Fanapt

描述

FANAPT是一个非典型的抗精神病药物属于哌啶基苯并恶唑衍生物的化学类。它的化学名称是4'-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)哌啶基]丙氧基]-3'-甲氧基苯乙酮。它的分子式是C₂₄H₂₇FN₂O₄它的分子量是426.48。结构公式为:

依哌啶酮是一种白色到灰白色的细结晶粉末。它几乎不溶于水，极微溶于0.1盐酸，可溶于氯仿、乙醇、甲醇和乙腈。

FANAPT片剂仅用于口服。每轮无包衣片剂含有1毫克、2毫克、4毫克、6毫克、8毫克、10毫克或12毫克的依哌啶酮。非活性成分为:一水乳糖、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交叉烷酮、硬脂酸镁、胶体二氧化硅和纯净水(在加工过程中除去)。这些平板是白色的、圆形的、扁平的、斜边的，上面有一个标识。”一边是“1”、“2”、“4”、“6”、“8”、“10”、“12”，另一边是“1”、“2”、“4”、“6”、“10”或“12”。

迹象

FANAPT®适用于治疗成人精神分裂症。

在选择可用于此病的替代治疗方案时，开处方者应考虑FANAPT与QTc间期延长相关的发现[见]警告和预防措施]。在其他一些药物中，QTc间期的延长与引起点扭转型心律失常的能力有关，这是一种潜在致命的多形性室性心动过速，可导致猝死。在许多情况下，这将导致应该先试验其他药物的结论。目前尚不清楚FANAPT是否会引起关节扭转或增加猝死率。

患者必须滴定到有效剂量的FANAPT。因此，与其他一些不需要类似滴定的抗精神病药物相比，在治疗的前1至2周，症状的控制可能会延迟。开处方者在选择治疗精神分裂症的抗精神病药物时应注意这种延迟剂量和给药方法和临床研究]。

剂量和给药方法

常规剂量

FANAPT必须从低起始剂量缓慢滴定，以避免由于其α肾上腺素能阻断特性而导致的直立性低血压。FANAPT片剂的推荐起始剂量为1毫克口服，每日2次。增加剂量以达到6- 12mg每日两次(12_24mg /天)的目标范围，每日剂量调整不超过2mg每日两次(4mg /天)。最大推荐剂量为12毫克，每日两次(24毫克/天)。超过24毫克/天的FANAPT剂量尚未在临床试验中进行系统评估。FANAPT的剂量范围为6至12毫克，每日两次。开处方者应注意患者需要滴定到有效剂量的FANAPT。因此，与其他一些不需要类似滴定的抗精神病药物相比，在治疗的前1至2周，症状的控制可能会延迟。开处方者还应意识到，与使用FANAPT相关的一些不良反应与剂量有关[见]不良反应]。

FANAPT可以在不考虑膳食的情况下使用。

特殊人群用药剂量

FANAPT联合潜在CYP2D6抑制剂患者的剂量调整:当与强CYP2D6抑制剂(如氟西汀或帕罗西汀)合用时，FANAPT的剂量应减少一半。当CYP2D6抑制剂从联合治疗中退出时，FANAPT的剂量应该增加到之前的水平药物的相互作用]。

FANAPT联合潜在CYP3A4抑制剂患者的剂量调整:当与强CYP3A4抑制剂(如酮康唑或克拉霉素)合用时，FANAPT的剂量应减少一半。当CYP3A4抑制剂退出联合治疗时，应将FANAPT剂量增加到之前的水平[见]药物的相互作用]。

CYP2D6代谢不良患者服用FANAPT的剂量调整:对于CYP2D6代谢不良者，应将FANAPT剂量减少一半[见]临床药理学]。

肝损伤:轻度肝功能损害患者无需调整FANAPT剂量。中度肝功能损害患者，如有临床指征，可能需要减量。严重肝功能损害患者不建议使用FANAPT特定人群使用]。

维持治疗

在一项较长期的研究中，FANAPT可以有效地延缓精神分裂症患者的复发时间，这些患者服用FANAPT达到24 mg/天的稳定剂量[见]临床研究]。应定期对患者进行重新评估，以确定是否需要维持治疗。

先前停止治疗的患者重新开始治疗

虽然没有关于重新开始治疗的具体数据，但建议当患者停药间隔超过3天时，应遵循起始滴定计划。

如何提供

剂型及剂量

FANAPT片剂有以下几种剂量:1毫克、2毫克、4毫克、6毫克、8毫克、10毫克和12毫克。牌匾为白色、圆形、扁平、斜边，一面刻有“”字样，另一面刻有“1”、“2”、“4”、“6”、“8”、“10”或“12”字样。

储存和处理

FANAPT平板电脑为白色，圆形，带有标识。一边是“1”、“2”、“4”、“6”、“8”、“10”、“12”，另一边是“1”、“2”、“4”、“6”、“10”或“12”。片剂提供以下强度和包装配置:

包配置	片剂强度(mg)	NDC代码
每瓶60瓶	1毫克	43068-101-02
每瓶60瓶	2毫克	43068-102-02
每瓶60瓶	4毫克	43068-104-02
每瓶60瓶	6毫克	43068-106-02
每瓶60瓶	8毫克	43068-108-02
每瓶60瓶	10毫克	43068-110-02
每瓶60瓶	12毫克	43068-112-02
滴定法包	2x1 mg、2x2 mg、2x4 mg、2x6 mg(共8片)	43068-113-04

存储

保存FANAPT片剂，室温控制，25°C(77°F);允许在15°至30°C(59°至86°F)范围内的偏移[参见USP控制室温]。保护FANAPT片剂避免暴露在光线和水分下。

发行单位:万达制药公司华盛顿特区20037美国。修订日期:2017年2月

副作用

临床研究经历

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。以下信息来自于FANAPT临床试验数据库，该数据库包含3229例暴露于10mg /天或更高剂量的FANAPT治疗精神分裂症的患者。其中，999人接受了至少6个月的FANAPT治疗，657人接受了至少12个月的FANAPT治疗。所有接受FANAPT治疗的患者都参加了多剂量临床试验。FANAPT治疗的条件和持续时间差异很大，包括(重叠类别)开放标签和双盲研究阶段，住院和门诊患者，固定剂量和灵活剂量研究，短期和长期暴露。

这些章节中提供的信息来自4项安慰剂对照、4周或6周、固定或灵活剂量研究的汇总数据，这些研究中接受FANAPT的患者的日剂量范围为10至24 mg (n=874)。

在接受fanapt治疗的患者中，不良反应发生率为2%或以上频繁的比安慰剂

表7列举了4个安慰剂对照、4周或6周、固定剂量或灵活剂量研究中自发报告的不良反应的总发生率，列出了在任何剂量组中，接受FANAPT治疗的患者中有2%或更多的不良反应发生，并且在任何剂量组中，接受FANAPT治疗的患者的不良反应发生率都大于接受安慰剂治疗的患者。

