描述
FAMVIR片剂的有效成分是famciclovir,一种口服药物前体药物的抗病毒剂penciclovir。在化学上,famciclovir被称为2-[2-(2-氨基-9)]H1,3 -丙二醇形成规模化-purin-9-yl)乙基]二乙酸。它的分子式是C14H19N5O4;其分子量为321.3。它是一种合成的无环化合物鸟嘌呤并具有如下结构
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泛昔洛韦为白色至淡黄色固体。易溶于丙酮和甲醇,少量溶于乙醇和异丙醇。在25°C时,泛昔洛韦最初在水中可自由溶解(>25% w/v),但迅速沉淀为难溶(2%-3% w/v)的一水化合物。在相对湿度低于85%时,泛昔洛韦不吸湿。分配系数为:辛醇/水(pH 4.8) P=1.09和辛醇/磷酸盐缓冲液(pH 7.4)P= 2.08。
FAMVIR片剂含有125毫克、250毫克或500毫克的fam昔洛韦,以及以下非活性成分:羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、聚乙二醇、乙醇酸淀粉钠和二氧化钛。
迹象
具有免疫功能的成人患者
唇疱疹(唇疱疹)
FAMVIR适用于复发性唇疱疹的治疗。
生殖器疱疹
反复发作:
FAMVIR适用于治疗复发性生殖器疱疹。在症状或病变出现6小时后开始使用FAMVIR的疗效尚未确定。
抑制疗法:
FAMVIR适用于生殖器疱疹复发性发作的慢性抑制治疗。FAMVIR抑制复发性生殖器疱疹1年以上的有效性和安全性尚未确定。
带状疱疹
FAMVIR适用于带状疱疹的治疗。FAMVIR在皮疹发作后超过72小时开始使用的疗效尚未确定。
成年艾滋病毒感染者
复发性唇疱疹或生殖器疱疹
FAMVIR适用于hiv感染成人口腔或生殖器疱疹复发的治疗。在症状或病变出现后超过48小时开始使用FAMVIR的疗效尚未确定。
使用限制
FAMVIR的有效性和安全性尚未确定:
- 患者年龄<18岁
- 首次出现生殖器疱疹的患者
- 眼部带状疱疹患者
- 免疫功能低下患者以外用于治疗复发性口腔疱疹或生殖器疱疹的hiv感染患者
- 黑人和非裔美国人复发性生殖器疱疹患者
剂量和给药方法
FAMVIR可与食物一起服用或不服用。
免疫功能正常成人患者的剂量推荐
唇疱疹(唇疱疹)
FAMVIR治疗复发性唇疱疹的推荐剂量为单次1500mg。应在出现唇疱疹的第一个体征或症状(如刺痛、瘙痒、灼烧、疼痛或病变)时开始治疗。
生殖器疱疹
反复发作
FAMVIR治疗生殖器疱疹复发的推荐剂量为1000mg,每日两次,持续1天。治疗应在复发发作的第一个体征或症状(例如,刺痛、瘙痒、灼烧、疼痛或病变)时开始。
抑制治疗
对于生殖器疱疹复发性发作的慢性抑制治疗,FAMVIR的推荐剂量为250mg,每日两次。
带状疱疹
治疗带状疱疹的FAMVIR的推荐剂量是每8小时500毫克,持续7天。一旦诊断出带状疱疹应立即开始治疗。
hiv感染成人患者的剂量建议
复发性唇疱疹或生殖器疱疹
FAMVIR用于治疗hiv感染患者复发性口唇疱疹或生殖器疱疹的推荐剂量为500毫克,每日两次,连续7天。治疗应在复发发作的第一个体征或症状(例如,刺痛、瘙痒、灼烧、疼痛或病变)时开始。
肾损害患者的剂量推荐
成人肾功能损害患者的剂量建议见表1特定人群使用,临床药理学].
表1肾损害成人患者的剂量建议
适应症和正常给药方案 | 肌酐清除率 (毫升/分钟) |
剂量(mg) | 给药间隔 |
一日给药方案 | |||
复发性生殖器疱疹每12小时1000毫克,持续1天 | ≥60 | 1000 | 每12小时一次,持续1天 |
40岁至59岁 | 500 | 每12小时一次,持续1天 | |
热带病 | 500 | 单剂量 | |
<20 | 250 | 单剂量 | |
高清* | 250 | 透析后单剂量 | |
复发性唇疱疹1500mg单剂 | ≥60 | 1500 | 单剂量 |
40岁至59岁 | 750 | 单剂量 | |
热带病 | 500 | 单剂量 | |
<20 | 250 | 单剂量 | |
高清* | 250 | 单次给药 透析 |
|
多日给药方案 | |||
带状疱疹 | ≥60 | 500 | 每8小时一次 |
40岁至59岁 | 500 | 每12小时一次 | |
热带病 | 500 | 每24小时 | |
<20 | 250 | 每24小时 | |
高清* | 250 | 每次透析后 | |
抑制复发性生殖器疱疹每12小时250毫克 | ≥40 | 250 | 每12小时一次 |
热带病 | 125 | 每12小时一次 | |
<20 | 125 | 每24小时 | |
高清* | 125 | 每次透析后 | |
hiv感染者复发性口腔疱疹或生殖器疱疹每12小时500毫克 | ≥40 | 500 | 每12小时一次 |
热带病 | 500 | 每24小时 | |
<20 | 250 | 每24小时 | |
高清* | 250 | 每次透析后 | |
*血液透析 |
如何提供
剂型及剂量
FAMVIR片剂有三种剂型:
- 125毫克:白色,圆形薄膜涂层,双凸,边缘呈斜面,一面有“FAMVIR”字样,另一面有“125”字样
- 250毫克:白色,圆形薄膜涂层,双凸,斜边,一面刻有“FAMVIR”字样,另一面刻有“250”字样
- 500mg:白色,椭圆形膜涂覆,双凸,一面有“FAMVIR”字样,另一面有“500”字样
储存和处理
FAMVIR片剂以薄膜包衣片的形式供应如下:125毫克,每瓶30片;每30瓶250毫克;500毫克,每瓶30个,单单位包装50个(仅供机构使用)。
- FAMVIR 125mg片剂:
白色,圆形涂膜,双凸,斜边,一边是“FAMVIR”,另一边是“125”。
125毫克30分钟国防委员会0078-0366-15 - FAMVIR片剂250毫克:
白色,圆形涂膜,双凸,斜边,一边是“FAMVIR”,另一边是“250”。
250毫克30秒国防委员会0078-0367-15 - FAMVIR片剂500毫克:
白色,椭圆形涂膜,双凸,一边是“FAMVIR”,另一边是“500”。
500毫克30分钟国防委员会0078-0368-15
500mg SUP 50 's国防委员会0078-0368-64
保存在25°C(77°F);偏差允许在15-30°C(59-86°F)[见USP控制的室温]。
分销:诺华制药公司,东汉诺威,新泽西07936。修订日期:2016年9月
副作用
急性肾衰竭在标签的其他部分有更详细的讨论[见?警告和预防措施].
