压、面色苍白、深静脉血栓

上市后经验

在芬太尼批准使用期间，发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

神经系统紊乱

• 5 -羟色胺综合征:5 -羟色胺综合征是一种潜在的危及生命的疾病，在阿片类药物与5 -羟色胺能药物的同时使用中已经有报道。

内分泌失调

• 肾上腺功能不全:肾上腺功能不全的病例有阿片类药物使用的报道，更多的是在使用一个月以上。
• 雄激素缺乏:长期使用阿片类药物会导致雄激素缺乏[见]临床药理学]。

免疫系统紊乱

• 过敏反应:过敏反应已被报道与芬多拉所含的成分。

一般疾病和行政现场条件

药物戒断综合症

药物的相互作用

表4包括与FENTORA有临床意义的药物相互作用。

表4:与芬多拉的临床显著药物相互作用

CYP3A4抑制剂
对临床的影响:	同时使用FENTORA和CYP3A4抑制剂可增加芬太尼的血浆浓度，导致阿片类药物作用增强或延长，特别是在达到稳定剂量的FENTORA后添加抑制剂时警告和注意事项]。 在停用CYP3A4抑制剂后，随着抑制剂作用的减弱，芬太尼血浆浓度会下降[见]临床药理学]，导致对芬太尼产生身体依赖的患者出现阿片类药物疗效下降或戒断综合征。
干预:	如果需要同时使用，可考虑减少芬多拉的剂量，直至达到稳定的药物效果。经常监测患者呼吸抑制和镇静情况。如果停用CYP3A4抑制剂，可考虑增加芬朵拉的剂量，直至达到稳定的药物作用。监测阿片类药物戒断的迹象。
例子:	大环内酯类抗生素(如红霉素)、唑类抗真菌药物(如酮康唑)、蛋白酶抑制剂(如利托那韦)、葡萄柚汁
CYP3A4诱导物
对临床的影响:	同时使用芬太拉和CYP3A4诱导剂可降低芬太尼的血浆浓度[见]临床药理学]，导致对芬太尼产生身体依赖的患者疗效下降或出现戒断综合征[见]警告和注意事项]。 在停用CYP3A4诱导剂后，随着诱导剂作用的减弱，芬太尼血浆浓度会升高[见]临床药理学]，这可能会增加或延长治疗效果和不良反应，并可能引起严重的呼吸抑制。
干预:	如果需要同时使用，可考虑增加芬多拉的剂量，直至达到稳定的药物效果。监测阿片类药物戒断的迹象。如果停用CYP3A4诱诱剂，考虑减少芬多拉的剂量并监测呼吸抑制的迹象。
例子:	利福平，卡马西平，苯妥英
苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂
对临床的影响:	由于附加的药理学作用，同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)会增加呼吸抑制、深度镇静、昏迷和死亡的风险。
干预:	保留这些药物的伴随处方，用于替代治疗方案不足的患者。将剂量和持续时间限制到所需的最低限度。密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的迹象。如果有必要同时使用，可考虑开纳洛酮作为阿片类药物过量的紧急治疗[见]剂量和给药方法，警告和注意事项]。
例子:	苯二氮卓类药物和其他镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇静剂，肌肉松弛剂，全身麻醉剂，抗精神病药，其他阿片类药物，酒精。
含血清素的药物
对临床的影响:	阿片类药物与其他影响血清素能神经递质系统的药物同时使用会导致血清素综合征警告和注意事项]。
干预:	如果需要同时使用，请仔细观察患者，特别是在治疗开始和剂量调整期间。如果怀疑血清素综合征，停用芬妥拉。
例子:
单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)
对临床的影响:	MAOI与阿片类药物的相互作用可能表现为血清素综合征警告和注意事项]或阿片类药物毒性(如呼吸抑制、昏迷)[参见警告和注意事项]。
干预:	不建议服用MAOIs的患者或停药后14天内使用FENTORA。
例子:	苯肼，丙基环丙胺，利奈唑胺
混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂阿片类镇痛药
对临床的影响:	可能降低芬多拉的镇痛作用和/或沉淀戒断症状。
干预:	避免同时使用。
例子:	布托啡诺，纳布啡，戊唑嗪，丁丙去啡林
肌肉松弛剂
对临床的影响:	芬太尼可增强骨骼肌松弛剂的神经肌肉阻断作用，使呼吸抑制程度增加。
干预:	监测患者呼吸抑制的迹象，如果可能比预期的更严重，必要时减少芬多拉和/或肌肉松弛剂的剂量。由于同时使用骨骼肌松弛剂和阿片类药物有呼吸抑制的风险，可考虑在阿片类药物过量的紧急治疗中使用纳洛酮[见]剂量和给药方法，警告和注意事项]。
例子:	环苯扎林、metaxalone
利尿剂
对临床的影响:	阿片类药物可通过诱导抗利尿激素的释放而降低利尿剂的功效。
干预:	监测患者利尿减少的迹象和/或对血压的影响，并根据需要增加利尿剂的剂量。
抗胆碱能药物
对临床的影响:	同时使用抗胆碱能药物可能增加尿潴留和/或严重便秘的风险，这可能导致麻痹性肠梗阻。
干预:	当芬妥拉与抗胆碱能药物合用时，监测患者尿潴留或胃蠕动减弱的迹象。

药物滥用和依赖

控制物质

芬多拉含有芬太尼，一种二级管制物质。

滥用

芬多拉含有芬太尼，这种物质与氢可酮、氢吗啡酮、美沙酮，吗啡，羟考酮羟吗啡酮和他他多。芬多拉可被滥用，并可能导致滥用、成瘾和犯罪转移警告和注意事项]。

所有接受类阿片治疗的患者都需要仔细监测滥用和成瘾的迹象，因为即使在适当的医疗使用下，使用类阿片镇痛产品也有成瘾的风险。

处方药滥用是指为了获得有益的心理或生理效果而故意非治疗性地使用处方药，即使只有一次。

药物成瘾是一系列的行为，认知以及反复使用药物后出现的生理现象，包括:强烈的吸毒欲望，难以控制其使用，不顾有害后果坚持使用，将吸毒置于其他活动和义务之上，耐受性增加，有时身体上的戒断。

“寻求药物”行为在物质使用障碍患者中很常见。寻求毒品的策略包括紧急电话或在办公时间结束时访问，拒绝接受适当的检查，测试或推荐，反复"丢失"处方，篡改处方，以及不愿提供以前的医疗记录或其他医疗保健提供者的联系信息。“买医生”(拜访多个开处方的人以获得额外的处方)在药物滥用者和未经治疗的成瘾者中很常见。对于疼痛控制不佳的患者，专注于获得足够的疼痛缓解可能是适当的行为。

滥用和成瘾与身体依赖和容忍是分开和不同的药物滥用和依赖]。卫生保健提供者应该意识到，成瘾可能并不伴随着所有成瘾者的同时耐受和身体依赖症状。此外，阿片类药物的滥用可能在没有真正成瘾的情况下发生。

芬多拉与其他类阿片一样，可转用于非医疗用途，进入非法分销渠道。强烈建议按照州和联邦法律的要求，仔细记录处方信息，包括数量、频率和更新请求。

对患者的适当评估、适当的处方做法、定期重新评估治疗以及适当的配药和储存是有助于限制阿片类药物滥用的适当措施。

芬朵拉滥用特有的风险

芬朵拉仅用于经黏膜口服。滥用芬朵拉有过量用药和死亡的危险。同时滥用芬朵拉与酒精和其他药物会增加这种风险中枢神经系统镇静剂。

依赖

在慢性阿片类药物治疗过程中，耐受性和身体依赖性都可能产生。耐受性是指需要增加阿片类药物剂量以维持确定的效果，例如镇痛(在没有疾病进展或其他外部因素的情况下)。药物的预期效果和不预期效果都可能产生耐受性，并且不同的效果可能以不同的速率产生耐受性。

身体依赖导致戒断症状在药物突然停药或大量减少剂量后。戒断也可能通过服用含阿片类药物而加速拮抗剂活动(例如,烯丙羟吗啡酮(纳美芬)混合受体激动剂/拮抗剂止痛剂(如戊唑嗪、丁托啡诺、纳布啡)或部分激动剂(如丁丙诺啡)。持续使用阿片类药物数天至数周后，身体依赖才可能达到临床显著程度。

身体依赖阿片类药物的母亲所生的婴儿也会身体依赖，并可能出现呼吸困难和戒断症状[见]特定人群使用]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

危及生命的呼吸抑制

严重的，危及生命的或致命的呼吸抑郁与阿片类药物的使用有关，即使按照建议使用。呼吸抑制，如果不立即发现和治疗，可能导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察、支持措施和使用阿片类拮抗剂，这取决于患者的临床状况[见]过剂量]。阿片类药物引起的呼吸抑制引起的二氧化碳潴留可加剧阿片类药物的镇静作用。

