FazaClo

描述

FAZACLO®(氯氮平)非典型的抗精神病药物药物，是一种三环二苯二氮卓衍生物，8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)- 5h -二苯并[b,e][1,4]二氮卓。结构公式为:

FAZACLO为黄色口腔崩解片剂，分别为12.5毫克、25毫克、100毫克、150毫克和200毫克，不加水口服。FAZACLO片剂可咀嚼。

每片口腔崩解片含有相当于12.5毫克，25毫克，100毫克，150毫克和200毫克的氯氮平。

FAZACLO的有效成分是氯氮平。其余成分为氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、甘露醇、阿斯巴甜、微晶纤维素*、硅化微晶纤维素**、交叉烷酮、天然和人工薄荷香精、碳酸氢钠、柠檬酸、氧化铁(黄色)和硬脂酸镁。

*12.5、25和100毫克片剂
**150和200毫克片剂

本产品含有阿斯巴甜，不适合婴儿使用。苯丙酮尿症:含有苯丙氨酸[见警告和预防措施]。苯丙氨酸是阿斯巴甜的一种成分。每片12.5毫克口腔崩解片含有1.6毫克阿斯巴甜，即0.87毫克苯丙氨酸。每25毫克口服崩解片含有3.1毫克阿斯巴甜，即1.74毫克苯丙氨酸。每100毫克口腔崩解片含有12.4毫克阿斯巴甜，即6.96毫克苯丙氨酸。每150mg口服崩解片含有18.6 mg阿斯巴甜，即10.44 mg苯丙氨酸。每200毫克口腔崩解片含有24.8毫克阿斯巴甜，即13.92毫克苯丙氨酸。阿斯巴甜的每日允许摄入量是每公斤体重50毫克。

迹象

难治性精神分裂症

FAZACLO适用于对标准抗精神病药物治疗无效的严重精神分裂症患者。由于使用FAZACLO有严重中性粒细胞减少症和癫痫发作的风险，因此FAZACLO应仅用于对标准抗精神病药物治疗没有充分反应的患者警告和注意事项]。

氯氮平治疗难治性精神分裂症的有效性在一项为期6周的随机、双盲、主动对照研究中得到证实，该研究比较了氯氮平和氯丙嗪对其他抗精神病药物无效的患者的疗效临床研究]。

降低精神分裂症或分裂情感性障碍患者复发性自杀行为的风险

FAZACLO用于降低精神分裂症或分裂情感性障碍患者复发自杀行为的风险，这些患者根据病史和最近的临床状态被判断为有再经历自杀行为的慢性风险。自杀行为是指病人将自己置于死亡危险的行为。

在InterSePT™试验中，氯氮平在降低复发性自杀行为风险方面的有效性在两年的治疗期内得到证实临床研究]。

剂量和给药方法

在开始治疗前和治疗期间需要进行实验室检测

在开始FAZACLO治疗之前，必须获得基线ANC。一般人群的基线ANC必须至少为1500/μL，记录在案的良性少数民族中性粒细胞减少症(BEN)患者的基线ANC至少为1000/μL。为了继续治疗，必须定期监测ANC警告和注意事项]。

重要的管理说明

FAZACLO口腔崩解片从吸塑包装或瓶中取出后应立即放入口腔。药片放入口中后迅速崩解。药片可以自行崩解，也可以咀嚼。它们可能被唾液吞下。给药时不需要喝水。

泡罩包装的口腔崩解片应留在未打开的泡罩内，直至使用。在使用之前，从水泡上剥下铝箔，轻轻地取出口腔崩解片。不要把药片推过铝箔纸，因为这可能会损坏药片。

计量信息

起始剂量为12.5毫克，每日一次或每日两次。如果耐受良好，每日总剂量可增加25毫克至50毫克，在两周结束时达到每日300毫克至450毫克的目标剂量(分次给药)。随后，剂量可每周增加一次或每周增加两次，增量可达100毫克。最大剂量为每天900毫克。为了将直立性低血压、心动过缓和晕厥的风险降到最低，有必要采用低起始剂量、渐进滴定方案和分次给药警告和注意事项]。

FAZACLO可以在有食物或没有食物的情况下服用药物动力学]。

维持治疗

一般来说，对FAZACLO有反应的患者应在急性发作后继续按有效剂量进行维持治疗。

停止治疗

停止治疗的方法将根据患者的最后一次ANC有所不同:

• 如果因中度至重度中性粒细胞减少而需要突然停止治疗，则根据中性粒细胞减少水平进行适当的ANC监测见表2或表3。
• 如果计划终止FAZACLO治疗，并且没有中度至重度中性粒细胞减少的证据，则在1至2周内逐渐减少剂量。
• 对于与中性粒细胞减少无关的原因而突然停用氯氮平的患者，建议继续现有的ANC监测，直到他们的ANC≥1500/μL，对于BEN患者，直到他们的ANC≥1000/μL或高于基线。
• 对于停药后2周内报告出现发热(体温为38.5°C或101.3°F或更高)的患者，需要进行额外的ANC监测[见]警告和注意事项]。
• 仔细监测所有患者是否有精神病性症状和与胆碱能反跳相关的症状复发，如大量出汗、头痛、恶心、呕吐和腹泻。

重新开始治疗

停用FAZACLO的患者(即自上次给药后2天或更长时间)重新启动FAZACLO时，重新开始12.5 mg，每天1次或每天2次。这对于降低低血压、心动过缓和晕厥的风险是必要的警告和注意事项]。如果该剂量耐受性良好，则该剂量可能比初始治疗时推荐的剂量更快地增加到先前的治疗剂量。

同时使用CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4抑制剂或CYP1A2, CYP3A4诱导剂的剂量调整

同时使用强CYP1A2抑制剂(如氟伏沙明、环丙沙星或依诺沙星)的患者可能需要调整剂量;中度或轻度CYP1A2抑制剂(如口服避孕药或咖啡因);CYP2D6或CYP3A4抑制剂(如西咪替丁、艾司西酞普兰、红霉素、帕罗西汀、安非他酮、氟西汀、奎尼丁、度洛西汀、特比萘芬或舍曲林);CYP3A4诱导剂(如苯妥英、卡马西平、圣约翰草和利福平);或CYP1A2诱导剂(如吸烟)(表1)[见]药物的相互作用]。

表1:服用伴随药物患者的剂量调整

Co-medications	场景
	在服用联合药物的同时启动FAZACLO	服用FAZACLO时添加了一种联合药物	停用联合用药同时继续服用FAZACLO
强CYP1A2抑制剂	使用三分之一的FAZACLO剂量。		根据临床反应增加FAZACLO剂量。
中度或弱CYP1A2抑制剂	监测不良反应。必要时考虑减少FAZACLO的剂量。		监督是否缺乏效率。必要时考虑增加FAZACLO剂量。
CYP2D6或CYP3A4抑制剂
强CYP3A4诱导剂	不建议同时使用。然而，如果有必要使用诱导剂，可能需要增加FAZACLO的剂量。监测降低的效率。		根据临床反应减少FAZACLO剂量。
中度或弱CYP1A2或CYP3A4诱导剂	监测降低的效率。必要时考虑增加FAZACLO剂量。		监测不良反应。必要时考虑减少FAZACLO的剂量。

肾脏或肝脏损害或CYP2D6代谢不良者

对于有严重肾功能或肝功能损害的患者，或CYP2D6代谢不良的患者，可能需要减少FAZACLO的剂量特定人群使用]。

如何提供

剂型及剂量

FAZACLO有12.5毫克、25毫克、100毫克、150毫克和200毫克圆形、黄色口腔崩解片。

12.5毫克

直径为1/4英寸的圆形，黄色平板，一面凹下“A05”字样。

100瓶:100片在HDPE瓶与儿童防盖…国防委员会18860-101-10号

25毫克

直径为5/16英寸的圆形，一面有“A06”字样的黄色碑。

100瓶:100片在HDPE瓶与儿童防盖…国防委员会18860-102-10号

每盒48张，仅供机构使用:8张卡，每张卡6个非儿童防水泡................国防委员会18860-102-01号

100毫克

1 / 2英寸直径圆形，黄色碑，一面凹下“A08”字样。

100瓶:100片在HDPE瓶与儿童防盖…国防委员会18860-104-10号

每盒48张，仅供机构使用:8张卡，每张卡6个非儿童防水泡................国防委员会18860-104-01号

150毫克

直径9/16英寸的圆形，一侧有“A09”字样的黄色平板。

100瓶:100片在HDPE瓶与儿童防盖…国防委员会18860-105-10号

每盒48张，仅供机构使用:8张卡，每张卡6个非儿童防水泡................国防委员会18860-105-01号

200毫克

直径为5/8英寸的圆形，黄色平板，一面凹下“A10”字样。

100瓶:100片在HDPE瓶与儿童防盖…国防委员会18860-106-10号

每盒48张，仅供机构使用:8张卡，每张卡6个非儿童防水泡................国防委员会18860-106-01号

储存和处理

储存FAZACLO在20°C至25°C(68°至77°F);允许在15°C至30°C(59°至86°F)的范围内远足。(见USP控制室温)。防止受潮。

请放在儿童接触不到的地方。

FAZACLO片在患者使用前必须保持原包装。

药物分配通常不应超过每周的供应。如果患者符合每2周进行一次ANC检测的条件，则可以分配2周的FAZACLO供应。如果患者符合每4周进行一次ANC检测的条件，则可以分配4周的FAZACLO供应。配药应视ANC检测结果而定。

