Faslodex

描述

FASLODEX®(氟维司汀)注射液肌肉内的行政管理是一个雌激素受体拮抗剂．化学名称是7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基磺酰基)壬基]-1,3,5-(10)-三烯e3,17-二醇。分子式是C₃₂H₄₇F₅O_3.S，其结构式为:

Fulvestrant是一种白色粉末，分子量为606.77。注射用溶液为透明、无色至黄色的粘性液体。

每个注射剂含有非活性成分:10% w/v酒精(USP)， 10% w/v苯甲醇(NF)和15% w/v苯甲酸苄酯(USP)作为共溶剂，并与蓖麻油(USP)作为共溶剂和释放速度调节剂制成100% w/v。

迹象

单药治疗

FASLODEX适用于治疗:

• 激素受体(HR)阳性，人表皮生长因子受体2 (HER2)阴性，绝经后未接受内分泌治疗的晚期乳腺癌，或
• 经内分泌治疗后疾病进展的绝经后妇女的hr阳性晚期乳腺癌

联合治疗

FASLODEX适用于治疗:

• 绝经后妇女hr阳性、her2阴性的晚期或转移性乳腺癌联合核糖环尼作为初始内分泌治疗或疾病进展后的内分泌治疗。
• hr阳性、her2阴性的晚期或转移性乳腺癌在内分泌治疗后疾病进展的女性中联合帕博西尼或阿贝马西尼

剂量和给药方法

推荐剂量

单药治疗

FASLODEX的推荐剂量为500mg，在第1天、第15天、第29天，分两次注射5ml，每次注射1 -2分钟，每次注射一次臀部(臀区)，此后每月一次[见]临床研究]。

联合治疗

当FASLODEX与palbociclib、abemaciclib或ribociclib联合使用时，FASLODEX的推荐剂量为500mg，在第1天、第15天、第29天分两次5ml注射，缓慢地(每次注射1 -2分钟)注射到臀部(臀区)，此后每月一次。

当FASLODEX与palbociclib联合使用时，palbociclib的推荐剂量为125mg胶囊，每天口服一次，连续21天，然后休息7天，形成28天的完整周期。帕博西尼应与食物一起服用。参考palbociclib的完整处方信息。

当FASLODEX与abemaciclib联合使用时，abemaciclib的推荐剂量为150mg口服，每日两次。Abemaciclib可以在有或没有食物的情况下服用。参考abemaciclib的完整处方信息。

当FASLODEX与ribociclib联合使用时，ribociclib的推荐剂量为600 mg口服，每天一次，连续21天，然后休息7天，形成28天的完整周期。Ribociclib可与食物一起服用或不服用。参考核糖体的完整处方信息。

绝经前/围绝经期妇女联合使用aslodex + palbociclib、abemaciclib或ribociclib治疗，应根据目前的临床实践标准使用促黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂临床研究]。

剂改性

单药治疗

肝损伤

对于中度肝功能损害(Child-Pugh B级)患者，推荐250 mg的剂量，在第1、15、29天肌内缓慢(1 -2分钟)注射一次5ml，此后每月一次。

FASLODEX尚未在严重肝功能损害(Child-Pugh C级)患者中进行评估[见]警告和注意事项和特定人群使用]。

联合治疗

当FASLODEX与palbociclib、abemaciclib或ribociclib联合使用时，请参考FASLODEX的单药剂量调整说明。

参考palbociclib、abemaciclib或ribociclib联合给药的完整处方信息，了解发生毒性事件时的剂量调整指南、与合用药物的使用以及其他相关安全信息。

管理技术

根据当地大容量肌肉注射指南给药。

请注意

由于靠近坐骨神经，在臀背注射部位使用FASLODEX时应谨慎警告和注意事项和不良反应]。

肌内注射FASLODEX的正确给药方法如下。

每支单剂量预充注射器:

图1

图2

图3

管理:

图4

图5

1. 从托盘上取下玻璃注射器筒，检查是否损坏。
2. 从注射器上取下穿孔的病历标签。
3. 在使用前检查玻璃注射器中的药品是否有任何可见的颗粒物质或变色。如果存在颗粒物质或变色，请丢弃。
4. 剥开安全针(SafetyGlide™)外包装。
5. 将注射器直立握在带肋部分(C)上。另一只手握住瓶盖(A)，小心地前后倾斜瓶盖(不要扭曲瓶盖)，直到瓶盖断开即可拆卸(参见图1）.
6. 以垂直向上的方向拉下盖子(A)。不要触摸消毒注射器的尖端(Luer-Lok) (B)(见图2）.
7. 将安全针连接到注射器尖端(Luer-Lok)。扭转针直到牢固地固定(见图3）.在移动或倾斜注射器离开垂直平面之前，请确认针头已锁定在鲁尔连接器上，以避免注射器内容物溢出。
8. 将防护罩从针上拉出，以免损坏针尖。
9. 拆下针套。
10. 排出注射器中多余的气体(可能会留下一个小气泡)。
11. 肌内缓慢注射(1-2分钟/针)至臀部(臀区)。F或user convenience, the needle ‘bevel up’ position is orientated to the lever arm, as shown in图4．
12. 注射后，立即激活杠杆臂，通过单指触碰激活辅助杠杆臂，将杠杆臂完全向前推动，以部署针屏蔽。听一听咔嗒声。确认针罩已完全覆盖针(见图5）.注意:激活远离自我和他人。
13. 根据适用的法规和机构政策，将空注射器丢弃到经批准的锐器收集器中。
14. 重复步骤1到步骤13注射第二针。

如何使用FASLODEX

对于2 x 5ml注射器包装，必须注射两个注射器的内容物以获得500mg推荐剂量。

重要管理信息

为了帮助避免因意外针刺引起的艾滋病毒(艾滋病)、乙肝病毒(肝炎)和其他传染病，不应重新盖住或取出受污染的针头，除非没有替代办法或特定医疗程序需要这样做。在使用和处理过程中，双手必须始终保持在针头后面。

使用前不要对SafetyGlide™针头进行高压灭菌。

Becton Dickinson保证其未开封或未损坏包装的内容是无菌的，无毒的，无热原的。

如何提供

剂型及剂量

FASLODEX是一种肌内给药注射剂，以5毫升单剂量预充式注射器的形式提供，内含250毫克/5毫升氟维司汀。

储存和处理

FASLODEX提供两个5mL透明中性玻璃(1型)桶，每个桶含有250毫克/5毫升的FASLODEX溶液用于肌肉注射，并配有一个明显的封闭。

国防委员会0310-0720-10

单剂量预填充注射器放在托盘中，带有聚苯乙烯柱塞杆和安全针(SafetyGlide™)，用于连接到桶。

每个注射器使用后丢弃。如果患者剂量只需要一个注射器，未使用的注射器应按照以下说明保存。

存储

冷藏，2°-8°c(36°-46°f)。为避光，请保存在原纸箱中直至使用．

制造商:VetterPharma-Fertigung GMBH & Co. KG Rav ensburg, Germany。修订日期:2021年1月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 出血的风险[参见警告和注意事项］
• 肝损害患者暴露增加[见]警告和注意事项］
• 注射部位反应[见警告和注意事项］
• 胚胎-胎儿毒性[参见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，观察到的不良反应率不能直接与其他试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

单药治疗

FASLODEX 500mg与FASLODEX 250mg的比较(确认)

通过对FASLODEX 500 mg /月肌注1次与FASLODEX 250 mg /月肌注1次的安全性分析，计算以下不良反应(ARs)。FASLODEX 500 mg组最常见的不良反应是注射部位疼痛(11.6%)、恶心(9.7%)和骨痛(9.4%);在FASLODEX 250 mg组中最常见的不良反应是恶心(13.6%的患者)，背部疼痛(10.7%的患者)和注射部位疼痛(9.1%的患者)。

表1列出了来自CONFIRM报告的发生率为5%或更高的不良反应，无论评估的因果关系如何。

表1:CONFIRM患者不良反应(两组均≥5%)

不良反应	FASLODEX 500毫克 N = 361 ％	FASLODEX 250 mg N = 374 ％
整体身体
注射部位疼痛1	12	9
头疼	8	7
背部疼痛	8	11
乏力	8	6
四肢疼痛	7	7
衰弱	6	6
血管系统
潮热	7	6
消化系统
恶心想吐	10	14
呕吐	6	6
厌食症	6	4
便秘	5	4
肌肉骨骼系统
骨痛	9	8
关节痛	8	8
肌肉骨骼疼痛	6	3.
呼吸系统
咳嗽	5	5
呼吸困难	4	5
1.包括更严重的注射部位相关坐骨神经痛、神经痛、神经性疼痛和周围神经病变。

在比较FASLODEX 500 mg和FASLODEX 250 mg临床试验的合并安全人群(N=1127)中，>15%接受FASLODEX治疗的患者的AST、ALT或碱性磷酸酶在基线后升高≥1 CTC等级。在1-2%的患者中观察到3-4级升高。肝酶(ALT, AST, ALP)升高的发生率和严重程度在250 mg和500 mg FASLODEX组之间没有差异。