虽然严重的、危及生命的或致命的呼吸抑制在使用芬多拉期间的任何时候都可能发生，但在开始治疗或增加剂量期间风险最大。密切监测患者的呼吸抑制，特别是在开始治疗的前24-72小时内和随后增加芬多拉剂量。

为了降低呼吸抑制的风险，芬多拉的适当剂量和滴定是必要的至关重要的(见剂量和给药方法]。过高估计芬多拉的剂量可导致致命的第一次剂量过量。芬太尼替代任何其他芬太尼产品可能导致致命的过量警告和注意事项]。

芬朵拉可能是致命的个人谁没有开处方和对那些不是阿片类药物耐受性。

即使意外摄入一剂芬太尼，特别是儿童，也可能因芬太尼过量而导致呼吸抑制和死亡。

教育患者和护理人员如何识别呼吸抑制，并强调在已知或怀疑过量服用时立即拨打911或寻求紧急医疗帮助的重要性患者信息]。

阿片类药物可导致与睡眠有关的呼吸障碍，包括中枢睡眠呼吸暂停(CSA)和睡眠相关低氧血症。阿片类药物的使用以剂量依赖的方式增加CSA的风险。对于出现CSA的患者，考虑使用阿片类药物逐渐减少的最佳做法来减少阿片类药物的剂量[见]剂量和给药方法]。

患者获得纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗

与患者和护理人员讨论纳洛酮在阿片类药物过量紧急治疗中的可用性，并评估潜在的需求访问在开始和重新使用芬多拉治疗时，都使用纳洛酮。告知患者和护理人员在各州纳洛酮配药和处方要求或指南允许的情况下获得纳洛酮的各种方法(例如，通过处方，直接从药剂师处，或作为社区项目的一部分)。教育患者和护理人员如何识别呼吸抑制，并强调拨打911或寻求紧急医疗帮助的重要性，即使使用纳洛酮(见)患者咨询信息]。

根据患者用药过量的危险因素，如同时使用中枢神经系统抑制剂、阿片类药物使用障碍史或既往阿片类药物过量，考虑开纳洛酮。过量用药危险因素的存在不应妨碍任何患者对疼痛的适当管理。如果患者有家庭成员(包括儿童)或其他密切接触者有意外摄入或过量风险，也应考虑开纳洛酮处方。如果开了纳洛酮，教育患者和护理人员如何用纳洛酮治疗警告和注意事项，患者咨询信息]。

儿童因意外摄入或接触而过量服用的风险增加

有儿童因误食经黏膜速释芬太尼产品而死亡的报道。

必须告知患者及其护理人员，芬朵拉所含药物的量对儿童可能是致命的。医疗保健提供者和配药药剂师必须明确询问患者或护理人员家中是否有儿童(全职或来访)，并就儿童因无意接触而面临的危险向他们提出建议。

必须指示患者及其护理人员将已使用和未使用的剂量单位放在儿童接触不到的地方。虽然所有单位使用后应立即处理，部分消耗单位代表对儿童的特殊风险。如果一个单位没有被完全消耗，它必须尽快被妥善处理患者咨询信息]。

芬朵拉用药指南提供了芬朵拉正确储存、给药、处置的详细说明，以及芬朵拉用药过量处理的重要说明。鼓励患者完整地阅读这些信息，并给他们一个机会让他们的问题得到回答。

同时使用或停用细胞色素P450 3A4抑制剂和诱导剂的风险

芬多拉与CYP3A4抑制剂合用，如大环内酯物抗生素(例如,红霉素),唑-抗真菌药物(如酮康唑)，和蛋白酶抑制剂(如利托那韦)可能增加芬太尼的血浆浓度并延长阿片类药物不良反应，这可能导致潜在的致命呼吸抑制[见]警告和注意事项]，特别是当芬朵拉达到稳定剂量后加入抑制剂时。同样，芬多拉治疗的患者停用CYP3A4诱导剂，如利福平、卡马西平和苯妥英，可能会增加芬太尼血浆浓度，延长阿片类药物的不良反应。芬多拉治疗的患者在使用芬多拉联合CYP3A4抑制剂或停用CYP3A4诱导剂时，应频繁密切监测患者，并考虑减少芬多拉的剂量，直至达到稳定的药物作用[见]药物的相互作用]。

同时使用芬太拉与CYP3A4诱导剂或停用CYP3A4抑制剂可降低芬太尼血浆浓度，降低阿片类药物的疗效，或可能导致对芬太尼产生身体依赖的患者出现戒断综合征。当芬多拉联合CYP3A4诱导剂或停用CYP3A4抑制剂时，应频繁密切监测患者，如果需要维持足够的镇痛或出现阿片类药物戒断症状，应考虑增加阿片类药物的剂量药物的相互作用]。

与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)同时使用的风险

重度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡可能是芬多拉与其他药物同时使用的结果苯二氮平类药物或其他中枢神经系统抑制剂(如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药、抗焦虑药、安定剂、肌肉松弛剂、全身麻醉剂、抗精神病药、其他阿片类药物、酒精)。由于这些风险，保留这些药物的联合处方，以供其他治疗方案不足的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物同时使用会增加药物相关死亡率的风险。由于阿片类镇痛药与其他中枢神经系统抑制剂具有相似的药理特性，因此有理由认为其风险与阿片类镇痛药相似药物的相互作用]。

如果决定将苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂与阿片类镇痛药同时使用，应规定最低有效剂量和最短同时使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，处方的苯二氮卓或其他中枢神经系统抑制剂的初始剂量低于没有阿片类药物时的指示剂量，并根据临床反应进行滴定。如果已经在服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛药，则开较低的阿片类镇痛药初始剂量，并根据临床反应滴定。密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的体征和症状。

如果有必要同时使用，可考虑开纳洛酮作为阿片类药物过量的紧急治疗[见]剂量和给药方法，警告和注意事项]。

当芬多拉与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精和非法药物)一起使用时，应告知患者和护理人员呼吸抑制和镇静的风险。建议患者在确定同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的影响之前，不要开车或操作重型机械。对患者进行药物使用障碍风险筛查，包括阿片类药物滥用和误用，并警告他们使用额外的中枢神经系统抑制剂(包括酒精和非法药物)可能导致过量使用和死亡[见]药物的相互作用和患者信息]。

用药错误的风险

在处方时，不要以微克/微克为基础将患者从任何其他芬太尼产品转换为芬太尼，因为芬太尼和其他芬太尼产品在微克/微克的基础上并不等同。

芬朵拉不是通用的其他经黏膜立即释放芬太尼(TIRF)制剂的版本。在配药时，在任何情况下都不要用芬多拉处方代替任何其他TIRF配方。其他TIRF制剂与FENTORA不等同。与其他芬太尼产品(包括其他TIRF制剂)相比，芬太尼的药代动力学特征存在实质性差异，这导致芬太尼的吸收速度和程度在临床上存在重要差异。由于这些差异，芬太尼或任何其他芬太尼产品的替代可能导致致命的过量。

除ACTIQ外，没有任何其他芬太尼产品的安全转化指导(注:包括口服、透皮或口服芬太尼)注射用药物的芬太尼的配方)[参见剂量和给药方法]。的refore, for opioid tolerant patients, the initial dose of FENTORA should always be 100 mcg. Individually titrate each patient’s dose to provide adequate analgesia while minimizing side effects [see剂量和给药方法]。

上瘾、滥用和误用

芬多拉含有芬太尼，一种二级管制物质。作为一种阿片类药物，芬多拉使使用者面临成瘾、滥用和误用的风险药物滥用和依赖]。

虽然任何个体的成瘾风险是未知的，但它可能发生在适当处方芬多拉的患者身上。在推荐剂量下，如果药物被误用或滥用，可能会上瘾。

在处方芬朵拉之前，评估每位患者发生阿片类药物成瘾、滥用或误用的风险，并监测所有接受芬朵拉治疗的患者发生这些行为或状况的情况。有个人病史或家族史的患者风险增加药物滥用(包括药物或酒精滥用或成瘾)或精神疾病(例如，重度抑郁症)。然而，这些潜在的风险不应该妨碍对任何特定患者的疼痛进行适当的管理。风险增加的患者可能会被处方阿片类药物，如芬朵拉，但在这类患者中使用，需要对芬朵拉的风险和正确使用进行深入的咨询，并密切监测成瘾、滥用和误用的迹象。考虑在阿片类药物过量的紧急治疗中使用纳洛酮[见]剂量和给药方法，警告和注意事项]。