分销:Jazz Pharmaceuticals, Inc.， Palo Alto, CA 94304 USA。修订日期:2020年2月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 严重中性粒细胞减少症警告和注意事项］
• 直立性低血压、心动过缓和晕厥[见]警告和注意事项］
• 下降(见警告和注意事项］
• 癫痫(见警告和注意事项］
• 心肌炎和心肌病[见]警告和注意事项］
• 老年痴呆相关精神病患者死亡率增高[见]警告和注意事项］
• 胃肠功能低下伴严重并发症[见]警告和注意事项］
• 嗜酸性粒细胞(见警告和注意事项］
• QT间期延长[见警告和注意事项］
• 代谢变化(高血糖和糖尿病、血脂异常和体重增加)[见]警告和注意事项］
• 抗精神病药恶性综合征[参见警告和注意事项］
• 肝毒性(见警告和注意事项］
• 发烧(见警告和注意事项］
• 肺栓塞[见警告和注意事项］
• 抗胆碱能毒性[见警告和注意事项］
• 对认知和运动表现的干扰警告和注意事项］
• 迟发性运动障碍[参见警告和注意事项］
• 苯丙酮尿症患者[见警告和注意事项］
• 脑血管不良反应[见]警告和注意事项］
• 突然停药后精神病复发和胆碱能反弹[见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

氯氮平临床试验中最常见的不良反应(≥5%)是:中枢神经系统反应，包括镇静、头晕/眩晕、头痛和震颤;心血管反应，包括心动过速、低血压和晕厥;自主神经系统反应，包括多涎、出汗、口干和视觉障碍;胃肠道反应，包括便秘和恶心;和发烧。表9总结了在治疗难治性精神分裂症的关键6周对照试验中，氯氮平治疗患者(与氯丙嗪治疗患者相比)最常报告的不良反应(≥5%)。

表9:难治性精神分裂症患者6周随机氯丙嗪对照试验中常见不良反应(≥5%)

不良反应	氯氮平 (N = 126) (%)	氯丙嗪 (N = 142) (%)
镇静	21	13
心动过速	17	11
便秘	16	12
头晕	14	16
低血压	13	38
热(高温)	13	4
多涎	13	1
高血压	12	5
头疼	10	10
恶心/呕吐	10	12
口干	5	20.

表10总结了所有氯氮平研究(不包括为期2年的InterSePT™研究)中氯氮平治疗患者报告的不良反应发生率为2%或更高。这些比率没有根据暴露的持续时间进行调整。

表10:所有氯氮平研究(不包括2年InterSePT™研究)中氯氮平治疗患者(N=842)报告的不良反应(≥2%)

身体系统 不良反应	氯氮平 N=842 %的患者
中枢神经系统
睡意/镇静	39
头晕/眩晕	19
头疼	7
地震	6
晕厥	6
干扰睡眠/噩梦	4
不安	4
运动功能减退/运动不能	4
搅动	4
癫痫(震动)	3 __
刚性	3.
静坐不能	3.
混乱	3.
乏力	2
失眠	2
心血管
心动过速	25 __
低血压	9
高血压	4
胃肠
便秘	14
恶心想吐	5
腹部不适或胃灼热	4
恶心/呕吐	3.
呕吐	3.
腹泻	2
泌尿生殖
泌尿系统异常	2
自主神经系统
唾液分泌	31
出汗	6
口干	6
视觉障碍	5
皮肤
皮疹	2
贫血性/淋巴
白血球减少症/白细胞减少/中性粒细胞减少	3.
杂项
发热	5
体重增加	4
†基于氯氮平上市前临床评估期间约1700名暴露人群的比率。

表11总结了InterSePT™研究中最常见的不良反应(氯氮平或奥氮平组≥10%)。这是一项充分且控制良好的为期两年的研究，评估氯氮平相对于奥氮平在降低精神分裂症或分裂情感性障碍患者自杀行为风险方面的疗效。该比率不根据暴露的持续时间进行调整。

表11:InterSePT™研究中氯氮平或奥氮平治疗患者的不良反应发生率(氯氮平或奥氮平组≥10%)

不良反应	氯氮平 N= 479%报告	奥氮平 N= 477%报告
唾液分泌过多	48%	6%
嗜眠症	46%	25%
体重增加了	31%	56%
头晕(不包括眩晕)	27%	12%
便秘	25%	10％
失眠	20％	33%
恶心想吐	17%	10％
呕吐	17%	9％
消化不良	14%	8%

肌张力障碍

课堂效果

肌张力障碍的症状，肌肉群的长时间异常收缩，可能出现在易感个体在治疗的最初几天。肌张力障碍症状包括:颈部肌肉痉挛，有时发展为喉咙紧绷、吞咽困难、呼吸困难和/或舌头突出。虽然这些症状可以在低剂量下发生，但在第一代抗精神病药物的高效力和高剂量下，它们发生得更频繁，更严重。急性肌张力障碍的风险在男性和年轻人群中观察到。

上市后经验

在批准后使用氯氮平期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

中枢神经系统

谵妄，脑电图异常，肌阵挛，感觉异常，可能的猝倒，癫痫持续状态，强迫症状，停药后胆碱能反弹不良反应。

心血管系统

心房或室性颤动，室性心动过速，QT间期延长，点扭转，心肌梗死，心脏骤停和眶周水肿。

内分泌系统

Pseudopheochromocytoma。

消化系统

急性胰腺炎、吞咽困难、唾液腺肿胀、巨结肠、肠缺血或梗死。

肝胆管的系统

胆汁淤积、肝炎、黄疸、肝毒性、肝脂肪变性、肝坏死、肝纤维化、肝硬化、肝损伤(肝性、胆汁淤积和混合性)和肝功能衰竭。

免疫系统紊乱

血管性水肿，白细胞破裂性血管炎。

泌尿生殖系统

急性间质性肾炎，夜间遗尿，阴茎勃起和肾功能衰竭。

皮肤和皮下组织疾病

过敏反应:光敏、血管炎、多形性红斑、皮肤色素沉着障碍和史蒂文斯-约翰逊综合征。

肌肉骨骼系统和结缔组织疾病

肌无力综合征，横纹肌溶解和系统性红斑狼疮。

呼吸系统

误吸，胸腔积液，肺炎，下呼吸道感染。

血液和淋巴系统

轻度，中度或重度白细胞减少，粒细胞减少，粒细胞减少，白细胞减少，深静脉血栓形成，血红蛋白/红细胞压积升高，红细胞沉降率(ESR)增加，败血症，血小板增多，血小板减少。

视力障碍

窄角青光眼。

杂项

肌酸磷酸激酶升高，高尿酸血症，低钠血症和体重减轻。

药物的相互作用

其他药物影响FAZACLO的可能性

氯氮平是许多细胞色素P450同工酶的底物，特别是CYP1A2、CYP3A4和CYP2D6。当FAZACLO与这些酶的诱导剂或抑制剂药物同时使用时，请谨慎使用。

CYP1A2抑制剂

同时使用FAZACLO和CYP1A2抑制剂可增加氯氮平的血浆水平，可能导致不良反应。当FAZACLO与强CYP1A2抑制剂(如氟伏沙明、环丙沙星或依诺沙星)合用时，将FAZACLO剂量减少至原剂量的三分之一。当停用强CYP1A2抑制剂时，应将FAZACLO剂量增加到原剂量剂量和给药方法，临床药理学]。

中度或弱CYP1A2抑制剂包括口服避孕药和咖啡因。当FAZACLO与这些抑制剂合用时，密切监测患者。必要时可考虑减少FAZACLO的剂量[见]剂量和给药方法]。

CYP2D6和CYP3A4抑制剂

FAZACLO和CYP2D6或CYP3A4抑制剂(如西咪替丁、艾司西酞普兰、红霉素、帕罗西汀、安非他酮、氟西汀、奎尼丁、度洛西汀、特比萘芬或舍曲林)同时治疗可增加氯氮平水平并导致不良反应[见]临床药理学]。使用此类抑制剂时应谨慎使用并密切监测患者。考虑减少FAZACLO的剂量[见剂量和给药方法]。

CYP1A2和CYP3A4诱导剂

与诱导CYP1A2或CYP3A4的药物合用可降低氯氮平的血药浓度，导致FAZACLO疗效下降。烟草烟雾是CYP1A2的中度诱导剂。强CYP3A4诱导剂包括卡马西平、苯妥英、圣约翰草和利福平。如果与这些酶的诱导剂同时使用，可能需要增加FAZACLO的剂量。然而，不建议同时使用FAZACLO和强效CYP3A4诱导剂剂量和给药方法]。

