Evotaz

描述

EVOTAZ®是一种口服固定剂量组合片剂，含有活性成分阿扎那韦和可比司他。Atazanavir是一个艾滋病毒1蛋白酶抑制剂。Cobicistat是一种基于机制的CYP3A家族细胞色素P450 (CYP)酶抑制剂。EVOTAZ片剂含有342毫克硫酸阿扎那韦(相当于300毫克阿扎那韦)和150毫克可比司他，以及片芯中的以下非活性成分:交联纤维素钠、交联维酮、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、硅二氧化物，乙醇酸淀粉钠和硬脂酸。片剂薄膜包衣，包衣材料含有以下非活性成分:羟丙纤维素、红色氧化铁、滑石粉、二氧化钛、三乙酸素。

Atazanavir

阿扎那韦以硫酸盐的形式存在。硫酸阿扎那韦的化学名称为(3S,8S,9S,12S)-3,12-二(1,1-二甲基乙基)-8-羟基-4,11-二氧基-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2吡啶基)苯基]甲基]-2,5,6,10,13-五氮杂四十四烯二酸二甲酯硫酸盐(1:1)。

它的分子式是C₃₈H₅₂N₆O₇•H₂所以₄，对应于硫酸盐的分子量为802.9。游离碱分子量为704.9。硫酸阿扎那韦的结构式如下:

硫酸阿扎那韦为白色至淡黄色结晶粉末。微溶于水(4-5 mg/mL，相当于游离碱)，24±3℃时，水中饱和溶液pH约为1.9。

Cobicistat

cobicistat的化学名称是1,3-噻唑-5-基甲基[(2R,5R)-5-{[(2S)-2][(甲基{[2-(丙基-2-基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氨基]-4-(morpholin-4基)丁基]氨基}-1,6-二苯己基-2-基]氨基甲酸酯。它的分子式是C₄₀H₅₃N₇O₅年代₂分子量为776.0。其结构公式如下:

可比司他被吸附在二氧化硅上。Cobicistat在二氧化硅上是一种白色到淡黄色的固体，在20°C的水中溶解度为0.1 mg/mL。

• 心脏跳动方式的改变(心律改变)。如果你感到头晕或头昏，立即告诉你的医疗保健提供者。这些可能是心脏问题的症状。
• 皮疹。湿疹在Evotaz中很常见，但有时会很严重。皮疹通常在两周内消失，不需要改变治疗方法。严重的皮疹可能伴有其他严重的症状。如果你出现了严重的皮疹或皮疹有以下任何症状，立即打电话给你的医疗保健提供者或去最近的医院急诊室:
  • 全身不适或“流感样”症状
  • 发热
  • 肌肉或关节疼痛
  • 脸上浮肿
  • 眼睛发红或发炎，如“红眼病”(结膜炎)
  • 水泡
  • 口腔溃疡
  • 皮肤下有疼痛、发热或红色肿块
• 肾脏问题。当与某些其他药物一起服用时，Evotaz可能会导致新的或更严重的肾脏问题，包括肾衰竭。您的医疗保健提供者应该在您开始服用Evotaz之前和服用Evotaz期间检查您的肾脏。
• 慢性肾脏疾病。Evotaz可能会影响肾脏的工作。在你开始Evotaz之前和治疗期间，你的医疗保健提供者会做血液和尿液测试来检查你的肾脏。
• 肾结石发生在一些服用阿扎那韦的人身上，阿扎那韦是Evotaz的一种药物。如果你有肾结石的症状，就告诉你的医疗保健提供者，这些症状可能包括你的下背部或下胃疼痛，尿中带血，或者小便时疼痛。
• 胆囊疾病发生在一些服用阿扎那韦的人身上，阿扎那韦是Evotaz的一种药物。如果你有胆囊问题的症状，立即告诉你的医疗保健提供者，这些症状可能包括:
  • 右胃或胃中上部疼痛
  • 发热
  • 恶心和呕吐
  • 你的皮肤或眼睛的白色部分变黄
• 肝脏问题。如果你有肝脏问题，包括乙型或丙型肝炎感染，你的肝脏问题可能会在服用Evotaz后变得更糟。您的医疗保健提供者将在您开始Evotaz之前和治疗期间进行血液检查以检查您的肝脏。如果出现以下任何症状，请立即告知您的医疗保健提供者:
  • 你的皮肤或眼睛的白色部分变黄
  • 深色(茶色)尿液
  • 浅色大便
  • 恶心想吐
  • 瘙痒
  • 胃区疼痛