药物滥用者和有成瘾障碍的人寻求类阿片，并受到刑事转移。在开处方或配发芬多拉时要考虑这些风险。减少这些风险的策略包括以最小的适当剂量开具处方，并建议患者如何妥善处置未使用的药物[见]患者咨询信息]。有关如何防止和检测滥用或转移本产品的信息，请与当地国家专业许可委员会或国家管制物质当局联系。

经黏膜即刻释放芬太尼(TIRF)风险评估与缓解策略(REMS)

因为意外暴露，误用，滥用，成瘾和过量的风险[见药物滥用和依赖]，芬多拉只能通过一个名为TIRF REMS的受限项目获得。根据TIRF REMS，为门诊病人开处方的医疗保健专业人员、门诊病人本身和药房都必须参加该计划。

废物处理及再生基金资源管理系统的主要规定包括:

• 开处方者为门诊使用者必须通过注册和完成培训获得REMS计划的认证。开处方者必须在每次芬朵拉处方中记录阿片类药物耐受性。
• 门诊患者必须参加REMS项目，并且必须对阿片类药物耐受才能接受芬朵拉治疗剂量和给药方法]。
• 门诊药房必须通过REMS程序认证，并验证每个FENTORA处方的阿片类药物耐受性文件。
• 住院病人药店必须通过REMS项目认证，并制定政策和程序，以验证住院期间需要芬朵拉的住院患者的阿片类药物耐受性。
• 批发商和分销商必须参加REMS计划，并且只向经过认证的药店分销。

进一步的信息，包括认证药房和注册分销商的名单，可通过www.TIRFREMSAccess.com或致电1-866-822-1483获得。

新生儿阿片类戒断综合征

在怀孕期间长期使用芬多拉可导致停药新生儿。新生儿阿片类戒断综合征与成人的阿片类戒断综合征不同，如果不加以识别和治疗，可能会危及生命，需要根据研究人员制定的方案进行管理新生儿学专家。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的迹象并进行相应的处理。建议长期使用阿片类药物的孕妇注意新生儿阿片类药物戒断综合征的风险，并确保提供适当的治疗[见]特定人群使用，患者咨询信息]。

危及生命的呼吸抑制在慢性肺部疾病患者或老年人，病毒质，或虚弱的患者

芬多拉在急性或重度支气管哮喘患者中的应用哮喘在没有监护或没有复苏设备的情况下是禁忌的。

慢性肺病患者

芬多拉治疗的患者明显慢性阻塞性肺疾病或肺心病以及呼吸储备明显减少的人，缺氧，血碳酸过多症，或已有的呼吸抑制，呼吸动力下降的风险增加，包括呼吸暂停即使在推荐剂量的情况下(见警告和注意事项]。

老年、恶病质或虚弱患者

危及生命的呼吸抑制更容易发生在老年人身上，恶病的因为与年轻、健康的患者相比，他们的药代动力学或清除率可能发生了改变[见]警告和注意事项]。

密切监测这类患者，特别是在开始和滴定芬朵拉时，以及芬朵拉与其他抗抑郁药物合用时呼吸(见警告和注意事项]。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

血清素综合征伴随血清素能药物的使用

的情况下5 -羟色胺芬朵拉与血清素能药物同时使用期间，有可能危及生命的综合征的报道。血清素能药物包括选择性血清素再摄取血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，三环类抗抑郁药(TCAs)，曲坦类药物，5-HT3受体拮抗剂，影响血清素能的药物神经递质系统(例如，米氮平，曲唑酮，曲马多)，某些肌肉松弛剂(例如，环苯扎林，甲他龙)，以及损害新陈代谢药物的相互作用]。这可能发生在推荐剂量范围内。

血清素综合征的症状可能包括精神状态改变(如躁动、幻觉、昏迷)、自主神经不稳定(如:心动过速，不稳定血压,高热)，神经肌肉异常(如反射性亢进、不协调、僵硬)和/或胃肠症状(如恶心、呕吐、腹泻)。症状通常在合用后数小时至数天内出现，但也可能在此之后出现。如果怀疑血清素综合征，停用芬妥拉。

肾上腺机能不全

阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常是在使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心、呕吐、厌食症，疲劳，虚弱，头晕，和低血压。如怀疑肾上腺功能不全，应尽快通过诊断检测确认诊断。如果诊断为肾上腺功能不全，用生理皮质类固醇的替代剂量。切断病人的阿片类药物，让肾上腺功能恢复并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。其他阿片类药物可以尝试，因为一些病例报告使用不同的阿片类药物而没有肾上腺功能不全复发。现有的信息并没有确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

严重低血压

芬朵拉可能引起严重低血压包括直立性低血压和晕厥在流动病人中。由于血容量减少或同时服用某些中枢神经系统抑制剂(如吩噻嗪类或全身麻醉剂)，患者维持血压的能力已经受到损害，则风险增加[见]药物的相互作用]。在开始或滴定芬多拉剂量后监测这些患者是否有低血压的迹象。在患有循环冲击，芬朵拉可能引起血管舒张这可以进一步减少心输出量还有血压。循环性休克患者避免使用芬多拉。

颅内压升高、脑肿瘤、头部损伤或意识受损患者使用的风险

对于可能易受CO2滞留颅内效应影响的患者(例如，有颅内压升高或脑肿瘤的患者)，FENTORA可能会降低呼吸驱动，由此产生的CO2滞留可进一步增加颅内压。监测这类患者的镇静和呼吸抑制迹象，特别是当开始使用芬多拉治疗时。

阿片类药物也可能模糊患者的临床过程头部受伤。意识受损或昏迷患者避免使用芬多拉。

胃肠道疾病患者使用的风险

芬妥拉是已知或疑似胃肠道梗阻患者的禁忌症，包括麻痹性肠梗阻。

芬太尼中的芬太尼可能引起Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可引起血清增高淀粉酶。监测患有胆呼吸道疾病，包括急性胰腺炎加重症状

癫痫性疾病患者癫痫发作风险增加

芬太尼中的芬太尼可能增加癫痫发作的频率癫痫疾病，并可能增加与癫痫发作相关的其他临床环境中发生癫痫发作的风险。监测有以下病史的患者癫痫发作芬朵拉治疗期间癫痫发作控制恶化。

驾驶和操作机械的风险

FENTORA可能会损害进行潜在危险活动(如驾驶汽车或操作机械)所需的精神或身体能力。警告患者不要开车或操作危险的机器，除非他们能耐受芬朵拉的作用，并知道他们对药物的反应。

心脏疾病

静脉注射芬太尼可能产生心动过缓。因此，缓发性心律失常患者慎用芬多拉。

应用现场反应

在临床试验中，10%的患者发生了应用部位反应，范围从感觉异常来溃疡还有流血[见不良反应]。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南)。

未使用和已使用FENTORA的储存和处置[见用药指南/使用说明]。

由于与意外摄入、误用和滥用相关的风险，建议患者安全存放芬多拉，远离儿童的视线和触及范围，并存放在其他人(包括家庭访客)无法进入的地方[见]警告和注意事项，药物滥用和依赖]。告知患者，不安全使用芬多拉可能会对家中其他人造成致命风险。

告知患者和护理人员，当不再需要药物时，应及时处置。过期、不需要或未使用的芬朵拉应通过从吸塑卡上取下芬朵拉并将未使用的药物冲下厕所(如果没有现成的药物回收选择)来处理。请勿将芬多拉吸塑包装或纸箱冲下厕所。告知患者，他们可以访问www.fda.gov/drugdisposal获取建议通过冲洗处理的药物的完整清单，以及关于处置未使用药物的其他信息。

处理未开封的芬多拉吸塑包装时，不再需要

• 芬朵拉用药指南提供了芬朵拉正确储存、给药、处置的详细说明，以及芬朵拉用药过量处理的重要说明。指导患者完整地阅读这些信息，并提供机会回答他们的问题。
• 如果护理人员需要额外的帮助来处理患者过期后留在家中的过量无法使用的药片，请指示他们拨打梯瓦制药公司的免费电话号码(1-888-483-8279)或向当地寻求帮助DEA办公室。

危及生命的呼吸抑制

告知患者危及生命的呼吸抑制风险，包括在开始使用芬多拉或增加剂量时风险最大，甚至在推荐剂量下也可能发生的信息。

教育患者和护理人员如何识别呼吸抑制，并强调在已知或怀疑过量服用时立即拨打911或寻求紧急医疗帮助的重要性警告和注意事项]。

患者获得纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗

与患者和护理人员讨论纳洛酮在阿片类药物过量的紧急治疗中的可用性，无论是开始使用芬朵拉治疗还是重新使用芬朵拉治疗。告知患者和护理人员在各州纳洛酮配药和处方要求或指南允许的情况下获得纳洛酮的各种方式(例如，通过处方，直接从药剂师处，或作为社区项目的一部分)[见]剂量和给药方法，警告和注意事项]。