当停用酶诱导剂时，考虑减少FAZACLO的剂量，因为停用诱导剂可导致氯氮平血浆水平升高和不良反应风险增加[见]剂量和给药方法]。

抗胆碱能药物

氯氮平和其他具有抗胆碱能活性的药物(如苯托品、环苯扎林、苯海拉明)同时治疗可增加抗胆碱能毒性和与低动力相关的严重胃肠道不良反应的风险。尽可能避免与抗胆碱能药物同时使用FAZACLO[见]警告和注意事项]。

导致QT间期延长的药物

当同时使用延长QT间期或抑制FAZACLO代谢的药物时，请谨慎使用。引起QT间期延长的药物包括:特定抗精神病药物(如齐拉西酮、依哌啶酮、氯丙嗪、硫硝嗪、哌嗪、哌啶醇和匹莫齐)、特定抗生素(如红霉素、加替沙星、莫西沙星、斯帕沙星)、1A类抗心律失常药物(如奎尼丁、普鲁卡因胺)或III类抗心律失常药物(如胺碘酮、索他洛尔)和其他药物(如喷他脒、醋酸左旋美沙酮、氟苯曲林、甲氟喹、甲磺酸多拉司琼、普罗布col或他克莫司)[见]警告和注意事项]。

FAZACLO可能影响其他药物

FAZACLO与其他由CYP2D6代谢的药物同时使用可增加这些CYP2D6底物的水平。当FAZACLO与CYP2D6代谢的其他药物合用时，请谨慎使用。可能需要使用比通常处方剂量更低的这类药物。这类药物包括特异性抗抑郁药、吩噻嗪、卡马西平和1C型抗心律失常药(如普罗帕酮、氟卡奈和恩卡奈)。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

严重中性粒细胞减少

背景

FAZACLO可导致中性粒细胞减少(绝对中性粒细胞计数[ANC]低)，定义为低于治疗前正常水平的血液中性粒细胞。ANC通常作为全血细胞计数(CBC)的一个组成部分，包括差异，并且与药物诱导的中性粒细胞减少症比白细胞(WBC)计数更相关。非国大也可以用下列公式计算:ANC等于总白细胞计数乘以从差值(中性粒细胞“segs”加上中性粒细胞“bands”)中获得的中性粒细胞的总百分比。其他粒细胞(嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)对中性粒细胞减少的影响最小，不需要测量不良反应]。中性粒细胞减少症可分为轻度、中度和重度(见表2和表3)。为了提高和规范理解，“重度中性粒细胞减少症”取代了以前的术语“重度白细胞减少症”、“重度粒细胞减少症”或“粒细胞缺乏症”。

严重中性粒细胞减少症(ANC小于(<)500/μL)发生在服用FAZACLO的一小部分患者中，并与严重和潜在致命感染的风险增加相关。中性粒细胞减少的风险在治疗的前18周出现最大，然后下降。FAZACLO引起中性粒细胞减少症的机制尚不清楚，且不依赖于剂量。

下面提供了两种单独的管理算法，第一种用于普通人群的患者，第二种用于确定为基线中性粒细胞减少的患者。

FAZACLO在普通患者群体中的治疗和监测(见表2)

在开始使用FAZACLO治疗之前，获得CBC，包括ANC值，以确保存在正常的基线中性粒细胞计数(等于或大于1500/μL)，并允许以后的比较。在一般人群中，ANC等于或大于(≥)1500/μL的患者被认为在正常范围内(表2)，有资格开始治疗。

在治疗的前6个月，需要对所有患者进行每周ANC监测。如果在治疗的前6个月，患者的 ANC值等于或大于1500/μL，在接下来的6个月，监测频率可以减少到每2周一次。如果在连续治疗的第二个6个月，ANC仍等于或大于1500/μL，此后ANC监测频率可减少至每4周1次。

表2:基于绝对中性粒细胞计数(ANC)监测的普通患者FAZACLO治疗建议

非国大水平	FAZACLO治疗建议	非国大监控
正常范围(≥1500/μL)	开始治疗 如果治疗中断: -<30天，继续监测 ≥30天，如新患者一样监测	从开始到6个月每周一次 从6个月到12个月每两周一次 12个月后每月一次
	•因中性粒细胞减少症以外的原因停药	参见2.4节
轻度中性粒细胞减少症(1000 ~ 1499/μL)*	继续治疗	每周3次，直至ANC≥1500/μL 一旦ANC≥1500/μL，返回患者上一次“正常范围”ANC监测间隔时间**
中度中性粒细胞减少(500 ~ 999/μL)*	推荐血液科会诊 中断治疗疑似氯氮平引起的中性粒细胞减少症 ANC≥1000/μL后恢复处理	每日至ANC≥1000/μL 每周3次，直至ANC≥1500/μL 当ANC≥1500/μL时，连续4周每周检查一次ANC，然后返回患者上一次“正常范围”ANC监测间隔时间**
严重中性粒细胞减少(小于500/μL)*	推荐血液科会诊 中断治疗疑似氯氮平引起的中性粒细胞减少症 除非开处方者确定获益大于风险，否则不要再质疑	每日至ANC≥1000/μL 每周3次，直至ANC≥1500/μL 一旦ANC≥1500/μL，患者再次挑战，在“正常范围”监测下作为新患者恢复治疗
*确认所有ANC低于1500/μL的初始报告，并在24小时内重复测量ANC **如果临床需要

FAZACLO在良性少数民族中性粒细胞减少症患者中的治疗及监测(见表3)

良性少数民族中性粒细胞减少症(BEN)是在某些少数民族中观察到的一种疾病，其平均ANC值低于中性粒细胞的“标准”实验室范围。最常见于非洲人后裔(患病率约为25-50%)、一些中东族裔群体和其他肤色较深的非高加索族裔群体。BEN在男性中更常见。BEN患者有正常的造血干细胞数量和骨髓成熟，健康，没有反复或严重的感染。他们发生fazaclo诱导的中性粒细胞减少症的风险没有增加。可能需要额外的评估来确定基线中性粒细胞减少是否由BEN引起。如有必要，在开始FAZACLO治疗前或治疗期间考虑血液学咨询。

BEN患者由于基线ANC水平较低，需要不同的ANC算法进行FAZACLO管理。表3提供了BEN患者FAZACLO治疗和ANC监测的指导方针。

表3:良性少数民族中性粒细胞减少症(BEN)患者;基于绝对中性粒细胞计数(ANC)监测的FAZACLO治疗建议

非国大水平	治疗建议	非国大监控
正常BEN范围(建立的ANC基线≥1000/μL)	在开始治疗前至少获得两个基线ANC水平 如果治疗中断 -<30天，继续监测 ≥30天，如新患者一样监测	从开始到6个月每周一次 从6个月到12个月每两周一次 12个月后每月一次
	因中性粒细胞减少症以外的原因停止治疗	参见2.4节
中性粒细胞减少(500 ~ 999/μL)*	推荐血液科会诊 继续治疗	每周3次，直到ANC≥1000/μL或≥患者已知基线 当ANC≥1000/μL或达到患者已知基线时，每周检查ANC，连续4周，然后回到患者上一次“正常BEN范围”ANC监测间隔
BEN严重中性粒细胞减少(小于500/μL)*	推荐血液科会诊 中断治疗疑似氯氮平引起的中性粒细胞减少症 除非开处方者确定获益大于风险，否则不要再质疑	每日至ANC >500/μL 每周三次，直到ANC >患者基线 当ANC >1000/μL或达到患者基线水平时，应在“正常范围”监测下作为新患者恢复治疗
*确认所有ANC低于1500/μL的初始报告，并在24小时内重复测量ANC **如果临床需要

发热或中性粒细胞减少症患者的一般管理指南

• 发热:对于出现发热(定义为体温达到38.5°C[101.3°F]或更高，并获得ANC水平)的患者，中断FAZACLO作为预防措施。发烧通常是中性粒细胞减少感染的第一个征兆。
• ANC低于1000/μL:如果ANC低于1000/μL的患者出现发烧，应开始适当的检查和治疗感染，并参考表2或表3进行管理。
• 考虑血液学咨询。
• 看到安定药恶性综合征(NMS)和发热警告和注意事项和病人信息．

ANC低于500/μL(严重中性粒细胞减少)后重新挑战

对于一些经历严重fazaclo相关的患者嗜中性白血球减少症，停用FAZACLO治疗导致严重精神疾病的风险可能大于再次挑战的风险(例如，患有严重精神分裂症的患者除了FAZACLO之外没有其他治疗选择)。血液学会诊可能有助于决定是否对患者进行再挑战。然而，一般情况下，对于出现严重中性粒细胞减少症的患者，不要再次使用FAZACLO或氯氮平产品。

如果患者将再次挑战，临床医生应考虑表2和3中提供的阈值，患者的医疗和精神病史，与患者及其护理人员讨论FAZACLO再次挑战的益处和风险，以及中性粒细胞减少发作的严重程度和特征。