表7:成人患者短期、固定或灵活剂量、安慰剂对照试验的不良反应百分比*

身体系统或器官类词典衍生术语	安慰剂% (N=587)	FANAPT 10- 16mg /天% (N=483)	FANAPT 20- 24mg /天% (N=391)
整体身体
关节痛	2	3.	3.
乏力	3.	4	6
肌肉骨骼僵硬	1	1	3.
体重增加了	1	1	9
心脏疾病
心动过速	1	3.	12
眼睛疾病
视力模糊	2	3.	1
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	8	7	10
口干	1	8	10
腹泻	4	5	7
腹部不适	1	1	3.
感染
鼻咽炎	3.	4	3.
上呼吸道感染	1	2	3.
神经系统紊乱
头晕	7	10	20.
嗜眠症	5	9	15
锥体外系疾病	4	5	4
地震	2	3.	3.
嗜睡	1	3.	1
生殖系统
射精失败	< 1	2	2
呼吸
鼻塞	2	5	8
呼吸困难	< 1	2	2
皮肤
皮疹	2	3.	2
血管疾病
直立性低血压	1	3.	5
低血压	< 1	< 1	3.
*表中包括在任何FANAPT剂量组中报告的不良反应，发生率为2%或以上，发生率高于安慰剂组。数字四舍五入到最接近的整数。

临床试验中的剂量相关不良反应

根据4项安慰剂对照、4周或6周、固定或灵活剂量研究的汇总数据，在接受FANAPT治疗的患者中，发生率大于2%的不良反应，且接受FANAPT 20-24 mg/天治疗的患者的发生率是接受FANAPT 10-16 mg/天治疗的患者的两倍，包括:腹部不适、头晕、低血压、肌肉骨骼僵硬、心动过速和体重增加。

临床试验中的常见和药物相关不良反应

根据4个安慰剂对照、4周或6周、固定或灵活剂量研究的汇总数据，在接受FANAPT治疗的患者中，以下不良反应发生率≥5%，且至少1个剂量的不良反应发生率至少为安慰剂的两倍:头晕、口干、疲劳、鼻塞、嗜睡、心动过速、体位性低血压和体重增加。眩晕、心动过速和体重增加在20-24 mg/天组的发生率至少是10-16 mg/天组的两倍。

临床试验中的锥体外系症状(EPS

来自4项安慰剂对照、4周或6周、固定或灵活剂量研究的汇总数据提供了有关EPS的信息。从这些试验中收集的不良事件数据显示，eps相关不良事件发生率如下表8所示。

表8:EPS与安慰剂相比的百分比

不良事件	安慰剂(%) (N = 587)	FANAPT 10- 16mg /天(%) (N = 483)	FANAPT 20- 24mg /天(%) (N = 391)
所有EPS事件	11.6	13.5	15.1
静坐不能	2.7	1.7	2.3
动作迟缓	0	0.6	0.5
运动障碍	1.5	1.7	1.0
肌张力障碍	0.7	1.0	0.8
帕金森症	0	0.2	0.3
地震	1.9	2.5	3.1

临床试验中与停止治疗相关的不良反应

根据4项安慰剂对照、4周或6周、固定或灵活剂量研究的汇总数据，fanapt治疗(5%)和安慰剂治疗(5%)患者因不良事件而停药的发生率没有差异。导致停药的不良事件类型在接受FANAPT和安慰剂治疗的患者中相似。

临床试验中不良反应的人口统计学差异

在4个安慰剂对照、4周或6周、固定剂量或灵活剂量研究中，对人群亚组的检查没有显示出任何基于年龄、性别或种族的安全性差异的证据。

临床试验中的实验室检测异常

由于血液学、尿液分析或血清化学改变而停药的发生率在FANAPT和安慰剂之间没有差异。

在短期安慰剂对照试验(4- 6周)中，有1.0%(13/1342)接受伊operidone治疗的患者在随机化治疗后的红细胞压积至少一次低于扩展正常范围，而安慰剂组为0.3%(2/585)。在每个试验中，降低红细胞压积的扩展正常范围被定义为低于试验中使用的集中实验室正常范围15%的值。

FANAPT上市前评价中的其他反应

以下是MedDRA术语列表，反映了在3210例FANAPT治疗患者的数据库试验的任何阶段中，多次剂量≥4mg /天的FANAPT治疗患者的不良反应。所有报告的反应都包括在内，除了表7中已经列出的反应，或不良反应(6)的其他部分，警告和注意事项(5)中考虑的反应，那些过于笼统而不能提供信息的反应，报告的反应少于3名患者，既不严重也不危及生命，通常作为背景反应的反应，以及被认为不太可能与药物相关的反应。

根据以下定义，按照MedDRA系统器官类别对反应进行进一步分类，并按发生频率递减的顺序列出:频繁不良事件是指发生在至少1/100患者中的不良事件(仅未在表7中列出的不良事件出现在本清单中);不良反应发生率为1/100 ~ 1/1000;罕见事件是指少于千分之一的患者发生的事件。

血液和淋巴疾病:罕见的-贫血，缺铁性贫血;罕见的——白血球减少症

心脏疾病:频繁的——心悸;罕见的-心律失常，一级房室传导阻滞，心力衰竭(包括充血性和急性)

耳和迷宫症:罕见的-眩晕，耳鸣

内分泌失调:罕见的——甲状腺功能减退

眼部疾病:频繁的-结膜炎(包括过敏);罕见的-干眼症、睑炎、眼睑水肿、眼肿、晶状体混浊、白内障、充血(包括结膜)

胃肠道功能紊乱:罕见的-胃炎、唾液分泌过多、大便失禁、口腔溃疡;罕见的-口疮性口炎，十二指肠溃疡，裂孔疝，高含水，唇溃疡，反流性食管炎，口炎

一般情况及行政场地情况:罕见的-水肿(一般、凹陷、心脏病所致)、行走困难、口渴;罕见的——高热

肝胆的障碍:罕见的-胆石病

调查:频繁:体重下降;罕见的-血红蛋白降低，中性粒细胞计数增加，红细胞压积降低

代谢和营养紊乱:罕见的-食欲增加，脱水，低钾血症，液体潴留

肌肉骨骼和结缔组织疾病:频繁的-肌痛，肌肉痉挛;罕见的——斜颈

神经系统紊乱:罕见的-感觉异常，精神运动亢进，烦躁不安，健忘症，眼球震颤;罕见的-不宁腿综合症

精神障碍:频繁的——不安、好斗、妄想;罕见的-敌意，性欲减退，偏执，无性高潮，混乱状态，狂躁，紧张症，情绪波动，惊恐发作，强迫症，神经性贪食症，谵妄，心因性多饮，冲动控制障碍，重度抑郁症

肾脏和泌尿系统疾病:频繁的-尿失禁;罕见的-排尿困难、尿毒症、遗尿、肾结石;罕见的-尿潴留，急性肾衰竭

生殖系统和乳房疾病:频繁的-勃起功能障碍;罕见的-睾丸痛、闭经、乳房痛;罕见的-月经不调，男性乳房发育不全，月经过多，月经过多，绝经后出血，前列腺炎。

呼吸、胸部和纵隔疾病:罕见的-鼻出血、哮喘、鼻漏、鼻窦充血、鼻干;罕见的-喉咙干燥，睡眠呼吸暂停综合征，呼吸困难用力

上市后经验

在批准后使用FANAPT期间已确定以下不良反应:逆行射精和超敏反应(包括过敏反应;血管性水肿;喉咙闷;口咽肿胀;肿胀:面部、嘴唇、嘴巴和舌头肿胀;荨麻疹;皮疹;和瘙痒)。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

