Exalgo

描述

EXALGO缓释片为口服用药，含有盐酸氢吗啡酮阿片样物质受体激动剂。

盐酸氢吗啡酮USP为4,5α-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡酮-6- 1盐酸。盐酸氢吗啡酮是一种白色或近乎白色的结晶粉末，易溶于水，极微溶于乙醇(96%)，几乎不溶于二氯甲烷。它的实验式是C₁₇H₁₉没有_3.•盐酸。该化合物的结构式如下:

EXALGO还含有以下非活性成分:丁基羟基甲苯、醋酸纤维素、氧化铁黑、氧化铁红(仅8毫克)、氧化铁黄(仅12毫克、16毫克和32毫克)、羟丙纤维素、无水乳糖、一水乳糖、硬脂酸镁、聚乙二醇、聚氧化物、聚维酮、氯化钠、二氧化钛和三乙酸素。

迹象

EXALGO适用于阿片类药物耐受患者的疼痛管理，严重到需要每天，全天候，长期阿片类药物治疗，并且替代治疗方案不足。

阿片类药物耐受的患者是那些在一周或更长时间内接受至少每天口服吗啡60mg，每小时透皮芬太尼25mcg，每天口服羟考酮30mg，每天口服氢吗啡酮8mg，每天口服羟吗啡酮25mg，每天口服氢可酮60mg，或等镇痛剂量的另一种阿片类药物的患者。

使用限制

• 由于阿片类药物即使在推荐剂量下也存在成瘾、滥用和误用的风险，并且由于使用缓释阿片类药物制剂过量和死亡的风险更大，因此保留EXALGO用于替代治疗方案(例如，非阿片类镇痛药或速释阿片类药物)无效、不能耐受或不足以提供充分疼痛管理的患者。
• EXALGO不作为按需(prn)镇痛药。

剂量和给药方法

重要的剂量和给药信息

为了避免用药错误，开处方者和药剂师必须知道氢吗啡酮有8毫克速释片和8毫克缓释片两种。

EXALGO应仅由在使用强效阿片类药物管理慢性疼痛方面知识渊博的医疗保健专业人员开处方。

由于存在呼吸抑制的风险，EXALGO仅适用于已经具有阿片类药物耐受性的患者。当开始EXALGO治疗时，停用或逐渐减少所有其他缓释阿片类药物。由于EXALGO仅用于阿片类药物耐受患者，因此不要将EXALGO作为第一种阿片类药物开始任何患者。

阿片类药物耐受的患者是那些接受一周或更长时间，每天口服吗啡至少60毫克，每小时透皮芬太尼至少25微克，每天口服羟考酮至少30毫克，每天口服氢吗啡酮至少8毫克，每天口服氧吗啡酮至少25毫克，每天口服氢可酮至少60毫克，或等镇痛剂量的另一种阿片类药物的患者。

• 使用最低的有效剂量，持续时间最短，符合个别患者的治疗目标[见]警告和预防措施]。
• 考虑到患者先前的镇痛治疗经历和成瘾、滥用和误用的危险因素，为每个患者单独启动给药方案警告和预防措施]。
• 密切监测患者的呼吸抑制，特别是在开始治疗的前24至72小时内以及随后使用EXALGO增加剂量并相应地调整剂量[见]警告和预防措施]。

指导患者整个吞下EXALGO片剂[见患者信息]。粉碎、咀嚼或溶解EXALGO片剂将导致氢吗啡酮无法控制的释放，并可能导致过量或死亡警告和预防措施]。

初始剂量

从其他口服氢吗啡酮制剂到EXALGO的转化

接受口服速释氢吗啡酮的患者可以通过给予相当于患者每日口服氢吗啡酮总剂量的起始剂量，每天服用一次来转换为EXALGO。

从其他口服阿片类药物到EXALGO的转化

当EXALGO治疗开始时，停用所有其他全天候阿片类药物。

不同阿片类药物和阿片类制剂的相对效力在患者之间存在很大差异。因此，在确定EXALGO的每日总剂量时，建议采用保守的方法。低估患者24小时口服氢吗啡酮剂量并提供抢救药物(例如，立即释放阿片类药物)比高估24小时口服氢吗啡酮剂量并处理因过量引起的不良反应更安全。

在一项开放标签滴定期的EXALGO临床试验中，患者从先前的阿片类药物转换为EXALGO表1作为EXALGO初始剂量的指导。EXALGO的推荐起始剂量为计算出的每日氢吗啡酮需用量的50%。计算估计每日需要量使用表1。

在使用中的信息时，请考虑以下事项表1：

• 这是不等镇痛剂量表
• 本表中的换算系数仅用于换算从列出的口服阿片类镇痛药之一来EXALGO。
• 表不能被用来转换从另一种阿片类药物。这样做将导致对新阿片类药物剂量的高估，并可能导致致命的过量。

表1。转换因子到EXALGO

既往口服阿片类药物	近似口腔换算系数
Hydromorphone	1
可待因	0.06
氢可酮	0．4
美沙酮	0.6
吗啡	0．2
羟考酮	0．4
羟吗啡酮	0.6

计算EXALGO的估计剂量表1：

• 对于服用单一阿片类药物的患者，将当前阿片类药物的日总剂量求和，然后将总日剂量乘以换算因子，计算出口服氢吗啡酮的近似日剂量。
• 对于服用一种以上阿片类药物的患者，计算每种阿片类药物的口服氢吗啡酮的近似剂量，并将其总和相加，得到氢吗啡酮的近似总日剂量。
• 对于使用固定比例阿片类/非阿片类镇痛产品方案的患者，在转换中仅使用这些产品的阿片类成分。

如有必要，请将剂量四舍五入至适当的EXALGO剂量。

从单一阿片类药物到EXALGO的转换示例:

步骤1:阿片类药物每日总剂量之和

• 30mg羟考酮每日2次= 60mg羟考酮每日总剂量

步骤2:根据目前使用的阿片类药物的每日总剂量计算口服氢吗啡酮的近似等效剂量表1

• 羟考酮每日总剂量60mg ×换算系数0.4 =每日口服氢吗啡酮24mg

步骤3计算EXALGO每24小时给药的近似起始剂量，即口服氢吗啡酮计算剂量的50%。如果有必要，四舍五入到适当的EXALGO片剂强度。

• 24mg的50%导致初始剂量12mg EXALGO每日一次
• 针对每个病人单独调整

密切观察和频繁滴定是必要的，直到疼痛管理稳定的新阿片类药物。

监测患者阿片类药物戒断的体征和症状，或患者改用EXALGO后过度镇静/毒性的迹象。

从透皮芬太尼到EXALGO的转化

在去除透皮芬太尼贴片18小时后，可以开始EXALGO治疗。为了计算24小时EXALGO剂量，使用25mcg /hr芬太尼透皮贴剂换算系数为12mg EXALGO。然后将EXALGO的剂量减少50%。

例如:

步骤1:确定透皮芬太尼的剂量。

• 75毫克透皮芬太尼

步骤2:使用25微克/小时芬太尼透皮贴剂换算系数为12毫克EXALGO。

• 透皮芬太尼75mg: EXALGO每日总剂量36mg

步骤3计算EXALGO大约每24小时给药的起始剂量，即转换剂量的50%。如果有必要，四舍五入到适当的EXALGO片剂强度。

• 36mg的50%导致初始剂量为18mg，将四舍五入至16mg EXALGO，每天一次
• 针对每个病人单独调整

从美沙酮到EXALGO的转化

当从美沙酮转为其他阿片类激动剂时，密切监测尤为重要。

美沙酮和其他阿片类激动剂之间的比例可能因先前剂量暴露的函数而有很大差异。美沙酮的半衰期很长，可以在血浆中积累。

滴定和维持治疗

单独滴定EXALGO至提供足够镇痛和最小化不良反应的剂量。

持续重新评估接受EXALGO的患者，以评估疼痛控制的维持情况和不良反应的相对发生率，并监测成瘾性、滥用或误用的发展。在止痛需求变化期间(包括初始滴定)，处方医师、医疗团队其他成员、患者和护理人员/家属之间的频繁沟通非常重要。在慢性治疗期间，定期重新评估阿片类镇痛药的持续需求。