FAZACLO与中性粒细胞减少症相关的其他药物联合使用

目前尚不清楚同时使用其他已知引起中性粒细胞减少的药物是否会增加fazaclo诱导的中性粒细胞减少的风险或严重程度。在同时使用这些药物的患者中，没有强有力的科学依据来避免FAZACLO治疗。如果FAZACLO与已知引起中性粒细胞减少的药物(例如，一些化疗药物)同时使用，则考虑比表2和3中提供的治疗指南更密切地监测患者。咨询治疗者肿瘤学家在接受伴随治疗的患者中化疗．

氯氮平REMS项目

由于存在严重中性粒细胞减少的风险，FAZACLO只能通过REMS下的限制性项目氯氮平REMS项目获得。

氯氮平REMS项目的显著要求包括:

• 处方FAZACLO的医疗保健专业人员必须通过注册和完成培训获得该计划的认证。
• 接受FAZACLO的患者必须参加该计划，并遵守ANC测试和监测要求。
• 分发FAZACLO的药房必须通过注册和完成培训获得该计划的认证，并且只能分发给有资格接受FAZACLO的患者。

更多信息请访问www.clozapinerems.com或1-844-267-8678。

直立性低血压，心动过缓，晕厥

低血压，心动过缓，晕厥氯氮平治疗曾发生心脏骤停。风险在初始滴定期最高，特别是在剂量迅速增加时。这些反应可在第一次剂量低至12.5毫克时发生。这些反应可能是致命的。该综合征与神经介导的反射性心动过缓(NMRB)一致。

治疗开始时最大剂量为12.5毫克，每日1次或每日2次。如果耐受良好，每日总剂量可增加到每天25毫克至50毫克，到两周结束时达到每天300毫克至450毫克的目标剂量(分次给药)。随后，剂量可每周或每周增加两次，增量可达100毫克。最大剂量为每天900毫克。使用谨慎的滴定和分剂量计划，以尽量减少严重的风险心血管反应(见剂量和给药方法]。如果出现低血压，可考虑减少剂量。当患者停用FAZACLO的间隔时间很短(即自最后一次给药后2天或更长时间)，重新开始12.5 mg每日1次或每日2次治疗[见]剂量和给药方法]。

患者应谨慎使用FAZACLO心血管病(历史心肌梗死或缺血，心脏衰竭或传导异常)，脑血管疾病的条件使患者出现低血压(如合用抗高血压药、脱水等)血容量减少）.

瀑布

FAZACLO可能引起嗜眠症，体位性低血压运动和感觉不稳定，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他损伤。对于患有可能加剧这些影响的疾病、状况或药物的患者，在开始抗精神病药物治疗时完成跌倒风险评估，对于长期抗精神病药物治疗的患者，应反复进行跌倒风险评估。

癫痫发作

癫痫发作根据在国内上市前的临床试验期间暴露于氯氮平的1743例患者中有61例发生一次或多次癫痫发作(即，粗率为3.5%)，估计与氯氮平的使用相关，一年的累积发病率约为5%。癫痫发作的风险与剂量有关。以低剂量(12.5毫克)开始治疗，缓慢滴定，并使用分次给药。

对有癫痫发作史或有其他癫痫发作易感危险因素(如脑出血)的患者使用FAZACLO时要谨慎创伤或其他中枢神经系统病理，使用降低癫痫发作阈值的药物，或酒精滥用）.由于FAZACLO的使用有很大的癫痫发作风险，因此要提醒患者不要从事任何突然失去意识可能对自己或他人造成严重风险的活动(例如驾驶汽车、操作复杂机械、游泳、登山)。

心肌炎和心肌病

心肌炎和心肌病在使用氯氮平时发生。这些反应可能是致命的。如果怀疑有心肌炎或心肌病，停用FAZACLO并进行心脏检查。一般来说，有氯氮平相关性心肌炎或心肌病病史的患者不应再次使用FAZACLO。然而，如果判断FAZACLO治疗的获益大于潜在风险复发性心肌炎或心肌病，临床医生可能会考虑再次使用FAZACLO咨询心脏病专家在完成心脏评估并密切监测后。

考虑到接受FAZACLO治疗的患者出现胸痛的心肌炎或心肌病的可能性。呼吸困难、持久心动过速在休息,心慌发烧，流感样症状，低血压，其他心衰体征或症状，或心电图发现(低电压，ST-T异常，心律失常，对轴R波进阶差)。心肌炎最常出现在氯氮平治疗的头两个月内。心肌病的症状通常发生在氯氮平相关性心肌炎之后，通常在治疗8周后。然而，心肌炎和心肌病可发生在任何时期的治疗FAZACLO。它常见于非特异性流感样症状，如不适，肌痛胸膜炎性胸痛和低烧，这些症状出现在更明显的心力衰竭症状之前。典型的实验室结果包括肌钙蛋白I或T升高，肌酐激酶mb升高，外周嗜酸性粒细胞，并提升c反应蛋白（c反应蛋白）.胸片可显示心脏轮廓增大，心脏影像(超声心动图(如放射性核苷酸检查或心导管检查)可显示左心室的证据心室功能障碍。

老年痴呆相关精神病患者死亡率增高

老年患者痴呆相关的精神病服用抗精神病药物会增加死亡风险。对17项安慰剂对照试验(模态持续时间为10周)的分析显示，药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者的1.6至1.7倍。这些试验主要针对服用非典型抗精神病药物的患者。在典型的10周对照试验中，接受药物治疗的患者的死亡率约为4.5%，而安慰剂组的死亡率约为2.6%。虽然死亡原因各不相同，但大多数死亡似乎是心血管疾病(如心力衰竭、猝死)或传染病(如:肺炎)。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，常规抗精神病药物治疗可能会增加这一人群的死亡率。观察性研究中死亡率增加的结果在多大程度上可能归因于抗精神病药物，而不是患者的某些特征，目前尚不清楚。FAZACLO未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者黑框警告]。

胃肠功能低下伴严重并发症

严重的胃肠使用FAZACLO发生了不良反应，主要是由于其强效抗胆碱能影响和导致的胃肠功能低下。在上市后的经验中，报告的影响范围从便秘到麻痹性肠梗阻．便秘频率的增加和诊断和治疗的延迟增加了胃肠道低动力严重并发症的风险，导致肠梗阻大便阻塞;巨结肠肠缺血梗死(见不良反应]。这些反应导致住院、手术和死亡。严重不良反应的风险进一步增加抗胆碱能药物(和其他药物减少胃肠道蠕动);因此，应尽可能避免同时使用[见]抗胆碱能的毒性，药物的相互作用]。

在开始使用FAZACLO之前，筛查便秘并视需要进行治疗。便秘的主观症状可能不能准确反映FAZACLO治疗患者胃肠功能低下的程度。因此，应经常重新评估肠道功能，仔细注意排便频率或特征的任何变化，以及低动力并发症的体征和症状(如恶心、呕吐、腹胀、腹痛)。如果发现便秘或胃肠功能低下，应密切监测，必要时及时使用适当的泻药治疗，以防止严重并发症。考虑预防高危患者的泻药。

嗜酸性粒细胞

嗜酸性粒细胞，定义为血液嗜伊红的大于700/μL，氯氮平组出现。在临床试验中，大约1%的患者出现嗜酸性粒细胞增多症。氯氮平相关嗜酸性粒细胞增多症通常发生在治疗的第一个月。在一些患者中，它与心肌炎有关，胰腺炎，肝炎，结肠炎,性肾炎．这种器官受累可能与嗜酸性粒细胞增多和全身症状综合征(DRESS)的药物反应一致，也称为药物致过敏综合征(DIHS)。如果在FAZACLO治疗期间出现嗜酸性粒细胞增多，应及时评估全身反应的体征和症状，如皮疹或其他过敏症状、心肌炎或其他与嗜酸性粒细胞增多相关的器官特异性疾病。如果怀疑氯氮平相关的全身性疾病，应立即停用FAZACLO。

如果确定与氯氮平无关的嗜酸性粒细胞增多的原因(例如:哮喘,过敏,胶原蛋白血管疾病,寄生感染和特定肿瘤)，治疗根本原因并继续FAZACLO。

氯氮平相关嗜酸性粒细胞增多症也发生在没有器官受累的情况下，无需干预即可解决。有报道称氯氮平停药后再挑战成功，无嗜酸性粒细胞增多症复发。在没有脏器受累的情况下，在严密监测下继续使用FAZACLO。如果在没有全局性疾病的情况下，总嗜酸性粒细胞计数在数周内持续增加，则在嗜酸性粒细胞计数下降后中断FAZACLO治疗并重新挑战的决定应基于总体临床评估，并咨询医生内科医生或血液学家．

QT间期延长

QT延长、角扭转等危及生命室性心律失常氯氮平治疗曾发生心脏骤停和猝死。在开FAZACLO处方时，应考虑QT间期延长和严重心血管反应的其他危险因素。增加这些风险的条件包括:QT间期延长史;长QT综合征有长QT综合征或心源性猝死家族史，明显的心脏心律失常，近期心肌梗死，非代偿性心力衰竭，用其他药物治疗导致QT间期延长，用药物治疗抑制新陈代谢FAZACLO，和电解液异常。