药物的相互作用

考虑到FANAPT对中枢神经系统的主要影响，当与其他中枢作用药物和酒精联合使用时应谨慎使用。由于其- α 1-肾上腺素能受体拮抗剂的作用，FANAPT有可能增强某些抗高血压药物的作用。

其他药物影响FANAPT的可能性

依哌啶酮不是CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2E1酶的底物。这表明伊哌啶酮不太可能与这些酶的抑制剂或诱导剂或其他因素(如吸烟)相互作用。

CYP3A4和CYP2D6都与依哌啶酮代谢有关。CYP3A4抑制剂(如酮康唑)或CYP2D6抑制剂(如氟西汀、帕罗西汀)可抑制iloperidone的消除并引起血药浓度升高。

酮康唑：19名年龄在18-45岁的健康志愿者，将强效CYP3A4抑制剂酮康唑(200mg，每日2次，连用4天)与单剂伊operidone 3mg联合使用，伊operidone及其代谢产物P88和P95的曲线下面积(AUC)分别增加了57%、55%和35%。当与酮康唑或其他强CYP3A4抑制剂(如伊曲康唑)一起给药时，伊哌啶酮的剂量应减少约一半。较弱的抑制剂(如红霉素、葡萄柚汁)尚未被研究。当CYP3A4抑制剂退出联合治疗时，依哌啶酮的剂量应恢复到先前的水平。

氟西汀：23名年龄29-44岁、被归类为CYP2D6广泛代谢物的健康志愿者，氟西汀(20mg，每日两次，共21天)是一种有效的CYP2D6抑制剂，与单次3mg剂量的伊operidone共给药，伊operidone及其代谢物P88的AUC增加了约2- 3倍，其代谢物P95的AUC降低了一半。与氟西汀一起使用时，伊哌啶酮的剂量应减少一半。当氟西汀退出联合治疗时，依哌啶酮的剂量应恢复到先前的水平。其他强效CYP2D6抑制剂预计也会有类似的效果，需要适当减少剂量。当CYP2D6抑制剂退出联合治疗时，依哌啶酮的剂量可以增加到先前的水平。

帕罗西汀：对于18-65岁的精神分裂症患者，将有效的CYP2D6抑制剂帕罗西汀(20 mg/天，共5-8天)与多剂量的伊哌啶酮(8或12 mg，每日两次)联合使用，伊哌啶酮及其代谢物P88的平均稳态峰值浓度增加了约1.6倍，其代谢物P95的平均稳态峰值浓度降低了一半。当与帕罗西汀一起使用时，伊哌啶酮的剂量应减少一半。当帕罗西汀退出联合治疗时，依哌啶酮的剂量应恢复到先前的水平。其他强效CYP2D6抑制剂预计也会有类似的效果，需要适当减少剂量。当CYP2D6抑制剂退出联合治疗时，依哌啶酮的剂量可以增加到先前的水平。

帕罗西汀和酮康唑：18-65岁的精神分裂症患者同时服用帕罗西汀(20 mg，每日1次，连用10天)、CYP2D6抑制剂和酮康唑(200 mg，每日2次)与多剂量伊哌啶酮(8或12 mg，每日2次)，可使伊哌啶酮及其代谢物P88的稳态浓度增加1.4倍，而在帕罗西汀存在的情况下，P95的稳态浓度降低1.4倍。因此，将伊哌啶酮与两种代谢途径的抑制剂一起服用并没有增加单独服用任何一种抑制剂的效果。因此，如果同时使用CYP2D6和CYP3A4抑制剂，伊哌啶酮的剂量应减少约一半。

FANAPT可能影响其他药物

在体外对人肝微粒体的研究表明，依哌啶酮对以下细胞色素P450同工酶:CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9或CYP2E1代谢的药物没有实质性的抑制作用。此外,在体外对人肝微粒体的研究表明，依哌啶酮不具有酶诱导特性，特别是对以下细胞色素P450同工酶:CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4和CYP3A5。

右美沙芬：一项对健康志愿者的研究表明，当同时使用3mg剂量的伊operidone时，右美沙芬(80mg剂量)的药代动力学变化导致右美沙芬总暴露量增加17%，最大血浆浓度Cmax增加26%。因此，伊哌啶酮与其他CYP2D6底物之间不太可能相互作用。

氟西汀：单次3毫克剂量的伊哌啶酮对氟西汀(20毫克，每日两次)的药代动力学没有影响。

咪达唑仑(敏感的cyp3a4底物)：一项针对精神分裂症患者的研究显示，在伊哌啶酮稳定状态下，咪达唑仑总暴露量增加不到50%(每天两次，口服剂量达10mg的伊哌啶酮14天)，对咪达唑仑Cmax没有影响。因此，伊哌啶酮与其他CYP3A4底物之间不太可能相互作用。

延长QT间期的药物

FANAPT不应与任何其他延长QT间期的药物合用警告和预防措施]。

药物滥用和依赖

控制物质

FANAPT不是受管制的物质。

滥用

FANAPT尚未在动物或人类中系统地研究其滥用、耐受性或身体依赖性的可能性。虽然临床试验没有显示任何寻求药物行为的倾向，但这些观察结果不是系统的，并且不可能根据这一经验预测中枢神经活性药物FANAPT一旦上市将被滥用、转移和/或滥用的程度。因此，应仔细评估患者的药物滥用史，并密切观察此类患者是否有滥用或滥用FANAPT的迹象(如耐受性的发展、剂量的增加、寻求药物的行为)。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

老年痴呆相关精神病患者死亡率增高

抗精神病药物增加老年痴呆相关精神病患者的全因死亡风险。对17项痴呆相关精神病安慰剂对照试验(模态持续时间为10周，大部分患者服用非典型抗精神病药物)的分析显示，药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者的1.6至1.7倍。在典型的10周对照试验过程中，药物治疗患者的死亡率约为4.5%，而安慰剂治疗患者的死亡率约为2.6%。

虽然死亡原因各不相同，但大多数死亡似乎是心血管疾病(如心力衰竭、猝死)或感染性疾病(如肺炎)造成的。FANAPT未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者黑框警告，老年痴呆相关精神病患者的脑血管不良反应，包括中风]。

老年痴呆相关精神病患者的脑血管不良反应，包括中风

在老年痴呆患者的安慰剂对照试验中，随机分配给利培酮、阿立哌唑和奥氮平的患者中风和短暂性脑缺血发作(包括致命性中风)的发生率更高。FANAPT未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者黑框警告，老年痴呆相关精神病患者死亡率增高]。