FASLODEX 500mg与阿那曲唑1mg (FALCON)的比较

在FALCON中评估了FASLODEX 500 mg与阿那曲唑1 mg的安全性。以下数据反映了460例hr阳性绝经后晚期乳腺癌患者中有228例暴露于FASLODEX，这些患者之前没有接受过内分泌治疗，但接受了至少一(1)剂FALCON治疗。

228例接受FASLODEX治疗的患者中有4例(1.8%)出现永久性停药相关不良反应，232例接受阿那曲唑治疗的患者中有3例(1.3%)出现永久性停药相关不良反应。导致接受FASLODEX治疗的患者停药的不良反应包括药物过敏(0.9%)、注射部位过敏(0.4%)和肝酶升高(0.4%)。

在FASLODEX治疗组中，最常见的不良反应(≥10%)是关节痛、潮热、疲劳和恶心。

在FALCON中接受FASLODEX治疗的患者中，两个治疗组中发生率≥5%的不良反应报告列于表2，实验室异常列于表3。

表2:猎鹰的不良反应

不良反应	FASLODEX 500毫克 N = 228		阿那曲唑1mg N = 232
	所有的成绩 ％	三年级或四年级 ％	所有的成绩 ％	三年级或四年级 ％
血管疾病
潮热	11	0	10	0
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	11	0	10	＜1
腹泻	6	0	6	＜1
肌肉骨骼和结缔组织疾病
关节痛	17	0	10	0
肌痛	7	0	3.	0
四肢疼痛	6	0	4	0
背部疼痛	9	＜1	6	0
一般疾病和行政现场条件
乏力	11	＜1	7	＜1

表3:猎鹰的实验室异常¹

实验室参数	FASLODEX 500毫克 N = 228		阿那曲唑1mg N = 232
	所有的成绩 ％	三年级或四年级 ％	所有的成绩 ％	三年级或四年级 ％
谷丙转氨酶升高(ALT)	7	1	3.	0
谷草转氨酶升高(AST)	5	1	3.	＜1
1.在FALCON中，在接受FASLODEX治疗的患者中，>10%的患者观察到ast、ALT或碱性磷酸酶的基线后升高≥1ctcgrade。1%-3%的患者出现3-4级增高。

FASLODEX 250mg和阿那曲唑1mg联合试验的比较(研究0020和0021)

在FASLODEX和阿那曲唑治疗组中最常见的不良反应是胃肠道症状(包括恶心、呕吐、便秘、腹泻和腹痛)、头痛、背痛、血管舒张(潮热)和咽炎。

在比较FASLODEX 250 mg和阿那曲唑1 mg的两项临床试验中，FASLODEX的注射部位反应出现了轻微的短暂性疼痛和炎症，在单次5ml注射的患者中发生了7%(研究0020)，在2次2.5 mL注射的患者中发生了27%(研究0021)。

表4列出了两项对照临床试验中报告的发生率为5%或更高的不良反应，无论评估的因果关系如何，这些试验比较了FASLODEX 250 mg每月一次肌肉注射和阿那曲唑1 mg每天一次口服。

表4:adversereactionsinstudes0020和0021(≥5%来自组合数据)

不良反应	FASLODEX 250 mg N = 423 ％	阿那曲唑1mg N = 423 ％
整体身体	68	68
衰弱	23	27
疼痛	19	20.
头疼	15	17
背部疼痛	14	13
腹部疼痛	12	12
注射部位疼痛1	11	7
盆腔痛	10	9
胸部疼痛	7	5
流感综合征	7	6
发热	6	6
意外伤害	5	6
心血管系统	30.	28
血管舒张	18	17
消化系统	52	48
恶心想吐	26	25
呕吐	13	12
便秘	13	11
腹泻	12	13
厌食症	9	11
血液和淋巴系统	14	14
贫血	5	5
代谢和营养紊乱	18	18
外周水肿	9	10
肌肉骨骼系统	26	28
骨痛	16	14
关节炎	3.	6
神经系统	34	34
头晕	7	7
失眠	7	9
感觉异常	6	8
抑郁症	6	7
焦虑	5	4
呼吸系统	39	34
咽炎	16	12
呼吸困难	15	12
咳嗽了	10	10
皮肤和附属物	22	23
皮疹	7	8
出汗	5	5
泌尿生殖系统	18	15
尿路感染	6	4
1.更严重的包括注射部位相关坐骨神经痛、神经痛、神经性疼痛和周围神经病变。所有服用FASLODEX的患者都接受了注射，但只有0021研究中服用阿那曲唑的患者接受了安慰剂注射。

联合治疗

帕博西尼联合治疗(PALOMA-3)

在PALOMA-3中评估了FASLODEX 500 mg加palbociclib 125 mg/天与FASLODEX加安慰剂的安全性。以下数据反映了517例hr阳性、her2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者中345例接受了至少1剂量的PALOMA-3治疗，其中345例接受了FASLODEX + palbociclib。FASLODEX + palbociclib组的中位治疗持续时间为10.8个月，而FASLODEX +安慰剂组的中位治疗持续时间为4.8个月。

PALOMA-3不允许减少FASLODEX的剂量。在接受FASLODEX + palbociclib治疗的患者中，36%的患者由于任何级别的不良反应而减少palbociclib的剂量。

345例接受FASLODEX + palbociclib治疗的患者中有19例(6%)出现了与不良反应相关的永久性停药，172例接受FASLODEX +安慰剂治疗的患者中有6例(3%)出现了与不良反应相关的永久性停药。导致服用FASLODEX + palbociclib的患者停药的不良反应包括疲劳(0.6%)、感染(0.6%)和血小板减少(0.6%)。

在FASLODEX + palbociclib组中，最常见的不良反应(≥10%)是中性粒细胞减少症、白细胞减少症、感染、疲劳、恶心、贫血、口炎、腹泻、血小板减少症、呕吐、脱发、皮疹、食欲下降和发热。

在接受FASLODEX + palbociclib治疗的患者中，最常见的≥3级不良反应(≥5%)是中性粒细胞减少症和白细胞减少症。

在PALOMA-3中接受FASLODEX + palbociclib或FASLODEX +安慰剂治疗的患者报告的不良反应(≥10%)列于表5，实验室异常列于表6。

表5:PALOMA-3不良反应(≥10%)

不良反应	FASLODEX + Palbociclib N = 345			FASLODEX加安慰剂 N = 172
	所有的成绩 ％	三年级 ％	4级 ％	所有的成绩 ％	三年级 ％	4级 ％
感染和侵扰
感染1	472	3.	1	31	3.	0
血液和淋巴系统紊乱
嗜中性白血球减少症	83	55	11	4	1	0
白血球减少症	53	30.	1	5	1	1
贫血	30.	4	0	13	2	0
血小板减少症	23	2	1	0	0	0
代谢和营养紊乱
食欲下降	16	1	0	8	1	0
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	34	0	0	28	1	0
口腔炎3.	28	1	0	13	0	0
腹泻	24	0	0	19	1	0
呕吐	19	1	0	15	1	0
皮肤和皮下组织疾病
脱发	184	N/A	N/A	65	N/A	N/A
皮疹6	17	1	0	6	0	0
一般疾病和行政现场条件
乏力	41	2	0	29	1	0
发热	13	＜1	0	5	0	0
根据CTCAEv.4.0评分。 不良事件通用术语标准;N=患者数;N / A = notapplicable。 1.感染包括所有报告的首选术语(PTs)，是系统器官类感染和侵染的一部分。 2.最常见的感染(≥1%)包括:鼻咽炎、上呼吸道感染、尿路感染、流感、支气管炎、鼻炎、结膜炎、肺炎、鼻窦炎、膀胱炎、口腔疱疹、呼吸道感染、胃肠炎、牙齿感染、咽炎、眼部感染、单纯疱疹、甲咽炎。 3.口腔炎包括:口腔溃疡性口炎、口唇炎、舌炎、舌痛、口腔溃疡、粘膜炎症、口腔疼痛、口咽不适、口咽疼痛、口炎。 4.一级赛事- 17%;2级事件- 1%。 5.1级项目- 6%。 6.皮疹包括:皮疹、斑疹丘疹、瘙痒性皮疹、红斑性皮疹、丘疹性皮疹、皮炎、痤疮性皮炎、毒性皮肤疹。

在PALOMA-3中接受FASLODEX + palbociclib治疗的患者中，总发生率<10.0%的其他不良反应包括虚弱(7.5%)、天冬氨酸转氨酶升高(7.5%)、嗅觉障碍(6.7%)、鼻出血(6.7%)、流泪增加(6.4%)、皮肤干燥(6.1%)、丙氨酸转氨酶升高(5.8%)、视力模糊(5.8%)、干眼(3.8%)和发热性中性粒细胞减少(0.9%)。