在开始使用FAZACLO治疗之前，请进行仔细的身体检查。病史，以及伴随的用药史。考虑获取基线心电图还有血清化学检测。纠正电解质异常。如果QTc间隔超过500毫秒，停止FAZACLO。如果患者出现与点扭性心律失常或其他心律失常相一致的症状(如晕厥、晕厥前期、头晕或心悸)，应进行心脏评估并停用FAZACLO。

当同时使用延长QT间期或抑制FAZACLO代谢的药物时，请谨慎使用。引起QT间期延长的药物包括:特异性抗精神病药物(如齐拉西酮、依哌啶酮、氯丙嗪、硫硝嗪、美索里嗪、哌啶醇、吡莫齐)、特异性抗生素(如红霉素如加替沙星、莫西沙星、斯帕沙星)、1A类抗心律失常药物(如奎尼丁、普鲁卡因酰胺)或III类抗心律失常药物(如胺碘酮、索他洛尔)和其他药物(如喷他脒、醋酸左旋甲氧苄酯、美沙酮(氟苯汀、甲氟喹、甲磺酸多拉司琼、普罗布考或他克莫司)。FAZACLO主要由CYP同工酶1A2、2D6和3A4代谢。同时使用这些酶的抑制剂可以增加FAZACLO的浓度[见]药物的相互作用和临床药理学]。

低钾血和低镁症增加QT延长的风险。低血钾可由以下因素引起利尿剂治疗，腹泻和其他原因。在治疗有明显电解质紊乱风险的患者时要谨慎，特别是低钾血症。获得血清的基线测量值钾以及镁含量，并定期监测电解质。在开始使用FAZACLO治疗前纠正电解质异常。

代谢变化

非典型抗精神病药物，包括FAZACLO，与代谢变化相关，可增加心血管和心血管疾病脑血管风险。这些代谢变化包括高血糖，血脂异常和体重增加。虽然非典型抗精神病药物可能会产生一些代谢变化，但该类药物中的每种药物都有其特定的风险概况。

高血糖和糖尿病

高血糖症，在某些情况下极端，并与酮症酸中毒或hyperosmolar包括FAZACLO在内的非典型抗精神病药物治疗的患者中有昏迷或死亡的报道。非典型抗精神病药物使用与葡萄糖异常之间关系的评估因可能增加的背景风险而变得复杂糖尿病在患有精神分裂症以及越来越多的糖尿病一般人群的糖尿病。

鉴于这些混杂因素，非典型抗精神病药物使用与高血糖相关不良反应之间的关系尚不完全清楚。然而，流行病学研究表明，使用非典型抗精神病药物治疗的患者出现治疗后出现的高血糖相关不良反应的风险增加。使用非典型抗精神病药物治疗的患者高血糖相关不良反应的精确风险估计尚无。

已确诊为糖尿病的患者开始服用FAZACLO后，应定期监测血糖控制恶化情况。有糖尿病危险因素的患者(例如:肥胖(如有糖尿病家族史)开始使用非典型抗精神病药物的患者应接受空腹血糖在治疗开始时和治疗期间定期检测。任何接受非典型抗精神病药物治疗的患者都应监测高血糖症状，包括烦渴，多尿症多食症和虚弱。在非典型抗精神病药物治疗期间出现高血糖症状的患者应禁食血糖测试。在一些病例中，停用非典型抗精神病药物后，高血糖已经消失;然而，尽管停用了可疑药物，一些患者仍需要继续抗糖尿病治疗。

在对8项成人精神分裂症研究的汇总数据分析中，氯氮平组和氯丙嗪组空腹血糖浓度的平均变化分别为+ 11mg /dL和+ 4mg /dL。与氯丙嗪组相比，氯氮平组空腹血糖浓度明显高于基线(表4)。氯氮平剂量为每天100-900毫克(平均模态剂量:每天512毫克)。氯丙嗪的最大剂量为每天1800毫克(平均模态剂量:每天1029毫克)。氯氮平和氯丙嗪的中位暴露时间为42天。

表4:成年精神分裂症患者研究中空腹血糖水平的分类变化

实验室参数	类别从基线更改(至少一次)	治疗手臂	N	n (%)
空腹血糖	正常(< 100mg /dL)→高(≥126mg /dL)	氯氮平	198	53 (27)
		氯丙嗪	135	14 (10)
	临界值(100 ~ 125 mg/dL)到高值(≥126 mg/dL)	氯氮平	57	24 (42)
		氯丙嗪	43	12 (28)

血脂异常

不受欢迎的改变脂质发生在接受非典型抗精神病药物治疗的患者中，包括FAZACLO。临床监测，包括基线和定期随访脂质建议对使用FAZACLO的患者进行评估。

在一项针对精神分裂症成人受试者的10项研究的汇总数据分析中，氯氮平治疗与血清总浓度升高有关胆固醇．没有收集数据低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇．氯氮平组总胆固醇平均升高13 mg/dL，氯丙嗪组平均升高15 mg/dL。在一项针对成年精神分裂症患者的2项研究的汇总数据分析中，氯氮平治疗与空腹血清甘油三酯升高有关。空腹甘油三酯平均增加氯氮平组为71 mg/dL(54%)，氯丙嗪组为39 mg/dL(35%)(表5)。此外，氯氮平治疗与血清总胆固醇和甘油三酯的分类增加相关，如表6所示。总胆固醇或空腹甘油三酯明显升高的患者比例随着暴露时间的延长而增加。氯氮平和氯丙嗪暴露的中位持续时间分别为45天和38天。氯氮平的剂量范围为每日100 - 900毫克;氯丙嗪的最大剂量为每日1800毫克。

表5:精神分裂症成人研究中总胆固醇和甘油三酯浓度的平均变化

治疗手臂	基线总胆固醇浓度(mg/dL)	从基线变化mg/dL (%)
氯氮平(N = 334)	184	+ 13 (7)
氯丙嗪(N = 185)	182	+ 15 (8)
	甘油三酯基线浓度(mg/dL)	从基线变化mg/dL (%)
氯氮平(N = 6)	130	+ 71 (54)
氯丙嗪(N = 7)	110	+ 39 (35)

表6:在成人精神分裂症研究中脂质浓度的分类变化

实验室参数	类别从基线更改(至少一次)	治疗手臂	N	n (%)
总胆固醇(随机或空腹)	增加≥40mg /dL	氯氮平	334	111 (33)
		氯丙嗪	185	46 (25)
	正常(< 200mg /dL)到高(≥240mg /dL)	氯氮平	222	18日(8)
		氯丙嗪	132	3 (2)
	临界(200 - 239毫克/分升)至高(≥240毫克/分升)	氯氮平	79	30 (38)
		氯丙嗪	34	14 (41)
甘油三酸酯(禁食)	增加≥50mg /dL	氯氮平	6	3 (50)
		氯丙嗪	7	3 (43)
	正常(< 150mg /dL)到高(≥200mg /dL)	氯氮平	4	0 (0)
		氯丙嗪	6	2 (33)
	临界(≥150mg /dL和< 200mg /dL)至高(≥200mg /dL)	氯氮平	1	1 (100)
		氯丙嗪	1	0 (0)

体重增加

体重增加发生在使用抗精神病药物，包括FAZACLO。FAZACLO治疗期间监测体重。表7总结了11项氯氮平和活性比较物研究中暴露时间对体重增加的影响。氯氮平、奥氮平和氯丙嗪组的中位暴露时间分别为609、728和42天。

表7:从精神分裂症成人受试者的研究中，体重(kg)按暴露时间的平均变化

代谢参数	曝光时间	氯氮平 (N = 669)		奥氮平 (N = 442)		氯丙嗪 (N = 155)
		n	的意思是	n	的意思是	n	的意思是
体重从基线变化	2周(第11 - 17天)	6	+ 0.9	3.	+ 0.7	2	-0.5
	4周(第21 - 35天)	23	+ 0.7	8	+ 0.8	17	+ 0.6
	8周(第49 - 63天)	12	+ 1.9	13	+ 1.8	16	+ 0.9
	12周(第70 - 98天)	17	+ 2.8	5	+ 3.1	0	0
	24周(第154 - 182天)	42	-0.6	12	+ 5.7	0	0
	48周(第322 - 350天)	3.	+ 3.7	3.	+ 13.7	0	0

表8总结了来自11项研究的合并数据，这些研究显示相对于基线体重增加≥7%的成年精神分裂症受试者。氯氮平、奥氮平和氯丙嗪组的中位暴露时间分别为609、728和42天。

表8:精神分裂症研究中体重相对于基线体重增加≥7%的成人受试者比例

体重变化	氯氮平	奥氮平	氯丙嗪
N	669	442	155
≥7%(包容)	236例(35%)	203例(46%)	13 (8%)

抗精神病药恶性综合征

包括FAZACLO在内的抗精神病药物可引起一种潜在的致命症状复合体，称为抗精神病药恶性综合征(NMS)。NMS的临床表现包括高热、肌肉僵硬、精神状态改变和自主神经不稳定(不规则)脉冲或血压、心动过速、出汗和心律失常)。相关的发现包括升高肌酸磷酸激酶(CPK)，肌红蛋白尿横纹肌溶解,急性肾衰竭．