QT延长

在一项针对精神分裂症或分裂情感性障碍患者(n=160)的开放标签QTc研究中，iloperidone剂量为12 mg，每日两次，FANAPT与QTc延长9毫秒相关。FANAPT对QT间期的影响因CYP450 2D6或3A4代谢抑制的存在而增强(帕罗西汀20 mg每日1次，酮康唑200 mg每日2次)。在代谢抑制2D6和3A4的条件下，FANAPT 12mg每日两次与QTcF较基线平均增加约19 msec相关。

在上市前的临床项目中，没有观察到点扭转或其他严重心律失常的病例。

FANAPT应避免与已知延长QTc的其他药物合用，包括1A类(如奎尼丁、普鲁卡因酰胺)或III类(如胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药物、抗精神病药物(如氯丙嗪、噻嗪)、抗生素(如加替沙星、莫西沙星)或任何已知延长QTc间隔的其他药物(如喷他脒、醋酸左旋美沙酮)。已知遗传易感性的先天性长QT综合征患者和有心律失常史的患者也应避免使用FANAPT。

某些情况下，与使用延长QTc间期的药物相关，可能增加心尖扭转和/或猝死的风险，包括(1)心动过缓;(2)低钾血症或低镁血症;(3)合用其他延长QTc间隔的药物;(4)先天性QT间期延长;(5)近期急性心肌梗死;和/或(6)非代偿性心力衰竭。

当使用抑制FANAPT代谢的药物开具FANAPT处方时，需要谨慎药物的相互作用]，以及CYP2D6活性降低的患者[见临床药理学]。

建议考虑接受FANAPT治疗的有明显电解质紊乱风险的患者进行基线血清钾和镁测量并定期监测。低钾血症(和/或低镁血症)可增加QT间期延长和心律失常的风险。有明显心血管病史的患者应避免使用FANAPT，如QT间期延长、近期急性心肌梗死、无代偿性心力衰竭或心律失常。对于QTc持续测量值> 500 msec的患者，应停用FANAPT。

如果服用FANAPT的患者出现可能表明发生心律失常的症状，如头晕、心悸或晕厥，开处方者应开始进一步评估，包括心脏监测。

抗精神病药恶性综合征(NMS)

据报道，一种潜在的致命症状复合体有时被称为抗精神病药恶性综合征(NMS)，与包括FANAPT在内的抗精神病药物的使用有关。临床表现包括高热、肌肉僵硬、精神状态改变(包括紧张性症状)和自主神经不稳定的证据(脉搏或血压不规则、心动过速、出汗和心律失常)。其他症状可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解)和急性肾功能衰竭。

该综合征患者的诊断评价是复杂的。在作出诊断时，重要的是要确定临床表现包括严重内科疾病(如肺炎、全身性感染等)和未经治疗或治疗不充分的锥体外系体征和症状(EPS)的病例。鉴别诊断中的其他重要考虑因素包括中枢抗胆碱能毒性、中暑、药物发热和原发性中枢神经系统(CNS)病理。

这种综合征的治疗应包括:(1)立即停用抗精神病药物和其他非同时治疗所必需的药物，(2)强化对症治疗和医学监测，(3)治疗任何可获得特定治疗的伴随严重医学问题。对于NMS的具体药物治疗方案尚无普遍共识。

如果患者从NMS康复后需要抗精神病药物治疗，则应仔细考虑再次引入药物治疗的可能性。由于已有NMS复发的报道，应仔细监测患者。

迟发性运动障碍

迟发性运动障碍是一种由潜在的不可逆、不自主、运动障碍运动组成的综合征，可能在服用抗精神病药物的患者中发生。虽然该综合征的患病率似乎在老年人中最高，特别是老年妇女，但在抗精神病药物治疗开始时，不可能依靠患病率估计来预测哪些患者可能会出现该综合征。抗精神病药物产品是否在其引起迟发性运动障碍的潜力方面存在差异尚不清楚。

发生迟发性运动障碍的风险及其不可逆转的可能性被认为随着治疗时间的延长和抗精神病药物总累积剂量的增加而增加。然而，在相对较短的低剂量治疗期后，该综合征可以发展，尽管不太常见。

对于已确定的迟发性运动障碍病例，没有已知的治疗方法，尽管如果停止抗精神病药物治疗，该综合征可能部分或完全缓解。然而，抗精神病药物本身可能会抑制(或部分抑制)该综合征的体征和症状，从而可能掩盖潜在的过程。症状抑制对该综合征长期病程的影响尚不清楚。

考虑到这些因素，FANAPT的处方应尽可能减少迟发性运动障碍的发生。慢性抗精神病药物治疗一般应保留给患有以下慢性疾病的患者:(1)已知对抗精神病药物有反应;(2)没有其他同样有效但潜在危害较小的治疗方法可用或不合适的患者。对于需要慢性治疗的患者，应寻求能产生满意临床反应的最小剂量和最短治疗时间。应定期重新评估是否需要继续治疗。

如果服用FANAPT的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停药。然而，尽管存在该综合征，一些患者可能需要使用FANAPT治疗。

代谢变化

非典型抗精神病药物与可能增加心脑血管风险的代谢变化有关。这些代谢变化包括高血糖、血脂异常和体重增加。虽然所有非典型抗精神病药物都显示出产生一些代谢变化，但该类药物中的每种药物都有其特定的风险概况。

高血糖和糖尿病

在使用非典型抗精神病药物(包括FANAPT)治疗的患者中，有报道称高血糖，在某些情况下伴有酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡。非典型抗精神病药物使用与血糖异常之间关系的评估因精神分裂症患者糖尿病背景风险增加和普通人群糖尿病发病率增加的可能性而变得复杂。鉴于这些混杂因素，非典型抗精神病药物使用与高血糖相关不良事件之间的关系尚不完全清楚。然而，流行病学研究表明，在这些研究中使用非典型抗精神病药物治疗的患者中，高血糖相关不良事件的风险增加。

确诊为糖尿病的患者开始服用非典型抗精神病药物后，应定期监测血糖控制恶化情况。有糖尿病危险因素(如肥胖、糖尿病家族史)的患者开始使用非典型抗精神病药物治疗时，应在治疗开始时和治疗期间定期进行空腹血糖检测。任何接受非典型抗精神病药物治疗的患者都应监测高血糖症状，包括多饮、多尿、多食和虚弱。在非典型抗精神病药物治疗期间出现高血糖症状的患者应进行空腹血糖检测。在一些病例中，停用非典型抗精神病药物后，高血糖已经消失;然而，尽管停用了可疑药物，一些患者仍需要继续抗糖尿病治疗。

表1给出了一项为期4周、固定剂量的研究数据，研究对象是成年精神分裂症患者，研究中抽取了空腹血液样本。

表1:空腹血糖变化

	安慰剂	FANAPT-24毫克/天
	与基线相比的平均变化(mg/dL)
	n = 114	n = 228
血清葡萄糖从基线变化	-0.5	6.6
	轮班患者比例
血糖从正常到高(< 100mg /dL到≥126mg /dL)	2.5% (2/80)	10.7% (18/169)