在接受FAMVIR治疗的成人患者中,超过10%的患者报告的至少1个适应症中最常见的不良事件是头痛和恶心。
成人患者临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的,因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接比较,也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
免疫活性的病人
FAMVIR的安全性已经在816例接受FAMVIR治疗的患者的主动和安慰剂对照临床研究中进行了评估带状疱疹(FAMVIR, 250毫克,每日3次至750毫克,每日3次);163例famvir治疗的患者复发性生殖器疱疹(FAMVIR, 1000mg,每日两次);复发1197例生殖器疱疹用FAMVIR作为抑制疗法(125 mg每日1次至250 mg每日3次),其中570例患者接受FAMVIR(开放标记和/或双盲)治疗至少10个月;447名接受FAMVIR治疗的唇疱疹患者(FAMVIR, 1500mg每日一次或750 mg每日两次)。表2列出了选定的不良事件。
表2在安慰剂对照法韦试验中,≥2%的患者报告的不良事件(所有级别,不考虑因果关系)*
发病率 | ||||||||
事件 | 带状疱疹__ | 复发性生殖器疱疹‡ | 生殖器Herpes-Suppression§ | 口唇疱疹‡ | ||||
Famvir (n = 273) % |
安慰剂 (n = 146) % |
Famvir (n = 163) % |
安慰剂 (n = 166) % |
Famvir (n = 458) % |
安慰剂 (n = 63) % |
Famvir (n = 447) % |
安慰剂 (n = 254) % |
|
神经系统 | ||||||||
头疼 | 22.7 | 17.8 | 13.5 | 5.4 | 39.3 | 42.9 | 8.5 | 6.7 |
感觉异常 | 2.6 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.9 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
偏头痛 | 0.7 | 0.7 | 0.6 | 0.6 | 3.1 | 0.0 | 0.2 | 0.0 |
胃肠 | ||||||||
恶心想吐 | 12.5 | 11.6 | 2.5 | 3.6 | 7.2 | 9.5 | 2.2 | 3.9 |
腹泻 | 7.7 | 4.8 | 4.9 | 1.2 | 9.0 | 9.5 | 1.6 | 0.8 |
呕吐 | 4.8 | 3.4 | 1.2 | 0.6 | 3.1 | 1.6 | 0.7 | 0.0 |
肠胃气胀 | 1.5 | 0.7 | 0.6 | 0.0 | 4.8 | 1.6 | 0.2 | 0.0 |
腹部疼痛 | 1.1 | 3.4 | 0.0 | 1.2 | 7.9 | 7.9 | 0.2 | 0.4 |
整体身体 | ||||||||
乏力 | 4.4 | 3.4 | 0.6 | 0.0 | 4.8 | 3.2 | 1.6 | 0.4 |
皮肤和附属物 | ||||||||
瘙痒 | 3.7 | 2.7 | 0.0 | 0.6 | 2.2 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
皮疹 | 0.4 | 0.7 | 0.0 | 0.0 | 3.3 | 1.6 | 0.0 | 0.0 |
生殖(女) | ||||||||
痛经 | 0.0 | 0.7 | 1.8 | 0.6 | 7.6 | 6.3 | 0.4 | 0.0 |
*患者可能参加了不止一项临床试验。 __治疗7天 ‡治疗1天 §每日治疗 |
表3列出了生殖器疱疹抑制试验中选定的实验室异常情况。
表3生殖器疱疹抑制研究中选定的实验室异常*
参数 | Famvir (n = 660)__ % |
安慰剂 (n = 210)__ % |
贫血(<0.8 x NRL) | 0.1 | 0.0 |
白细胞减少(<0.75 x NRL) | 1.3 | 0.9 |
中性粒细胞减少症(<0.8 x NRL) | 3.2 | 1.5 |
AST (SGOT) (>2 × NRH) | 2.3 | 1.2 |
ALT (SGPT) (>2 x NRH) | 3.2 | 1.5 |
总胆红素(>1.5 × NRH) | 1.9 | 1.2 |
血清肌酐(>1.5 × NRH) | 0.2 | 0.3 |
淀粉酶(>1.5 x NRH) | 1.5 | 1.9 |
脂肪酶(>1.5 x NRH) | 4.9 | 4.7 |
*实验室异常较基线增加或减少且超出规定范围的患者百分比。 __N值代表每个实验室参数评估的最小患者数。 NRH=正常范围高。 NRL=正常范围低。 |
艾滋病病毒感染者
在hiv感染患者中,最常见的不良事件报告是FAMVIR (500 mg,每日两次;N =150)和阿昔洛韦(400 mg, 5次/天;N =143),分别是头痛(17%对15%)、恶心(11%对13%)、腹泻(7%对11%)、呕吐(5%对4%)、疲劳(4%对2%)和腹痛(3%对6%)。
上市后经验