教育病人和护理人员如何识别药物过量的症状和体征。

向患者和护理人员解释，纳洛酮的影响是暂时的，在所有已知或怀疑阿片类药物过量的情况下，他们必须立即拨打911或寻求紧急医疗帮助，即使服用纳洛酮[见]过剂量]。

如果开了纳洛酮，还应建议患者和护理人员:

• 在阿片类药物过量的情况下如何使用纳洛酮治疗
• 告诉家人和朋友他们的纳洛酮，并把它放在家人和朋友在紧急情况下可以使用的地方
• 阅读纳洛酮附带的患者信息(或其他教育材料)。强调在阿片类药物紧急情况发生之前这样做的重要性，这样患者和护理人员就会知道该怎么做。

意外摄入增加儿童用药过量和死亡的风险

• 医疗保健提供者和配药药剂师必须明确询问患者或护理人员家中是否有儿童(全职或来访)，并就儿童因无意接触而面临的危险向他们提出建议[见]警告和注意事项]。
• 告知患者，特别是儿童误食，可能导致呼吸抑制或死亡警告和注意事项]。
• 指导患者采取措施安全地储存芬多拉，并处置未使用的芬多拉[见剂量和给药方法，患者咨询信息;处置未打开的芬多拉吸塑包装时，不再需要]。
• 指导患者和护理人员将使用过和未使用过的芬多拉放在儿童接触不到的地方[见警告和注意事项]。

与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)的相互作用

告知患者，如果芬朵拉与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)同时使用，可能会发生潜在的致命的附加效应，除非在卫生保健提供者的监督下，否则不要同时使用这些药物[见]警告和注意事项，药物的相互作用]。

上瘾、滥用和误用

告知患者芬多拉的使用，即使按照建议服用，也可能导致成瘾、滥用和误用，从而导致用药过量和死亡[见]警告和注意事项]。指导患者不要与他人共用芬朵拉，并采取措施保护芬朵拉免遭盗窃或滥用。

经黏膜速释芬太尼(TIRF) REMS

芬太尼只能通过一个被称为经黏膜立即释放芬太尼(TIRF) REMS的限制项目获得[见]警告和注意事项]。告知病人下列需要注意的事项:

• 门诊病人必须参加REMS项目
• 患者必须对阿片类药物耐受才能接受芬朵拉

芬朵拉只能从参与该计划的认证药店购买。因此，请向患者提供电话号码和网站，以便了解如何获取产品。

药店、门诊病人和给门诊病人开处方的医疗保健专业人员都必须参加该计划。住院药房必须制定政策和程序，以核实住院期间需要芬朵拉的住院患者的阿片类药物耐受性[见]警告和注意事项]。

5 -羟色胺综合征

告知患者，阿片类药物可能会导致一种罕见但可能危及生命的疾病，这种疾病是由同时服用5 -羟色胺类药物引起的。警告患者血清素综合征的症状，如果出现症状，立即就医。指导患者告知他们的医疗保健提供者，如果他们正在服用，或计划服用血清素能药物[见警告和注意事项，药物的相互作用]。

摩交互

告知患者在使用任何抑制单胺氧化酶的药物时避免服用芬多拉。患者在服用芬多拉时不应开始使用MAOIs[见]警告和注意事项;药物的相互作用]。

肾上腺机能不全

告知患者阿片类药物可能导致肾上腺功能不全，这是一种潜在的危及生命的疾病。肾上腺功能不全可表现为非特异性症状和体征，如恶心、呕吐、厌食、疲劳、虚弱、头晕和低血压。如果患者出现上述一系列症状，建议他们寻求医疗救助警告和注意事项]。

重要的管理说明

(见剂量和给药方法]

• 指导患者不要服用芬多拉剧烈的疼痛，术后疼痛，受伤引起的疼痛，头痛，偏头痛或任何其他短期疼痛，即使他们已经服用了其他阿片类镇痛药。
• 指导患者阿片类药物耐受性的含义，以及FENTORA仅用于需要around-theÂclock阿片类药物的疼痛患者，这些患者已经对阿片类药物产生耐受性，并且在突破性疼痛发作时需要额外的阿片类药物治疗。
• 指导患者，如果他们没有按计划(24小时)服用阿片类药物，他们不应该服用芬朵拉。
• 指导患者，滴定期是唯一可以服用超过一片片以达到所需剂量的时期(例如，200微克剂量服用两片100微克片)。
• 指导患者，如果突破性疼痛发作在30分钟后仍未缓解，他们可以只额外服用一次芬多拉，剂量相同。因此，对于任何突破性疼痛发作，患者最多应服用两剂芬多拉。
• 指示患者必须等待至少4小时才能用芬朵拉治疗另一次突破性疼痛发作。
• 指示患者不要共用芬朵拉，与他人共用芬朵拉可能导致其他个体因过量服用而死亡。
• 让患者知道芬多拉含有芬太尼，芬太尼是一种强效止痛药，类似于氢吗啡酮、美沙酮、吗啡、羟考酮和羟吗啡酮。
• 指导患者在准备使用芬朵拉之前不要打开泡罩，一旦从泡罩包装中取出片剂，不要将片剂存放在药片盒等临时容器中。
• 指导患者芬妥拉片不可整片吞下;这将降低药物的有效性。药片应放在脸颊还有口香糖摩尔牙齿或舌下，并允许溶解。30分钟后，如果药片残留，患者可将其与一杯水一起吞下。
• 警告患者，如果突破性疼痛没有减轻或恶化后，服用芬多拉与他们的医生交谈。
• 指导患者严格按照医生的处方使用芬多拉，不要服用超过处方的次数。
• 每次给药时，为患者及其护理人员提供用药指南，因为可能会有新的信息。

低血压

告知患者芬多拉可能引起直立性低血压和晕厥。指导患者如何识别低血压的症状，以及当低血压发生时如何降低严重后果的风险(例如，坐下或躺下，小心地从坐着或躺着的姿势站起)[见]警告和注意事项]。

速发型过敏反应

告诉病人速发型过敏反应已被报道含有芬多拉的成分。建议患者如何识别这种反应以及何时寻求医疗救助[见]禁忌症，不良反应]。

怀孕

新生儿阿片类戒断综合征

告知患者长期使用芬多拉可导致新生儿阿片类药物戒断综合征，如果不及时发现和治疗，可能危及生命[见]警告和注意事项，特定人群使用]。

Embryo-Fetal毒性

告知女性患者芬朵拉可能造成胎儿伤害的生殖潜能，并告知医疗保健提供者已知或怀疑怀孕的情况[见]特定人群使用，临床前毒理学]。

泌乳

建议哺乳期母亲监测婴儿是否嗜睡(比平时更多)、呼吸困难或四肢无力。指导哺乳期母亲如果注意到这些迹象，立即寻求医疗护理[见]特定人群使用]。

不孕不育

告知患者长期使用阿片类药物可能导致生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆特定人群使用]。

驾驶或操作重型机械

告知患者芬朵拉可能会损害进行潜在危险活动的能力，如驾驶汽车或操作重型机械。建议患者在不知道对药物的反应之前不要做这些事情警告和注意事项]。

便秘

告知患者严重便秘的可能性，包括管理指导和何时就医[见]不良反应，临床药理学]。用药指南:www.tevausa.com/medguides FENT-0XX

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

芬太尼被评估致癌在104周的大鼠研究和6个月的Tg研究中。交流转基因老鼠的研究。在大鼠中，雄性大鼠皮下注射高达50微克/千克的剂量，雌性大鼠皮下注射高达100微克/千克的剂量，未观察到与治疗相关的肿瘤(根据AUC比较，剂量分别相当于单个人每次疼痛剂量800微克的2.3倍和3.4倍)。在26周的转基因小鼠模型(Tg.AC)中，外用剂量高达50 mcg/剂量/天，未观察到治疗相关肿瘤的发生增加。

诱变

枸橼酸芬太尼在鼠伤寒沙门氏菌或鼠伤寒沙门氏菌的Ames反向突变试验中没有致突变性大肠杆菌，或者鼠标淋巴瘤诱变化验。在小鼠体内微核实验中，枸橼酸芬太尼不具有致裂性。

生育能力受损

在一项生育研究中，雌性大鼠在与未经处理的雄性交配前14天皮下注射芬太尼，剂量高达300微克/千克，未观察到对雌性生育能力的影响。根据AUC比较，300 mcg/kg剂量下的全身暴露约为单个人每次疼痛发作800 mcg剂量暴露的8.6倍。雄鼠在与未经处理的雌鼠交配前皮下注射芬太尼28天，剂量高达300微克/千克。在300微克/千克时，对精子观察了影响生育力的参数。这些影响包括活动精子百分比下降，精子浓度下降以及异常精子百分比增加。根据AUC比较，在未观察到对生育力有影响的男性中，剂量为100微克/公斤，约为单个人每次疼痛800微克剂量的5.7倍。