包括长期试验在内的临床研究的葡萄糖数据汇总分析见表2。

表2:葡萄糖变化

与基线相比的平均变化(mg/dL)
	3 - 6个月	6 - 12个月	> 12个月
FANAPT 10-16毫克/天	1.8 (N = 773)	5.4 (N = 723)	5.4 (N = 425)
FANAPT 20-24毫克/天	-3.6 (N = 34)	-9.0 (N = 31)	-18.0 (N = 20)

血脂异常

在非典型抗精神病药物治疗的患者中观察到血脂的不良改变。

表3是一项为期4周、固定剂量的安慰剂对照研究，该研究抽取了成年精神分裂症患者的空腹血液样本。

表3:空腹血脂变化

	安慰剂	FANAPT-24毫克/天
	与基线相比的平均变化(mg/dL)
胆固醇	n = 114	n = 228
从基线更改	-2.17	8.18
低密度脂蛋白	n = 109	n = 217
从基线更改	-1.41	9.03
高密度脂蛋白	n = 114	n = 228
从基线更改	-3.35	0.55
甘油三酸酯	n = 114	n = 228
从基线更改	16.47	-0.83
	轮班患者比例
胆固醇
正常到高(< 200mg /dL至≥240mg /dL)	1.4% (1/72)	3.6% (5/141)
低密度脂蛋白
正常到高(< 100mg /dL ~≥160mg /dL)	2.4% (1/42)	1.1% (1/90)
高密度脂蛋白
正常到低(≥40mg /dL至< 40mg /dL)	23.8% (19/80)	12.1% (20/166)
甘油三酸酯
正常到高(< 150mg /dL ~≥200mg /dL)	8.3% (6/72)	10.1% (15/148)

的综合分析胆固醇包括长期试验在内的临床研究的甘油三酯数据见表4和表5。

表4:胆固醇变化

与基线相比的平均变化(mg/dL)
	3 - 6个月	6 - 12个月	> 12个月
FANAPT 10-16毫克/天	-3.9 (N = 783)	-3.9 (N = 726)	-7.7 (N = 428)
FANAPT 20-24毫克/天	-19.4 (N = 34)	-23.2 (N = 31)	-19.4 (N = 20)

表5:甘油三酯的变化

与基线相比的平均变化(mg/dL)
	3 - 6个月	6 - 12个月	> 12个月
FANAPT 10-16毫克/天	-8.9 (N = 783)	-8.9 (N = 726)	-17.7 (N = 428)
FANAPT 20-24毫克/天	-26.6 (N = 34)	-35.4 (N = 31)	-17.7 (N = 20)

体重增加

非典型抗精神病药物的使用导致体重增加。建议临床监测体重。

在所有短期和长期研究中，终点时的总体平均变化为2.1 kg。

表6列出了4个安慰剂对照、4周或6周、固定或灵活剂量的成人受试者体重(kg)变化和体重增加≥7%的受试者比例。

表6:体重变化

	安慰剂 n = 576	FANAPT 10-16毫克/天 n = 481	FANAPT 20-24毫克/天 n = 391
体重(kg)与基线相比变化	-0.1	2.0	2.7
体重增加比基线增加≥7%	4%	12%	18%

癫痫发作

在短期安慰剂对照试验(4- 6周)中，服用FANAPT的患者癫痫发作发生率为0.1%(1/1344)，而服用安慰剂的患者癫痫发作发生率为0.3%(2/587)。与其他抗精神病药物一样，有癫痫发作史或有可能降低癫痫发作阈值的患者应谨慎使用FANAPT。降低癫痫发作阈值的情况可能在65岁或以上的人群中更为普遍。

直立性低血压和晕厥

FANAPT可引起直立性低血压，并伴有头晕、心动过速和晕厥。这反映了其α 1-肾上腺素能拮抗剂的特性。在双盲安慰剂对照短期研究中，按照上述建议缓慢增加剂量，使用FANAPT治疗的患者中有0.4%(5/1344)报告晕厥，而安慰剂组为0.2%(1/587)。5%的患者接受20- 24mg /天治疗，3%的患者接受10- 16mg /天治疗，1%的患者接受安慰剂治疗。更快的滴定可能会增加直立性低血压和晕厥的发生率。

对于已知有心血管疾病(如心力衰竭、心肌梗死史、缺血或传导异常)、脑血管疾病或易患低血压(脱水、低血容量和接受降压药物治疗)的患者，应谨慎使用FANAPT。易患低血压的患者应考虑监测体位生命体征。

瀑布

Fanapt可引起嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他损伤。对于患有可能加重这些影响的疾病、状况或药物的患者，在开始抗精神病药物治疗时完成跌倒风险评估，对长期抗精神病药物治疗的患者进行复发性评估。

白细胞减少，中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症

在临床试验和上市后的经验中，白细胞减少/中性粒细胞减少事件已被报道与抗精神病药物暂时相关。粒细胞缺乏症(包括死亡病例)也有报道。

白细胞减少/中性粒细胞减少的可能危险因素包括先前存在的低白细胞计数(WBC)和药物引起的白细胞减少/中性粒细胞减少史。存在低白细胞或有药物性白细胞减少/中性粒细胞减少史的患者应在治疗的最初几个月频繁监测其全血细胞计数(CBC)，并应在没有其他致病因素的情况下，在出现白细胞减少的第一个迹象时停止使用FANAPT。

中性粒细胞减少症患者应仔细监测发热或其他感染症状或体征，如出现此类症状或体征应及时治疗。严重中性粒细胞减少(绝对中性粒细胞计数< 1000/mm³)的患者应停止使用FANAPT，并跟踪其白细胞计数直至康复。

高泌乳素血症

与其他拮抗多巴胺D2受体的药物一样，FANAPT可以提高催乳素水平。

高催乳素血症可能抑制下丘脑GnRH，导致垂体促性腺激素分泌减少。反过来，这可能通过损害女性和男性患者的性腺甾体生成来抑制生殖功能。催乳素升高化合物可导致乳漏、闭经、男性乳房发育不良和阳痿。长期高催乳素血症伴性腺功能减退可导致女性和男性患者骨密度降低。

组织培养实验表明，大约三分之一的人类乳腺癌是催乳素依赖性的在体外这是一个潜在的重要因素，如果这些药物的处方被考虑用于先前发现的乳腺癌患者。经FANAPT治疗的小鼠和大鼠的乳腺增生改变和血清催乳素升高[见]临床前毒理学]。迄今为止进行的临床研究和流行病学研究均未显示长期服用这类药物与人类肿瘤发生之间存在关联;目前可获得的证据被认为过于有限，无法得出结论。

在一项短期安慰剂对照试验(4周)中，血浆中从基线到终点的平均变化催乳激素FANAPT 24 mg/天组的水平增加了2.6 ng/mL，而安慰剂组则减少了6.3 ng/mL。在这项试验中，26%接受FANAPT治疗的成年人血浆催乳素水平升高，而安慰剂组为12%。在短期试验中，与其他一些抗精神病药物观察到的较高催乳素升高相比，FANAPT与适度的催乳素升高有关。在对3210名接受伊operidone治疗的成年人进行的临床研究(包括长期试验)的汇总分析中，男子女性型乳房在2名男性受试者中(0.1%)，而在安慰剂治疗的患者中为0%乳溢在8名女性受试者中(0.2%)，而在安慰剂治疗的患者中有3名女性受试者(0.5%)。