下列不良事件是FAMVIR批准后使用期间报告的。由于这些事件是在不确定规模的人群中自愿报告的,因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系:
血液和淋巴系统紊乱:血小板减少症
肝胆的障碍:肝功能异常,胆汁淤积性黄疸
免疫系统紊乱:过敏性休克,过敏性反应
神经系统紊乱:头晕,嗜睡,癫痫发作
精神疾病:精神错乱(包括谵妄、定向障碍和主要发生于老年人的精神错乱状态)、幻觉
皮肤和皮下组织紊乱:荨麻疹、多形性红斑、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解、血管性水肿(如面部、眼睑、眶周和咽部水肿)、超敏性血管炎
心脏疾病:心慌
药物的相互作用
FAMVIR可能影响其他药物
地高辛的稳态药代动力学未因同时服用多剂量的famciclovir (500mg,每日三次)而改变。单次口服500mg福昔洛韦与齐多夫定或恩曲他滨共给药后,齐多夫定、其代谢产物齐多夫定葡萄糖醛酸盐或恩曲他滨的药代动力学未见临床显著影响。
一个在体外利用人肝微粒体进行的研究表明,泛环洛韦不是CYP3A4酶的抑制剂。
其他药物可能影响喷昔洛韦
在多剂量别嘌呤醇、西咪替丁、茶碱、齐多夫定、异丙嗪预处理后,或在抗酸剂(镁和氢氧化铝)后不久或与恩曲他滨联合给药后,单剂量给药500mg福昔洛韦,未观察到有临床意义的药代动力学改变。多剂量(每日3次)使用福昔洛韦(500mg)和多剂量地高辛对喷昔洛韦药代动力学无明显影响。
同时使用丙苯昔或其他被活跃的肾小管分泌明显消除的药物可能导致喷昔洛韦的血浆浓度升高。
6-脱氧喷昔洛韦在醛氧化酶催化下转化为喷昔洛韦。与其他由该酶代谢和/或抑制该酶的药物可能发生相互作用。福昔洛韦与西咪替丁、异丙嗪的临床相互作用研究在体外醛氧化酶抑制剂对喷昔洛韦的形成没有相关影响。雷洛昔芬,一种有效的醛氧化酶抑制剂在体外,可以减少喷昔洛韦的形成。然而,尚未进行临床药物-药物相互作用研究,以确定喷昔洛韦和雷洛昔芬之间的相互作用程度。
警告
的一部分“预防措施”部分
预防措施
急性肾衰竭
有报道称,有潜在肾脏疾病的患者因其肾功能水平而接受了不适当的高剂量FAMVIR,导致急性肾衰竭。当给肾损害患者使用FAMVIR时,建议减少剂量[见]剂量和给药方法,特定人群使用].
患者咨询信息
建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息)。
没有证据表明FAMVIR会影响患者驾驶或使用机器的能力。然而,在服用FAMVIR期间出现头晕、嗜睡、精神错乱或其他中枢神经系统紊乱的患者应避免驾驶或操作机械。
由于FAMVIR含有乳糖(FAMVIR 125 mg、250 mg和500 mg片剂分别含有26.9 mg、53.7 mg和107.4 mg的乳糖),患有半乳糖不耐症、严重乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的患者在服用FAMVIR前应咨询医疗保健提供者。
唇疱疹(唇疱疹)
应建议患者在出现唇疱疹复发的最早体征或症状(如刺痛、瘙痒、灼烧、疼痛或病变)时开始治疗。应告知患者,治疗唇疱疹不应超过1剂。应告知患者FAMVIR不能治愈唇疱疹。
生殖器疱疹
应告知患者FAMVIR不能治愈生殖器疱疹。没有数据评估FAMVIR是否能防止感染传播给他人。由于生殖器疱疹是一种性传播疾病,当出现病变和/或症状时,患者应避免接触病变或性交,以免感染伴侣。生殖器疱疹通常在没有症状的情况下通过无症状的病毒脱落传播。因此,应建议患者采取更安全的性行为。
如果需要对复发性生殖器疱疹进行发作性治疗,应建议患者在出现发作的第一个体征或症状时开始治疗。
没有关于持续时间超过1年的慢性抑制治疗的安全性和有效性的数据。
带状疱疹
尚无在带状疱疹出现后72小时以上开始治疗的数据。应建议患者在确诊带状疱疹后尽快开始治疗。
临床前毒理学
致癌,诱变,生育障碍
致癌作用
在大鼠和小鼠中进行了为期两年的福昔洛韦饮食致癌性研究。雌性大鼠接受600 mg/kg/天的高剂量(根据喷昔洛韦的血浆浓度曲线下面积[24小时AUC]比较,推荐的每日口服总剂量为500 mg至2000 mg时的人体全身暴露量的1.1至4.5倍),发现乳腺腺癌(该品系动物的常见肿瘤)的发病率增加。在剂量高达240 mg/kg/天(人类AUC的0.7至2.7倍)的雄性大鼠中,或在剂量高达600 mg/kg/天(人类AUC的0.3至1.2倍)的雄性和雌性小鼠中,肿瘤发病率未报告增加。
诱变
在一组药物中检测了泛昔洛韦和喷昔洛韦(泛昔洛韦的活性代谢物)的潜在遗传毒性在体外和在活的有机体内化验。泛昔洛韦、喷昔洛韦阴性在体外细菌基因突变测试(美国沙门氏菌感染和大肠杆菌)和哺乳动物HeLa 83细胞中计划外的DNA合成(剂量分别高达10,000和5,000 mcg/plate)。Famciclovir在L5178Y小鼠淋巴瘤试验中也呈阴性(5000 mcg/mL)在活的有机体内小鼠微核试验(4800 mg/kg)和大鼠显性致死试验(5000 mg/kg)。泛昔洛韦诱导人淋巴细胞多倍体增加在体外在没有染色体损伤的情况下(1200微克/毫升)。在L5178Y小鼠淋巴瘤试验中,Penciclovir基因突变/染色体畸变呈阳性,伴有或不伴有代谢激活(1000 mcg/mL)。在人淋巴细胞中,喷昔洛韦在没有代谢激活的情况下引起染色体畸变(250微克/毫升)。喷昔洛韦引起小鼠骨髓微核发生率增高在活的有机体内静脉给药剂量对骨髓有高毒性(500mg /kg),但口服不给药。