表6:PALOMA-3的实验室异常

实验室参数	FASLODEX + Palbociclib N = 345			FASLODEX加安慰剂 N = 172
	所有的成绩 ％	三年级 ％	4级 ％	所有的成绩 ％	三年级 ％	4级 ％
白细胞减少	99	45	1	26	0	1
中性粒细胞减少	96	56	11	14	0	1
贫血	78	3.	0	40	2	0
血小板减少	62	2	1	10	0	0
谷草转氨酶升高	43	4	0	48	4	0
丙氨酸转氨酶升高	36	2	0	34	0	0
N=患者数;白细胞。

联合Abemaciclib (MONARCH 2)治疗

在MONARCH 2中评估了FASLODEX (500 mg) + abemaciclib (150 mg，每日2次)与FASLODEX +安慰剂的安全性。以下数据反映了664例hr阳性，her2阴性的晚期乳腺癌患者接受至少一剂FASLODEX加abemaciclib或安慰剂的暴露。

FASLODEX +阿贝美昔利班组的中位治疗持续时间为12个月，FASLODEX +安慰剂组的中位治疗持续时间为8个月。

在接受FASLODEX + abemaciclib治疗的患者中，43%的患者因不良反应而减少剂量。导致剂量减少≥5%的患者的不良反应是腹泻和中性粒细胞减少。在接受FASLODEX + Abemaciclib治疗的患者中，19%的患者因任何级别的腹泻而减少了Abemaciclib的剂量，而接受FASLODEX +安慰剂治疗的患者中，这一比例为0.4%。在接受FASLODEX + Abemaciclib治疗的患者中，有10%的患者因中性粒细胞减少而减少剂量，而接受FASLODEX +安慰剂治疗的患者中没有出现阿贝马昔利的剂量减少。

在接受FASLODEX + abemaciclib治疗的患者中，9%的患者因不良事件而永久停止研究治疗，而接受FASLODEX +安慰剂治疗的患者中，这一比例为3%。导致FASLODEX + abemaciclib患者永久停药的不良反应是感染(2%)、腹泻(1%)、肝毒性(1%)、疲劳(0.7%)、恶心(0.2%)、腹痛(0.2%)、急性肾损伤(0.2%)和脑梗死(0.2%)。

无论因果关系如何，在治疗期间或30天随访期间，FASLODEX + abemaciclib治疗患者中有18例(4%)死亡，而FASLODEX +安慰剂治疗患者中有10例(5%)死亡。接受FASLODEX + abemaciclib治疗的患者死亡原因包括:7例(2%)患者死于基础疾病，4例(0.9%)患者死于败血症，2例(0.5%)患者死于肺炎，2例(0.5%)患者死于肝毒性，1例(0.2%)患者死于脑梗死。

在FASLODEX + abemaciclib组中报告的最常见不良反应(≥20%)是腹泻、疲劳、中性粒细胞减少、恶心、感染、腹痛、贫血、白细胞减少、食欲下降、呕吐和头痛(表7)。最常见的(≥5%)3级或4级不良反应是中性粒细胞减少、腹泻、白细胞减少、贫血和感染。

表7:不良反应≥10%的患者接受FASLODEX + Abemaciclib治疗，比FASLODEX +安慰剂治疗高≥2%

不良反应	FASLODEX + Abemaciclib N = 441			FASLODEX加安慰剂 N = 223
	所有的成绩 ％	三年级 ％	4级 ％	所有的成绩 ％	三年级 ％	4级 ％
胃肠道功能紊乱
腹泻	86	130	1	25	＜1	0
恶心想吐	45	3.	0	23	1	0
腹部疼痛1	35	2	0	16	1	0
呕吐	26	＜1	0	10	2	0
口腔炎	15	＜1	0	10	0	0
感染和侵扰
感染2	43	5	＜1	25	3.	＜1
血液和淋巴系统紊乱
嗜中性白血球减少症3.	46	24	3.	4	1	＜1
贫血4	29	7	＜1	4	1	0
白血球减少症5	28	9	＜1	2	0	0
血小板减少症6	16	2	1	3.	0	＜1
一般疾病和行政现场条件
乏力7	46	3.	0	32	＜1	0
水肿外围	12	0	0	7	0	0
发热	11	＜1	＜1	6	＜1	0
代谢和营养紊乱
食欲下降	27	1	01	2	＜1	0
呼吸、胸廓和纵隔疾病
咳嗽	13	0	0	11	0	0
皮肤和皮下组织疾病
脱发	16	0	0	2	0	0
瘙痒	13	0	0	6	0	0
皮疹	11	1	0	4	0	0
神经系统紊乱
头疼	20.	1	0	15	＜1	0
味觉障碍	18	0	0	3.	0	0
头晕	12	1	0	6	0	0
调查
丙氨酸转氨酶升高	13	4	＜1	5	2	0
谷草转氨酶升高	12	2	0	7	3.	0
肌酐增加	12	＜1	0	＜1	0	0
体重下降	10	＜1	0	2	＜1	0
1.包括腹痛、上腹痛、下腹痛、腹部不适、腹部压痛。 2.包括上呼吸道感染、尿路感染、肺部感染、咽炎、结膜炎、鼻窦炎、阴道感染、败血症。 3.包括中性粒细胞减少，中性粒细胞计数减少。 4.包括贫血，红细胞压积降低，血红蛋白降低，红细胞计数降低。 5.包括白细胞减少，白细胞计数减少。 6.包括血小板计数减少，血小板减少。 7.包括虚弱、疲劳。

MONARCH 2的其他不良反应包括静脉血栓栓塞事件(深静脉血栓形成、肺栓塞、脑静脉窦血栓形成、锁骨下静脉血栓形成、腋窝静脉血栓形成和下腔静脉DVT)， FASLODEX加abemaciclib治疗的患者中有5%报告了这些事件，而FASLODEX加安慰剂治疗的患者中有0.9%报告了这些事件。

表8:在MONARCH 2中，接受FASLODEXPlus Abemacicliband治疗的患者的实验室异常≥10%，比FASLODEXPlus安慰剂高≥2%

实验室参数	Fulvestrant + Abemaciclib N = 441			富维司坦加安慰剂 N = 223
	所有的成绩 ％	三年级 ％	4级 ％	所有的成绩 ％	三年级 ％	4级 ％
肌酐增加	98	1	0	74	0	0
白细胞减少	90	23	＜1	33	＜1	0
中性粒细胞计数减少	87	29	4	30.	4	＜1
贫血	84	3.	0	33	＜1	0
淋巴细胞计数减少	63	12	＜1	32	2	0
血小板计数减少	53	＜1	1	15	0	0
丙氨酸转氨酶升高	41	4	＜1	32	1	0
谷草转氨酶升高	37	4	0	25	4	＜1

联合核糖素(MONALEESA-3)治疗

在MONALEESA-3中，评估了FASLODEX 500 mg + ribociclib 600 mg与FASLODEX +安慰剂的安全性。以下数据反映了483 / 724名绝经后hr2阳性、her2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者接受初始内分泌治疗或疾病进展后接受至少一剂量的FASLODEX +核糖环尼或安慰剂的MONALEESA-3中FASLODEX +核糖环尼或安慰剂的暴露。FASLODEX +核糖西尼治疗的中位持续时间为15.8个月，FASLODEX +安慰剂治疗的中位持续时间为12个月。

在接受FASLODEX + ribociclib治疗的患者中，32%的患者因不良反应而减少剂量，接受FASLODEX +安慰剂治疗的患者中，这一比例为3%。在接受FASLODEX +核糖环尼治疗的患者中，据报道有8%的患者永久停用了FASLODEX +核糖环尼治疗，9%的患者由于ARs而单独停用了核糖环尼治疗。在接受FASLODEX加安慰剂治疗的患者中，据报道有4%的患者永久停用了FASLODEX和安慰剂，2%的患者由于ARs而单独停用了安慰剂。

导致FASLODEX +核糖环尼治疗中断的不良反应(与faslodex+安慰剂相比)是ALT升高(5%对0%)，AST升高(3%对0.6%)和呕吐(1%对0%)。

最常见的不良反应是中性粒细胞减少、感染、白细胞减少、咳嗽、恶心、腹泻、呕吐、便秘、瘙痒和皮疹(FASLODEX加核糖素组报告频率≥20%，比FASLODEX加安慰剂组高≥2%)。在接受FASLODEX +核糖环尼治疗的患者中，最常见的3/4级不良反应(报告频率≥5%)是中性粒细胞减少症、白细胞减少症、感染和肝功能检查异常。

MONALEESA-3患者发生的不良反应和实验室异常分别列于表9和表10。

表9:MONALEESA-3组不良反应发生率比FASLODEX加安慰剂组高≥10%和≥2%(所有等级)