EXALGO的血浆水平可维持18至24小时。EXALGO的剂量可根据需要每3至4天调整4至8毫克，以达到充分的镇痛效果。

经历突破性疼痛的患者可能需要增加EXALGO的剂量，或者可能需要使用适当剂量的立即释放镇痛药的救援药物。如果在剂量稳定后疼痛程度增加，在增加EXALGO剂量之前尝试确定疼痛增加的来源。

如果观察到不可接受的阿片类药物相关不良反应，则可以减少随后的剂量。调整剂量以在疼痛管理和阿片类药物相关不良反应之间取得适当的平衡。

EXALGO的停产

当患者不再需要EXALGO治疗时，逐渐减少剂量，每2至3天减少25%至50%，同时仔细监测停药的体征和症状。如果患者出现上述体征或症状，应将剂量提高到原来的水平，并缓慢减量，可通过增加减量间隔或减少剂量变化量，或两者并用。不要突然停止EXALGO。

要处理未使用的EXALGO，请将所有剩余的药片冲进厕所，或通过经认证的药物回收计划将其转交给当局。

中度肝功能损害患者的剂量调整

中度肝功能损害患者开始使用25%的EXALGO剂量，该剂量将用于肝功能正常的患者。在EXALGO治疗开始和剂量滴定期间密切监测中度肝功能损害患者的呼吸和中枢神经系统抑制。对于严重肝功能损害的患者，推荐使用替代镇痛药特定人群使用]。

肾损害患者的剂量调整

中度肾功能损害的患者开始使用50%的EXALGO剂量，该剂量将用于肾功能正常的患者。在EXALGO治疗开始和剂量滴定期间密切监测肾功能损害患者的呼吸和中枢神经系统抑制。由于EXALGO仅适用于每日一次给药，对于严重肾功能损害的患者，可以考虑使用一种替代镇痛药，使给药间隔更灵活[见]特定人群使用]。

如何提供

剂型及剂量

缓释片:有8毫克、12毫克、16毫克或32毫克剂量。

8毫克片剂圆形，双凸，一面印有“exh8”字样的红色片剂。

12毫克片剂圆形，双凸，深黄色片剂，一面印有“exh12”字样。

16毫克片剂圆形，双凸，一面印有“exh16”字样的黄色片剂。

32毫克片剂圆形，双凸，白色片剂，一面印有“EXH 32”字样。

储存和处理

EXALGO缓释片剂强度

强度	颜色	平板电脑的描述	瓶 数	国防委员会
8毫克	红色的	圆形，双凸，印有“EXH 8”	One hundred.	23635-408-01
12毫克	深黄色	圆形，双凸，印有“EXH 12”	One hundred.	23635-412-01
16毫克	黄色的	圆形，双凸，印有“EXH 16”	One hundred.	23635-416-01
32毫克	白色	圆形，双凸，印有“EXH 32”	One hundred.	23635-432-01

保存在25°C(77°F);偏差允许在15°至30°C(59°至86°F)[参见USP控制的室温]。

分销:Mallinckrodt品牌制药公司，Hazelwood, MO 63042 USA。修订日期:2016年12月

副作用

以下严重不良反应在标签的其他地方进行了讨论:

• 成瘾、滥用和误用[参见警告和预防措施］
• 危及生命的呼吸抑制警告和预防措施］
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[见]警告和预防措施］
• 与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[见]警告和预防措施］
• 肾上腺功能不全[见]警告和预防措施］
• 严重低血压[见警告和预防措施］
• 胃肠道不良反应[见警告和预防措施］
• 癫痫(见警告和预防措施］
• 退出(见警告和预防措施］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

EXALGO在15项对照和非对照临床研究中共对2524名患者进行了治疗。其中，423名患者暴露于EXALGO超过6个月，141名暴露于EXALGO超过1年。

导致研究中止的最常见不良反应是恶心、呕吐、便秘、嗜睡和头晕。对照和非对照慢性疼痛研究中最常见的与治疗相关的严重不良反应是药物戒断综合征、用药过量、精神错乱和便秘。

65岁以上患者的总体不良反应发生率较高，与年轻患者相比，便秘和恶心的发生率差异大于5%。

女性患者的总体不良反应发生率较高，与男性患者相比，恶心、呕吐、便秘和嗜睡的发生率差异大于5%。

一项为期12周的双盲、安慰剂对照、随机戒断研究在阿片类药物耐受的中度至重度腰痛患者中进行临床研究]。共有447名患者进入开放标签滴定期，268名患者随机进入双盲治疗期。至少2%的患者报告的不良反应包含在表2。

表2。在开放标签滴定期或双盲治疗期，≥2%的中至重度腰痛患者报告不良反应的患者数(%)

首选项	非盲 滴定相	双盲治疗阶段
	EXALGO (N = 447)	EXALGO (N = 134)	安慰剂组(N = 134)
便秘	69 (15)	10 (7)	5 (4)
恶心想吐	53 (12)	12 (9)	10 (7)
嗜眠症	39 (9)	1 (1)	0 (0)
头疼	35 (8)	7 (5)	10 (7)
呕吐	29日(6)	八(6)	6 (4)
瘙痒	21日(5)	1 (1)	0 (0)
头晕	17日(4)	3 (2)	2 (1)
失眠	13 (3)	7 (5)	5 (4)
口干	13 (3)	2 (1)	0 (0)
水肿外围	13 (3)	3 (2)	1 (1)
多汗	13 (3)	2 (1)	2 (1)
厌食症或食欲下降	10 (2)	2 (1)	0 (0)
关节痛	9 (2)	八(6)	3 (2)
腹部疼痛	9 (2)	4 (3)	3 (2)
肌肉痉挛	5 (1)	3 (2)	1 (1)
体重下降	3 (1)	4 (3)	3 (2)

在14项慢性临床试验中，至少2%的总治疗患者(N= 2474)报告的不良反应包含在表3。

表3。
14项临床研究中，≥2%接受EXALGO治疗的慢性疼痛患者报告不良反应的患者数量(%)

首选项	所有患者(N= 2474)
便秘	765 (31)
恶心想吐	684 (28)
呕吐	337 (14)
嗜眠症	367 (15)
头疼	308 (12)
衰弱/疲劳	272 (11)
头晕	262 (11)
腹泻	201 (8)
瘙痒	193 (8)
失眠	161 (7)
多汗	143 (6)
水肿外围	135 (5)
厌食症或食欲下降	139 (6)
口干	121 (5)
腹部疼痛	115 (5)
焦虑	95 (4)
背部疼痛	95 (4)
消化不良*	88 (4)
抑郁症	81 (3)
呼吸困难	76 (3)
肌肉痉挛	74 (3)
关节痛	72 (3)
皮疹	64 (3)
四肢疼痛	63 (3)
疼痛	58 (2)
药物戒断综合症	55 (2)
发热	52 (2)
秋天	51 (2)
胸部疼痛	51 (2)
*将反流性食管炎、胃食管反流病和Barrett食管分组并报告为消化不良

以下不良反应在总发生率< 2%的患者中发生，并按系统器官分类降序排列:

心脏疾病:心悸，心动过速，心动过缓，心动过速

耳部和迷宫症:眩晕、耳鸣

内分泌失调:性腺机能减退

眼部疾病:视力模糊、复视、干眼、瞳孔缩小

胃肠道功能紊乱:肠胃胀气、吞咽困难、便血、腹胀、痔疮、大便异常、肠梗阻、嗳气、憩室、胃肠动力障碍、大肠穿孔、肛裂、牛粪、十二指肠炎、肠梗阻、胃排空障碍、排便疼痛

一般疾病和行政现场情况:寒战、不适、感觉异常、体温变化、紧张不安、宿醉、步态紊乱、醉感、体温下降

感染和侵扰:肠胃炎,憩室炎

受伤、中毒及手术并发症:挫伤,过量

调查:体重减轻，肝酶升高，血钾降低，血淀粉酶升高，血睾酮降低

代谢和营养紊乱:脱水，体液潴留，食欲增加，高尿酸血症

肌肉骨骼和结缔组织疾病:肌痛

神经系统紊乱:震颤、镇静、感觉减退、感觉异常、注意力障碍、记忆障碍、构音障碍、晕厥、平衡障碍、语言障碍、意识水平低下、协调异常、感觉亢进、肌阵挛、运动障碍、哭泣、反射亢进、脑病、认知障碍、抽搐、精神运动性亢进