生育能力受损
在大鼠、小鼠和狗中,反复给药famciclovir或penciclovir后观察到睾丸毒性。睾丸改变包括精小管萎缩、精子数量减少和/或精子形态异常或运动能力降低的发生率增加。对雄性生殖的毒性程度与暴露剂量和暴露时间有关。在雄性大鼠中,以500 mg/kg/天(人AUC的1.4 - 5.7倍)的剂量给药10周后,观察到生育力下降。慢性给药(26周)后,大鼠精子和睾丸毒性未观察到的影响水平为50 mg/kg/天(基于AUC比较的人全身暴露量的0.15至0.6倍)。小鼠(104周)和犬(26周)分别以600 mg/kg/天(人AUC的0.3 ~ 1.2倍)和150 mg/kg/天(人AUC的1.3 ~ 5.1倍)的剂量慢性给药后观察睾丸毒性。
当剂量高达1000 mg/kg/天(人类AUC的2.7 - 10.8倍)时,Famciclovir对雌性大鼠的一般生殖性能或生育力没有影响。
在两项安慰剂对照研究中,总共有130名健康男性,在8周的基线期内精子状况正常,复发性生殖器疱疹,接受口服FAMVIR (250 mg,每日两次)(n=66)或安慰剂(n=64)治疗18周,在治疗期间或8周随访期间,没有证据表明对精子数量、活力或形态有显著影响。
特定人群使用
怀孕
B类妊娠
口服后,福昔洛韦(前药)转化为喷昔洛韦(活性药物)。目前尚无关于孕妇使用泛昔洛韦或喷昔洛韦的充分和对照良好的研究。在动物生殖研究中,使用famciclovir和penciclovir的剂量高于人类最大推荐剂量(MRHD)和人类暴露量,未观察到对胚胎发育的不良影响。由于动物生殖研究并不总是能预测人类的反应,所以只有在需要时才应在怀孕期间使用泛环洛韦。
在动物生殖研究中,怀孕的大鼠和家兔口服famciclovir的剂量(高达1000 mg/kg/天)是基于AUC的人类全身暴露量的2.7至10.8倍(大鼠)和1.4至5.4倍(家兔)。未观察到对胚胎发育的不良影响。在其他研究中,根据体表面积比较,怀孕大鼠和家兔静脉注射famciclovir剂量(360 mg/kg/天)1.5至6倍(大鼠)和(120 mg/kg/天)1.1至4.5倍(家兔)或喷昔洛韦剂量(80 mg/kg/天)0.3至1.3倍(大鼠)和(60 mg/kg/天)0.5至2.1倍(家兔)MRHD。未观察到对胚胎发育的不良影响。
妊娠暴露报告
为了监测接触FAMVIR的孕妇的母胎结局,诺华制药公司建立了FAMVIR妊娠报告系统。鼓励医生通过拨打1-888-NOW-NOVA(669-6682)报告他们的病人。
哺乳期妇女
目前尚不清楚是福昔洛韦(前药)还是喷昔洛韦(活性药物)在人乳中排泄。在哺乳期大鼠口服famciclovir后,喷昔洛韦在母乳中排泄,浓度高于在血浆中观察到的浓度。没有关于FAMVIR在婴儿中的安全性的数据。FAMVIR不应用于哺乳期母亲,除非认为潜在的益处超过与治疗相关的潜在风险。
儿童使用
FAMVIR在儿科患者中的疗效尚未得到证实。福昔洛韦(实验颗粒)与OraSweet混合的药动学特征及安全性®或片剂)在3个开放标签研究中进行了研究。
研究1是一项单剂量药代动力学和安全性研究,研究对象是1个月至1岁以下的单纯疱疹病毒(HSV)活动性感染或有HSV感染风险的婴儿。纳入18名受试者,并根据患者体重接受单剂量的famciclovir实验颗粒与OraSweet混合(剂量范围为25mg至175mg)。选择这些剂量是为了提供喷昔洛韦全身暴露,类似于在给药500mg泛环洛韦后观察到的成人喷昔洛韦全身暴露。福昔洛韦作为新生儿HSV感染后婴儿抑制治疗的有效性和安全性尚未得到证实。此外,由于成人中没有类似的疾病,因此不能将其功效从成人推断到婴儿。因此,婴儿不推荐使用泛昔洛韦。
研究2是一项开放标签、单剂量药代动力学、多剂量安全性研究,将famciclovir实验颗粒与OraSweet混合用于临床怀疑感染HSV或水痘带状疱疹病毒(VZV)的1至12岁以下儿童。51名受试者参加了该研究的药代动力学部分,并接受了单次体重调整剂量的famciclovir(剂量范围从125 mg到500 mg)。选择这些剂量是为了提供喷昔洛韦全身暴露,类似于在给药500mg泛环洛韦后观察到的成人喷昔洛韦全身暴露。根据这些剂量在儿童中观察到的药代动力学数据,设计了一种新的基于体重的给药算法,并将其用于研究的多剂量安全性部分。修正后的基于体重的给药算法未获得药代动力学数据。
该研究的多剂量安全性部分共有100名患者入组;47例活动性或潜伏性HSV感染,53例水痘。活动性或潜伏性HSV感染的患者每天两次接受famciclovir治疗,持续7天。福昔洛韦的每日剂量范围为150毫克至500毫克,每日两次,取决于患者的体重。水痘患者每天服用三次泛昔洛韦,连续7天。福昔洛韦的日剂量范围为150毫克至500毫克,每日三次,取决于患者的体重。本研究中观察到的临床不良事件和实验室检查异常与成人相似。现有数据不足以支持使用famciclovir治疗1至12岁以下儿童水痘或HSV感染,原因如下:
水痘
福昔洛韦治疗水痘的疗效尚未在儿童或成人患者中得到证实。Famciclovir被批准用于治疗成人带状疱疹患者。然而,将成人带状疱疹患者的疗效数据外推到水痘儿童身上是不合适的。虽然水痘和带状疱疹是由同一种病毒引起的,但疾病是不同的。
生殖器疱疹