不良反应	FASLODEX + Ribociclib N = 483			FASLODEX加安慰剂 N = 241
	所有的成绩 ％	三年级 ％	4级 ％	所有的成绩 ％	三年级 ％	4级 ％
感染和侵扰
感染1	42	5	0	30.	2	0
血液和淋巴系统紊乱
嗜中性白血球减少症	69	46	7	2	0	0
白血球减少症	27	12	＜1	＜1	0	0
贫血	17	3.	0	5	2	0
代谢和营养紊乱
食欲下降	16	＜1	0	13	0	0
神经系统紊乱
头晕	13	＜1	0	8	0	0
呼吸、胸廓和纵隔疾病
咳嗽	22	0	0	15	0	0
呼吸困难	15	1	＜1	12	2	0
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	45	1	0	28	＜1	0
腹泻	29	＜1	0	20.	＜1	0
呕吐	27	1	0	13	0	0
便秘	25	＜1	0	12	0	0
腹部疼痛	17	1	0	13	＜1	0
皮肤和皮下组织疾病
脱发	19	0	0	5	0	0
瘙痒	20.	＜1	0	7	0	0
皮疹	23	＜1	0	7	0	0
一般疾病和行政现场条件
水肿外围	15	0	0	7	0	0
发热	11	＜1	0	7	0	0
调查
丙氨酸转氨酶升高	15	7	2	5	＜1	0
谷草转氨酶升高	13	5	1	5	＜1	0
根据CTCAE4.03评分。 不良事件通用术语标准;N=患者数 1.感染;尿路感染;呼吸道感染;胃肠炎;脓毒症(< 1%)。

接受FASLODEX + ribociclib治疗的MONALEESA-3患者的其他不良反应包括虚弱(14%)、消化不良(10%)、血小板减少(9%)、皮肤干燥(8%)、嗅觉障碍(7%)、心电图QT间期延长(6%)、口干(5%)、眩晕(5%)、干眼(5%)、流泪增加(4%)、红斑(4%)、低钙血症(4%)、血胆红素增加(1%)和晕厥(1%)。

表10:MONALEESA-3≥10%的患者出现实验室异常

实验室参数	FASLODEX + Ribociclib N = 483			FASLODEX加安慰剂 N = 241
	所有的成绩 ％	三年级 ％	4级 ％	所有的成绩 ％	三年级 ％	4级 ％
血液学
白细胞计数减少	95	25	＜1	26	＜1	0
中性粒细胞计数减少	92	46	7	21	＜1	0
血红蛋白降低	60	4	0	35	3.	0
淋巴细胞计数减少	69	14	1	35	4	＜1
血小板计数减少	33	＜1	1	11	0	0
化学
肌酐增加	65	＜1	＜1	33	＜1	0
谷氨酰转移酶升高	52	6	1	49	8	2
谷草转氨酶升高	49	5	2	43	3.	0
丙氨酸转氨酶升高	44	8	3.	37	2	0
葡萄糖血清降低	23	0	0	18	0	0
磷下降	18	5	0	8	＜1	0
白蛋白减少	12	0	0	8	0	0

上市后经验

在批准后使用FASLODEX期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

对于FASLODEX 250 mg，报告的其他不良反应与药物相关且罕见(<1%)，包括血栓栓塞现象、肌痛、眩晕、白细胞减少和超敏反应，包括血管性水肿和荨麻疹。

阴道出血的报道很少(<1%)，主要发生在从现有激素治疗改为使用FASLODEX治疗后的前6周。如果出血持续，应考虑进一步评估。

胆红素升高、γ - GT升高、肝炎和肝功能衰竭的报道很少(<1%)。

药物的相互作用

没有已知的药物-药物相互作用。然而，氟维司汀是由cyp3a4代谢的在体外在美国，酮康唑或利福平的药物相互作用研究没有改变氟维司汀的药代动力学。合用CYP 3A4抑制剂或诱导剂的患者不需要调整剂量临床药理学]。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

出血风险

由于FASLODEX是肌内给药，对于有出血性糖尿病、血小板减少症或使用抗凝剂的患者应谨慎使用。

肝损害患者暴露增加

FASLODEX的安全性和药代动力学在7名中度肝功能损害患者(Child-Pugh B级)和7名肝功能正常患者中进行了研究。中度肝功能损害患者的暴露量增加，因此推荐剂量为250mg[见]剂量和给药方法]。

FASLODEX尚未在严重肝功能损害(Child-Pugh C级)患者中进行研究[见]特定人群使用]。

注射部位反应

注射部位相关事件，包括坐骨神经痛、神经痛、神经性疼痛和周围神经病变，已经有FASLODEX注射的报道。由于靠近坐骨神经，在臀背注射部位使用faslodexa时应谨慎剂量和给药方法和不良反应]。

Embryo-Fetal毒性

根据动物研究结果及其作用机制，FASLODEX可对孕妇造成胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官发生期间给怀孕的大鼠和家兔服用氟维司汀，其日剂量明显低于人类最大推荐剂量，导致胚胎-胎儿毒性。提醒孕妇注意对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在使用本品治疗期间和最后一次服药后一年内采取有效避孕措施特定人群使用和临床药理学]。

血清雌二醇的免疫测定

由于氟维司汀和雌二醇结构相似，FASLODEX可能干扰免疫分析法测量雌二醇，导致雌二醇水平错误升高。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息）.

单药治疗

出血风险

• 由于FASLODEX是肌内给药，对于有出血性疾病、血小板计数减少或接受抗凝剂(如华法林)的患者应谨慎使用[见]警告和注意事项]。

Embryo-Fetal毒性

• 建议女性在使用FASLODEX治疗期间和最后一次服药后一年内使用有效的避孕措施。建议女性告知其医疗保健提供者已知或怀疑怀孕[见警告和注意事项和特定人群使用]。

泌乳

• 建议妇女在使用FASLODEX治疗期间和最后一次服药后一年内不要母乳喂养[见]特定人群使用]。

联合治疗

当FASLODEX与palbociclib, abemaciclib或ribociclib联合使用时，请参阅各自的患者咨询信息的完整处方信息。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在大鼠和小鼠中进行了为期两年的致癌研究。在两个物种中均观察到阳性结果。大鼠肌肉注射剂量分别为15 mg/kg/30天、10 mg/大鼠/30天和10 mg/大鼠/15天。

这些剂量对应于接受推荐剂量500mg /月的女性所达到的全身暴露量(AUC0-30天)的0.9倍、1.5倍和3倍(女性)和0.8倍、0.8倍和2倍(男性)。卵巢颗粒细胞瘤和睾丸间质细胞瘤的发生率明显增加，雌性剂量为10 mg/大鼠/15天，雄性剂量为15 mg/大鼠/30天。小鼠口服剂量分别为0、20、150和500 mg/kg/天。这些剂量对应于接受推荐剂量500mg /月的女性的全身暴露(AUC0-30天)的0、0.8、8.4和18倍(女性)和0.8、7.1和11.9倍(男性)。剂量为150和500 mg/kg/天的小鼠卵巢性索间质瘤(良性和恶性)发生率增加。这种肿瘤的诱导与抗雌激素引起的促性腺激素水平的药理学相关内分泌反馈改变是一致的。

富维司汀在多个实验中无致突变性或致裂性在体外添加和不添加哺乳动物肝脏代谢激活因子(细菌突变试验)的试验鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌，在体外人类淋巴细胞的细胞遗传学研究，小鼠淋巴瘤细胞的哺乳动物细胞突变试验，以及在活的有机体内大鼠微核试验)。

在雌性大鼠中，氟维司汀给药剂量≥0.01 mg/kg/天(基于体表面积的人类推荐剂量[BSAin mg/m]的0.6%)²])，在交配前2周和交配后1周，导致生育力和胚胎存活率下降。在雌性动物中，0.001 mg/kg/天的剂量对雌性动物的生育能力和胚胎存活没有明显的不良影响(以mg/m为单位的BSA为人类剂量的0.06%)²）.在以2mg /kg/天的剂量(相当于基于mg/m的BSA的人类剂量)给药后29天的停药期后，女性生育能力明显恢复到与对照组相似的值²）.氟维司汀对雌性大鼠生育能力的影响似乎与其抗雌激素活性一致。氟维司汀对雄性动物生育能力的潜在影响尚未研究，但在一项为期6个月的毒理学研究中，用肌肉注射剂量15mg /kg/30天、10mg /大鼠/30天或10mg /大鼠/15天的氟维司汀治疗的雄性大鼠表现出精管精子丢失、精管萎缩和附睾退行性改变。停止给药20周后，睾丸和附睾的变化未恢复。这些氟维司汀剂量对应于接受推荐剂量500mg /月的妇女的全身暴露量(AUC0-30天)的1.3倍、1.2倍和3.5倍。

特定人群使用

怀孕

风险概述

根据动物研究的结果及其作用机制，FASLODEX给孕妇使用时可能对胎儿造成伤害[见]临床药理学]。目前尚无孕妇用药相关风险的可用数据。在动物生殖研究中，在器官发生期间给妊娠大鼠和家兔施用氟维司汀会导致胚胎-胎儿毒性，包括骨骼畸形和胎儿丢失，日剂量为基于mg/m的最大推荐人剂量的6%和30%²分别的[参见数据]。提醒孕妇注意对胎儿的潜在风险。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