该综合征患者的诊断评价是复杂的。重要的是要考虑是否存在其他严重的医疗状况(例如，严重的中性粒细胞减少症、感染、中暑原发性中枢神经系统病理、中枢抗胆碱能毒性、锥体外系症状和药物热)。

NMS的管理应包括(1)立即停用抗精神病药物和其他药物至关重要的(2)强化治疗有症状的治疗并进行医学监测，以及(3)治疗共存医疗条件。对于NMS的具体药物治疗尚无普遍共识。

如果患者从NMS康复后需要抗精神病药物治疗，则应仔细考虑再次引入药物治疗的可能性。NMS可以复发。如果重新开始抗精神病药物治疗，密切监测。

氯氮平单药治疗和同时使用中枢神经系统活性药物时发生过NMS，包括锂．

肝毒性

严重的，危及生命的，在某些情况下致命的肝毒性包括肝功能衰竭，肝坏死在使用氯氮平治疗的患者中有肝炎的报道[见]不良反应]。监测肝毒性体征和症状的出现，如疲劳、不适、厌食症、恶心、黄疸胆红素血症、凝血功能障碍等肝性脑病．如果氯氮平引起肝炎或转氨酶升高并伴有其他全身症状，应进行肝损伤血清检查，考虑永久停药。

发热

在氯氮平治疗期间，患者会出现短暂的氯氮平相关发热。发病高峰出现在治疗的前3周。而这种发烧通常是良性的而且是自限性的，可能需要停止治疗。发烧可伴有血的增加或减少白细胞计数。仔细评估发热患者，排除严重中性粒细胞减少或感染。考虑一下NMS的可能性[参见代谢变化]。

肺栓塞

肺栓塞和深静脉血栓曾发生在氯氮平治疗的患者中。考虑肺部的可能性栓塞出现深静脉的患者血栓形成、急性呼吸困难、胸痛或伴有其他呼吸道体征和症状。是否肺栓塞物而深静脉血栓形成可归因于氯氮平或患者的某些特征尚不清楚。

抗胆碱能的毒性

FAZACLO具有有效的抗胆碱能作用。FAZACLO治疗可导致中枢神经系统和外周抗胆碱能毒性，特别是在高剂量或过量的情况下[见]过剂量]。当前诊断或既往有便秘、尿潴留、临床显著前列腺病史的患者慎用肥大或其他抗胆碱能作用可导致显著不良反应的情况。如果可能，避免与其他抗胆碱能药物同时使用，因为抗胆碱能毒性或严重胃肠道不良反应的风险会增加[见]胃肠功能低下伴严重并发症，药物的相互作用]。

对认知和运动表现的干扰

FAZACLO可引起镇静和损伤认知以及运动表现。警告患者操作危险机械，包括汽车，直到他们有理由确定FAZACLO不会对他们产生不利影响。这些反应可能与剂量有关。如果出现，考虑减少剂量。

迟发性运动障碍

迟发性运动障碍（道明)发生在接受抗精神病药物治疗的患者中，包括FAZACLO。该综合征包括潜在的不可逆，非自愿的运动障碍。据信，随着治疗时间的延长和总累积剂量的增加，TD的风险及其变得不可逆转的可能性也会增加。然而，在相对较短的低剂量治疗期后，该综合征可能会发展。处方FAZACLO的方式最可能将发展为TD的风险降至最低。使用最低的有效剂量以及控制症状所需的最短时间。定期评估是否需要继续治疗。如果出现TD，考虑停止治疗。然而，尽管存在该综合征，一些患者可能需要FAZACLO治疗。

目前还没有已知的治疗方法。然而，如果停止治疗，该综合征可能部分或完全缓解。抗精神病药物本身可能抑制(或部分抑制)症状和体征，并且有可能掩盖潜在的过程。症状抑制对TD长期病程的影响尚不清楚。

苯丙酮尿症患者

应告知苯酮尿酸患者FAZACLO含有苯丙氨酸的组成部分阿斯巴甜）.每片12.5毫克口腔崩解片含苯丙氨酸0.87毫克。每25毫克口腔崩解片含苯丙氨酸1.74毫克。每100毫克口腔崩解片含苯丙氨酸6.96毫克。每150mg口腔崩解片含10.44 mg苯丙氨酸。每200毫克口腔崩解片含苯丙氨酸13.92毫克。

脑血管不良反应

在对照试验中，接受一些非典型抗精神病药物治疗的老年痴呆症相关精神病患者(与安慰剂相比)脑血管不良反应(例如:中风，短暂性脑缺血发作)，包括死亡人数。这种风险增加的机制尚不清楚。不能排除FAZACLO或其他抗精神病药物或其他患者群体的风险增加。有脑血管不良反应危险因素的患者慎用FAZACLO。

突然停用FAZACLO后精神病复发及胆碱能反弹

如果需要突然停用FAZACLO(例如，由于严重的中性粒细胞减少症或其他疾病)[见剂量和给药方法，严重中性粒细胞减少]，仔细监测与胆碱能反跳有关的精神病性症状和不良反应的复发，如大量出汗、头痛、恶心、呕吐和腹泻。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

没有致癌在小鼠和大鼠的长期研究中，剂量分别高达人体最大推荐剂量(MRHD) 900毫克/天(以mg/m²体表面积为基础)的0.3倍和0.4倍，证明了这种潜力。

诱变

氯氮平在下列基因突变和染色体畸变试验中没有遗传毒性:细菌艾姆斯测试、中国仓鼠体外哺乳动物V79细胞、大鼠肝细胞体外非计划性DNA合成、小鼠体内微核实验等。

生育能力受损

雄性大鼠在交配前70天口服氯氮平，雌性大鼠在交配前14天口服氯氮平，剂量为MRHD(900毫克/天，以mg/m²体表面积为基础)的0.4倍，对生育能力、妊娠、胎儿体重或产后发育的任何参数均无影响。

特定人群使用

怀孕

B类妊娠

风险概述

目前尚无关于氯氮平在孕妇中的应用的充分的或对照良好的研究。

在大鼠和家兔中进行了生殖研究，剂量分别高达人体最大推荐剂量(MRHD) 900毫克/天(以毫克/平方米体表面积为基础)的0.4和0.9倍。这些研究没有发现氯氮平会损害生育能力或对胎儿造成伤害的证据。因为动物生殖研究并不总是能预测人类的反应，所以FAZACLO只有在明确需要的情况下才能在怀孕期间使用。

临床考虑

妊娠和妊娠期间停用或改变抗精神病药物治疗时，应考虑精神病加重的风险产后．考虑早期筛查妊娠期糖尿病对于接受抗精神病药物治疗的患者[见警告和注意事项]。妊娠晚期暴露于抗精神病药物的新生儿有锥体外系和/或戒断症状后交货。监测新生儿躁动症状高渗性，张力减退，地震嗜睡、呼吸窘迫和进食困难。并发症的严重程度各不相同，从自限性症状到一些新生儿需要重症监护单位支助和长期住院。

动物的数据

在胚胎发育研究中，在器官发生期间给妊娠大鼠和家兔口服氯氮平，剂量分别高达0.4和0.9倍，MRHD为900毫克/天(以mg/m²体表面积为基础)，氯氮平对母体参数、产仔数或胎儿参数没有影响。

在围/产后发育研究中，怀孕的雌性大鼠在怀孕的最后三分之一至产后21天服用氯氮平。对出生时和产后的胎儿进行观察;后代被允许达到性成熟并交配。当氯氮平剂量达到MRHD (900mg /m²体表面积)的0.4倍时，母鼠体重下降，但对第1代或第2代产仔数和体重没有影响。

哺乳期妇女

FAZACLO存在于人乳中。由于服用FAZACLO的哺乳婴儿可能发生严重不良反应，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在使用FAZACLO的临床研究中，没有足够数量的老年患者来确定65岁以上的患者对FAZACLO的反应是否与年轻受试者不同。

直立性低血压氯氮平治疗可引起心动过速黑框警告和警告和注意事项]。老年患者，特别是心血管功能受损的患者，可能更容易受到这些影响。

老年患者可能特别容易受到氯氮平抗胆碱能作用的影响，如尿潴留和便秘[见]警告和注意事项]。

仔细选择老年患者的FAZACLO剂量，考虑到老年患者肝、肾或心功能下降的频率更高，以及其他伴随疾病和其他药物治疗。临床经验表明患病率的迟缓的运动障碍似乎在老年人中比例最高;尤其是老年妇女警告和注意事项]。

肾或肝损害患者

对于肾功能或肝功能有明显损害的患者，可能需要减少剂量。氯氮平在这些患者体内的浓度可能升高，因为氯氮平几乎完全被代谢并排出体外剂量和给药方法，临床药理学]。

CYP2D6代谢不良者

对于CYP2D6代谢不良的患者，可能需要减少剂量。氯氮平在这些患者体内的浓度可能升高，因为氯氮平几乎完全被代谢并排出体外剂量和给药方法，临床药理学]。

临终关怀的病人

为临终关怀患者(即预计寿命为6个月或更短的绝症患者)，在与患者及其护理人员讨论后，开处方者可将ANC监测频率降至每6个月一次。个体治疗决策应在需要控制精神症状和患者终末期疾病的背景下权衡监测ANC的重要性。