儿童生殖器疱疹的临床资料有限。因此,来自成年人的疗效数据不能外推到这一人群。此外,还没有研究famciclovir在1至12岁以下复发性生殖器疱疹儿童中的应用。研究2中没有儿童患有生殖器疱疹。
口唇疱疹
目前还没有1至12岁以下儿童的药代动力学和安全性数据来支持famciclovir剂量与成人单次1500mg喷昔洛韦全身暴露相当的喷昔洛韦全身暴露。此外,在1至<12岁复发性唇疱疹儿童中,没有获得疗效数据。
研究3是一项开放标签单臂研究,旨在评估单剂量1500 mg(3片500 mg)的泛昔洛韦在12至18岁以下复发性唇疱疹儿童中的药代动力学、安全性和抗病毒活性。共有53名受试者参加了这项研究;10名受试者在药代动力学部分研究,43名受试者在非药代动力学部分研究。所有入组受试者体重≥40 kg。参与研究的非药代动力学部分的43名受试者患有活动性复发性唇疱疹,并在症状出现后24小时内接受单次1500mg的famciclovir治疗(到开始治疗的中位时间为21小时)。本研究中观察到的famciclovir的安全性与在成人中观察到的相似。未流产病变患者愈合的中位时间为5.9天。
在一项针对成人的3期试验中,患者接受单剂量1500 mg的famciclovir或安慰剂,famciclovir 1500 mg单剂量组未流产病变患者的中位愈合时间为4.4天,安慰剂组为6.2天。值得注意的是,在成人研究中,患者在症状出现后1小时内开始治疗[见]临床研究].根据研究3的疗效结果,famciclovir不推荐用于12 - <18岁复发性唇疱疹的儿童。
老年使用
在临床研究中接受FAMVIR治疗的816例带状疱疹患者中,248例(30.4%)≥65岁,103例(13%)≥75岁。在年轻和老年患者之间,不良事件的发生率或类型没有观察到总体差异。在临床研究中接受FAMVIR治疗的610例复发性单纯疱疹(1型或2型)患者中,26例(4.3%)>65岁,7例(1.1%)>75岁。FAMVIR在复发性生殖器疱疹患者中的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者,以确定他们与年轻受试者相比是否有不同的反应。
除非肾功能受损,否则不建议根据年龄调整famciclovir的剂量剂量和给药方法,临床药理学].总的来说,在老年患者中,应适当谨慎地管理和监测FAMVIR,这反映出肾功能下降和同时使用其他药物的频率更高。
肾脏损害患者
表观血浆清除率、肾清除率和喷昔洛韦的血浆清除率常数随着肾功能的降低而线性下降。健康志愿者和不同程度肾功能损害(CL)志愿者口服单剂量500mg泛昔洛韦(n=27)后CR范围为6.4 ~ 138.8 mL/min),得到如下结果(表4):
表4喷昔洛韦在不同程度肾功能损害受试者体内的药动学参数
参数(平均值±标准差) | CLCR__≥60 (毫升/分钟) (n = 15) |
CLCR40岁至59岁 (毫升/分钟) (n = 5) |
CLCR热带病 (毫升/分钟) (n = 4) |
CLCR<20 (毫升/分钟) (n = 3) |
CLCR(毫升/分钟) | 88.1±20.6 | 49.3±5.9 | 26.5±5.3 | 12.7±5.9 |
CLR (L /人力资源) | 30.1±10.6 | 13.0±1.3‡ | 4.2±0.9 | 1.6±1.0 |
CL / F§(L /人力资源) | 66.9±27.5 | 27.3±2.8 | 12.8±1.3 | 5.8±2.8 |
半衰期(人力资源) | 2.3±0.5 | 3.4±0.7 | 6.2±1.6 | 13.4±10.2 |
__CLCR是测定肌酐清除率。 ‡n = 4。 §CL/F由生物利用度因子和泛昔洛韦转化为喷昔洛韦因子组成。 |
在对不同程度肾功能损害的受试者(n=18)进行的多剂量famciclovir研究中,喷昔洛韦的药代动力学与单剂量的药代动力学相当。
建议对肾功能损害患者调整剂量[见]剂量和给药方法].
肝功能损害患者
轻度或中度肝损害(慢性)肝炎[n=6],慢性酒精滥用[n=8],或原发性胆汁性肝硬化[n=1])对单剂量500mg泛环洛韦后喷昔洛韦的可利用程度(AUC)没有影响。然而,与正常志愿者相比,肝损害患者的喷昔洛韦平均最大血药浓度(Cmax)降低44%,达到最大血药浓度(tmax)的时间增加0.75小时。轻度或中度肝功能损害患者不建议调整剂量。喷昔洛韦在严重肝功能损害患者中的药代动力学尚未得到评价。在这些患者中,福昔洛韦向活性代谢物潘昔洛韦的转化可能受损,导致潘昔洛韦血浆浓度降低,从而可能降低福昔洛韦的疗效[见]临床药理学].
黑人和非裔美国患者
在304年进行的一项随机双盲安慰剂对照试验中免疫活性的黑色和非裔美国人接受FAMVIR或安慰剂治疗的成人复发性生殖器疱疹患者的中位愈合时间没有差异。总的来说,不良反应特征与FAMVIR在其他成人患者临床试验中观察到的相似[见]不良反应].这些研究结果与黑人和非裔美国人患者的其他适应症的相关性尚不清楚临床研究].
临床药理学
作用机制
泛昔洛韦是一种口服前药抗病毒喷昔洛韦制剂[见微生物学].
药物动力学
泛昔洛韦是双乙酰6-deoxy模拟活性抗病毒化合物喷昔洛韦。口服后,福昔洛韦经历快速和广泛新陈代谢血浆或尿液中无喷昔洛韦和少量或无泛环洛韦。喷昔洛韦主要被肾脏清除。因此,不同程度肾功能损害的患者需要调整FAMVIR的剂量[见]剂量和给药方法].