数据

动物的数据

大鼠在植入前和植入前给予氟维司汀，每日剂量为每日最大推荐人剂量(mg/m)的0.6%，导致胚胎丢失²．当在器官发生期间给妊娠大鼠给予氟维司汀时，肌注剂量≥0.1 mg/kg/天(基于mg/m的人推荐剂量的6%)²)对胚胎发育的影响与其抗雌激素活性一致。氟维司汀引起大鼠胎儿畸形发生率增加(2 mg/kg/天的后爪跗骨屈曲;相当于以毫克/米为单位的人体剂量²)和第一颈椎棘状突和腹侧结节不骨化，剂量≥0.1 mg/kg/天。给药剂量为2mg /kg/天的氟维司汀导致胎儿丢失。

当在器官发生期间给药给孕兔时，肌肉给药剂量为1mg /kg/天(相当于基于mg/m的人剂量)的氟维司汀导致妊娠丢失²）.此外，在0.25 mg/kg/天(按mg/m计算的人剂量的30%)²)，氟维司汀引起兔胎盘重量增加和着床后损失。Fulvestrant与家兔胎儿变异发生率增加相关(在0.25 mg/kg/天的剂量下，骨盆带向后移位和27个骶前椎骨;人体剂量的30%，以毫克/米为单位²)，在器官发生期间服用。

泌乳

风险概述

目前还没有关于氟维司汀存在于母乳中的信息，也没有关于氟维司汀对产奶量或母乳喂养婴儿的影响的信息。富维司腾可以在老鼠的乳汁中检测到数据]。由于使用FASLODEX的母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应，建议哺乳期妇女在使用FASLODEX治疗期间和最终剂量后一年内不要母乳喂养。

数据

在哺乳期大鼠暴露于2 mg/kg剂量后，牛奶中的氟维司汀水平比血浆中的氟维司汀水平高出约12倍。经氟维司汀处理的哺乳期鼠鼠幼鼠的药物暴露量估计为给药剂量的10%。在对大鼠进行的一项研究中，氟维司汀10 mg/kg给药两次或15 mg/kg给药一次(低于基于mg/m的推荐人体剂量)²)，后代存活率略有下降。

生殖潜能的女性和男性

怀孕测试

对于有生殖潜力的女性，建议在开始使用FASLODEX前7天内进行妊娠检测。

避孕

女性

孕妇服用FASLODEX会对胎儿造成伤害怀孕]。建议有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次服药后一年内使用有效的避孕措施。

不孕不育

根据动物研究，FASLODEX可能会损害雌性和雄性的生育能力。氟维司汀对雌性大鼠生育能力的影响是可逆的临床前毒理学]。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。一项多中心、单臂、开放标签的氟维司汀研究在30名患有mccune - albright综合征(MAS)并进行性性早熟(PPP)的女孩中进行。知情同意的中位年龄为6岁(范围:1至8岁)。

前10名患者最初接受氟维司汀2mg /kg。根据前6名患者的PK数据，所有10名接受2mg /kg剂量的患者从研究开始就逐渐增加到4mg /kg剂量，所有其他患者接受4mg /kg剂量。

研究开始前至少6个月的阴道出血天数、骨龄、生长速度和Tanner分期的基线测量由父母、监护人或当地咨询师回顾性提供。研究期间的所有测量数据都是前瞻性收集的。患者的基线特征包括:平均±SD实足年龄5.9±1.8岁;平均骨龄进展率(骨龄变化除以实足年龄变化)为2.0±1.03;平均生长速度z-score为2.4±3.26。

30名患者中有29名完成了12个月的研究期。观察到以下结果:在23例基线阴道出血患者中，35% (95% CI: 16%， 57%)的患者在治疗期间(第0至12个月)阴道出血完全停止;在12个月的研究期间，与基线相比，骨龄进展率降低(平均变化=-0.9 [95% CI: -1.4, 0.4]);与基线相比，治疗后平均生长速度z评分降低(平均变化=-1.1 [95% CI: -2.7, 0.4])。与基线相比，治疗期间Tanner分期中位数(乳房或阴部)、平均子宫体积、平均卵巢体积或预测成人身高(PAH)均无临床意义的变化。FASLODEX对儿童骨密度的影响尚未被研究，也不为人所知。

8名患者(27%)出现了可能与FASLODEX相关的不良反应。这些包括注射部位反应(炎症、疼痛、血肿、瘙痒、皮疹)、腹痛、挫伤、心动过速、潮热、四肢疼痛和呕吐。9例(30%)患者报告了SAE，其中没有一例被认为与FASLODEX相关。没有患者因AE而中断研究治疗，也没有患者死亡。

药物动力学

通过人群药代动力学分析，对30例1 - 8岁PPP合并MAS的女性儿科患者进行稀疏样本分析，对氟维司汀的药代动力学进行了表征。来自294名绝经后乳腺癌妇女的药代动力学数据也包括在分析中，这些妇女每月接受125或250毫克的给药方案。

在这些接受每月4 mg/kg肌肉注射氟维司汀的儿童患者中，几何平均(SD) CL/F为444 (165)mL/min，比成人低32%。几何平均稳态波谷浓度(Cmin,ss)和AUCss分别为4.19 (0.87)ng/mL和3680 (1020)ng*hr/mL。

老年使用

对于FASLODEX 250 mg，当根据年龄考虑肿瘤反应时，在研究0021和研究0020中接受FASLODEX治疗的65岁以下患者中，分别有22%和24%的患者和11%和16%的65岁及以上患者出现客观反应。

肝损伤

FASLODEX主要在肝脏代谢。

在轻度和中度肝功能损害和肝功能正常的受试者(n=7例/组)中，使用短效肌内注射制剂，单次给药100 mg后，评估氟维司汀的药代动力学。轻度肝功能损害受试者(Child-Pugh class A)的平均AUC和清除率值与肝功能正常者相当。在中度肝功能损害(Child-Pugh B级)的受试者中，氟维司汀的平均AUC比肝功能正常的患者增加了70%。AUC与总胆红素浓度呈正相关(p=0.012)。FASLODEX尚未在严重肝功能损害患者(Child-Pugh class C)中进行研究。

中度肝功能损害(Child-Pugh B级)患者推荐使用一剂量的FASLODEX 250mg剂量和给药方法和警告和注意事项]。

肾功能损害

少量的氟维司汀从尿液中消失;因此，没有对肾功能损害患者进行研究。在晚期乳腺癌试验中，估计肌酸酐清除率低至30ml /min的妇女的氟维司汀浓度与肌酸酐正常的妇女相似。

过量

人类过量使用FASLODEX的经验是有限的。有单独的报告，过量使用FASLODEX的人。在接受静脉注射氟维司汀的健康男性和女性志愿者中没有发现不良反应，这导致在输注结束时的血浆浓度达到峰值，大约是肌肉注射后的10到15倍。氟维司汀在这些或更高浓度下对可能有其他合并症的癌症患者的潜在毒性尚不清楚。在氟维司汀过量的情况下，没有特定的治疗方法，过量的症状也没有确定。在过量的情况下，医疗从业人员应遵循一般的支持措施，并应对症治疗。

禁忌症

FASLODEX禁忌用于已知对药物或其任何成分过敏的患者。过敏反应，包括荨麻疹和血管性水肿，已报道与FASLODEX相关[见]不良反应]。

临床药理学

作用机制

许多乳腺癌都有雌激素受体(ER)，这些肿瘤的生长可以被雌激素刺激。氟维司汀是一种雌激素受体拮抗剂，与雌激素受体以竞争方式结合，其亲和力与雌二醇相当，可下调人乳腺癌细胞中的内质网蛋白。

在体外研究表明，氟维司汀是一种可逆的抑制剂，可以抑制他莫昔芬耐药和雌激素敏感的人乳腺癌(MCF-7)细胞系的生长。在在活的有机体内在肿瘤研究中，氟维司汀延缓了人乳腺癌MCF-7细胞在裸鼠体内的异种移植肿瘤的形成。氟维司汀抑制MCF-7异种移植物和他莫昔芬耐药乳腺肿瘤异种移植物的生长。

富维司坦在在活的有机体内未成熟或去卵巢小鼠和大鼠子宫营养测定。在在活的有机体内在未成熟大鼠和去卵巢猴子的研究中，氟维司汀阻断了雌二醇的子宫收缩作用。在绝经后妇女中，氟维司汀治疗(每月250mg)后血浆FSH和LH浓度没有变化，这表明没有外周类固醇作用。

药效学

在绝经后原发性乳腺癌患者术前15-22天接受单剂量FASLODEX治疗的临床研究中，有证据表明，雌激素受体的下调随着剂量的增加而增加。这与黄体酮受体(一种雌激素调节蛋白)表达的剂量相关减少有关。这些对内质网通路的影响还与细胞增殖标志物Ki67标记指数的降低有关。

药物动力学

吸收

表11报告了第15天500mg外加剂量(AD)给药方案的单剂量和多剂量PK参数。在初始剂量后两周给予FASLODEX的额外剂量允许在给药的第一个月内达到稳态浓度。