体温调节

身体降低核心体温的能力被破坏归因于抗精神病药物。对于可能会导致核心体温升高的患者，如剧烈运动、暴露在极热环境中、接受伴随药物治疗时，建议给予适当的护理抗胆碱能脱水的活动的，或受脱水影响的

吞咽困难

食管蠕动障碍和愿望与抗精神病药物的使用有关。吸入性肺炎是老年患者发病和死亡的常见原因。有误吸危险的患者应谨慎使用FANAPT和其他抗精神病药物肺炎(见黑框警告]。

自杀

自杀企图的可能性是精神疾病固有的，对高危患者的密切监督应伴随药物治疗。FANAPT的处方应以符合良好患者管理的最小剂量开具，以减少过量的风险。

阴茎异常勃起

三例阴茎异常勃起在上市前的FANAPT计划中报告。具有α -肾上腺素能阻断作用的药物已被报道可诱发阴茎勃起障碍。FANAPT具有这种药理活性。严重的阴茎勃起可能需要手术干预。

潜在的认知和运动障碍

像其他抗精神病药物一样，FANAPT有可能损害判断、思考或运动技能。在短期安慰剂对照试验中，嗜眠症(包括镇静)有11.9%(104/874)的成年患者接受10 mg/天或更高剂量的FANAPT治疗，而接受安慰剂治疗的患者为5.3%(31/587)。患者应谨慎操作危险机械，包括汽车，直到他们有理由确定使用FANAPT治疗不会对他们产生不利影响。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌性:在CD-1小鼠和Sprague Dawley大鼠中进行了终生致癌性研究。依哌啶酮分别以2.5、5.0、10 mg/kg/d给CD-1小鼠和4、8、16 mg/kg/d给Sprague Dawley大鼠(MRHD为24 mg/m²，分别为0.5、1.0、2.0倍和1.6、3.2、6.5倍)。的发病率增加了恶性乳腺仅用最低剂量(2.5 mg/kg/天)治疗雌性小鼠的肿瘤。没有治疗相关的增加瘤形成在老鼠身上。

的致癌ioperidone代谢物P95是人类中iloperidone的主要循环代谢物，但在小鼠或大鼠中含量不显著。在Wistar大鼠的终身致癌性研究中，雄性口服剂量为25、75和200 mg/kg/天，雌性口服剂量为50、150和250 mg/kg/天(从400 mg/kg/天减少)，评估了ioperidone代谢物P95的潜力。与毒品有关肿瘤变化发生在男性身上脑下垂体(pars distalis腺瘤)在所有剂量和胰腺(胰岛细胞腺瘤)在高剂量。在测试剂量(25、75和200 mg/kg/天)下，男性血浆P95 (AUC)水平分别约为依哌啶酮MRHD时人体P95暴露量的0.4、3和23倍。

诱变

依哌啶酮阴性艾姆斯测试在活体小鼠中骨髓还有大鼠肝微核试验伊哌啶酮诱导中国仓鼠卵巢(CHO)细胞染色体畸变在体外浓度也会引起一些细胞毒性。

依哌啶酮代谢物P95在Ames试验、V79染色体畸变试验中呈阴性在活的有机体内小鼠骨髓微核试验。

生育能力受损

在一项对雄性和雌性大鼠进行治疗的研究中，伊operidone在12和36 mg/kg时降低了生育能力。无效应剂量为4mg /kg，按mg/m²计算，是24mg /d MRHD的1.6倍。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于FANAPT的妇女的妊娠结局。欲了解更多信息，请联系非典型抗精神病药物国家妊娠登记处1-866-961-2388或访问http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/。

风险概述

母亲在妊娠晚期暴露于抗精神病药物(包括FANAPT)的新生儿有锥体外系和/或戒断症状交货后[见临床考虑]。妊娠妇女使用FANAPT的有限可用数据不足以告知主要出生缺陷的药物相关风险流产。依哌啶酮则不然产生畸形的在器官发生期间给妊娠大鼠口服，剂量高达人最大推荐剂量24mg /天(mg/m²)的26倍。然而，它延长了怀孕的时间分娩，死胎增加，早产子宫内的死亡，发育迟缓的发生率增加，产后幼犬存活率降低。在器官发生期间，以MRHD的20倍(mg/m²)剂量口服伊哌啶酮对妊娠兔无致畸性。然而，在最高剂量下，它增加了早期宫内死亡，并降低了胎儿的足月生存能力，这也是一种母体毒性剂量[见]数据]。

该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

锥体外系和/或戒断症状包括躁动高渗性，张力减退，地震据报道，母亲在妊娠晚期服用抗精神病药物的新生儿会出现嗜睡、呼吸窘迫和进食障碍。这些症状的严重程度各不相同。一些新生儿在没有特殊治疗的情况下在数小时或数天内康复;其他人则需要长期住院治疗。监测新生儿锥体外系和/或戒断症状并适当处理症状。

数据

动物的数据

在一项胚胎-胎儿发育研究中，怀孕大鼠在器官发生期间口服伊哌啶酮4、16或64 mg/kg/天(1.6、6.5和26倍于最大推荐人剂量(MRHD) 24 mg/kg/天，以mg/m²为基础)。最高剂量导致早期宫内死亡增加，胎儿体重和长度减少，胎儿骨骼减少骨化轻微胎儿骨骼异常和变异的发生率增加;这一剂量还导致母亲食物摄入量减少和体重增加。

在一项胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生期间，怀孕的兔子被给予4、10或25 mg/kg/天(3、8和20倍MRHD，以mg/m²为基础)。最高剂量导致早期宫内死亡增加和足月胎儿生存能力下降;这一剂量也引起母体中毒。

在另一项研究中，大鼠被给予与上述剂量相似的伊哌啶酮，从前概念或者从怀孕第17天开始一直到断奶，不良的生殖影响包括怀孕和分娩时间延长，死产率增加，胎儿死亡率增加发自肺腑的变异，降低胎儿和幼犬体重，降低产后幼犬存活率。药物对存活幼鼠的神经行为或生殖发育没有影响。无效应剂量范围为4至12毫克/公斤，但死产率增加的情况除外，最低试验剂量为4毫克/公斤，按毫克/平方米计算，这是MRHD的1.6倍。在这些研究中，母体毒性在较高剂量下可见。

伊哌啶酮代谢物P95是人体内伊哌啶酮的主要循环代谢物，但在大鼠体内的含量不显著，在器官发生期间，以20、80或200 mg/kg/天的口服剂量给予怀孕大鼠。未见致畸作用。在所有剂量下均发生迟发性骨骼骨化。未产生明显的母体毒性。在最高剂量的测试中，血浆P95 (AUC)水平是接受伊operidone MRHD的人的2倍。

泌乳

风险概述

没有关于母乳中是否存在依哌啶酮或其代谢物的信息，也没有关于依哌啶酮对母乳喂养儿童的影响的信息，也没有关于依哌啶酮对母乳产生的影响的信息。伊哌啶酮存在于鼠奶中数据]。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，建议妇女在使用FANAPT治疗期间不要母乳喂养。