成人药代动力学
吸收和生物利用度:
对12名健康男性受试者口服500mg福昔洛韦和静脉注射400mg喷昔洛韦,确定喷昔洛韦的绝对生物利用度为77±8%。
在单次给药125毫克至1000毫克的福昔洛韦剂量范围内,喷昔洛韦浓度与剂量成比例增加。表5显示了健康男性志愿者单次给予FAMVIR后喷昔洛韦的平均药代动力学参数。
表5喷昔洛韦在健康成人体内的平均药代动力学参数*
剂量 | AUC (0-inf)__(mcg人力资源/毫升) | Cmax‡(微克/毫升) | 达峰时间§(h) |
125毫克 | 2.24 | 0.8 | 0.9 |
250毫克 | 4.48 | 1.6 | 0.9 |
500毫克 | 8.95 | 3.3 | 0.9 |
1000毫克 | 17.9 | 6.6 | 0.9 |
*基于17项研究的药代动力学数据 __AUC (0-inf) (mcg hr/mL)=外推到无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积。 ‡Cmax (mcg/mL)=观察到的最大血浆浓度。 §tmax (h)=到达Cmax的时间。 |
7例带状疱疹患者口服500 mg泛昔洛韦单次给药后,AUC (mean±SD)、Cmax和tmax分别为12.1±1.7 mcg hr/mL、4.0±0.7 mcg/mL和0.7±0.2 h。与健康志愿者相比,带状疱疹患者喷昔洛韦的AUC大约高出35%。部分差异可能是由于两组之间肾功能的差异。
每日三次给予500mg的福昔洛韦,连续7天,没有喷昔洛韦的积累。
当福昔洛韦胶囊制剂与食物(营养成分约为910千卡,脂肪含量为26%)一起服用时,喷昔洛韦Cmax降低约50%,tmax延迟1.5小时。对喷昔洛韦的可得程度(AUC)没有影响。与餐前2小时给药相比,餐后2小时给药的Cmax降低18%,tmax延迟约1小时。由于对喷昔洛韦全身可用性的程度没有影响,FAMVIR可以不考虑吃饭。
地理分布:
12名健康男性受试者单次静脉给药喷昔洛韦400mg,静脉输注1小时,其分布体积(Vdβ)为1.08±0.17 L/kg。喷昔洛韦在0.1 - 20mcg /mL浓度范围内与血浆蛋白结合<20%。喷昔洛韦的血/血浆比值约为1。
代谢:
口服后,福昔洛韦去乙酰化并氧化形成喷昔洛韦。无活性的代谢物包括6-脱氧喷昔洛韦、单乙酰化喷昔洛韦和6-脱氧单乙酰化喷昔洛韦(分别占尿中剂量的5%、<0.5%和<0.5%)。血浆或尿液中检测到很少或没有泛环洛韦。一个在体外利用人肝微粒体的研究表明,细胞色素P450在泛环洛韦代谢中不起重要作用。6-脱氧喷昔洛韦在醛氧化酶催化下转化为喷昔洛韦。西咪替丁和异丙嗪,在体外醛氧化酶抑制剂对喷昔洛韦的形成没有相关影响在活的有机体内(见药物的相互作用].
消除:
3名健康男性志愿者在给予5mg /kg放射性标记的喷昔洛韦1小时输注后,大约94%的放射性在24小时内从尿液中恢复(83%的剂量在前6小时排出)。喷昔洛韦占尿液排出的放射性物质的91%。
3名健康男性志愿者口服单剂量500 mg放射性标记的famciclovir后,72小时内分别有73%和27%的放射性物质从尿液和粪便中恢复。尿中放射物中喷昔洛韦占82%,6-脱氧喷昔洛韦占7%。在最初的6小时内,大约60%的放射标记剂量通过尿液收集。
48例健康男性志愿者静脉给予喷昔洛韦后,喷昔洛韦的平均±SD总血浆清除率为36.6±6.3 L/hr(0.48±0.09 L/hr/kg)。喷昔洛韦肾清除率占总血浆清除率的74.5±8.8%。
109名健康男性志愿者口服单剂量500 mg福昔洛韦后,喷昔洛韦的肾脏清除率为27.7±7.6 L/小时。活跃的小管分泌有助于喷昔洛韦的肾脏消除。
48名健康男性志愿者静脉注射喷昔洛韦后血浆消除半衰期为2.0±0.3小时,124名健康男性志愿者口服500mg福昔洛韦后血浆消除半衰期为2.3±0.4小时。17例带状疱疹患者单次给药和重复给药后半衰期分别为2.8±1.0小时和2.7±1.0小时。
特殊人群
老年患者
基于交叉研究比较,老年受试者(n=18,年龄65-79岁)的喷昔洛韦AUC比年轻受试者高40%,喷昔洛韦肾清除率低22%。部分差异可能是由于两组之间肾功能的差异。除非肾功能受损,否则不建议根据年龄调整famciclovir的剂量剂量和给药方法,特定人群使用]
肾脏损害患者
在不同程度肾功能损害的受试者中,喷昔洛韦的表观血浆清除率、肾脏清除率和血浆清除率常数在单次和多次给药后均随着肾功能的降低而线性下降[见]特定人群使用].建议对肾功能损害患者调整剂量[见]剂量和给药方法].
肝功能损害患者
轻度或中度肝功能损害对喷昔洛韦的有效程度(AUC)没有影响[见]特定人群使用].轻度或中度肝功能损害患者不建议调整剂量。严重肝功能损害对喷昔洛韦药代动力学的影响尚未得到评价。
艾滋病病毒感染者
口服单剂量500mg泛环洛韦至艾滋病毒在阳性患者中,喷昔洛韦的药代动力学参数与健康人相当。
性别
在18名健康男性和18名健康女性志愿者单次口服500 mg福昔洛韦后,对喷昔洛韦的药代动力学进行了评价。喷昔洛韦在男性和女性的AUC分别为9.3±1.9 mcg hr/mL和11.1±2.1 mcg hr/mL。喷昔洛韦肾清除率分别为28.5±8.9 L/hr和21.8±4.3 L/hr。这些差异归因于两组之间肾功能的差异。不建议根据性别调整泛昔洛韦的剂量。
比赛
一个回顾对黑人和高加索人单次和重复每日1次、每日2次或每日3次给予famciclovir 500mg后获得的药代动力学参数进行评价比较。一项健康志愿者研究(单剂量)、一项不同程度肾功能损害受试者研究(单次和重复剂量)和一项肝功能损害受试者研究(单剂量)的数据均未显示喷昔洛韦在黑人和白人受试者之间的药代动力学有任何显著差异。
微生物学
作用机制
泛昔洛韦是喷昔洛韦的前药,对1型单纯疱疹病毒(HSV-1)和2型单纯疱疹病毒(HSV-2)具有抑制活性水痘带状疱疹病毒(VZV)在感染HSV-1、HSV-2或VZV的细胞中,病毒胸苷激酶将喷昔洛韦磷酸化为单磷酸形式,而单磷酸形式又被细胞激酶转化为活性形式的喷昔洛韦三磷酸。生化研究表明三磷酸喷昔洛韦抑制HSV-2DNA聚合酶与三磷酸脱氧鸟苷竞争。因此,疱疹病毒DNA的合成和复制被选择性地抑制。三磷酸喷昔洛韦在HSV-1中细胞内半衰期为10小时,在hsv -2中为20小时,在vzv感染细胞中为7小时。然而,细胞内半衰期的临床意义尚不清楚。