表11:肌注500 mg + AD给药方案后绝经后晚期乳腺癌患者富维司汀药代动力学参数[gMean (CV%)]的总结

		Cmax (ng / mL)	Cmin (ng / mL)	AUC •人力资源(ng / mL)
500mg + AD1	单剂量	25.1 (35.3)	16.3 (25.9)	11400 (33.4)
	多剂量稳态2	28.0 (27.9)	12.2 (21.7)	13100 (23.4)
1.在第15天额外给予500毫克剂量 2.月3

分布

稳态表观分布体积约为3 ~ 5l /kg。这表明主要分布在血管外。氟维司汀与血浆蛋白高度(99%)结合;VLDL、LDL和HDL脂蛋白似乎是主要的结合成分。性激素结合球蛋白的作用，如果有的话，也不能确定。

新陈代谢

在肌肉和静脉给药后，测定了氟维司汀在人体内的生物转化和处置¹⁴C-labeled fulvestrant。氟维西汀的代谢似乎涉及与内源性类固醇类似的许多可能的生物转化途径的组合，包括氧化、芳香羟基化、与葡萄糖醛酸和/或硫酸盐在类固醇核的2、3和17位的偶联，以及侧链硫化物的氧化。在抗雌激素模型中，已确定的代谢物要么活性较低，要么表现出与氟维司汀相似的活性。

利用人肝脏制剂和重组人酶进行的研究表明，细胞色素P-450 3A4 (CYP 3A4)是唯一参与氟维司汀氧化的P-450同工酶;然而，P-450和非P-450路由的相对贡献在活的有机体内是未知的。

排泄

富维司汀通过肝胆途径迅速清除，主要通过粪便排出(约90%)。肾脏消除可忽略不计(小于1%)。肌肉注射250 mg后，清除率(Mean±SD)为690±226 mL/min，表观半衰期约为40天。

特殊人群

老年

在乳腺癌患者中，氟维司汀药代动力学特征与年龄(33 - 89岁)无关。

性别

单次静脉注射后，在男性和女性之间或绝经前和绝经后女性之间没有药代动力学差异。同样，在肌肉注射后，男性和绝经后女性之间也没有差异。

比赛

在晚期乳腺癌治疗试验中，对294名妇女进行了种族差异的潜在药代动力学评估，其中白人87.4%，黑人7.8%，西班牙裔4.4%。两组间氟维司汀血浆药代动力学无差异。在一项单独的试验中，绝经后日本女性的药代动力学数据与非日本患者相似。

药物之间相互作用

没有已知的药物-药物相互作用。Fulvestrant不显著抑制任何主要的CYP同工酶，包括CYP 1A2、2C9、2C19、2D6和3A4在体外氟维司汀与咪达唑仑合用的研究表明，治疗剂量的氟维司汀对CYP 3A4没有抑制作用，也不会改变由该酶代谢的药物在血液中的水平。尽管氟维司汀部分被CYP 3A4代谢，但一项使用CYP 3A4诱导剂利福平的临床研究显示，氟维司汀的药代动力学没有影响。此外，一项健康志愿者使用酮康唑(一种有效的CYP 3A4抑制剂)进行的研究结果表明，酮康唑对氟维司汀的药代动力学没有影响，对于联合使用CYP 3A4抑制剂或诱导剂的患者，不需要调整剂量[见]药物的相互作用]。一项针对乳腺癌患者的临床试验数据显示，当氟韦司坦与palbociclib、abemaciclib或ribociclib合用时，没有临床相关的药物相互作用。

临床研究

在CONFIRM中比较了FASLODEX 500 mg与FASLODEX 250 mg的疗效。研究0020和0021比较了FASLODEX 250mg与阿那曲唑1mg的疗效。比较了FASLODEX 500 mg与阿那曲唑1 mg在FALCON中的疗效。在PALOMA-3中，FASLODEX 500 mg联合palbociclib 125 mg与FASLODEX 500 mg加安慰剂的疗效进行了比较。在MONARCH 2中，FASLODEX 500 mg联合abemaciclib 150 mg与FASLODEX 500 mg加安慰剂的疗效进行了比较。在MONALEESA-3中，FASLODEX 500 mg联合ribociclib 600 mg与FASLODEX 500 mg加安慰剂的疗效进行了比较。

单药治疗

FASLODEX 500mg与FASLODEX 250mg的比较(确认)

随机、双盲、对照临床试验(CONFIRM, NCT00099437)在736名绝经后晚期乳腺癌妇女中完成，这些妇女在辅助内分泌治疗中或治疗后疾病复发或晚期疾病在内分泌治疗后进展。本试验比较了FASLODEX 500 mg (n=362)和FASLODEX 250 mg (n=374)的疗效和安全性。

FASLODEX 500 mg分两次5 mL注射，每次注射含有FASLODEX 250 mg/5 mL，每个臀部一次，在第1、15、29天，此后每28(+/-3)天注射一次。FASLODEX 250 mg分两次5 mL注射(一次含有FASLODEX 250 mg/5 mL注射液加一次安慰剂注射液)，在第1天、第15天(仅2次安慰剂注射)、第29天，以及此后每28天(+/-3)注射一次。

研究参与者的中位年龄为61岁。所有患者均为ER+晚期乳腺癌。大约30%的受试者没有可测量的疾病。大约55%的患者有内脏疾病。

CONFIRM的结果汇总在表12中。比较了FASLODEX 500 mg与FASLODEX 250 mg的疗效。图6显示了至少随访18个月后无进展生存期(PFS)数据的Kaplan-Meier图，显示了FASLODEX 500 mg与FASLODEX 250 mg在统计学上的显著优势。在最小随访时间为18个月后的初始总生存期(OS)分析中，两个治疗组之间的OS无统计学差异。在至少50个月的随访时间后，进行更新的OS分析。图7显示了更新后的OS数据的Kaplan-Meier图。

表12:意向治疗人群(ITT)疗效结果

端点	FASLODEX 500毫克 (N = 362)	FASLODEX 250 mg (N = 374)
PFS1 中位数(个月)	6.5	5.4
风险比2(95%可信区间3.）	0.80 (0.68 - -0.94)
假定值	0.006
操作系统4更新后的分析5 (死亡人数百分比)	261例(72.1%)	293例(78.3%)
中位OS(月)	26.4	22.3
风险比2(95%可信区间3.）6	0.81 (0.69 - -0.96)
奥尔7(95%可信区间3.）	13.8% (9.7%, 18.8%) (33/240)	14.6% (10.5%, 19.4%) (38/261)
1.PFS(无进展生存期)=从随机分配到最早的进展或任何原因导致的死亡之间的时间。最短随访时间为18个月。 2.风险比<1有利于FASLODEX 500mg。 3.CI =置信区间 4.操作系统=总生存期 5.最少随访时间为50个月。 6.没有统计学意义，因为没有对多重性进行调整。 7.ORR(客观缓解率)，定义为完全缓解或部分缓解的患者数量(%)，在基线时可测量疾病的可评估患者中进行分析(氟维司汀500 mg N=240;氟维司汀250 mg N=261)。最短随访时间为18个月。

图6 - Kaplan-Meier PFS:确认ITT人口

图7 - Kaplan-Meier OS(最短随访时间为50个月):确认人群

FASLODEX 500mg与阿那曲唑1mg (FALCON)的比较

一项随机、双盲、双假、多中心研究(FALCON, NCT01602380)在绝经后未接受任何激素治疗的er阳性和/或pgr阳性、her2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌妇女中进行了FASLODEX 500 mg与阿纳曲唑1 mg的对照研究。462例患者按1:1的比例随机分配，分别在第1、15、29天以及此后每28(+/3)天肌肉注射500mg FASLODEX或每天口服1mg阿那曲唑。本研究比较了FASLODEX 500mg和阿那曲唑1mg的疗效和安全性。

随机分组是根据疾病情况(局部晚期或转移性)、晚期疾病是否使用化疗以及是否存在可测量的疾病进行分层的。

该研究的主要疗效指标是研究者评估的无进展生存期(PFS)，根据RECIST v.1.1(实体肿瘤应答评价标准)进行评估。关键的次要疗效指标包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR)。

入组的患者中位年龄为63岁(范围36-90岁)。大多数患者(87%)在基线时有转移性疾病。55%(55%)的患者在基线时有内脏转移。共有17%的患者曾接受过晚期疾病的化疗方案;84%的患者有可测量的疾病。转移部位如下:肌肉骨骼59%，淋巴结50%，呼吸道40%，肝脏(包括胆囊)18%。

FALCON的功效结果如表13和图8所示。

表13:FALCON的疗效结果(研究者评估，ITTPopulation)

	FASLODEX 500毫克 N = 230	阿那曲唑 1毫克 N = 232
无进展生存
PFS事件数(%)	143例(62.2%)	166例(71.6%)
中位PFS(月)	16.6	13.8
PFS风险比(95% CI)	0.797 (0.637 -0.999)
假定值	0.049
总生存期1
操作系统事件数	67例(29.1%)	75例(32.3%)
中位OS(月)	NR	NR
风险比(95% CI)	0.874 (0.629 - 1.216)
目的:对可测量疾病患者的反应	N = 193	N = 196
客观有效率(%，95% CI)	46.1% (38.9%， 53.4%)	44.9% (37.8%， 52.1%)
中位DoR(月)	20.0	13.2
NR:没有达到 1.使用最终OS分析所需事件总数的61%进行InterimOS分析。