精神障碍:精神错乱、紧张、不安、梦境异常、情绪改变、幻觉、惊恐发作、欣快情绪、偏执、烦躁、无精打采、自杀意念、性欲减退、攻击性

肾脏和泌尿系统疾病:排尿困难，尿潴留，尿频，尿犹豫，排尿障碍

生殖系统和乳房疾病:勃起功能障碍，性功能障碍

呼吸、胸部和纵隔疾病:鼻漏，呼吸窘迫，缺氧，支气管痉挛，打喷嚏，换气过度，呼吸抑制

皮肤和皮下组织紊乱:红斑

血管疾病:脸红，高血压，低血压

上市后经验

在批准后使用氢吗啡酮期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

5 -羟色胺综合征:在阿片类药物与5 -羟色胺能药物同时使用期间，曾报道过5 -羟色胺综合征(一种可能危及生命的疾病)的病例[见]药物的相互作用]。

肾上腺机能不全:阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常在使用阿片类药物超过一个月后发生警告和预防措施]。

过敏反应:据报道，EXALGO中含有的成分会引起过敏反应禁忌症和警告和预防措施]。

雄激素缺乏:长期使用阿片类药物也会出现雄激素缺乏的情况[见]临床药理学]。

药物的相互作用

表4包括与EXALGO有临床意义的药物相互作用。

表4:与EXALGO的临床显著药物相互作用

苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂
对临床的影响:	由于附加的药理学作用，同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂，包括酒精，可增加低血压、呼吸抑制、深度镇静、昏迷和死亡的风险。
干预:	保留这些药物的伴随处方，用于替代治疗方案不足的患者。将剂量和持续时间限制到所需的最低限度。密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的迹象[见]警告和预防措施]。
例子:	苯二氮卓类药物和其他镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇静剂，肌肉松弛剂，全身麻醉剂，抗精神病药，其他阿片类药物，酒精。
含血清素的药物
对临床的影响:	阿片类药物与其他影响血清素能神经递质系统的药物同时使用导致血清素综合征。
干预:	如果需要同时使用，请仔细观察患者，特别是在治疗开始和剂量调整期间。如果怀疑血清素综合征，停用EXALGO。
例子：
单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)
对临床的影响:	MAOI与阿片类药物的相互作用可能表现为血清素综合征或阿片类药物毒性(如呼吸抑制、昏迷)[见]警告和预防措施]。
干预:	EXALGO不推荐用于服用MAOIs或停药后14天内的患者。
例子:	苯肼，丙基环丙胺，利奈唑胺
混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂阿片类镇痛药
对临床的影响:	可能降低EXALGO的镇痛作用和/或引起戒断症状[见?警告和预防措施]。
干预:	避免同时使用。
例子:	布托啡诺，纳布啡，戊唑嗪，丁丙诺啡
肌肉松弛剂
对临床的影响:	氢吗啡酮可增强骨骼肌松弛剂的神经肌肉阻断作用，并增加呼吸抑制的程度[见]警告和预防措施]。
干预:	监测患者的呼吸抑制迹象，可能比预期的更严重，必要时减少EXALGO和/或肌肉松弛剂的剂量。
利尿剂
对临床的影响:	阿片类药物可通过诱导抗利尿激素的释放而降低利尿剂的功效。
干预:	监测患者利尿减少的迹象和/或对血压的影响，并根据需要增加利尿剂的剂量。
抗胆碱能药物
对临床的影响:	同时使用抗胆碱能药物可能增加尿潴留和/或严重便秘的风险，这可能导致麻痹性肠梗阻。
干预:	当EXALGO与抗胆碱能药物联合使用时，监测患者尿潴留或胃蠕动减少的迹象。

药物滥用和依赖

控制物质

EXALGO含有氢吗啡酮，一种附表II管制物质。

滥用

EXALGO含有氢吗啡酮，这种物质与其他阿片类药物滥用的可能性很大，包括芬太尼二氢可待因酮,羟考酮，美沙酮，吗啡羟吗啡酮和他他多。EXALGO可以被滥用，并受到误用、滥用、成瘾和犯罪转移的影响警告和预防措施]。

缓释制剂中的高药物含量增加了滥用和误用不良后果的风险。

所有接受阿片类药物治疗的患者都需要仔细监测滥用和成瘾的迹象，因为阿片类药物的使用止痛剂即使在适当的医疗使用下，产品也有成瘾的风险。

处方药滥用是指为了获得有益的心理或生理效果而故意非治疗性地使用处方药，即使只有一次。

药物成瘾是一系列的行为，认知以及反复使用药物后出现的生理现象，包括:强烈的吸毒欲望，难以控制其使用，不顾有害后果坚持使用，将吸毒置于其他活动和义务之上，耐受性增加，有时身体上的戒断。

“寻求药物”行为在物质使用障碍患者中很常见。寻求毒品的策略包括紧急电话或在办公时间结束时访问，拒绝接受适当的检查，测试或推荐，反复“丢失”处方，篡改处方，以及不愿提供先前的医疗记录或其他治疗医疗保健提供者的联系信息。“买医生”(拜访多个开处方的人以获得额外的处方)在药物滥用者和未经治疗的成瘾者中很常见。对疼痛控制不佳的患者来说，专注于减轻疼痛是适当的行为。

滥用和成瘾与身体依赖和容忍是分开和不同的。医疗保健提供者应该意识到，成瘾可能不是所有成瘾者都同时伴有耐受性和身体依赖症状。此外，阿片类药物的滥用可能在没有真正成瘾的情况下发生。

EXALGO与其他类阿片一样，可转用于非医疗用途，进入非法分销渠道。强烈建议按照州和联邦法律的要求，仔细记录处方信息，包括数量、频率和更新请求。

对患者的适当评估、适当的处方做法、定期重新评估治疗以及适当的配药和储存是有助于限制阿片类药物滥用的适当措施。

滥用EXALGO的特定风险

EXALGO仅用于口服。滥用EXALGO有过量服用和死亡的风险。与酒精和其他药物同时滥用EXALGO会增加这种风险中枢神经系统镇静剂。服用切割、破碎、咀嚼、碾碎或溶解的EXALGO会增加药物释放并增加过量服用和死亡的风险。

静脉注射滥用EXALGO中的非活性成分，特别是聚氧聚乙烯，可能会导致局部组织坏死感染、肺肉芽肿、栓塞死亡的风险也会增加心内膜炎心脏瓣膜损伤。注射用药物的药物滥用通常与传染病的传播有关，例如肝炎和艾滋病毒。

依赖

在慢性阿片类药物治疗过程中，耐受性和身体依赖性都可能产生。耐受性是指需要增加阿片类药物剂量以维持确定的效果，例如镇痛(在没有疾病进展或其他外部因素的情况下)。药物的预期效果和不预期效果都可能产生耐受性，并且不同的效果可能以不同的速率产生耐受性。

身体依赖导致戒断症状突然停药或大幅度减少剂量后。戒断也可能通过服用含阿片类药物而加速拮抗剂活动,例如,烯丙羟吗啡酮、纳美芬、混合激动剂/拮抗剂镇痛药(如戊唑嗪、丁托啡诺、纳布啡)或部分激动剂(如:丁丙诺啡)。持续使用阿片类药物数天至数周后，身体依赖才可能达到临床显著程度。

EXALGO不应突然停用剂量和给药方法]。如果EXALGO在身体依赖的患者中突然停药禁欲可能会出现综合症。以下一些或全部症状都可能是这种综合征的特征:躁动不安;流泪，鼻液溢，打呵欠，汗水、发冷、立毛，肌痛，瞳孔放大易怒、焦虑、背痛、关节痛、虚弱、腹部痉挛、失眠、恶心、厌食症呕吐、腹泻、血压升高、呼吸频率或心率升高。

身体依赖阿片类药物的母亲所生的婴儿也会身体依赖，并可能出现呼吸困难和戒断症状[见]警告和预防措施]。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

上瘾、滥用和误用

EXALGO含有氢吗啡酮，一种附表II管制物质。作为一种阿片类药物，EXALGO使使用者面临成瘾、滥用和误用的风险药物滥用和依赖]。由于EXALGO等修饰释放产品在较长时间内释放阿片类药物，由于存在较多的氢吗啡酮，因此存在更大的过量和死亡风险。