数据

研究了5 mg/kg剂量的单剂量[14C]伊哌啶酮对哺乳期大鼠乳汁放射性转移的影响。在给药后4小时，牛奶中的放射性浓度比同一时间血浆中的放射性浓度高近10倍。然而，在给药24小时后，牛奶中的放射性浓度已经下降到略低于血浆的水平。牛奶中的代谢谱与血浆中的代谢谱在质量上相似。

儿童使用

在儿童和青少年患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

FANAPT治疗脑出血的临床研究精神分裂症没有包括足够数量的65岁及以上的患者来确定他们的反应是否与年轻的成年患者不同。在上市前试验中接受FANAPT治疗的3210例患者中，25例(0.5%)年龄≥65岁，没有患者年龄≥75岁。

老年患者痴呆相关的精神病与安慰剂相比，接受FANAPT治疗的患者死亡风险增加。FANAPT未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者黑框警告和警告和注意事项]。

肾功能损害

由于FANAPT是高度代谢的，只有不到1%的药物在排出时保持不变，因此仅肾脏损害不太可能对FANAPT的药代动力学产生显著影响。肾功能损害(肌酐清除率< 30ml /min)对伊哌啶酮(单剂量3mg)及其代谢物P88和P95在任何3种测定物中的Cmax影响最小。肾损害组依哌啶酮组AUC0-∞升高24%，P88组降低6%，P95组升高52%。

肝损伤

轻度肝功能损害患者无需调整FANAPT剂量。中度肝功能损害患者可能需要减量。严重肝功能损害患者不建议使用FANAPT剂量和给药方法]。

在轻度肝功能损害的成人受试者中，与健康成人对照相比，伊哌啶酮、P88或P95(总或未结合)的药代动力学未观察到相关差异。在中度肝功能损害受试者中，与健康对照组相比，观察到活性代谢物P88的暴露量更高(2倍)且更可变，而对伊哌啶酮和P95的暴露量大致相似(与对照组相比变化小于50%)。由于尚未对严重肝功能损害患者进行研究，因此不建议对严重肝功能损害患者使用FANAPT。

吸烟情况

基于在体外在利用人肝酶的研究中，FANAPT不是CYP1A2的底物;因此，吸烟不应影响FANAPT的药代动力学。

过量

人类经验

在涉及3210名患者的上市前试验中，8名患者意外或故意过量服用FANAPT，一次性服用48至576毫克，3天内服用292毫克。这些病例未报告死亡。单次确诊最大摄入量为576 mg;该患者未见不良生理反应。在4天的时间内，FANAPT的第二大确认摄入量为438毫克;本例患者无心绞痛，报告了锥体外系症状和507 msec的QTc间隔后遗症。该患者再次接受了11个月的FANAPT治疗。一般来说，报告的体征和症状是由于夸大了已知的药理作用(例如，嗜睡和镇静，心动过速和低血压)。

用药过量的管理

没有具体的解药FANAPT。因此，应采取适当的支持措施。在急性过量的情况下，医生应建立和维持气道，并确保足够氧化和通风。胃灌洗后(插管，如果病人是无意识的)及管理活性炭连同泻药应该被考虑。过量服用后可能出现眩晕、癫痫发作或头颈部张力障碍反应，可能造成误吸呕吐。心血管监测应立即开始，并应包括持续监测心电图监测以发现可能的心律失常。如果给予抗心律失常治疗，不应使用双吡喃、普鲁卡因胺和奎尼丁，因为它们有可能延长qt的作用，可能与FANAPT的作用相辅相成。同样，我们也有理由认为，bretylium的α -阻断特性可能与FANAPT的特性是叠加的，从而导致有问题的低血压。低血压和循环应采取适当措施，如静脉输液或拟交感神经药物(肾上腺素和多巴胺不应使用，因为在fanapt诱导的α阻断的情况下，β刺激可能加重低血压)。对于严重的锥体外系症状，应给予抗胆碱能药物治疗。应继续密切医疗监护，直到患者康复。

禁忌症

对于已知对本品有过敏反应的个体，禁止使用FANAPT。速发型过敏反应，血管性水肿，以及其他过敏反应也有报道[见]不良反应]。

临床药理学

作用机制

依哌啶酮治疗精神分裂症的作用机制尚不清楚。然而，伊哌啶酮的疗效可以通过多巴胺2型(D₂),5 -羟色胺第二类(5 -₂)对抗。依哌啶酮形成一种活性代谢物P88，其体外受体结合谱与母体药物相似。

药效学

依哌啶酮的作用是拮抗剂高(nM)亲和力与5-羟色胺结合HT₂多巴胺D₂和D_3.去甲肾上腺素NE∞1受体(K_我值分别为5.6、6.3、7.1和0.36 nM)。依哌啶酮对多巴胺D有中等亲和力₄5-羟色胺₆和5 -₇受体(K_我值分别为25、43和22 nM)，对5-羟色胺的亲和力较低₁，多巴胺D₁,组胺H₁受体(K_我值分别为168、216和437 nM)。依哌啶酮没有明显的亲和力(K_我>1000 nM)胆碱能毒蕈碱受体。依哌啶酮代谢物P88的亲和力一般等于或小于母体化合物，而代谢物P95仅对5-HT有亲和力₂(K_我值为3.91)和网元_∞1,不_{∞1 b},不_{∞1 d}，和NE_{∞2摄氏度}受体(K_我值分别为4.7、2.7、8.8和4.7 nM)。

药物动力学

观察到依哌啶酮、P88和P95在CYP2D6广泛代谢者(EM)中的平均消除半衰期分别为18、26和23小时，在代谢不良者(PM)中的平均消除半衰期分别为33、37和31小时。在给药后3 -4天内达到稳态浓度。依哌啶酮蓄积可通过单剂量药代动力学预测。依哌啶酮的药代动力学大于剂量正比。依哌啶酮的清除主要通过肝脏新陈代谢涉及2个P450同工酶，CYP2D6和CYP3A4。

吸收:给药后依哌啶酮吸收良好，血药浓度在2 ~ 4小时内达到峰值;与口服液相比，片剂制剂的相对生物利用度为96%。依哌啶酮配合标准高脂肪膳食对C_马克斯或依哌啶酮、P88或P95的AUC，但T延迟_马克斯依哌啶酮1小时，P88 2小时，P95 6小时。FANAPT可以在不考虑膳食的情况下使用。

分布:依哌啶酮的表观清除率(清除率/生物利用度)为47 ~ 102 L/h，表观分布体积为1340 ~ 2800 L.在治疗浓度下，血浆中依哌啶酮的未结合部分为~ 3%，每种代谢物(P88和P95)的未结合部分为~ 8%。

代谢和消除:依哌啶酮主要通过3种生物转化途径代谢:羰基还原、羟基化(由CYP2D6介导)和o -去甲基化(由CYP3A4介导)。有2种主要的依哌啶酮代谢物P95和P88。伊哌啶酮代谢物P95占伊哌啶酮及其代谢物在稳定状态下的血浆AUC的47.9%，在广泛代谢物(EM)和25%的差代谢物(PM)。EM和PM中活性代谢物P88分别占总血浆暴露量的19.5%和34.0%。