抗病毒活性
在细胞培养研究中,喷昔洛韦对下列疱疹有抑制作用病毒: HSV-1、HSV-2和VZV。喷昔洛韦对人野生型毒株的抗病毒活性包皮HSV感染后3天,VZV感染后10天,采用斑块减少试验和结晶紫染色对成纤维细胞进行评估。EC的中位数50喷昔洛韦对实验室和临床分离的HSV-1、HSV-2和VZV的作用值分别为2 μM (1.2 ~ 2.4 μM, n=7)、2.6 μM (1.6 ~ 11 μM, n=6)和34 μM (6.7 ~ 71 μM, n=6)。
电阻
HSV和VZV的喷昔洛韦耐药突变可由病毒胸苷激酶(TK)和DNA聚合酶的突变引起基因.病毒TK基因的突变可能导致TK活性完全丧失(TK阴性),TK活性水平降低(TK部分),或病毒TK磷酸化药物的能力发生改变,而胸苷磷酸化能力却没有相应的丧失(TK改变)。EC的中位数50抗喷昔洛韦的HSV-1、HSV-2和VZV分别为69 μM(范围14 ~ 115 μM, n=6)、46 μM(范围4 ~ >395 μM, n=9)和92 μM(范围51 ~ 148 μM, n=4)。在治疗期间没有反应或反复出现病毒脱落的患者,应考虑病毒对喷昔洛韦耐药的可能性。
抗力移转
在HSV DNA聚合酶抑制剂中观察到交叉耐药。最常见的无环鸟苷TK阴性的耐药突变体也对喷昔洛韦耐药。
临床研究
唇疱疹(唇疱疹)
一项随机、双盲、安慰剂对照试验在701名有免疫功能的复发性唇疱疹成人中进行。患者在复发性唇疱疹发作的体征或症状首次发作的1小时内自行开始治疗,FAMVIR 1500 mg单次剂量(n=227), FAMVIR 750 mg每日两次(n=220)或安慰剂(n=254),为期1天。未流产的病变(进展超过)患者的中位愈合时间丘疹FAMVIR 1500mg单剂量组(n=152)为4.4天,而安慰剂组(n=168)为6.2天。安慰剂组和FAMVIR 1500 mg治疗组的愈合时间中位数差异为1.3天(95% CI: 0.6-2.0)。在接受FAMVIR或安慰剂治疗的患者中,病变流产(未进展超过丘疹期)的患者比例没有差异:FAMVIR 1500 mg单剂量组为33%,安慰剂组为34%。FAMVIR 1500mg单剂量治疗的患者疼痛和压痛消失的中位时间为1.7天,而安慰剂治疗的患者为2.9天。
生殖器疱疹
反复发作
一项随机、双盲、安慰剂对照试验在329名有免疫功能的成人复发性生殖器疱疹患者中进行。患者在复发性生殖器疱疹发作的第一个体征或症状出现后6小时内自行开始治疗,使用FAMVIR 1000 mg,每日2次(n=163)或安慰剂(n=166),疗程1天。famvir治疗的患者(n=125)中位愈合时间为4.3天,而安慰剂治疗的患者(n=145)中位愈合时间为6.1天。安慰剂组和famvir治疗组愈合时间的中位数差异为1.2天(95% CI: 0.5至2.0)。接受famvir治疗的患者中,23%的病变发生了流产病变发展之外红斑),而安慰剂组为13%。famvir治疗的患者到所有症状(如刺痛、瘙痒、灼烧、疼痛或压痛)消失的中位时间为3.3天,而安慰剂治疗的患者为5.4天。
一项随机(2:1)、双盲、安慰剂对照试验在304名具有免疫功能的黑人和非裔美国成人复发性生殖器疱疹患者中进行。患者在出现复发性生殖器疱疹发作的首次体征或症状后6小时内自行开始治疗,使用FAMVIR 1000 mg,每日2次(n=206)或安慰剂(n=98),疗程1天。famvir治疗的患者中位愈合时间为5.4天(n=152),而安慰剂治疗的患者中位愈合时间为4.8天(n=78)。安慰剂组和famvir治疗组愈合时间的中位数差异为-0.26天(95% CI: -0.98至0.40)。
抑制治疗
两项随机、双盲、安慰剂对照、为期12个月的试验在934名免疫功能正常且每年有6次或6次以上生殖器疱疹复发史的成年人中进行。比较包括FAMVIR 125毫克每日三次,250毫克每日两次,250毫克每日三次,和安慰剂。在12个月时,60%至65%的患者仍在接受FAMVIR治疗,25%的患者接受安慰剂治疗。接受250mg每日两次治疗的患者6个月和12个月的复发率见表6。
表6接受抑制治疗的成人复发性生殖器疱疹患者6个月和12个月的复发率
6个月复发率 | 12个月复发率 | |||
法莫韦250毫克,每日两次 | 安慰剂 | 法莫韦250毫克,每日两次 | 安慰剂 | |
(n = 236) | (n = 233) | (n = 236) | (n = 233) | |
Recurrence-free | 39% | 10% | 29% | 6% |
复发__ | 47% | 74% | 53% | 78% |
无法跟进‡ | 14% | 16% | 17% | 16% |
__根据患者报告的数据;不一定要经过医生确认。 ‡患者在停药前最后一次接触时无复发。 |
与安慰剂治疗的患者相比,famvir治疗的患者的复发率中位数约为1/5。高剂量的FAMVIR与疗效的增加无关。
hiv感染者复发性唇疱疹或生殖器疱疹
一项随机双盲试验比较了福昔洛韦500 mg每日2次,连续7天(n=150)与口服阿昔洛韦400 mg每日5次,连续7天(n=143)在病变发生48小时内治疗复发性口腔或生殖器疱疹的hiv感染患者。大约40%的患者CD4 +计数低于200细胞/mm3, 54%的患者有肛门生殖器病变,35%的患者有口唇病变。在减少新病变形成和及时完成愈合方面,泛昔洛韦治疗与口服阿昔洛韦相当。
带状疱疹
两项随机双盲试验,1项安慰剂对照,1项主动对照,在964例无并发症带状疱疹免疫功能正常的成人中进行。在首次病变出现72小时内开始治疗,并持续治疗7天。