芬太尼已被证明在静脉注射剂量为30微克/千克和皮下注射剂量为160微克/千克时，会损害大鼠的生育能力。换算成人体等效剂量表明，这是在芬多拉的人体推荐剂量范围内。

特定人群使用

怀孕

风险概述

怀孕期间长期使用阿片类镇痛药可能导致新生儿阿片类戒断综合征警告和注意事项]。芬多拉用于孕妇的现有数据不足以说明与药物相关的重大出生缺陷风险流产。

在动物生殖研究中，在人体推荐剂量范围内，芬太尼对器官发生期间怀孕的大鼠具有杀胚胎作用。当在怀孕期间通过哺乳期给怀孕大鼠芬太尼时，在人类推荐剂量范围内的剂量导致幼鼠存活率降低。在迄今为止完成的动物研究中没有发现畸形的证据数据]。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

怀孕期间出于医疗或非医疗目的长期使用阿片类镇痛药可导致新生儿身体依赖和出生后不久的新生儿阿片类戒断综合征。

新生儿阿片类药物戒断综合征表现为易怒，多动异常的睡眠模式，高分贝的哭声，地震呕吐、腹泻和体重增加失败。新生儿戒断症状通常发生在出生后的第一天。新生儿阿片类戒断综合征的持续时间和严重程度可能有所不同。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的症状并进行相应处理[见]警告和注意事项]。

分娩或分娩

阿片类药物穿过胎盘，可能对新生儿产生呼吸抑制和心理生理影响。阿片类拮抗剂，如纳洛酮，必须可用于逆转阿片类药物引起的新生儿呼吸抑制。芬妥拉不建议孕妇在分娩期间或分娩前使用，当其他镇痛技术更合适时。阿片类镇痛药，包括芬妥拉，可以通过暂时减少子宫收缩的强度、持续时间和频率来延长产程。然而，这种影响是不一致的，可能被增加的比率所抵消颈扩张这往往会缩短劳动时间。监测分娩期间暴露于阿片类镇痛药的新生儿是否有过度镇静和呼吸抑制的迹象。

数据

人类的数据

急性静脉注射或硬膜外分娩时服用芬太尼，新生儿呼吸或神经系统抑郁症并不比未经治疗的母亲的婴儿更频繁。

短暂的新生儿肌肉发达的在母亲静脉注射芬太尼治疗的婴儿中观察到刚性。

动物的数据

芬太尼(25、50或100 mcg/kg)分别皮下注射于器官发生期(妊娠日、GD6 - 17日)。在100微克/千克剂量下观察到母体毒性和胎儿体重下降，但在研究中未发现致畸性(根据AUC比较，100微克/千克剂量相当于单个人每次疼痛800微克剂量的1.4倍)。在器官发生期间(妊娠期6-18)，芬太尼(50、100或250 mcg/kg)也被皮下注射。剂量>100 mcg/kg时，母体出现毒性。该研究未发现致畸性(根据AUC比较，250微克/千克剂量相当于单个人每次疼痛800微克剂量的7.5倍)。

芬太尼在妊娠第6至18天静脉注射剂量为30微克/千克(以mg/m²为基础的芬太尼剂量为800微克/千克的0.4倍)和皮下注射剂量为160微克/千克(以mg/m²为基础的芬太尼剂量为800微克/千克的芬太尼剂量的2倍)对怀孕大鼠具有杀胚胎作用。没有证据表明有致畸性。

在一项已发表的研究中，怀孕的大鼠从繁殖前2周开始到整个怀孕期间，通过皮下植入渗透微型泵连续给予10、100或500微克/公斤/天剂量的芬太尼，没有报告任何畸形或对胎儿不利的证据。以mg/m²为基础，高剂量约为每次疼痛发作800 mcg FENTORA人剂量的6倍，产生的平均稳态血浆水平约为800 mcg FENTORA人给药后观察到的平均Cmax的5倍。

在一项产后发育研究中，怀孕大鼠从妊娠第6天到哺乳期第20天皮下注射芬太尼(25、50、100和400 mcg/kg)。剂量>100 mcg/kg时，母体出现毒性。>100 mcg/kg时，幼犬生长减慢，发育指标延迟。出生时的活仔数/窝仔数没有差异，但在ld4时，400 mcg/kg的幼犬存活率降至48%，到ld21时，100和400 mcg/kg的幼犬存活率分别降至30%和26%。哺乳期间，F1幼崽出现芬太尼相关的临床症状(活动减少、皮肤摸起来冷、死气沉沉的外观)，其中以400 mcg/kg组最为明显。在整个哺乳期，这组幼崽的体重也显著减少。根据AUC比较，对F1代未见发育毒性的大鼠施用芬太尼的剂量为50微克/千克，大约等于单个人每次疼痛发作800微克的暴露剂量。

泌乳

风险概述

芬太尼存在于母乳中。一项已发表的哺乳研究报告称，芬太尼的相对婴儿剂量为0.024%。然而，没有足够的信息来确定芬太尼对母乳喂养婴儿的影响以及芬太尼对产奶量的影响。

由于潜在的严重不良反应，包括对母乳喂养的婴儿过度镇静和呼吸抑制，建议患者在芬多拉治疗期间不建议母乳喂养。

临床考虑

监测通过母乳接触芬妥拉的婴儿是否有过度镇静和呼吸抑制。当母体停止给予阿片类镇痛药或停止母乳喂养时，母乳喂养的婴儿可出现戒断症状。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

长期使用阿片类药物可能导致具有生殖潜力的女性和男性生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆不良反应，临床药理学，临床前毒理学]。

儿童使用

芬多拉在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

老年使用

在芬多拉临床研究的304例癌症患者中，69例(23%)年龄在65岁及以上。65岁以上的患者倾向于滴定剂量略低于年轻患者。65岁以上的患者报告出现某些不良事件的频率略高，特别是呕吐、便秘和腹痛。因此，在老年患者单独滴注芬多拉时应谨慎，以提供足够的疗效，同时将风险降到最低。

呼吸抑制是接受阿片类药物治疗的老年患者的主要风险，在对阿片类药物不耐受的患者给予大剂量初始剂量或阿片类药物与其他抑制呼吸的药物共同使用后发生。老年患者应缓慢滴定芬多拉的剂量，并密切监测中枢神经系统和呼吸抑制的迹象警告和注意事项]。

芬太尼可通过肾脏大量排泄，肾功能受损的患者发生芬太尼不良反应的风险更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的。

肾或肝损害患者

目前还没有足够的信息来建议在肾功能或肝功能受损的患者中使用芬多拉。芬太尼主要通过人体细胞色素P450 3A4同工酶系统代谢，大部分通过尿液排出。如果在这些患者中使用该药，应谨慎使用，因为芬太尼的肝脏代谢和肾脏排泄。

性

研究了男性和女性阿片类药物耐受的癌症患者对突破性癌症疼痛的治疗。在剂量要求或观察到的不良反应方面均未发现临床相关的性别差异。

比赛

使用FENTORA对race的药代动力学影响尚未进行系统评价。在对健康的日本受试者进行的研究中，全身暴露通常高于在美国受试者中观察到的暴露。

过量

临床表现

急性过量使用FENTORA可表现为呼吸抑制，嗜眠症进入麻木或昏迷状态的;骨骼肌松弛，皮肤又冷又湿，瞳孔收缩，在某些情况下肺水肿，心动过缓，低血压，部分或完全气道阻塞，非典型的打鼾，还有死亡。标志着瞳孔放大而不是减数分裂在过量服用的情况下可能会出现缺氧[见临床药理学]。

药物过量的治疗

如果用药过量，当务之急是重建专利保护气道和辅助或控制机构通风，如有需要。在循环性休克和肺水肿的治疗中采用其他支持措施(包括吸氧和血管加压药物)。心脏骤停或心律失常需要进一步治疗维持生命的技术。

阿片类拮抗剂，如纳洛酮，是阿片类药物过量引起的呼吸抑制的特异性解毒剂。对于芬太尼过量引起的有临床意义的呼吸或循环抑制，给予阿片类拮抗剂。

由于阿片类药物逆转的持续时间预计小于芬太尼在芬多拉中的作用持续时间，因此仔细监测患者，直到可靠地自主呼吸reÂestablished。如果对阿片类拮抗剂的反应是次优的或只是短暂的，根据产品的处方信息给药额外的拮抗剂。

对于身体上依赖阿片类药物的个体，服用推荐的常规剂量的拮抗剂会引起急性戒断综合征。戒断症状的严重程度取决于身体依赖的程度和拮抗剂的剂量。如果决定治疗身体依赖患者的严重呼吸抑制，拮抗剂的施用应谨慎开始，并以小于通常剂量的剂量滴定拮抗剂。