图8 - Kaplan-Meier无进展生存图(研究者评估，ITT人群)- FALCON

FASLODEX 250 mg和阿那曲唑1 mg联合数据的比较(研究0020和0021)

FASLODEX与选择性芳香酶抑制剂阿那曲唑的疗效在两项随机对照临床试验(一项在北美进行，Study 0021, NCT00635713;另一组主要在欧洲，研究0020)，研究对象是局部晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女。所有患者在既往辅助治疗或晚期疾病环境中使用抗雌激素或黄体酮治疗乳腺癌后均有进展。

研究参与者的中位年龄为64岁。81.6%的患者为ER+和/或pgr +肿瘤。患有ER-/ pgr -或未知肿瘤的患者需要证明先前对内分泌治疗有反应。转移部位如下:内脏仅18.2%;累及脏肝23.0%;肺部受累28.1%;骨仅19.7%;软组织仅5.2%;皮肤和软组织18.7%。

在这两项试验中，具有可测量和/或可评估疾病的符合条件的患者随机接受FASLODEX 250 mg肌肉注射，每月一次(28天±3天)或阿那曲唑1 mg口服，每天一次。所有患者在前三个月每月评估一次，之后每三个月评估一次。研究0021是一项双盲、随机试验，涉及400名绝经后妇女。研究0020是一项开放标签的随机试验，在451名绝经后妇女中进行。研究0021中FASLODEX组患者接受两次单独注射(2 × 2.5 mL)，而研究0020中FASLODEX组患者接受单次注射(1 × 5 mL)。在这两项试验中，患者最初也被随机分配到每月125毫克的剂量，但中期分析显示反应率非常低，低剂量组被放弃。

在最少14.6个月的随访时间后，试验结果汇总于表14。将FASLODEX 250 mg与主动对照组阿那曲唑1 mg的客观缓解率(ORR)和进展时间(TTP)结果进行比较，确定其有效性。这两项研究排除了FASLODEX与阿那曲唑在ORR方面的劣效性(单侧置信限为97.7%)分别为6.3%和1.4%。研究0021和研究0020的随访时间分别为28.2个月和24.4个月，两组患者的总生存期(OS)无统计学差异。

表14:0020和0021研究的疗效结果(客观缓解率(ORR)和进展时间(TTP))

端点	研究0021 (双盲)		研究0020 (开放)
	FASLODEX	阿那曲唑	FASLODEX	阿那曲唑
	250毫克 N = 206	1毫克 N = 194	250毫克 N = 222	1毫克 N = 229
目的观察CR患者的肿瘤反应数(%)1+公关2	35 (17.0)	33 (17.0)	45 (20.3)	34 (14.9)
肿瘤反应率(FAS)差异%3.安娜4） 双侧CI 95.4%5	0.0 (-6.3, 8.9)		5.4 (-1.4, 14.8)
进展时间(TTP)中位TTP(天)	165	103	166	156
风险比6 双侧CI 95.4%	0.9 (0.7, 1.1)		1.0 (0.8, 1.2)
病情稳定≥24周(%)	26.7	19.1	24.3	30.1
总生存期(OS)
死亡人数n (%) 中位生存期(天)	152例(73.8%) 844	149例(76.8%) 913	167例(75.2%) 803	173例(75.5%) 736
风险比6 (双侧95% CI)	0.98 (0.78, 1.24)		0.97 (0.78, 1.21)
1.CR =完全缓解 2.公关=局部反应 3.FAS = FASLODEX 4.安娜=阿那曲唑 5.CI =置信区间 6.风险比<1有利于FASLODEX

联合治疗

hr阳性、her2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者在先前辅助或转移性内分泌治疗中或之后有疾病进展

FASLODEX 500 mg联合Palbociclib 125 mg (PALOMA-3)

PALOMA-3 (NCT-1942135)是一项国际、随机、双盲、平行组、多中心研究，比较FASLODEX加帕博西尼与FASLODEX加安慰剂在hr阳性、her2阴性的晚期乳腺癌患者中进行，无论其绝经状态如何，在先前的内分泌治疗中或治疗后疾病进展。

521名绝经前/绝经后妇女按2:1随机分为FASLODEX +帕博西尼组或FASLODEX +安慰剂组，并根据记录的既往激素治疗敏感性、研究开始时的绝经状态(绝经前/围绝经期与绝经后)和是否存在内脏转移进行分层。帕博西尼每天口服125毫克，连续21天，然后休息7天。Fulvestrant500 mg分两次5mL注射，每次注射含有fulvestrant250mg/5mL，每个臀部一次，在第1、15、29天，之后每28(+/-3)天注射一次。绝经前/围绝经期妇女被纳入研究，并在PALOMA-3之前和期间接受LHRH激动剂goserelin至少4周。

患者继续接受指定的治疗，直到客观疾病进展、症状恶化、不可接受的毒性、死亡或撤回同意，以先发生者为准。该研究的主要疗效指标是根据RECIST v.1.1评估的研究者评估的PFS。

入组患者的中位年龄为57岁(29 - 88岁)。研究中的大多数患者为白种人(74%)，所有患者ECOG PS为0或1,80%为绝经后患者。所有患者之前都接受过全身治疗，75%的患者之前接受过化疗方案。25%的患者在转移性疾病中没有接受过治疗，60%的患者有内脏转移，23%的患者只有骨骼疾病。

研究者评估的PFS结果和mpaloma -3的最终OS数据汇总于表15。相关的Kaplan-Meier图分别如图9和图10所示。在疾病部位、对既往激素治疗的敏感性和绝经状态的患者亚组中观察到一致的PFS结果。中位随访时间为45个月后，最终OS结果无统计学意义。

表15:PALOMA-3的疗效结果(研究者评估，ITT人群)

	FASLODEX + Palbociclib	FASLODEX加安慰剂
ITT的无进展生存期	N = 347	N = 174
PFS事件数(%)	145例(41.8%)	114例(65.5%)
中位PFS(月)(95% CI)	9.5 (9.2 - -11.0)	4.6 (3.5 - -5.6)
风险比(95% CI)和p值	0.461 (0.360 - -0.591) p < 0.0001
目的:对可测量疾病患者的反应	N = 267	N = 138
客观反应率1(%， 95% ci)	24.6 (19.6 - -30.2)	10.9 (6.2 - -17.3)
ITT人群的总生存率	N = 347	N = 174
操作系统事件数(%)	201 (57.9)	109 (62.6)
中位OS(月)(95% CI)	34.9 (28.8, 40.0)	28.0 (23.6, 34.6)
风险比(95% CI)和p值	0.814 (0.644, 1.029)， p=0.08572、3
N=患者数;PFS = progression-freesurvival;CI =置信区间;ITT = Intent-to-Treat;操作系统=总生存期。 1.响应基于已确认的响应。 2.预先指定的双侧α水平为0.047，无统计学意义。 3.对数秩测试的双侧p值通过内脏转移的存在和对优先内分泌治疗的敏感性进行分层。

图9 - Kaplan-Meier无进展生存图(研究者评估，ITT人群)- PALOMA-3

FAS = FASLODEX;朋友= palbociclib;PCB =安慰剂。

图10 -总体生存(ITTPopulation) Kaplan-Meier图- PALOMA-3

FAS = FASLODEX;朋友= palbociclib;PCB =安慰剂

FASLODEX 500 mg联合Abemaciclib 150 mg (MONARCH 2)

MONARCH 2 (NCT02107703)是一项随机、安慰剂对照、多中心研究，在接受FASLODEX + abemaciclib与FASLODEX +安慰剂的内分泌治疗后疾病进展的hr阳性、her2阴性转移性乳腺癌女性患者中进行。随机分组根据疾病部位(内脏、骨骼或其他)和对既往内分泌治疗的敏感性(原发性或继发性耐药)进行分层。共有669名患者在第1个周期的第1天和第15天肌肉注射FASLODEX 500 mg，然后在第2个周期的第1天及以后(28天周期)，加上abemaciclib或安慰剂，每天口服两次。绝经前/围绝经期妇女被纳入研究，并在君主2之前和期间接受促性腺激素释放激素激动剂戈瑟林至少4周。患者继续接受持续治疗，直到疾病进展或出现无法控制的毒性。

患者中位年龄为60岁(32-91岁)，37%的患者年龄大于65岁。大多数是白人(56%)，99%的患者在东部肿瘤合作组(ECOG)的表现状态为0或1。20%(20%)的患者有新创转移性疾病，27%只有骨骼疾病，56%有内脏疾病。25%(25%)的患者有原发性内分泌治疗抵抗。17%的患者为绝经前或围绝经期。