在安慰剂对照试验中,419名患者分别接受FAMVIR 500 mg每日3次(n=138)、FAMVIR 750 mg每日3次(n=135)或安慰剂(n=146)治疗。在服用FAMVIR 500毫克的患者中,达到完全结痂的中位时间为5天,而安慰剂治疗的患者为7天。在整个研究人群中,服用FAMVIR 500毫克的患者到完全结痂、囊泡消失、溃疡消失和结痂消失的时间比服用安慰剂的患者短。在皮疹发作后48小时内开始治疗,FAMVIR的效果更大;在50岁以上的患者中,这种情况也更为严重。在65.2%至少有1次病毒培养阳性的患者中,FAMVIR治疗的患者病毒脱落的中位持续时间比安慰剂治疗的患者短(分别为1天和2天)。
famvir组和安慰剂组在皮疹愈合前的疼痛持续时间上没有总体差异。此外,治疗组之间皮疹愈合后疼痛(带状疱疹后神经痛)的发生率无差异。在186名出现带状疱疹后神经痛的患者(占研究总人数的44.4%)中,接受FAMVIR 500 mg治疗的患者的带状疱疹后神经痛的中位持续时间短于接受安慰剂治疗的患者(分别为63天和119天)。高剂量的FAMVIR没有显示出额外的疗效。
在这项主动对照试验中,545名患者接受了FAMVIR三种剂量中的一种,每日三次,或阿昔洛韦800mg,每日五次的治疗。所有组的病变完全结痂时间和急性疼痛消失时间具有可比性,FAMVIR治疗组和阿昔洛韦治疗组的带状疱疹后神经痛消失时间无统计学差异。
患者信息
FAMVIR®
(Fam veer)
(famciclovir)平板电脑
在您开始服用FAMVIR之前,请阅读此患者信息。可能会有新的消息。此信息不能代替与您的医疗保健提供者讨论您的医疗状况或治疗。
FAMVIR是什么?
Famvir是一种处方抗病毒药物,用于:
- 治疗健康成人爆发的唇疱疹(发热水泡)
- 治疗健康成人生殖器疱疹的爆发
- 减少健康成人生殖器疱疹爆发的次数
- 治疗艾滋病毒感染者口腔、生殖器和肛门内或周围爆发的单纯疱疹病变
- 治疗带状疱疹(带状疱疹)在成人中是正常的免疫系统
FAMVIR对18岁以下儿童是否安全有效尚不清楚。
FAMVIR不能治疗疱疹。目前尚不清楚FAMVIR是否能阻止疱疹的传播。如果你性活跃,即使你正在服用FAMVIR,你也可能把疱疹传染给你的伴侣。即使你没有活跃的症状,疱疹也可以传播。你应该继续练习安全的性以降低传播生殖器疱疹给他人的机会。在生殖器疱疹爆发期间或如果你有生殖器疱疹的任何症状,不要与你的伴侣发生性接触。发生性接触时使用乳胶或聚氨酯制成的避孕套。向您的医疗保健提供者询问有关安全性行为的更多信息。
谁不应该服用FAMVIR?
如果你对FAMVIR的任何成分或Denavir过敏,不要服用FAMVIR®(penciclovir奶油)。有关FAMVIR的完整成分列表,请参阅本患者信息小册子的末尾。
在服用FAMVIR之前,我应该告诉我的医疗保健提供者什么?
在开始服用FAMVIR之前,如果您有以下情况,请告知您的医疗保健提供者:
- 有肾脏或肝脏问题吗
- 有罕见的遗传问题半乳糖不宽容,严重的乳糖酶缺乏或者你没有吸收glucose-galactose (吸收不良)
- 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚FAMVIR是否会伤害未出生的宝宝
- 妊娠暴露报告:诺华制药公司收集妊娠报告,报告在一个自愿的的基础上。在怀孕的情况下,告诉你的医疗保健提供者关于报告你的怀孕
- 是母乳喂养还是计划母乳喂养
告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物,包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。特别是告诉你的医疗保健提供者,如果你服用:
- 你用来治疗疱疹爆发的其他药物和产品
- 丙磺舒(Probalan)
了解你服用的药物。随身携带一份清单,以便在每次获得新药时向您的医疗保健提供者和药剂师出示。
我该如何服用FAMVIR?
- 严格按照处方服用FAMVIR
- 您的医疗保健提供者会告诉您服用多少FAMVIR以及何时服用。你服用FAMVIR的剂量和频率可能会根据你的病情而有所不同
- FAMVIR可在进食或不进食时服用
- 即使你开始感觉好些了,你也要按处方服完所有的药
- 即使你用完所有的FAMVIR,你的症状仍可能持续。这并不意味着你需要更多的药物,因为你已经完成了一个完整的FAMVIR疗程,它将继续在你的身体中起作用。如果您对您的病情和治疗有任何疑问,请咨询您的医疗保健提供者
FAMVIR可能有哪些副作用?
FAMVIR最常见的副作用包括:
- 头疼
- 恶心想吐
如果你有任何副作用困扰你或没有消失,告诉你的医疗保健提供者。
这些还不是FAMVIR可能产生的全部副作用。向您的医疗保健提供者或药剂师咨询更多信息。
请致电您的医疗保健提供者,咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA1088向FDA报告副作用。
我应该如何存储FAMVIR?
- 将FAMVIR储存在室温59°F至86°F(15°C至30°C)。
将FAMVIR和所有药物放在儿童拿不到的地方。
FAMVIR的一般信息
有时,处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。不要在没有处方的情况下使用FAMVIR。不要给其他人服用FAMVIR,即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。
本手册总结了FAMVIR最重要的信息。如果您想了解更多信息,请咨询您的医疗保健提供者。您的医疗保健提供者或药剂师可以向您提供有关FAMVIR的信息,这些信息是为卫生专业人员编写的。咨询网址:www.FAMVIR.com或1-888-669-6682。
FAMVIR的成分是什么?
活性成分:famciclovir
活性成分:羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、聚乙二醇、乙醇酸淀粉钠和二氧化钛
从![WebMD的标志](https://images.medicinenet.com/images/promo/logo_webmd.gif)
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