禁忌症

芬妥拉在以下情况禁用:

• 阿片类药物不耐受患者:任何剂量的阿片类药物不耐受患者都可能发生危及生命的呼吸抑制和死亡[见]适应症及用法;警告和注意事项]。
• 明显的呼吸抑制[见警告和注意事项]。
• 急性或术后疼痛，包括头痛/偏头痛和牙齿疼痛，或急性疼痛急诊科(见适应症及用法]。
• 急性或严重支气管哮喘在无监护或没有复苏设备的情况下[见]警告和注意事项]。
• 已知或怀疑胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻(见警告和注意事项]。
• 已知对芬太尼或芬太拉成分过敏(如过敏反应)[见]不良反应]。

临床药理学

作用机制

芬太尼是一种阿片类激动剂，其主要治疗作用是镇痛。

药效学

对中枢神经系统的影响

虽然芬太尼已知是一种阿片受体激动剂，但其镇痛作用的确切机制尚不清楚。特异性中枢神经系统阿片受体内生具有类阿片活性的化合物在整个大脑和脊髓并在这种药物的镇痛作用中发挥作用。芬太尼通过直接作用于脑干呼吸中心。呼吸抑制包括脑干对二氧化碳增加和电刺激的反应性降低。

芬太尼甚至在完全黑暗的情况下也会引起瞳孔缩小。小瞳孔是阿片类药物过量的迹象，但并非如此特殊的(例如，脑桥病变出血性或缺血性起源可能产生类似的结果)。在过量服用的情况下，由于缺氧，可以看到明显的瞳孔缩小而不是瞳孔缩小。

对胃肠道和其他平滑肌的影响

芬太尼会导致运动能力下降，并导致平滑肌语气腔的胃和在十二指肠。在食物的消化小肠是延迟和推进收缩减少。推进蠕动波在结肠是减少，而张力可能增加到痉挛的地步，导致便秘。阿片类药物引起的其他作用可能包括胆胰分泌减少、Oddi括约肌痉挛和血清淀粉酶短暂升高。

对心血管系统的影响

芬太尼可引起外周血管舒张，导致直立性低血压或晕厥。的表现组胺释放和/或外周血管舒张可能包括瘙痒，潮红，眼睛发红，出汗，和/或直立性低血压。

对内分泌系统的影响

阿片激动剂已被证明对激素分泌有多种影响。阿片类药物抑制促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌;皮质醇,促黄体激素(LH)。它们也会刺激催乳激素，生长激素(GH)分泌和胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素[见不良反应]。促甲状腺激素(TSH)已被证明受到阿片类药物的抑制和刺激。

长期使用阿片类药物可能影响下丘脑-垂体性腺的轴，导致雄激素可能表现为低的缺陷性欲，阳痿，勃起功能障碍，闭经,或不孕不育。阿片类药物在临床综合征中的因果作用性腺机能减退是未知的，因为在迄今为止进行的研究中，可能影响性腺激素水平的各种医疗、身体、生活方式和心理压力因素尚未得到充分控制[见?不良反应]。

对免疫系统的影响

阿片类药物已被证明对大脑的成分有多种影响免疫系统体外和动物模型。这些发现的临床意义尚不清楚。总的来说，阿片类药物的影响似乎是适度的免疫抑制。

Concentration-Efficacy关系

芬太尼的镇痛作用与药物的血液水平有关，如果适当考虑到进入和退出中枢神经系统的延迟(这个过程有3到5分钟的半衰期)。

一般来说，有效浓度和发生毒性的浓度随着对任何和所有阿片类药物耐受性的增加而增加。耐受性的发展速度在个体之间差别很大[见剂量和给药方法]。

由于疼痛加重、新疼痛综合征的发生和/或镇痛耐受性的发展，芬太尼对任何个体患者的最低有效镇痛浓度可能随着时间的推移而增加剂量和给药方法]。

浓度-不良反应关系

芬太尼血浆浓度增加与剂量相关阿片类药物不良反应(如恶心、呕吐、中枢神经系统反应和呼吸抑制)频率增加之间存在关系。在阿片类药物耐受患者中，这种情况可能会随着阿片类药物相关不良反应耐受的发展而改变[见]剂量和给药方法]。

呼吸系统

所有阿片受体激动剂，包括芬太尼，产生剂量依赖性呼吸抑制。接受慢性阿片类药物治疗的患者对呼吸抑制和其他阿片类药物作用产生耐受性，其呼吸抑制的风险较低。呼吸抑制作用的高峰可在口服经黏膜枸橼酸芬太尼产品开始后15至30分钟出现，并可能持续数小时。

即使在推荐剂量下也可能发生严重或致命的呼吸抑制。虽然在临床试验中未观察到经黏膜口服芬太尼产品，但大剂量静脉注射芬太尼可能通过引起呼吸肌肉僵硬而干扰呼吸警告和注意事项]。

药物动力学

芬太尼表现出线性药代动力学。服用芬太尼后，全身芬太尼暴露量在100至800微克剂量范围内以近似剂量正比的方式线性增加。

吸收

口服芬太尼后，芬太尼很容易吸收，绝对生物利用度为65%。芬朵拉的吸收主要来自于口腔黏膜的初始吸收，通常在口腔给药后一小时内静脉采样后达到血药浓度峰值。给药总剂量的大约50%经黏膜吸收并全身吸收。其余一半的总剂量被吞下，并经历了更长的时间吸收胃肠道。

在一项比较FENTORA和ACTIQ(口服经黏膜柠檬酸芬太尼)的绝对生物利用度和相对生物利用度的研究中，芬太尼的吸收速度和程度有很大差异(FENTORA暴露量约为30%)(表5)。

表5:芬妥拉或ACTIQ治疗成人受试者的药代动力学参数*

药动学参数(平均值)	芬多拉400微克	ACTIQ 400 mcg(调整剂量)***
绝对生物利用度	65%±20%	47%±10.5%
经黏膜吸收的部分	48%±31.8%	22%±17.3%
达峰时间(分钟)* *	46.8 (20 - 240)	90.8 (35 - 240)
Cmax (ng / mL)	1.02±0.42	0.63±0.21
AUC0-tmax•人力资源(ng / mL)	0.40±0.18	0.14±0.05
AUC0-inf•人力资源(ng / mL)	6.48±2.98	4.79±1.96
*基于静脉血样本。 ** Tmax数据以中位数(范围)表示。 ***ACTIQ数据调整剂量(800 mcg至400 mcg)。

同样，在另一项生物利用度研究中，与Actiq相比，芬多拉给药后暴露也更高(约50%)。

由于不同的药,措施的暴露(Cmax、AUC0-tmax AUC0-inf)与一个给定的剂量的芬太尼与FENTORA ACTIQ相比大幅提高(见图1)。因此,必须注意切换时病人从一个产品到另一个(见剂量和给药方法和警告和注意事项]。图1包括一个插入，其中显示了平均血浆浓度与6小时的时间曲线。的垂直线表示FENTORA的中位数Tmax。

图1:健康受试者单剂量芬妥拉和ACTIQ后的平均血浆浓度与时间曲线

调整ACTIQ数据剂量(800 mcg至400 mcg)。

平均药代动力学参数见表6。平均血浆浓度与时间的关系如图2所示。

表6:健康受试者单次100,200,400和800 mcg剂量后的药代动力学参数*

药动学参数(mean±SD)	100微克	200微克	400微克	800微克
Cmax (ng / mL)	0.25±0.14	0.40±0.18	0.97±0.53	1.59±0.90
最大时间，分钟**(范围)	45.0 (25.0 - 181.0)	40.0 (20.0 - 180.0)	35.0 (20.0 - 180.0)	40.0 (25.0 - 180.0)
AUC0-inf•人力资源(ng / mL)	0.98±0.37	2.11±1.13	4.72±1.95	9.05±3.72
AUC0-tmax•人力资源(ng / mL)	0.09±0.06	0.13±0.09	0.34±0.23	0.52±0.38
T½小时* *	2.63 (1.47 - 13.57)	4.43 (1.85 - 20.76)	11.09 (4.63 - 20.59)	11.70 (4.63 - 28.63)
*基于静脉采样。 ** Tmax数据以中位数(范围)表示。

图2:健康受试者单次100,200,400和800 mcg芬多拉后的平均血药浓度与时间曲线

停留时间(定义为口腔给药后片剂完全崩解所需的时间长度)似乎不影响芬太尼的早期全身暴露。

在一组有(N = 8)和没有粘膜炎(N = 8)的患者中研究了粘膜炎(1级)对FENTORA药代动力学特征的影响。服用200微克的单片，然后在适当的时间间隔取样。表7给出了平均汇总统计量(括号中的标准差，使用range的期望tmax)。