MONARCH 2研究的疗效结果总结于表16、图11和图12。基于盲法独立传统评价的PFS评估与研究者的评估一致。在PFS和OS的患者分层、亚组、疾病部位和内分泌治疗耐药性方面观察到一致的结果。

表16:MONARCH 2(意向治疗人群)的疗效结果

	FASLODEX + Abemaciclib	FASLODEX加安慰剂
无进展生存期(研究者评估)	N = 446	N = 223
发生事件的患者数(n， %)	222 (49.8)	157 (70.4)
中位数(月，95% CI)	16.4 (14.4, 19.3)	9.3 (7.4, 12.7)
风险比(95% CI)1	0.553 (0.449, 0.681)
假定值1	p < 0.0001
总生存期2
死亡人数(n， %)	211 (47.3)	127 (57.0)
数月中位OS (95% CI)	46.7 (39.2, 52.2)	37.3 (34.4, 43.2)
风险比(95% CI)1	0.757 (0.606, 0.945)
假定值1	p = 0.0137
目的:对可测量疾病患者的反应	N = 318	N = 164
客观反应率3.(n, %)	153 (48.1)	35 (21.3)
95%可信区间	42.6, 53.6	15.1, 27.6
缩写:CI=置信区间，OS=总生存期。 1.按疾病部位(内脏转移vs骨转移vs其他)和内分泌治疗耐药(原发性耐药vs继发性耐药)分层 2.来自预先指定的中期分析的数据(计划的最终分析所需事件数的77%)，其p值与分配的alpha值相比为0.021。 3.完全缓解+部分缓解。

图11 -无进展生存期Kaplan-Meier曲线:FASLODEX + Abemaciclib vs FASLODEX +安慰剂(MONARCH 2)

图12 -总生存期Kaplan-Meier曲线:FASLODEX + abemaciclibvs FASLODEX +安慰剂(MONARCH 2)

绝经后hr阳性、her2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者接受初始内分泌治疗或疾病进展后接受内分泌治疗

FASLODEX 500 mg联合Ribociclib 600 mg (MONALEESA-3)

MONALEESA-3 (NCT 02422615)是一项随机双盲、安慰剂对照研究，在激素受体阳性、her2阴性的绝经后晚期乳腺癌妇女中进行，这些妇女之前没有或只有一种内分泌治疗。

共有726名患者以2:1的比例随机接受FASLODEX +核糖环尼或FASLODEX +安慰剂，并根据肝和/或肺转移的存在和既往晚期或转移性疾病的内分泌治疗进行分层。Fulvestrant 500 mg在第1、15、29天肌注，此后每月1次，同时给予ribociclib 600 mg或安慰剂，每天口服1次，连续21天，然后休息7天，直到疾病进展或不可接受的毒性。该研究的主要疗效指标是使用实体瘤应答评价标准(RECIST) v1.1进行的研究者评估的无进展生存期(PFS)。

入组患者的中位年龄为63岁(31 - 89岁)。在纳入的患者中，47%的患者年龄在65岁及以上，其中14%的患者年龄在75岁及以上。入组的患者主要是高加索人(85%)、亚洲人(9%)和黑人(0.7%)。几乎所有患者(99.7%)的ECOG表现状态为0或1。这项研究纳入了一线和二线患者(其中19%的患者接受了治疗)新创转移性疾病)。在研究开始前，43%的患者接受过辅助化疗，13%的患者接受过新辅助治疗;59%的患者接受过辅助内分泌治疗，1%的患者接受过新辅助治疗。21%(21%)的患者仅患有骨骼疾病，61%患有内脏疾病。各研究组的人口统计学和基线疾病特征是平衡的，具有可比性。

MONALEESA-3的疗效结果总结见表17、图13、图14。在疾病部位的分层因子亚组和晚期疾病的既往内分泌治疗中观察到一致的结果。

表17:疗效结果- MONALEESA-3(研究者评估，意向治疗人群)

	FASLODEX + Ribociclib	FASLODEX加安慰剂
无进展生存*	N = 484	N = 242
事件(n， %)	210例(43.4%)	151例(62.4%)
中位数(月，95% CI)	20.5 (18.5, 23.5)	12.8 (10.9, 16.3)
风险比(95% CI)	0.593 (0.480 - 0.732)
假定值1	< 0.0001
总生存期	N = 484	N = 242
事件(n， %)	167例(34.5%)	108例(44.6%)
中位数(月，95% CI)	Nr (42.5, Nr)	40.0 (37.0, nr)
风险比(95% CI)	0.724 (0.568, 0.924)
假定值1	0.00455
整体回应率2 *	N = 379	N = 181
可测量疾病患者(95% CI)	40.9 (35.9, 45.8)	28.7 (22.1, 35.3)
缩写:NR，未达到 1.p值由单侧对数秩得到 2.基于确认的应答*研究者评估

图13 - Kaplan-Meier无进展生存曲线- MONALEESA-3(意向治疗人群，研究者评估)

图14 -总生存率Kaplan-Meier图- MONALEESA-3(意向治疗人群)

患者信息

FASLODEX^®
(faz-lo-dex)
(fulvestrant)注射

FASLODEX是什么?

FASLODEX是一种用于治疗晚期糖尿病的处方药乳腺癌或者乳腺癌已经扩散到身体的其他部位(转移性)。

FASLODEX可以单独使用，如果您已经通过更年期你的晚期乳腺癌是:

• 激素受体(HR)阳性和人类表皮生长因子受体2 (HER2)阴性，以前没有接受过内分泌治疗
  或
• hr阳性，经内分泌治疗后有进展。

如果您已经绝经，并且您的晚期或转移性乳腺癌是hr阳性和her2阴性，并且以前没有接受过内分泌治疗或在内分泌治疗后有进展，则FASLODEX可以与ribociclib联合使用。

如果您的晚期或转移性乳腺癌是hr阳性和her2阴性，并且在内分泌治疗后进展，FASLODEX可以与palbociclib或abemaciclib联合使用。

当FASLODEX与palbociclib、abemaciclib或ribociclib联合使用时，也请阅读处方产品的患者信息。

目前尚不清楚FASLODEX对儿童是否安全有效。

目前尚不清楚FASLODEX对严重肝病患者是否安全有效。

哪些人不应该收到FASLODEX?

不接收FASLODEX，如果你对氟维司汀或FASLODEX中的任何成分有过敏反应。请参阅本小册子的末尾，了解FASLODEX中的成分列表。

FASLODEX过敏反应的症状可能包括:

• 瘙痒或荨麻疹
• 脸部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀
• 呼吸困难

在接受FASLODEX之前，我应该告诉我的医疗保健提供者什么?

在接受FASLODEX之前，请告知您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 血液中血小板含量低或容易出血。
• 肝脏有问题。
• 怀孕或计划怀孕。FASLODEX会伤害未出生的宝宝。

  能怀孕的女性:

  • 您的医疗保健提供者可能会在您开始使用faslodex前7天内进行妊娠试验。
  • 在使用FASLODEX治疗期间和最后一次服用FASLODEX后一年内，您应该采取有效的避孕措施
  • 如果您怀孕了，或者在使用FASLODEX治疗期间认为您怀孕了，请立即告知您的医疗保健提供者。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚FASLODEX是否会进入母乳。在服用本品期间和最后一次服用本品后一年内不要母乳喂养。和你的医疗保健提供者谈谈在这段时间喂宝宝的最好方法。

告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。FASLODEX可能会影响其他药物的工作方式，而其他药物可能会影响FASLODEX的工作方式。

尤其要告诉你的医疗保健提供者如果你服用血液稀释剂。

我将如何收到FASLODEX?

• 您的医疗保健提供者会将FASLODEX注射到您的臀部肌肉中。
• 如果需要，您的医疗保健提供者可能会更改您的FASLODEX剂量。

FASLODEX可能有哪些副作用?

FASLODEX可能会导致严重的副作用，包括:

• 注射部位相关神经损伤。如果在注射FASLODEX后腿部出现以下任何症状，请致电您的医疗保健提供者:
  • 麻木
  • 刺痛
  • 弱点

FASLODEX最常见的副作用包括:

• 注射部位疼痛
• 恶心想吐
• 肌肉、关节和骨骼疼痛
• 头疼
• 背部疼痛
• 疲劳
• 手臂、手、腿或脚疼痛
• 潮热
• 呕吐
• 食欲不振
• 弱点
• 咳嗽
• 呼吸急促（气促）
• 便秘
• 肝酶增加
• 腹泻

FASLODEX可能会导致男性和女性的生育问题。如果你打算怀孕，请咨询你的医疗服务提供者。

如果你有任何困扰你的副作用，告诉你的医疗保健提供者。这些并不是FASLODEX可能产生的全部副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

请致电您的医疗保健提供者，咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

关于FASLODEX安全有效使用的一般信息

有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。如果您想了解更多信息，请咨询您的医疗保健提供者。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问为医疗专业人员编写的FASLODEX信息。

FASLODEX的成分是什么?

活性成分:fulvestrant。

活性成分:酒精，苯甲醇，苯甲酸苄酯和蓖麻油。

本患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准