虽然任何个体的成瘾风险都是未知的，但它可能发生在适当处方EXALGO的患者和非法获得药物的人身上。在推荐剂量下，如果药物被误用或滥用，可能会上瘾。

在给EXALGO开处方之前，评估每位患者阿片类药物成瘾、滥用或误用的风险，并监测所有接受EXALGO的患者这些行为和状况的发展。有个人病史或家族史的患者风险增加药物滥用(包括药物或酒精成瘾或滥用)或精神疾病(例如:重度抑郁症)。然而，这些潜在的风险不应该阻止EXALGO处方对任何给定患者的疼痛进行适当的管理。风险增加的患者可能会被处方改良释放的阿片类药物制剂，如EXALGO，但在这类患者中使用，需要对EXALGO的风险和正确使用进行强化咨询，并密切监测成瘾、滥用和误用的迹象。

通过压碎、咀嚼、鼻吸或注射溶解产品滥用或误用EXALGO将导致氢吗啡酮不受控制的释放，并可能导致过量和死亡过量]。

药物滥用者和有成瘾障碍的人寻求类阿片，并受到刑事转移。在处方或分配EXALGO时，请考虑这些风险。减少这些风险的策略包括以最小的适当剂量开具处方，并建议患者如何妥善处置未使用的药物[见]患者信息]。有关如何防止和检测滥用或转移本产品的信息，请与当地国家专业许可委员会或国家管制物质当局联系。

危及生命的呼吸抑制

严重的，危及生命的或致命的呼吸抑郁已被报道使用改良释放阿片类药物，即使按照建议使用。阿片类药物使用引起的呼吸抑制，如果不能立即发现和治疗，可能导致呼吸骤停和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察、支持措施和使用阿片类拮抗剂，这取决于患者的临床状况[见]过量]。二氧化碳(有限公司₂阿片类药物引起的呼吸抑制潴留可加剧阿片类药物的镇静作用。

虽然严重的、危及生命的或致命的呼吸抑制在EXALGO使用期间的任何时候都可能发生，但在治疗开始或剂量增加期间风险最大。密切监测患者呼吸抑制，特别是在EXALGO开始治疗的前24-72小时内和随后的剂量增加。

为了降低呼吸抑制的风险，EXALGO的适当剂量和滴定是必要的至关重要的(见剂量和给药方法]。当患者从另一种阿片类药物转换时，高估EXALGO剂量可能导致首次剂量过量致死。

即使意外摄入一剂EXALGO，特别是儿童，也可能导致呼吸抑制和因氢吗啡酮过量而死亡。

新生儿阿片类戒断综合征

在怀孕期间长时间使用EXALGO可能会导致妊娠期的退出新生儿。新生儿阿片类戒断综合征与成人的阿片类戒断综合征不同，如果不加以识别和治疗，可能会危及生命，需要根据研究人员制定的方案进行管理新生儿学专家。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的迹象并进行相应的处理。建议长期使用阿片类药物的孕妇注意新生儿阿片类药物戒断综合征的风险，并确保提供适当的治疗[见]特定人群使用，患者信息]。

与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

同时使用EXALGO可能导致深度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡苯二氮平类药物或其他中枢神经系统抑制剂(如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药、抗焦虑药、安定剂、肌肉松弛剂、全身麻醉剂、抗精神病药、其他阿片类药物、酒精)。由于这些风险，保留这些药物的联合处方，以供其他治疗方案不足的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物同时使用会增加药物相关死亡率的风险。由于阿片类镇痛药与其他中枢神经系统抑制剂具有相似的药理特性，因此有理由认为其风险与阿片类镇痛药相似药物的相互作用]。

如果决定将苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂与阿片类镇痛药同时使用，应规定最低有效剂量和最短同时使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，处方的苯二氮卓或其他中枢神经系统抑制剂的初始剂量低于没有阿片类药物时的指示剂量，并根据临床反应进行滴定。如果已经在服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛药，则开较低的阿片类镇痛药初始剂量，并根据临床反应滴定。密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的体征和症状。

当EXALGO与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精和非法药物)一起使用时，应告知患者和护理人员呼吸抑制和镇静的风险。建议患者在确定同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的影响之前，不要开车或操作重型机械。对患者进行药物使用障碍风险筛查，包括阿片类药物滥用和误用，并警告他们使用额外的中枢神经系统抑制剂(包括酒精和非法药物)可能导致过量使用和死亡[见]药物的相互作用，患者信息]。

危及生命的呼吸抑制在慢性肺部疾病患者或老年人，病毒质，或虚弱的患者

EXALGO在急性或重度支气管哮喘患者中的应用哮喘在没有监护或没有复苏设备的情况下是禁忌的。

慢性肺病患者

EXALGO治疗慢性阻塞性肺疾病或慢性阻塞性肺疾病患者肺心病以及呼吸储备明显减少的人，缺氧，血碳酸过多症，或已有的呼吸抑制，呼吸动力下降的风险增加，包括呼吸暂停即使在EXALGO的推荐剂量下也是如此危及生命的呼吸抑制]。

老年、恶病质或虚弱患者

危及生命的呼吸抑制更容易发生在老年人身上，恶病的因为与年轻、健康的患者相比，他们的药代动力学或清除率可能发生了改变[见]危及生命的呼吸抑制]。

密切监测这类患者，特别是当EXALGO启动和滴定时，以及当EXALGO与其他抑制药物合用时呼吸(见危及生命的呼吸抑制，与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险]。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

肾上腺机能不全

阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常是在使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心、呕吐、厌食、疲劳、虚弱、头晕和低血压。如怀疑肾上腺功能不全，应尽快通过诊断检测确认诊断。如果诊断为肾上腺功能不全，用生理皮质类固醇的替代剂量。切断病人的阿片类药物，让肾上腺功能恢复并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。其他阿片类药物可以尝试，因为一些病例报告使用不同的阿片类药物而没有肾上腺功能不全复发。现有的信息并没有确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

严重低血压

EXALGO可能导致严重低血压包括直立性低血压和晕厥在流动病人中。对于因血容量减少或同时服用某些中枢神经系统抑制剂(如吩噻嗪类药物或全身麻醉剂)而导致血压维持能力受损的患者，风险增加[见]药物的相互作用]。在EXALGO开始或滴定剂量后监测这些患者是否有低血压的迹象。在患有循环冲击， EXALGO可能引起血管舒张这可以进一步减少心输出量还有血压。循环性休克患者避免使用EXALGO。

颅内压升高、脑肿瘤、头部损伤或意识受损患者使用的风险

对于可能易受CO2滞留颅内效应影响的患者(例如，有证据表明颅内压升高或脑肿瘤的患者)，EXALGO可能会降低呼吸驱动，由此产生的CO2滞留会进一步增加颅内压。监测这些患者镇静和呼吸抑制的迹象，特别是当开始使用EXALGO治疗时。

阿片类药物也可能模糊患者的临床过程头部受伤。避免对意识受损或昏迷患者使用EXALGO。

胃肠道疾病患者使用的风险

EXALGO禁忌用于已知或怀疑有以下症状的患者胃肠阻碍,包括麻痹性肠梗阻。避免EXALGO患者使用其他胃肠道阻塞。

因为EXALGO平板是不可变形的，并且在使用过程中不会明显改变形状胃肠道EXALGO禁忌用于既往存在严重胃肠道狭窄(病理或医源性，例如:食管运动性疾病,小肠炎性疾病，“短肠”综合征由于粘连或减少运输时间，过去的历史腹膜炎，囊性纤维化慢性肠假性梗阻或梅克尔氏病憩室)。有报道称，已知狭窄或有狭窄危险的患者，如既往胃肠道手术，与摄入非变形缓释制剂药物有关。

在某些情况下，EXALGO片剂可能在腹部x射线上可见，特别是在使用数字增强技术时。

EXALGO中的氢吗啡酮可能引起Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可引起血清增高淀粉酶。监测患有胆呼吸道疾病，包括急性胰腺炎以防止症状恶化。

癫痫性疾病患者癫痫发作风险增加

EXALGO中的氢吗啡酮可能会增加癫痫发作的频率癫痫发作在其他与癫痫发作相关的临床环境中，可能会增加癫痫发作的风险。监测有以下病史的患者癫痫疾病在EXALGO治疗期间癫痫控制恶化。

撤军

避免使用混合激动剂/拮抗剂(例如，戊唑嗪、纳布啡和丁托啡诺)或部分激动剂(例如，丁丙诺啡)止痛剂在接受完全阿片类激动剂止痛剂的患者中，包括EXALGO。在这些患者中，混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药可能会降低镇痛效果和/或可能导致戒断症状[见]药物的相互作用]。