大约7% -10%的白种人和3% -8%的黑人/非裔美国人缺乏代谢CYP2D6底物的能力，被归类为低代谢者(PM)，而其余的人则是中间代谢者、广泛代谢者或超快速代谢者。FANAPT与已知的强CYP2D6抑制剂(如氟西汀)共同给药会导致伊operidone血浆暴露增加2.3倍，因此应给予一半的FANAPT剂量。

同样，CYP2D6的pmms与EMs相比，对伊哌啶酮的暴露更高，pmms的剂量应该减少一半。实验室测试可用于识别CYP2D6 pm。

大部分放射性物质从尿液中回收(EM和PM的平均回收率分别为58.2%和45.1%)，粪便占剂量放射性的19.9% (EM)至22.1% (PM)。

转运体相互作用:伊operidone和P88不是P-gp的底物，伊operidone是一种弱P-gp抑制剂。

临床研究

FANAPT治疗精神分裂症的疗效得到了2项安慰剂-主动对照短期(4周和6周)试验和1项长期安慰剂对照随机停药试验的支持。所有的试验都招募了符合标准的患者需求侧管理-精神分裂症的iii /IV标准。

在这些研究中使用了三种工具来评估精神体征和症状。阳性和阴性症状量表(PANSS)和简短精神病学评定量表(BPRS)都是一般精神病理的多项目量表，通常用于评估精神分裂症药物治疗的效果。临床总体印象(CGI)评估反映了一个熟练的观察者，完全熟悉精神分裂症的表现，对患者的整体临床状态的印象。

一项为期6周的安慰剂对照试验(n=706)涉及两个灵活剂量范围的FANAPT (12- 16mg /天或2024 mg/天)，与安慰剂和有效对照(利培酮)进行比较。对于12-16 mg/天组，FANAPT的滴定计划为1、2天1 mg/d, 3、4天2 mg/d, 5、6天4 mg/d, 7天6 mg/d。20-24 mg/天组，FANAPT的滴定方案为:第1天1 mg每日2次，第2天2 mg每日2次，第3天4 mg每日2次，第4、5天6 mg每日2次，第6天8 mg每日2次，第7天10 mg每日2次。主要终点是治疗结束时(第42天)BPRS总评分与基线相比的变化。12-16 mg/天和20-24 mg/天剂量范围的FANAPT在BPRS总分上均优于安慰剂。在本试验的前两周内，活性对照抗精神病药物似乎优于FANAPT，这一发现可能部分解释了该药物更快的滴定速度。在本研究中持续治疗至少2周的患者中，依哌啶酮似乎与主动对照具有相当的疗效。

一项为期4周的安慰剂对照试验(n=604)涉及一种固定剂量的FANAPT (24mg /天)与安慰剂和一种有效对照(齐拉西酮)。本研究的滴定计划与6周相似

研究。本研究包括在第1天开始1 mg每日2次的FANAPT滴定，并在第2、3、4、5、6和7天增加到每日2、4、6、8、10和12 mg。主要终点是治疗结束时(第28天)PANSS总分与基线相比的变化。24 mg/天的FANAPT剂量在PANSS总分上优于安慰剂。FANAPT似乎与活性对照药物具有相似的疗效，活性对照药物也需要缓慢滴定到目标剂量。

在一项长期试验中，临床稳定的成人门诊患者(n=303)dsm - iv使用灵活剂量的FANAPT (8mg /天- 24mg /天，每日两次)开放标签治疗12周后保持稳定的精神分裂症标准被随机分配到安慰剂组或继续使用当前的FANAPT剂量(8mg /天- 24mg /天，每日两次)，以观察双盲复发预防阶段可能的复发。开放标签期的稳定被定义为使用既定剂量的FANAPT，由于4周前的疗效而保持不变随机化cgi -严重程度评分≤4分，PANSS总分≤70分，以下PANSS单项(p1 -妄想、p2 -概念紊乱、p3 -幻觉行为、p6 -怀疑/迫害、p7 -敌意或g8 -不合作)得分均≤4分，且未住院治疗或增加护理水平以治疗加重。双盲复发预防阶段复发或即将复发的定义为以下任何一项:因精神分裂症恶化而住院，PANSS总分增加(恶化)≥30%，cgi改善评分≥6，患者有自杀、杀人或攻击行为，或需要任何其他抗精神病药物。

图1:Kaplan Meier估计依哌啶酮(Ilo)和安慰剂(Pbo)的复发率/即将复发率

在中期分析的基础上，一个独立的数据监测委员会决定，由于有疗效的证据，该研究应尽早停止。根据中期分析的结果，最终分析数据集证实，与接受安慰剂的患者相比，接受FANAPT治疗的患者复发或即将复发的时间显着延长。图1显示了根据最终数据集估计的复发或即将复发患者的累积比例。

患者信息

医生应与病人讨论下列问题:

QT间期延长

病人如感到昏厥、失去意识或心悸，应立即谘询医生。应建议患者不要与其他导致QT间期延长的药物同时服用FANAPT警告和预防措施]。应告知患者在服用任何新药之前告知医生他们正在服用FANAPT。

抗精神病药恶性综合征

患者和护理人员应被告知，有时被称为NMS的潜在致命症状复合体已被报道与抗精神病药物的使用有关，包括FANAPT。NMS的体征和症状包括高热、肌肉僵硬、精神状态改变和自主神经不稳定(不规则)的证据脉冲或血压、心动过速、出汗和心律失常)(见警告和预防措施]。

代谢变化

患者应该了解的症状高血糖（高血糖),糖尿病。被诊断患有糖尿病例如，那些有糖尿病危险因素的人，或者那些在治疗期间出现这些症状的人，都应该服用他们的药物血糖在治疗开始时和治疗期间定期监测。应告知患者在使用FANAPT治疗期间体重增加。建议临床监测体重。(见警告和预防措施]。

直立性低血压

应告知患者直立性低血压的风险，特别是在开始治疗、重新开始治疗或增加剂量时[见]警告和预防措施]。

对认知和运动表现的干扰

由于FANAPT可能会损害判断、思考或运动技能，患者应谨慎操作危险机械，包括汽车，直到他们有理由确定FANAPT治疗不会对他们产生不利影响警告和预防措施]。

怀孕

告知患者妊娠晚期使用Fanapt可能会导致a的锥体外系和/或戒断症状新生儿。建议患者告知他们的医疗保健提供者已知或怀疑怀孕[见特定人群使用]。

怀孕注册表

告知患者有妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于FANAPT的妇女的妊娠结局[见]特定人群使用]。

泌乳

建议妇女在使用FANAPT治疗期间不要母乳喂养[见]特定人群使用]。

伴随药物

如果患者正在服用或计划服用任何处方药或非处方药，应告知医生，因为可能存在相互作用[见]药物的相互作用]。

酒精

应建议患者在服用FANAPT时避免饮酒。

热暴露和脱水

应建议患者采取适当的护理措施，避免过热和脱水。