表7:粘膜炎患者的药代动力学参数

病人的状况	Cmax (ng / mL)	达峰时间(分钟)	AUC0-tmax•人力资源(ng / mL)	AUC0-8•人力资源(ng / mL)
粘膜炎	1.25±0.78	25.0 (15 - 45)	0.21±0.16	2.33±0.93
没有粘膜炎	1.24±0.77	22.5 (10 - 121)	0.25±0.24	1.86±0.86

舌下片剂放置后，芬太尼的全身暴露(通过AUC和Cmax测量)与口腔片剂放置后的全身暴露相当。

分布

芬太尼是高度亲脂性的。芬太尼血浆蛋白结合率为80-85%。主要结合蛋白为α -1-酸性糖蛋白，白蛋白和脂蛋白也有一定作用。稳态平均口腔分布容积(Vss/F)为25.4 L/kg。

消除

新陈代谢

口腔给药后的代谢途径尚未在临床研究中得到表征。芬太尼血浆浓度的逐渐下降是由于芬太尼在组织中的吸收和肝脏中的生物转化。芬太尼在肝脏和肠粘膜通过细胞色素P450 3A4异构体代谢为去芬太尼。在动物实验中，未发现诺芬太尼具有药理活性药物的相互作用]。

排泄

口腔给药后芬太尼的处置在质量平衡研究中尚未被描述。芬太尼主要(超过90%)通过生物转化为n -脱烷基和羟基化的无活性代谢物而被消除。不到7%的给药剂量以不变的形式随尿液排出，只有约1%以不变的形式随粪便排出。代谢物主要通过尿液排出，粪便排泄作用较小。

静脉给药后芬太尼的总血浆清除率约为42 L/h。

性

女性的系统性暴露高于男性(平均Cmax和AUC值分别高出约28%和22%)。观察到的男女之间的差异很大程度上归因于体重的差异。

比赛

在对健康的日本受试者进行的研究中，全身暴露通常高于在美国受试者中观察到的暴露(平均Cmax和AUC值分别高出约50%和20%)。观察到的差异很大程度上归因于日本受试者的平均体重低于美国受试者(57.4公斤对73公斤)。

临床研究

FENTORA的疗效在一项双盲、安慰剂对照、交叉研究中得到证实，该研究针对阿片类药物耐受的癌症和突破性疼痛患者。认为阿片类药物耐受的患者是那些每天口服吗啡至少60毫克，透皮芬太尼至少25微克/小时，每天口服羟考酮至少30毫克，每天口服氢吗啡酮至少8毫克，或每天服用另一种阿片类药物等镇痛剂量，持续一周或更长时间的患者。

在这项试验中，患者以开放标签的方式滴定到成功剂量的FENTORA。一个成功的剂量被定义为患者获得足够的镇痛和可耐受的副作用的剂量。确定成功剂量的患者被随机分配到10个治疗序列中，其中7个是芬多拉的成功剂量，3个是安慰剂。患者在每次突破性疼痛发作时使用一片研究药物(芬多拉或安慰剂)。

患者对疼痛强度进行评估，疼痛程度从0=无疼痛到10=最严重的疼痛。每次突破性疼痛发作时，首先评估疼痛强度，然后进行治疗。然后在给药后15、30、45和60分钟测量疼痛强度(0-10)。距离基线15分钟和30分钟疼痛强度评分的差异总和(SPID30)是主要的疗效衡量指标。

65%进入研究的患者在滴定阶段获得了成功的剂量。成功剂量分布见表8。中位剂量为400微克。

表8:芬多拉初始滴定后的成功剂量

FENTORA剂量	n (%) (N = 80)
100微克	13 (16)
200微克	11 (14)
400微克	21 (26)
600微克	10 (13)
800微克	25 (31)

芬多拉治疗的LS平均(SE) SPID30为3.0(0.12)，而安慰剂治疗的LS平均(SE) SPID30为1.8(0.18)。

图3:双盲治疗期间各时间点的平均疼痛强度差(PID)

患者信息

FENTORA®
(fen-tor-a)
(芬太尼)含片

重要的是:

不要使用芬朵拉，除非你经常使用另一种阿片类止痛药，至少持续一周或更长时间，你的身体已经习惯了这些药物(这意味着你是阿片类药物耐受性)。您可以询问您的医疗保健提供者是否对阿片类药物耐受。

将芬朵拉放在远离儿童的安全地方。

如果出现以下情况，请立即寻求紧急帮助:

• 一个孩子服用芬朵拉。芬朵拉会导致服用过量的儿童死亡。
• 没有处方芬多拉的成年人使用它。
• 一个还没有二十四小时服用阿片类药物的成年人，使用FENTORA。

这些都是可能导致死亡的医疗紧急情况。如果可能的话，试着从口腔中取出芬朵拉。

FENTORA是:

• 一种含有阿片类药物(麻醉)，用于治疗患有癌症的成年人的突破性疼痛，这些人已经24小时常规服用其他阿片类止痛药来治疗癌症疼痛。只有在您一直服用其他阿片类止痛药并且您的身体已经习惯它们(您是阿片类药物耐受性)之后才开始芬朵拉。如果您对阿片类药物不耐受，请勿使用芬朵拉。
• 一种阿片类止痛药，可能会让你有过量服用和死亡的风险。即使你按照处方正确服用了剂量，你也有阿片类药物成瘾、滥用和误用的风险，这可能导致死亡。

关于芬多拉的重要信息:

• 如果您服用过多(过量)，请立即寻求紧急帮助或拨打911。当你第一次开始服用芬朵拉时，当你的剂量改变时，或者如果你服用过量(过量)，可能会发生严重的危及生命的呼吸问题，可能导致死亡。向你的医疗保健提供者咨询纳洛酮，这是一种用于紧急治疗阿片类药物过量的药物。
• 芬朵拉与其他可能让你昏昏欲睡的药物一起服用，比如其他止痛药、抗抑郁药、安眠药、抗焦虑药、抗组胺药或服用镇定剂、酒精或街头毒品会导致严重的嗜睡、意识不清、呼吸困难、昏迷甚至死亡。
• 永远不要把你的芬朵拉给别人。他们可能会死于服药。出售或赠送芬朵拉是违法的。
• 将FENTORA安全存放，远离儿童的视线和接触范围，并放置在其他人(包括访客)无法进入的位置。
• 如果你停止24小时服用治疗癌症疼痛的阿片类止痛药，你必须停止使用芬朵拉。你可能对阿片类药物不再耐受。和你的医疗保健提供者谈谈如何治疗你的疼痛。
• 芬太尼只能通过一个名为经黏膜立即释放芬太尼(TIRF)风险评估和缓解策略(REMS)的项目获得。要接收芬朵拉，您必须:
  • 和你的医疗保健提供者谈谈
  • 了解芬朵拉的益处和风险
  • 同意所有指示
  • 签署病人登记表
• 芬朵拉只在属于TIRF REMS的药店有售。您的医疗保健提供者可以帮助您找到离家最近的药房，您可以在那里配药。
• 在服用其他可能让你昏昏欲睡的药物时要非常小心，比如其他止痛药、抗抑郁药、安眠药、抗焦虑药、抗组胺药或镇定剂。
• 了解你服用的药物。当你得到一种新药时，保留一份清单给你的医疗保健提供者和药剂师看。

如果出现以下情况，不要服用芬妥拉:

• 你对阿片类药物不耐受。阿片类药物耐受意味着你已经24小时服用其他阿片类止痛药至少一周或更长时间，你的身体已经习惯了这些药物。
• 你有严重的哮喘、呼吸困难或其他肺部问题。
• 你有肠堵塞或胃或肠狭窄。
• 你对芬朵拉的任何成分都过敏。芬朵拉的完整成分列表见本用药指南的末尾。
• 你有短期的疼痛，你希望在几天内消失，比如:
  • 术后疼痛
  • 头痛或偏头痛
  • 牙齿疼痛

在服用芬妥拉之前，如果您有以下病史，请告知您的医疗保健提供者:

呼吸困难或肺部问题，如哮喘，喘息或呼吸短促

• 精神问题[包括重度抑郁症，精神分裂症或幻觉(看到或听到不存在的东西)]
• 头部受伤，癫痫发作
• 小便问题
• 心率缓慢或其他心脏问题
• 肝、肾、甲状腺问题
• 低血压
• 胰腺或胆囊问题
• 滥用街头药物或处方药、酗酒、阿片类药物过量或精神健康问题

如果你是:告诉你的医疗保健提供者:

• 怀孕的怀孕或计划怀孕的怀孕期间长期使用芬多拉可能会导致新生儿出现戒断症状，如果不及时发现和治疗，可能会危及生命。
• 母乳喂养。芬朵拉会进入母乳，可能会伤害你的宝宝。
• 住在有小孩或有人滥用街头药物或处方药的家庭中。
• 服用处方非处方药、维生素或草药补充剂。芬朵拉与某些其他药物一起服用可能会导致严重的副作用，甚至可能导致死亡。

服用芬朵拉时:

• 不要改变你的剂量。严格按照医疗保健提供者的处方服用芬妥拉。
• 您的医疗保健提供者将更改剂量，直到您和您的医疗保健提供者找到适合您的剂量。
• 请参阅本用药指南末尾的详细使用说明，了解如何使用FENTORA。
• 整片使用。
• 请勿压碎、分裂、吸吮或咀嚼芬朵拉片剂，或将片剂整个吞下。你的突破性癌症疼痛将得到更少的缓解。
• 使用后等待30分钟。如果你的嘴里还有芬朵拉片剂，你可以喝一杯水来帮助你吞下剩下的药。
• 对于每一次突破性癌痛发作，你不能使用超过2剂芬多拉。
• 使用1剂芬多拉治疗一次突破性癌痛。
• 如果您的突破性癌症疼痛在服用第一剂芬朵拉30分钟后没有好转，您只能按照您的医疗保健提供者的指示再使用一剂芬朵拉。
• 如果您的突破性疼痛在第二次服药后没有好转，请致电您的医疗保健提供者寻求指导。此时不要再使用其他剂量的芬多拉。
• 等待至少4小时后再用芬朵拉治疗突破性癌痛的新发作。
• 如果您只需要在一次突破疼痛发作时服用一剂芬朵拉，则必须在该剂量后等待4小时才能在一次新的突破疼痛发作时服用一剂芬朵拉。
• 如果您需要使用2剂芬朵拉治疗一次突破性疼痛，您必须在第二次剂量后等待4小时才能服用芬朵拉治疗一次新的突破性疼痛。
• 在使用芬朵拉的同时，继续服用阿片类止痛药是很重要的。
• 如果您的芬朵拉剂量不能缓解您突破性的癌症疼痛，请咨询您的医疗保健提供者。您的医疗保健提供者将决定您的芬多拉剂量是否需要改变。
• 如果你每天有超过4次突破性癌症疼痛发作，请咨询你的医疗保健提供者。你的24小时阿片类止痛药的剂量可能需要调整。
• 如果在药片完全溶解之前，你开始感到头晕、胃部不适或非常困倦，用清水漱口随地吐痰将药片的剩余碎片立即放入水槽或马桶中。冲洗水槽或冲洗马桶，以处理任何剩余的药片碎片。
• 在没有与您的医疗保健提供者交谈之前，不要停止服用芬多拉。你可能会因为不舒服的戒断症状而生病，因为你的身体已经习惯了这些药物。身体依赖不同于吸毒成瘾。
• 停止服用或不再需要芬多拉片剂后，请参阅“当不再需要芬多拉片剂时，我应该如何处理未使用的芬多拉片剂?”妥善处理芬朵拉。
• 处理过期、不需要或未使用的FENTORA时，请将产品从吸塑卡上取下，并立即冲下厕所(如果没有现成的药物回收选项)。请访问www.fda.gov/drugdisposal获取关于处置未使用药品的更多信息。
• 不驾驶或操作重型机械，直到您了解芬朵拉对您的影响。芬朵拉会让你困倦、头晕或头昏。
• 不饮酒或使用含有酒精的处方药或非处方药。在芬朵拉治疗期间使用含有酒精的产品可能会导致过量服用而死亡。
• 在未与您的医疗保健提供者讨论之前，不要从芬太尼转向其他含有芬太尼的药物。一剂芬太尼中芬太尼的含量与其他含有芬太尼的药物中芬太尼的含量不同。您的医疗保健提供者会给您开芬太尼的起始剂量，可能与您正在服用的其他含芬太尼的药物不同。

芬朵拉可能的副作用:

• 便秘，恶心，嗜睡，呕吐，疲劳，头痛，头晕，腹痛，红细胞计数低，手臂，手，腿和脚肿胀，如果你有任何这些症状，并且是严重的，打电话给你的医疗保健提供者。
• 降低血压。如果你坐着或躺着站得太快，你会感到头晕或头晕。
• 涂抹部位(牙龈、脸颊内侧或舌下)疼痛、刺激或溃疡。如果这对你来说是一个问题，告诉你的医疗保健提供者。

如果出现以下情况，立即寻求紧急医疗帮助或拨打911:

• 呼吸困难，呼吸短促，心跳加快，胸痛，脸部、舌头或喉咙肿胀，极度困倦，头晕换体位时，感到头晕、躁动、体温高、行走困难、肌肉僵硬或精神变化，如混乱。
• 这些症状可能表明你服用了过多的芬多拉或剂量对你来说太高了。如果不及时治疗，这些症状可能会导致严重的问题甚至死亡。如果您有任何这些症状，在与您的医疗保健提供者交谈之前，不要再服用芬多拉。

这些还不是芬朵拉可能产生的全部副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。更多信息请访问dailymed.nlm.nih.gov

我应该如何储存芬朵拉?

• 始终将芬朵拉放在安全的地方，远离儿童和任何未开处方的人。保护芬朵拉免遭盗窃。
• 储存在室温下，59华氏度至86华氏度(15摄氏度至30摄氏度)，直到准备使用。不要冷冻芬朵拉。
• 把芬朵拉放在原来的吸塑盒里。请勿将芬朵拉从吸塑包装中取出存放于临时容器(如药盒)中。
• 保持芬多拉干燥。

当我不再需要未使用的芬多拉片剂时，我应该如何处理它们?

• 处方中剩余的任何未使用的芬多拉片剂，一旦不再需要，应立即处置。
  • 从泡罩包装中取出药片，然后将其冲下厕所。
• 请勿将FENTORA包装(卡片、吸塑盒或纸盒)冲下厕所。
• 如果您需要处理FENTORA的帮助，请致电Teva制药公司1-888-483-8279或致电您当地的缉毒局(DEA)办公室。

关于芬朵拉的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。芬朵拉仅用于处方规定的用途。不要给其他人服用芬朵拉，即使他们有和你相同的症状。芬朵拉会伤害他人，甚至导致死亡。共享芬多拉是违法的。

本用药指南总结了芬妥拉最重要的信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关FENTORA的信息，这些信息是为卫生专业人员编写的。

有关TIRFREMSAccess计划的更多信息，请访问www.TIRFREMSAccess.com或致电1-866-822-1483。

芬朵拉的成分是什么?

有效成分:柠檬酸芬太尼

非活性成分:甘露醇，乙醇酸淀粉钠，碳酸氢钠，碳酸钠，柠檬酸，硬脂酸镁。

患者使用说明

在您使用芬妥拉之前，请务必阅读用药指南和本使用说明。请确保您已阅读、理解并遵守本使用说明，以正确的方式使用FENTORA。如果您对芬朵拉的正确使用方法有任何疑问，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

当您出现突破性的癌症疼痛时，请使用您的医疗保健提供者规定的芬多拉剂量如下:

• 芬朵拉来包装为一个吸塑卡包含4个吸塑单位。每个吸塑单元含有1片芬妥拉片剂。在准备使用之前不要打开水泡。
• 通过撕裂穿孔，从吸塑卡上分离出一个吸塑单元。沿着指示的线弯曲水泡单元。您的芬多拉片剂的产品强度将在方框区域以XXX mcg的形式打印出来(见图1)。

图1

• 剥去吸塑单元上的铝箔，露出片剂(见图2)。

图2

• 请勿将药片推过吸塑单元上的铝箔，因为这可能会损坏药片。
• 当从吸塑单元中取出后，芬妥拉片剂必须立即使用。
• 整片使用。
• 请勿压碎、分裂、吸吮或咀嚼芬朵拉片剂，或将片剂整个吞下。你的突破性癌症疼痛将得到更少的缓解。
• 你可以把芬朵拉片剂放在:
  • 在上脸颊和牙龈之间的后磨牙上方(见图3)。每次剂量时，切换(交替)口腔两侧。

图3

或者,

• • 在你的口腔底部，在你的舌头下面(见图4a, 4b, 4c, 4d)。
• 当将药片放在舌头下时，首先抬起舌头(4b)，然后将药片放在舌头下(4c)，然后将舌头放在药片上(4d)。

图4a、4b、4c和4d

• 把药片放在原地，直到它溶解。芬多拉片剂通常需要14到25分钟溶解。
• 30分钟后，如果口腔中还有残留的芬朵拉，可以喝一杯水，帮助吞咽残留的药物。
• 如果您不能以这种方式使用芬妥拉，请告知您的医疗保健提供者。你的医疗保健提供者会告诉你该怎么做。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。