停用EXALGO时，应逐渐减少剂量[见剂量和给药方法]。不要突然停止EXALGO[看到了吗药物滥用和依赖]。

亚硫酸盐

EXALGO含有焦亚硫酸钠，这是一种可能引起过敏型反应的亚硫酸盐，包括过敏症状和危及生命或不太严重的反应哮喘在某些易感人群中发作。整体患病率的亚硫酸盐的敏感性在一般人群中是未知的，可能很低。亚硫酸盐敏感性在哮喘人群中比在非哮喘人群中更常见[见]不良反应]。

驾驶和操作机械的风险

EXALGO可能会损害进行潜在危险活动(如驾驶汽车或操作机械)所需的精神和/或身体能力。警告患者不要开车或操作危险的机器，除非他们能耐受EXALGO的作用，并知道他们对药物的反应[见]患者信息]。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南)

上瘾、滥用和误用

告知患者EXALGO的使用，即使按照建议服用，也可能导致成瘾、滥用和误用，从而导致过量或死亡警告和注意事项]。指导患者不要与他人共用EXALGO，并采取措施保护EXALGO免遭盗窃或滥用。

危及生命的呼吸抑制

告知患者危及生命的呼吸抑制风险，包括当EXALGO开始使用或剂量增加时风险最大，甚至在推荐剂量下也可能发生的信息[见]警告和注意事项]。建议患者如何识别呼吸抑制，并在出现呼吸困难时寻求医疗救助。

偶然摄入

告知患者，特别是儿童误食，可能导致呼吸抑制或死亡警告和注意事项]。指导患者采取措施安全地储存EXALGO，并通过将未使用的EXALGO片剂冲下厕所来处理。

与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用

告知患者和护理人员，如果EXALGO与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)一起使用，可能会发生潜在的致命的附加效应，除非在卫生保健提供者的监督下，否则不要同时使用这些药物[见]警告和注意事项，药物的相互作用]。

5 -羟色胺综合征

告知患者EXALGO可能会引起一种罕见但可能危及生命的疾病，这是由于同时服用5 -羟色胺类药物造成的。警告病人注意…的症状5 -羟色胺如果出现症状，应立即就医。指导患者告知他们的医疗保健提供者，如果他们正在服用，或计划服用血清素能药物[见药物的相互作用]。

摩交互

告知患者在使用任何抑制单胺氧化酶的药物时避免服用EXALGO。患者在服用EXALGO时不应开始使用MAOIs药物的相互作用]。

肾上腺机能不全

告知患者EXALGO可能导致肾上腺功能不全，这是一种潜在的危及生命的疾病。肾上腺功能不全可表现为非特异性症状和体征，如恶心、呕吐、厌食、疲劳、虚弱、头晕和低血压。如果患者出现上述一系列症状，建议他们寻求医疗救助警告和注意事项]。

重要的管理说明

指导患者如何正确服用EXALGO，包括以下内容:

• EXALGO的设计只有在完整吞下时才能正常工作。服用切割、破碎、咀嚼、碾碎或溶解的EXALGO片剂可能导致致命的过量服用剂量和给药方法]。
• 严格按照处方使用EXALGO，以降低危及生命的不良反应(如呼吸抑制)的风险。
• 在未与处方医师讨论是否需要减量治疗方案之前，不要停用EXALGO剂量和给药方法]。

胃肠道阻塞

提醒患者，有某些肠胃问题的人，如肠道狭窄或以前做过手术的人，可能更容易出现堵塞。症状包括腹胀、腹痛、严重便秘或呕吐。指导患者在出现这些症状时立即联系他们的医疗保健提供者。

低血压

告知患者EXALGO可能引起直立性低血压和晕厥。指导患者如何识别低血压的症状，以及在低血压发生时如何降低严重后果的风险(例如，坐下或躺下，小心地从坐姿或躺姿站起)。

速发型过敏反应

告诉病人速发型过敏反应已被报道含有EXALGO的成分。建议患者如何识别这种反应以及何时寻求医疗救助[见]禁忌症，警告和注意事项和不良反应]。

怀孕

新生儿阿片类戒断综合征

告知女性患者怀孕期间长期使用EXALGO可导致新生儿阿片类戒断综合征，如果不及时发现和治疗，可能危及生命[见]警告和注意事项，特定人群使用]。

Embryo-Fetal毒性

告知女性患者EXALGO可能造成胎儿伤害的生殖潜能，并告知其医疗保健提供者已知或怀疑怀孕的情况[见]特定人群使用]。

泌乳

告知患者在EXALGO治疗期间不建议母乳喂养[见特定人群使用］

不孕不育

告知患者长期使用阿片类药物可能导致生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆特定人群使用]。

驾驶或操作重型机械

告知患者EXALGO可能会损害进行潜在危险活动的能力，如驾驶汽车或操作重型机械。建议患者在不知道对药物的反应之前不要做这些事情警告和注意事项]。

便秘

告知患者严重便秘的可能性，包括管理指导和何时就医[见]不良反应，临床药理学]。

处理未使用的EXALGO

建议患者在不再需要EXALGO时将未使用的药片冲进厕所。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

长期研究评估致癌盐酸氢吗啡酮在Han-Wistar大鼠和Crl:CD1中均完成电位^®(ICR)老鼠。给Han-Wistar大鼠灌胃盐酸氢吗啡酮(雄性2、5、15 mg/kg/d，雌性8、25、75 mg/kg/d) 2年。在雌性大鼠中，冬眠瘤(肿瘤)的发生率棕色脂肪中剂量时(2个肿瘤，25 mg/kg/天)，以最大剂量时(4个肿瘤，75 mg/kg/天)基于AUC的最大推荐日暴露量为10.5倍，以最大剂量时基于AUC的最大推荐日暴露量为53.7倍。这一发现与人类的临床相关性尚未确定。没有证据表明雄性大鼠具有致癌性。雄性大鼠在15mg /kg/day剂量下的全身药物暴露量(AUC, ng•h/mL)是人体单剂量32mg /day EXALGO暴露量的7.6倍。没有证据表明CD1具有致癌性^®(ICR)小鼠通过灌胃给予盐酸氢吗啡酮15 mg/kg/天，持续2年。15 mg/kg/天小鼠的全身药物暴露量(AUC, ng•h/mL)是人单剂量32 mg/天EXALGO的1.1倍(雄性)和1.2倍(雌性)。

诱变

氢吗啡酮对小鼠无诱变作用在体外细菌反突变试验(Ames试验)。氢吗啡酮在两组中均无致裂作用在体外人类淋巴细胞染色体畸变试验在活的有机体内小鼠微核试验。

生育能力受损

减少植入网站和可行的在一项研究中，从交配前14天开始到妊娠第7天，雌性大鼠口服1.75、3.5或7 mg/kg/天盐酸氢吗啡酮(0.7、1.4或2.8倍于人体日剂量24 mg/天(HDD))，雄性大鼠在交配前28天开始和整个过程中服用相同剂量的盐酸氢吗啡酮，胎儿剂量为人类日剂量32mg /天的2.1倍。

特定人群使用

怀孕

风险概述

怀孕期间长期使用阿片类镇痛药可能导致新生儿阿片类戒断综合征警告和注意事项]。目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。根据动物数据，建议孕妇注意对胎儿的潜在风险。

在动物繁殖研究中，怀孕大鼠在妊娠期和哺乳期分别口服氢吗啡酮(人类每日剂量32mg /天的2.1倍)后，幼崽的产后存活率降低，发育迟缓和行为反应改变。在已发表的研究中，神经妊娠仓鼠皮下注射4.8倍HDD剂量的氢吗啡酮可观察到输卵管缺损，连续皮下注射2.3倍HDD剂量的妊娠小鼠可观察到软组织和骨骼异常。怀孕大鼠和家兔的HDD分别为2.1倍和17倍时未见畸形(见数据)。根据动物数据，建议孕妇注意对胎儿的潜在风险。