过量

过剂量的经验

与氯氮平过量相关的最常见的报告体征和症状是:镇静，精神错乱昏迷、心动过速、低血压呼吸抑郁或失败;和多涎。有报道称吸入性肺炎心律失常和癫痫。氯氮平有致死过量的报告，通常剂量超过2500毫克。也有报告称，患者因过量服用超过4克而恢复。

过量用药的处理

有关FAZACLO过量管理的最新信息，请联系经认证的地区毒物控制中心(1-800-222-1222)。经认证的地区中毒控制中心的电话号码列在医生办公桌参考®是…的注册商标PDR网络。建立并维持气道;确保充足的氧化和通风．监测心脏状况和生命体征。使用一般的对症和支持性措施。目前尚无针对FAZACLO的特异性解药。

在处理过量用药时，要考虑多种药物介入的可能性。

禁忌症

超敏反应

有严重氯氮平过敏史的患者(如:光敏性，血管炎，多形性红斑,或史蒂文斯—约翰逊综合征)或FAZACLO的任何其他组件[参见不良反应]。

临床药理学

作用机制

氯氮平的作用机制尚不清楚。然而，有人提出氯氮平对精神分裂症的治疗效果是通过拮抗多巴胺2型(D2)和5 -羟色胺2A (5-HT2A)受体。FAZACLO也作为一个拮抗剂肾上腺素能，胆碱能，组胺能和其他多巴胺能和血清素能受体。

药效学

氯氮平表现出结合性亲和力到以下受体:组胺H1 (Ki 1.1 nM)、肾上腺素α1A (Ki 1.6 nM)、5-HT6 (Ki 4 nM)、5-HT2A (Ki 5.4 nM)、毒碱M1 (Ki 6.2 nM)、5-HT7 (Ki 6.3 nM)、5-HT2C (Ki 9.4 nM)、多巴胺D4 (Ki 24 nM)、肾上腺素α2A (Ki 90 nM)、5-HT3 (Ki 95 nM)、5-羟色胺5ÂHT1A(Ki 120 nM)、多巴胺D2 (Ki 160 nM)、多巴胺D1 (Ki 270 nM)、多巴胺D5 (Ki 454nm)、多巴胺D3 (Ki 555 nM)。

氯氮平很少或没有引起催乳激素海拔高度。

临床脑电图（脑电图描记器)研究表明氯氮平会增加δ和θ活动并减缓占主导地位的α频率。发生增强同步。尖峰波活动和尖峰波复合体也可能出现。患者报告在氯氮平治疗期间梦境活动增强。快速眼动睡眠增加到总睡眠时间的85%在这些病人中，发病快速眼动入睡后几乎马上就进入了睡眠。

药物动力学

吸收

对于男性，氯氮平片剂(25mg和100mg)与氯氮平溶液具有同等的生物利用度。FAZACLO®(氯氮平)口腔崩解片与Clozaril®(氯氮平)片生物等效，Clozaril®(氯氮平)片是诺华制药公司的注册商标。在给药100mg b.i.d后，平均稳态峰值血浆浓度为413 ng/mL(范围:132-854 ng/mL)，发生在给药后平均2.3小时(范围:1-6小时)。100 mg后，稳态平均最小浓度为168 ng/mL(范围45 ~ 574 ng/mL)b.i.d。剂量。

对32例精神分裂症或精神分裂症患者进行了比较生物等效性/生物利用度研究分裂情感性障碍)在禁食条件下比较FAZACLO 200 mg片剂与2 Ã - FAZACLO 100 mg片剂(批准的参考产品)。该研究还评估了食物和咀嚼对200毫克片剂药代动力学的影响。在禁食条件下，200 mg氯氮平片的平均auss和Cmin、ss与2 × 100 mg氯氮平片相当。氯氮平200 mg FAZACLO片的平均Cmax,ss为2 × 100 mg FAZACLO片的85%。FAZACLO 200mg片Cmax,ss的降低无临床意义。

对于FAZACLO 200 mg片剂，食物显著提高氯氮平的Cmin,ss达21%。然而，这种增加在临床上并不显著。饲喂条件下氯氮平的平均auss和Cmax,ss与禁食条件下相当。食物延迟氯氮平吸收1.5小时，从禁食条件下的中位Tmax 2.5小时到进食条件下的4小时。

FAZACLO 200 mg片咀嚼条件下氯氮平的平均Cmax,ss约为非咀嚼条件下2 × 100 mg片的86%，而咀嚼和非咀嚼条件下的aucs和Cmin,ss值相似。

在一项食物效应研究中，健康志愿者在空腹和高脂肪餐后服用单剂量12.5毫克的氯氮平口腔崩解片。当FAZACLO在高脂肪餐后给药时，氯氮平及其活性代谢物去甲基氯氮平的Cmax与禁食条件下给药相比降低了约20%，而AUC值不变。Cmax的降低没有临床意义。因此，FAZACLO(氯氮平)口腔崩解片可以不考虑吃饭。

分布

氯氮平约97%与血清蛋白结合。氯氮平与其他高蛋白结合药物之间的相互作用尚未得到充分评估，但可能很重要药物的相互作用]。

代谢与排泄

氯氮平在排泄前几乎完全代谢，在尿液和粪便中只检测到微量的未改变药物。氯氮平是许多细胞色素P450同工酶的底物，特别是CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4。所给剂量的大约50%随尿液排出，30%随粪便排出。去甲基化、羟化和n -氧化物衍生物是尿液和粪便中的成分。药理学测试表明去甲基代谢物(去氯氮平)只有有限的活性，而羟基化和n -氧化物衍生物则无活性。单次75mg氯氮平的平均消除半衰期为8小时(范围:4-12小时)，而100mg每日两次给药达到稳定状态后的平均消除半衰期为12小时(范围:4-66小时)。

氯氮平单次给药和多次给药的比较表明，多次给药后的消除半衰期较单次给药后明显增加，提示可能存在浓度依赖性药代动力学。然而，在稳态下，在37.5、75和150 mg每日两次给药后，观察到关于AUC(曲线下面积)、峰值和最低氯氮平血浆浓度的近似剂量正比变化。

药物-药物相互作用研究

氟伏沙明

对16例在稳态条件下接受氯氮平治疗的精神分裂症患者进行了药代动力学研究。在联合使用氟伏沙明14天后，氯氮平及其代谢物n -去甲基氯氮平和氯氮平n -氧化物的平均谷浓度与基线稳态浓度相比升高了约3倍。

帕罗西汀氟西汀舍曲林

在一项对在稳态条件下接受氯氮平治疗的精神分裂症患者(n=14)的研究中，同时服用帕罗西汀只会对氯氮平及其代谢物的水平产生微小的变化。然而，其他已发表的报告描述了当氯氮平与帕罗西汀、氟西汀和舍曲林一起服用时，氯氮平和代谢物浓度有适度升高(不到两倍)。

特定人口研究

肾脏或肝脏损害

没有进行特异性的药代动力学研究来调查肾或肝损害对氯氮平药代动力学的影响。当给予常规剂量时，有明显肾或肝损害的患者可能出现较高的氯氮平血药浓度。

CYP2D6代谢不良者

一部分人群(3% - 10%) CYP2D6活性降低(CYP2D6代谢不良者)。当给予常规剂量时，这些个体可能出现高于预期的氯氮平血药浓度。

临床研究

难治性精神分裂症

氯氮平治疗难治性精神分裂症的疗效在一项多中心、随机、双盲、主动对照(氯丙嗪)研究中得到证实需求侧管理在过去5年中对至少3种不同的抗精神病药物(来自至少2种不同的化学类别)反应不足的精神分裂症诊断。抗精神病药物试验必须被认为是充分的;抗精神病药物的剂量必须等于或大于每天1000mg氯丙嗪，持续至少6周，且每次均未显著减轻症状。在过去的5年内，必须没有良好的功能。患者必须在研究者评定的简短精神病学评定量表(BPRS)中有至少45分的基线得分。在18项BPRS量表中，1表示无症状，7表示症状严重;BPRS的潜在总分最高可达126分。基线时，BPRS平均得分为61分。此外，患者必须在以下四个单独的BPRS项目中至少有两个得分至少为4分:概念混乱，怀疑，幻觉行为和不寻常的思想内容。患者必须具有临床总体印象 -严重程度量表评分至少为4分(中度疾病)。

在未来的在试验的先导阶段，所有患者(N=305)最初都接受了治疗单盲氟哌啶醇(平均剂量为61mg /天)治疗6周。超过80%的患者完成了为期6周的试验。氟哌啶醇反应不足的患者(n=268)随机分为氯氮平(n= 126)或氯丙嗪(n= 142)双盲治疗组。每日最大氯氮平剂量为900 mg;平均日剂量> 600mg)。氯丙嗪的最大日剂量为1800 mg;平均日剂量大于1200mg。