主要出生缺陷的估计背景风险和流产对于指定的人群是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

怀孕期间出于医疗或非医疗目的长期使用阿片类镇痛药可导致新生儿身体依赖和出生后不久的新生儿阿片类戒断综合征。新生儿阿片类药物戒断综合征表现为易怒，多动异常的睡眠模式，高分贝的哭声，地震呕吐、腹泻以及体重无法增加。新生儿阿片类戒断综合征的发病、持续时间和严重程度取决于所使用的阿片类药物的具体种类、使用时间、母体最后一次使用的时间和数量，以及新生儿的药物消除率。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的症状，并进行相应的处理[见]警告和注意事项]。

分娩或分娩

阿片类药物穿过胎盘，可能对新生儿产生呼吸抑制和心理生理影响。阿片类拮抗剂，如纳洛酮，必须可用于逆转阿片类药物引起的新生儿呼吸抑制。EXALGO不建议孕妇在分娩期间或分娩前使用，当使用短效镇痛药或其他镇痛技术更合适时。包括EXALGO在内的阿片类镇痛药可以通过暂时减少子宫收缩的强度、持续时间和频率来延长分娩时间。然而，这种影响是不一致的，可能被增加的比率所抵消颈扩张这往往会缩短劳动时间。监测分娩期间暴露于阿片类镇痛药的新生儿是否有过度镇静和呼吸抑制的迹象。

数据

动物的数据

妊娠大鼠从妊娠第6天至第17天，分别以1.75、3.5或7 mg/kg/天灌胃盐酸氢吗啡酮(按体表面积分别为HDD (32 mg/天)的0.5、1.1或2.1倍)。在所有治疗组中都发现了母体毒性(两个最高剂量组的食物摄入量和体重减少)。没有畸形或胚胎毒性的证据报道。

孕兔从妊娠第6天至第20天，分别以10、25或50 mg/kg/天灌胃盐酸氢吗啡酮(根据体表面积分别是32 mg/天HDD的4.3、8.5或17倍)。在最高剂量组中注意到母体毒性(减少食物摄入量和体重)。没有畸形或胚胎毒性的证据报道。

在一项已发表的研究中，怀孕仓鼠在妊娠第8天皮下给予盐酸氢吗啡酮(19至258毫克/公斤)(基于体表面积的HDD为32毫克/天的4.8至65.4倍)后发现神经管缺陷(畸形和颅裂)。这些发现不能明确地归因于母体毒性。14 mg/kg(人体每日剂量32 mg/天的3.5倍)未见神经管缺损。在一项已发表的研究中，CF在器官发生期间(妊娠第7天至第10天)，通过植入渗透泵连续皮下注射7.5、15或30 mg/kg/天的盐酸氢吗啡酮(人体每日剂量32mg的1.1、2.3或4.6倍，基于体表面积)。软组织畸形(隐睾症，腭裂,畸形的心室和视网膜)和骨骼变异(枕上分裂，棋盘状和胸骨分裂，延迟)骨化爪子和异位骨化部位)的剂量是人体剂量32mg /天的2.3倍(基于体表面积)。这些发现不能明确地归因于母体毒性。

妊娠大鼠从妊娠第6天至哺乳期第21天，分别以1.75、3.5或7 mg/kg/d灌胃盐酸氢吗啡酮(按体表面积分别为HDD (32 mg/d)的0.5、1.1或2.1倍)。当剂量为人类每日剂量(32毫克/天)的1.1倍和2.1倍时，幼犬体重下降，幼犬死亡增加，耳朵张开延迟，听力下降惊吓反射野外活动也减少了2.1倍的HDD。在所有治疗组中都注意到产妇毒性(所有组的食物摄入量和体重都减少)，高剂量组的产妇护理减少。

泌乳

风险概述

由于潜在的严重不良反应，包括对母乳喂养的婴儿过度镇静和呼吸抑制，建议患者在EXALGO治疗期间不建议母乳喂养。在临床试验中，在人乳中检测到低浓度的氢吗啡酮。当母体停用阿片类镇痛药时，母乳喂养的婴儿可出现戒断症状。患者服用EXALGO时不应进行护理，因为氢吗啡酮会随乳汁排出。

临床考虑

监测婴儿暴露于EXALGO通过母乳过量镇静和呼吸抑制。当母体停止给予阿片类镇痛药或停止母乳喂养时，母乳喂养的婴儿可出现戒断症状。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

长期使用阿片类药物可能导致具有生殖潜力的女性和男性生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆不良反应，临床前毒理学]。

儿童使用

EXALGO在17岁及以下患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

老年患者(65岁或以上)可能对氢吗啡酮的敏感性增加。一般来说，在为老年患者选择剂量时要谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更大频率。

呼吸抑制是接受阿片类药物治疗的老年患者的主要风险，在对阿片类药物不耐受的患者给予大剂量初始剂量或阿片类药物与其他抑制呼吸的药物共同使用时发生。老年患者缓慢滴定EXALGO的剂量，并密切监测中枢神经系统和呼吸抑制的迹象警告和注意事项]。

氢吗啡酮可通过肾脏大量排泄，肾功能受损的患者对该药产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的。

肝损伤

在一项使用单次口服4mg速释氢吗啡酮片的研究中，观察到中度肝功能损害患者(Child-Pugh B组)血浆氢吗啡酮水平(Cmax和AUC0-∞)增加4倍。中度肝功能损害患者开始使用25%的EXALGO剂量，该剂量将用于肝功能正常患者。在EXALGO治疗开始和剂量滴定期间密切监测中度肝功能损害患者的呼吸和中枢神经系统抑制。氢吗啡酮在严重肝功能损害患者中的药代动力学尚未研究。由于预计该组氢吗啡酮的Cmax和AUC0-∞会进一步升高，建议使用替代镇痛药[见]剂量和给药方法]。

肾功能损害

在中度(CLcr = 40 ~ 60ml /min)和重度(CLcr < 30ml /min)损伤时，单次给予4mg速释氢吗啡酮片可导致氢吗啡酮血浆水平(Cmax和AUC0-48h)分别增加2倍和4倍。此外，在严重肾功能损害患者中，氢吗啡酮的消除速度较慢，终末消除半衰期较长。中度肾功能损害患者起始剂量为正常肾功能患者的50%，重度肾功能损害患者起始剂量为EXALGO剂量的25%。在EXALGO治疗开始和剂量滴定期间密切监测肾功能损害患者的呼吸和中枢神经系统抑制。由于EXALGO仅适用于每日一次给药，对于严重肾功能损害的患者，可以考虑使用一种替代镇痛药，使给药间隔更灵活[见]剂量和给药方法]。

过量

临床表现

EXALGO急性过量可表现为呼吸抑制;嗜眠症进入麻木或昏迷状态的;骨骼肌松弛，皮肤冰冷潮湿，瞳孔收缩，在某些情况下肺水肿，心动过缓低血压，部分或完全气道阻塞，非典型的打鼾，还有死亡。有明显的瞳孔而不是减数分裂在过量服用的情况下可能会出现缺氧。

药物过量的治疗

如果用药过量，当务之急是重建专利保护气道和辅助或控制机构通风，如有需要。在循环性休克和肺水肿的治疗中采用其他支持措施(包括吸氧、血管加压药物)。心脏骤停或心律失常需要进一步治疗生命支持技术。

阿片类拮抗剂纳洛酮和纳美芬是阿片类药物过量引起的呼吸抑制的特异性解毒剂。对于氢吗啡酮过量继发的临床显著呼吸或循环抑制，给予阿片类拮抗剂。阿片类拮抗剂不应在没有临床上明显的呼吸或循环抑制继发于氢吗啡酮过量的情况下使用。

由于预期逆转持续时间短于EXALGO中氢吗啡酮的作用持续时间，因此应仔细监测患者，直到可靠地恢复自主呼吸。EXALGO将继续释放氢吗啡酮，并在摄入后24至48小时或更长时间内增加氢吗啡酮负荷，因此需要长时间监测。如果对阿片类拮抗剂的反应是次优的或只是短暂的，根据产品的处方信息给药额外的拮抗剂。

对于身体上依赖阿片类药物的个体，服用推荐的常规剂量的拮抗剂会引起急性戒断综合征。戒断症状的严重程度取决于身体依赖的程度和拮抗剂的剂量。如果决定治疗身体依赖患者的严重呼吸抑制，拮抗剂的施用应谨慎开始，并以小于通常剂量的拮抗剂滴定。

禁忌症

EXALGO禁忌症:

• 阿片类药物不耐受患者。阿片类药物不耐受的患者可能发生致命的呼吸抑制。
• 有明显呼吸抑制的患者[见]警告和预防措施］
• 急性或严重支气管哮喘在无监护或没有复苏设备的情况下[见]警告和预防措施］
• 已知或怀疑胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻(见警告和预防措施]。
• 有外科手术和/或潜在疾病导致的狭窄的患者胃肠道或有胃肠道“盲环”或胃肠道梗阻警告和预防措施]。
• 对氢吗啡酮过敏(如过敏反应)的患者[见警告和预防措施］

临床药理学

作用机制

氢吗啡酮是一种半合成吗啡衍生物，是一种氢化酮吗啡。氢吗啡酮是一种完全的阿片受体激动剂，尽管它可以在高剂量下与其他阿片受体结合，但对μ -阿片受体具有相对的选择性。氢吗啡酮的主要治疗作用是镇痛。像所有的全阿片激动剂一样，吗啡镇痛没有上限效应。临床上，剂量滴定以提供足够的镇痛，并可能受到不良反应的限制，包括呼吸和中枢神经系统抑制。

镇痛作用的确切机制尚不清楚。然而，特定的中枢神经系统阿片受体内生具有类阿片活性的化合物在整个大脑和脊髓并且被认为在这种药物的镇痛作用中起作用。

药效学

中枢神经系统抑制剂/酒精相互作用

当EXALGO与酒精、其他阿片类药物、导致中枢神经系统抑郁的合法或非法药物一起使用时，可能会产生附加的药效学效应。

对中枢神经系统的影响

氢吗啡酮通过直接作用于脑干呼吸中心。呼吸抑制包括脑干呼吸中枢对二氧化碳张力增加和电刺激的反应性降低。

氢吗啡酮即使在完全黑暗的情况下也会引起细胞分裂。针状瞳孔是阿片类药物过量的迹象，但不是病理性的(如脑桥病变)出血性或缺血性起源可能产生类似的结果)。在服用过量的情况下，由于严重缺氧，可能会出现明显的瞳孔缩小，而不是瞳孔缩小。

对胃肠道和其他平滑肌的影响

氢吗啡酮引起运动性的降低，并引起脑内神经张力的增加腔胃和十二指肠。在食物的消化小肠是延迟和推进收缩减少。推进蠕动波在结肠是减少的，而张力则增加到痉挛的地步，导致便秘。阿片类药物引起的其他作用可能包括胆胰分泌减少、Oddi括约肌痉挛和血清淀粉酶短暂升高。

对心血管系统的影响

氢吗啡酮可使周围血管舒张，导致直立性低血压或晕厥。释放组胺可能由氢吗啡酮诱导，并可导致阿片类药物诱导的低血压。组胺释放或外周血管舒张的表现包括瘙痒、潮红、眼睛发红、出汗和/或直立性低血压。

对内分泌系统的影响

阿片类药物抑制ACTH分泌;皮质醇,促黄体激素(LH)。它们也会刺激催乳激素，生长激素(GH)分泌和胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素。长期使用阿片类药物可能影响下丘脑-垂体性腺的轴，导致雄激素可能表现为低的缺陷性欲，阳痿，勃起功能障碍，闭经,或不孕不育。阿片类药物在临床综合征中的因果作用性腺机能减退是未知的，因为在迄今为止进行的研究中，可能影响性腺激素水平的各种医疗、身体、生活方式和心理压力因素尚未得到充分控制[见?不良反应]。

对免疫系统的影响

阿片类药物已被证明对大脑的成分有多种影响免疫系统在在体外还有动物模型。这些发现的临床意义尚不清楚。总的来说，阿片类药物的影响似乎是适度的免疫抑制。

Concentration-Efficacy关系

最低有效镇痛药浓度在不同患者之间差异很大，特别是在以前用过强效激动剂阿片类药物治疗的患者中。由于疼痛加重、新疼痛综合征的发生和/或镇痛耐受性的发展，氢吗啡酮对任何个体患者的最低有效镇痛浓度可能随着时间的推移而增加剂量和给药方法]。

浓度-不良反应关系

氢吗啡酮血浆浓度的增加与阿片类药物剂量相关不良反应(如恶心、呕吐、中枢神经系统反应和呼吸抑制)发生频率的增加有关。在阿片类药物耐受患者中，这种情况可能会随着阿片类药物相关不良反应耐受的发展而改变[见]剂量和给药方法]。

药物动力学

吸收

EXALGO是一种氢吗啡酮缓释制剂，可使氢吗啡酮浓度逐渐增加。EXALGO单剂量给药后，血浆浓度在6至8小时内逐渐升高，此后浓度持续约18至24小时。Tmax中位数为12 ~ 16小时。平均半衰期约为11小时，在大多数个体受试者中为8至15小时。EXALGO在8 - 64mg剂量范围内呈线性药代动力学，Cmax和总暴露量(AUC0-∞)呈剂量比例增加(见表4)。稳定的血浆浓度大约是第一次给药后观察到的两倍，并且在每天给药一次EXALGO 3 - 4天后达到稳定状态。在稳定状态下，EXALGO每天给药一次，将氢吗啡酮血浆浓度维持在与每天给药4次，每日总剂量相同的浓度范围内，并减少了速释片峰谷浓度之间的波动(见图1)。EXALGO每日一次和速释氢吗啡酮每日四次在成人中的生物利用度是相当的表4。

图1所示。平均稳态血浆浓度谱

表5所示。平均(±SD) EXALGO药代动力学参数

养生法	剂量	达峰时间*(小时)	Cmax (ng / mL)	AUC (ng·人力资源/毫升)	T½(人力资源)
单剂量 (n = 31)	8毫克	12 (4-30)	0.93 (1.01)	18.1 (5.8)	10.6 (4.3)
	16毫克	16 (6-30)	1.69 (0.78)	36.5 (11.3)	10.3 (2.4)
	32毫克	16 (4-24)	3.25 (1.37)	72.2 (24.3)	11.0 (3.2)
	64毫克	16 (6-30)	6.61 (1.75)	156.0 (30.6)	10.9 (3.8)
多剂量__ (n = 29)	16 mg q24h	12(6日到24日)	3.54 (0.96)‡	57.6 (16.3)	NA
	IR 4mg q6h	0.75 (0.5 - 2)	5.28 (1.37)§	54.8 (14.8)	NA
NA =不适用 * Tmax报告的中位数(范围) __第5天的稳态结果(0-24小时) ‡Cmin 2.15 (0.87) ng/mL §Cmin 1.47 (0.42) ng/mL

食物的影响

EXALGO的药代动力学不受食物的影响，如生物等效性所示，在进食和禁食条件下给药。因此，EXALGO可以在不考虑膳食的情况下使用。当健康志愿者在高脂肪餐后立即服用16毫克EXALGO时，与禁食18小时相比，高脂肪餐发生在16小时时达到Cmax的中位时间(Tmax)受到的影响最小。

分布

健康志愿者静脉注射氢吗啡酮后，平均分布体积为2.9(±1.3)L/kg，表明其组织分布广泛。测定氢吗啡酮与人血浆蛋白的平均结合程度为27%在体外研究。

消除

新陈代谢

口服立即释放制剂后，氢吗啡酮经过广泛的第一次通过新陈代谢主要在肝脏通过葡萄糖醛酸化代谢为氢吗啡酮-3-葡萄糖醛酸盐，其时间过程与血浆中的氢吗啡酮相似。接触葡萄糖醛酸代谢物比接触母体药物高35至40倍。在体外数据显示，临床相关浓度的氢吗啡酮对人肝脏CYP450酶(包括CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4和4A11)活性的抑制作用微乎其微。

排泄

大约75%的给药剂量通过尿液排出。大部分给药的氢吗啡酮作为代谢物排出体外。大约7%和1%的剂量分别以不变的氢吗啡酮形式随尿液和粪便排出。

特定的人群

年龄

老年患者

对407例患者血浆浓度数据进行人群PK分析骨关节炎使用EXALGO的OA患者，与年轻组(小于或等于65岁)相比，老年组(65至75岁)的氢吗啡酮AUC平均增加11%。

性

就Cmax和AUC值而言，女性的平均全身暴露似乎高出约10%。

肝损伤

在一项使用单次口服4mg速释氢吗啡酮片的研究中，观察到中度肝功能损害患者血浆氢吗啡酮水平(Cmax和AUC0-∞)增加4倍(Child-Pugh Group B)。重度肝功能损害患者氢吗啡酮的药代动力学尚未研究。预计该组氢吗啡酮的Cmax和AUC0-∞将进一步升高。中度肝功能损害患者开始使用常规剂量25%的EXALGO，并在剂量滴定期间密切监测呼吸和中枢神经系统抑制。考虑对严重肝功能损害的患者进行替代镇痛治疗剂量和给药方法和特定人群使用]。