主要终点是治疗反应，预先定义为BPRS评分下降至少20%，并且(1)CGI-S评分≤3(轻度疾病)，或(2)BPRS评分≤35，在6周治疗结束时。氯氮平组和氯丙嗪组大约88%的患者完成了为期6周的试验。6周后，氯氮平组30%的患者对治疗有反应，氯丙嗪组4%的患者对治疗有反应。差异有统计学意义(p<0.001)。氯氮平组和氯丙嗪组BPRS总分平均变化量分别为-16和-5;氯氮平组和氯丙嗪组BPRS 4个关键项目得分的平均变化分别为-5和-2;氯氮平组和氯丙嗪组CGI-S评分的平均变化分别为-1.2和-0.4。氯氮平组的这些变化在统计学上显著大于氯丙嗪组(每次分析均p<0.001)。

精神分裂症或分裂情感性障碍的复发性自杀行为

氯氮平在降低自杀行为复发风险方面的有效性在国际评估预防自杀试验(InterSePT™，诺华制药公司的商标)。这是一项前瞻性、随机、开放标签、主动对照、多中心、国际、平行组比较氯氮平(Clozaril®)和奥氮平(Zyprexa®，礼来公司的注册商标)在956例精神分裂症或分裂情感障碍(dsm - iv)，这些人被认为有复发性自杀行为的风险。这些患者中只有约四分之一(27%)被认为对标准抗精神病药物治疗有耐药性。要进入试验，患者必须满足以下标准之一:

• 他们在基线评估前的三年内曾试图自杀。
• 在基线评估前的三年内，他们曾住院治疗以防止自杀企图。
• 他们在基线评估前一周内表现出中度至重度自杀意念并伴有抑郁成分。
• 在基线评估前一周，他们表现出中度至重度的自杀意念，并伴有自我伤害的命令幻觉。

每个治疗组的给药方案由个别研究人员确定，并根据患者进行个体化。剂量是灵活的，氯氮平的剂量范围为200-900毫克/天，奥氮平的剂量范围为5-20毫克/天。在本研究中接受氯氮平或奥氮平治疗的956例患者中，广泛使用伴随精神药物:84%使用抗精神病药，65%使用抗焦虑药，53%使用抗精神病药抗抑郁药28%的人服用了情绪稳定剂。在奥氮平组患者中，伴随精神药物的使用明显增加。

主要的有效性测量是时间(1)显著的自杀企图，包括已完成的自杀;(2)因即将发生自杀风险而住院，包括对已经住院的患者加强自杀监测;或者(3)自杀严重程度的恶化，在盲法评估的自杀严重程度的临床总体印象中表现为“严重恶化”或“非常严重恶化”精神病学家(CGI-SS-BP)规模。自杀监测委员会(SMB)是由一组不了解患者数据的专家组成的小组，负责确定报告的事件是否符合上述标准1或2。

共有980名患者被随机分配到研究中，956名患者接受了研究药物治疗。62%的患者被诊断为精神分裂症，其余的(38%)被诊断为精神分裂情感障碍。在基线时，只有大约四分之一的患者(27%)被确定为“治疗耐药”。研究中男性多于女性(61%的患者为男性)。入组患者的平均年龄为37岁(范围:18 - 69岁)。大多数患者为白种人(71%)，15%为黑人，1%为亚洲人，13%为“其他”种族。

与奥氮平相比，接受氯氮平治疗的患者复发自杀行为的延迟时间有统计学意义。这一结果只能作为氯氮平延缓自杀行为复发时间的证据，而不能作为氯氮平优于奥氮平的证据。

在第104周，氯氮平患者经历(1)重大自杀企图的概率，包括自杀未遂，或(2)因即将发生的自杀风险而住院的概率，包括对已经住院的患者的自杀监视水平的提高，氯氮平患者比奥氮平患者低:氯氮平24%比奥氮平32%;差异的95% CI: 2%， 14%(图1)。

图1:高自杀风险的精神分裂症或分裂情感性障碍患者发生重大自杀企图或住院预防自杀的累积概率

患者信息

与患者和护理人员讨论以下问题:

• 严重中性粒细胞减少
  • 告知开始使用FAZACLO治疗的患者(和护理人员)发生严重中性粒细胞减少症和感染的风险。
  • 指导患者立即向医生报告任何感染症状或体征(例如，流感样疾病;发烧;嗜睡;全身虚弱或不适;粘膜溃疡;皮肤,咽阴道、泌尿系统或肺部感染;或极度虚弱或嗜睡)在FAZACLO治疗期间的任何时间发生，以帮助评估中性粒细胞减少症并建立及时和适当的管理。(见警告和注意事项]。
  • 告知患者和护理人员FAZACLO只能通过一个名为氯氮平REMS计划的限制性项目获得，该项目旨在确保所需的血液监测，以降低发生严重中性粒细胞减少症的风险。建议患者和护理人员进行血液检测的重要性如下:
    • 前6个月需要每周验血。
    • 如果在连续治疗的前6个月维持可接受的ANC，则需要在接下来的6个月内每2周进行一次ANC。
    • 如果在连续治疗的第二个6个月期间维持可接受的ANC，则需要每4周进行一次ANC。
  • FAZACLO仅可从参与该计划的认证药房获得。向患者(和护理人员)提供网站信息和如何获取产品的电话号码[见]警告和注意事项]。
• 直立性低血压、心动过缓和晕厥:告知患者和护理人员直立性低血压和晕厥的风险，特别是在初始剂量滴定期间。指导他们严格遵守临床医生的剂量和给药说明。如果患者感到晕厥、失去意识或有提示心动过缓或心律失常的体征或症状，建议立即咨询临床医生[见]剂量和给药方法和警告和注意事项]。
• 瀑布:告知患者跌倒的风险，这可能导致骨折或其他伤害警告和注意事项]。
• 癫痫:告知患者和护理人员FAZACLO治疗期间癫痫发作的重大风险。在服用FAZACLO时，警告他们不要驾驶和任何其他潜在的危险活动警告和注意事项]。
• 胃肠功能低下伴严重并发症:教育患者和护理人员氯氮平引起的便秘的风险、预防和治疗，包括尽可能避免使用的药物(例如，具有抗胆碱能活性的药物)。鼓励适当的补水，身体活动，和纤维摄入并强调及时关注和治疗便秘或其他胃肠道症状的发展是预防严重并发症的关键。如果患者和护理人员出现便秘症状(例如，排便困难、肠道不完全通过)，建议他们与卫生保健提供者联系凳子(如排便频率减少)或其他与胃肠功能低下相关的症状(如恶心、腹胀或疼痛、呕吐)[见]警告和注意事项，药物的相互作用]。
• QT间期延长:如果患者感到昏厥、失去意识或有心律失常的迹象或症状，建议立即咨询他们的临床医生。指导患者不要与其他导致QT间期延长的药物同时服用。指导患者告知他们的临床医生他们正在服用FAZACLO，然后再服用任何新药[见]警告和注意事项和药物的相互作用]。
• 代谢变化(高血糖、糖尿病、血脂异常、体重增加):教育患者和护理人员代谢变化的风险和特殊监测的必要性。这些风险包括高血糖和糖尿病、血脂异常、体重增加和心血管反应。教育患者和护理人员有关高血糖的症状(高血糖)和糖尿病(如多饮、多尿、多食和虚弱)。监测所有患者的这些症状。被诊断为糖尿病或有糖尿病危险因素(肥胖、糖尿病家族史)的患者应在开始治疗前和治疗期间定期监测空腹血糖。出现高血糖症状的患者应进行空腹血糖评估。建议临床监测体重[见]警告和注意事项]。
• 苯丙酮尿症患者:告知患者和护理人员FAZACLO含有苯丙氨酸(阿斯巴甜的一种成分)[见]警告和注意事项]。
• 对认知和运动表现的干扰:由于FAZACLO可能会损害判断、思考或运动技能，患者应谨慎操作危险机械，包括汽车，直到他们有理由确定FAZACLO治疗不会对他们产生不利影响警告和注意事项]。
• 肝毒性:指导患者立即向医生报告任何潜在肝损伤的症状或体征(如疲劳、不适、厌食、恶心、黄疸、胆红素血症、凝血功能障碍和肝纤维化)脑病）.(见警告和注意事项]。
• 错过剂量和重新开始治疗:告知患者和护理人员，如果患者错过服用FAZACLO超过2天，他或她不应该重新开始服用相同剂量的药物，但应联系他们的医生以获得剂量说明[见]剂量和给药方法和警告和注意事项]。
• 怀孕:如果患者在治疗期间怀孕或打算怀孕，患者和护理人员应通知临床医生特定人群使用]。
• 护理:建议患者和护理人员，如果患者正在服用FAZACLO，则不应母乳喂养婴儿特定人群使用]。
• 伴随药物:如果患者正在服用或计划服用任何处方药或非处方药，建议患者告知其医疗保健提供者;有可能发生重大的药物-药物相互作用[见剂量和给药方法，药物的相互作用]。
• 管理:应告知患者，FAZACLO片剂在使用前应保留在原包装中[见]剂量和给药方法]。