肾功能损害

肾损害影响氢吗啡酮及其代谢物的药代动力学单剂量4mg立即释放片的管理。中度(CLcr = 40 ~ 60 mL/min)和重度(CLcr < 30 mL/min)肾功能损害对氢吗啡酮药代动力学的影响分别使血浆氢吗啡酮水平(Cmax和AUC0-48h)增加2倍和4倍。此外，与肾功能正常的患者(15小时)相比，严重肾功能损害患者氢吗啡酮的消除速度更慢，终末消除半衰期(40小时)更长。中度肾功能损害患者开始使用正常肾功能患者常用EXALGO剂量的50%，并在剂量滴定期间密切监测呼吸和中枢神经系统抑制。由于EXALGO仅适用于每日一次给药，对于严重肾功能损害的患者，可考虑使用另一种镇痛药，使给药间隔更灵活剂量和给药方法和特定人群使用]。

药物相互作用研究

酒精作用

一个在活的有机体内研究考察了酒精(40%、20%、4%和0%)对健康、禁食或进食志愿者单剂量16 mg EXALGO生物利用度的影响。结果表明，空腹组和摄食组在共给药240 mL 40%酒精后，氢吗啡酮平均AUC0-∞分别升高5%和降低4%(无统计学意义)。同时服用EXALGO和酒精(240 mL 20%或4%酒精)的受试者的AUC0-∞同样不受影响。

在所有研究条件下，同时使用酒精和EXALGO的几何平均Cmax的变化范围从10%到31%不等。禁食组的平均Cmax变化更大。在空腹同时服用240毫升40%酒精后，单个受试者的平均Cmax增加了37%，最高可达151%。在空腹同时服用240毫升20%酒精后，单个受试者的平均Cmax增加了35%，最高可达139%。在空腹同时服用240毫升4%酒精后，平均Cmax平均增加19%，单个受试者最多增加73%。酒精含量为4%、20%和40%的喂养和禁食组的Tmax中位数范围为12至16小时，而酒精含量为0%的处理组为16小时。

临床研究

EXALGO是在一项双盲、安慰剂对照、随机戒断研究中对中度至重度阿片类药物耐受患者进行的研究腰痛。如果患者在筛查前至少2个月正在接受阿片类药物治疗，口服吗啡当量≥60mg /天，则被认为是阿片类药物耐受。患者进入EXALGO的开放标签转换和滴定阶段，转换为起始剂量约为每日总吗啡当量剂量的75%，并且每天给药一次，直到达到充分的疼痛控制，同时显示出可容忍的副作用。在整个研究过程中允许补充速释氢吗啡酮片。达到稳定剂量的患者进入为期12周的双盲、安慰剂对照、随机治疗阶段。日平均剂量随机化为37.8毫克/天(范围为12毫克/天至64毫克/天)。在开放标签转换和滴定阶段，58%的患者成功地滴定到稳定剂量的EXALGO。

在双盲治疗阶段，随机分配到EXALGO的患者继续使用在研究转换和滴定阶段达到的稳定剂量。随机分配到安慰剂组的患者以盲法方式接受EXALGO和匹配安慰剂，剂量从转换和滴定达到的稳定剂量逐渐减少。在逐渐减少期间，患者被允许服用速释氢吗啡酮片作为补充镇痛药，以尽量减少安慰剂患者的阿片类戒断症状。减量期后，速释氢吗啡酮片的剂量限制为每天2片。49%的EXALGO治疗组和33%的安慰剂治疗组完成了12周的治疗期。

与安慰剂相比，EXALGO提供了更好的镇痛效果。从基线到第12周或最后一次就诊的平均每周疼痛强度数值评定量表(NRS)评分在两组患者日记中有显著差异。从筛查到第12周或终诊，不同程度改善的患者比例见图2。在本分析中，在第12周之前因任何原因停止治疗的患者被分配为零改善值。

图2。从筛查到第12周或最后一次就诊的平均疼痛强度减少百分比

患者信息

EXALGO^®
(eks-al-goh)
盐酸氢吗啡酮缓释片

EXALGO是:

• 一种含有阿片类药物(麻醉)，当其他疼痛治疗方法(如非阿片类止痛药或立即释放的阿片类药物)不能很好地治疗你的疼痛或你不能忍受它们时，用于控制严重到需要每天24小时长期使用阿片类药物治疗的疼痛。
• 一种长效(缓释)阿片类止痛药，可能会使你有过量服用和死亡的风险。即使你按照处方正确服用了剂量，你也有阿片类药物成瘾、滥用和误用的风险，这可能导致死亡。
• 不是用来治疗疼痛的，不是全天候的。

关于EXALGO的重要信息:

• 如果您服用过量EXALGO，请立即寻求紧急帮助。当您第一次开始服用EXALGO时，当您的剂量改变时，或者如果您服用过量(过量)，可能会发生严重或危及生命的呼吸问题，可能导致死亡。
• EXALGO与其他阿片类药物、苯二氮卓类药物、酒精或其他中枢神经系统抑制剂(包括街头毒品)一起服用可导致严重嗜睡、意识下降、呼吸问题、昏迷和死亡。
• 永远不要给别人你的EXALGO。他们可能会死于服药。储存EXALGO远离儿童，并在安全的地方，以防止偷窃或滥用。出售或赠送EXALGO是违法的。

如果您有以下情况，请勿服用EXALGO:

• 严重哮喘、呼吸困难或其他肺部问题。
• 肠阻塞或胃或肠狭窄

在服用EXALGO之前，如果您有以下病史，请告知您的医疗保健提供者:

• 头部受伤，癫痫发作
• 肝、肾、甲状腺问题
• 过敏以亚硫酸盐
• 小便问题
• 胰腺或胆囊问题
• 滥用街头药物或处方药、酗酒或精神健康问题。

如果你是:告诉你的医疗保健提供者:

• 怀孕的怀孕或计划怀孕的怀孕期间长期使用EXALGO可能会导致新生儿出现戒断症状，如果不及时发现和治疗，可能会危及生命。
• 母乳喂养。在EXALGO治疗期间不推荐使用。服用处方药或非处方药、维生素或草药补充剂可能会对宝宝造成伤害。EXALGO与某些其他药物一起服用可能会导致严重的副作用。

服用EXALGO时:

• 不要改变你的剂量。严格按照您的医疗保健提供者的处方服用EXALGO。在所需的最短时间内使用尽可能低的剂量。
• 每天同一时间，每24小时服用一次处方剂量。24小时内不要服用超过处方剂量。如果您错过了一次剂量，请在第二天的正常时间服用下一次剂量。
• 整个吞下EXALGO。不要切割、折断、咀嚼、碾碎、溶解，snort，或注射EXALGO，因为这可能会导致你过量服用而死亡。
• 如果你正在服用的剂量不能控制你的疼痛，打电话给你的医疗保健提供者。
• 在没有与您的医疗保健提供者交谈之前，不要停止服用EXALGO。
• EXALGO包含在坚硬的片剂外壳中，您可能会在肠道运动中看到;这很正常。
• 停止服用EXALGO后，请将未使用的药片冲进马桶。

服用EXALGO时，请勿:

• 驾驶或操作重型机械，直到您了解EXALGO对您的影响。EXALGO会使你困倦、头晕或头昏。
• 饮酒或使用含有酒精的处方药或非处方药。在EXALGO治疗期间使用含有酒精的产品可能会导致您过量服用并死亡。

EXALGO可能的副作用有:

• 便秘、恶心、嗜睡、呕吐、疲倦、头痛、头晕、腹痛。如果你有任何这些严重的症状，打电话给你的医疗保健提供者。

如果出现以下情况，请寻求紧急医疗帮助:

• 呼吸困难、呼吸短促、心跳加快、胸痛、面部、舌头或喉咙肿胀、极度困倦、换体位时头晕、感觉昏厥、躁动、体温高、行走困难、肌肉僵硬或精神变化，如混乱。

这些还不是EXALGO可能产生的全部副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。更多信息请访问dailymed.nlm.nih.gov