迹象

迹象

EVOTAZ^®在以下人群中与其他抗逆转录病毒药物联合用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV-1)感染[见剂量和给药方法]：

• 成人患者中
• 体重至少35公斤的儿科患者。

使用限制

在有治疗经验的患者中，EVOTAZ的使用应以基线原发性蛋白酶抑制剂耐药替代的数量为指导[见]微生物学]。

剂量和给药方法

EVOTAZ治疗开始前和治疗期间的实验室检测

肾测试

所有患者在开始EVOTAZ治疗前应进行肾脏实验室检查，并在EVOTAZ治疗期间继续进行肾脏实验室检查。肾脏实验室检查应包括估计肌酐清除率、血清肌酐和镜检尿液分析[见]警告和注意事项]。由于抑制小管肌酐分泌，可降低估计的肌酐清除率，而不影响实际的肾小球功能[见]警告和注意事项]。

当EVOTAZ与富马酸替诺福韦二氧吡酯(替诺福韦DF)合用时，评估基线时估计的肌酐清除率、尿糖和尿蛋白，并在治疗期间进行常规监测。慢性肾病患者也应监测血清磷[见]警告和注意事项]。

肝测试

在开始EVOTAZ治疗之前，有潜在肝病的患者应进行肝脏实验室检查，并在EVOTAZ治疗期间继续进行肝脏实验室检查警告和注意事项]。

推荐剂量

EVOTAZ是一种固定剂量片剂，含有300毫克阿扎那韦和150毫克可比司他。EVOTAZ的推荐剂量是每日一次，一次随食物口服[见]临床药理学]感染艾滋病毒1型treatment-naïve并接受过治疗的人:

• 成人患者中
• 体重至少35公斤的儿科患者

EVOTAZ与其他抗逆转录病毒药物联合使用[见]药物的相互作用]。当与H一起服用时，可能需要剂量分离₂-受体拮抗剂或质子泵抑制剂[见药物的相互作用]。

肾损害患者的剂量

EVOTAZ不推荐用于接受过治疗且患有终末期肾脏疾病且接受血液透析治疗的HIV-1感染患者特定人群使用和临床药理学]。

对于估计肌酐清除率低于70 mL/min的患者，不推荐EVOTAZ与替诺福韦DF共给药。不建议EVOTAZ和替诺福韦DF联合使用或近期使用肾毒性药物警告和注意事项和不良反应]。

不推荐用于任何程度肝功能损害的患者

EVOTAZ不推荐用于任何程度的肝功能损害患者警告和注意事项，特定人群使用,临床药理学]。

怀孕期间不建议使用

EVOTAZ不建议在怀孕期间使用，由于在妊娠中期和晚期，cobicistat的暴露量明显较低，因此阿扎那韦的暴露量也较低，因此不应在孕妇中开始使用。建议在EVOTAZ治疗期间怀孕的个体使用另一种治疗方案特定人群使用]。

如何提供

剂型及剂量

EVOTAZ片剂含有342毫克硫酸阿扎那韦(相当于300毫克阿扎那韦)和150毫克可比司他，片剂呈椭圆形、双凸、粉红色、薄膜包衣，一面为“3641”，另一面为普通。

储存和处理

EVOTAZ^®片剂，300毫克Atazanavir和150毫克的cobicistat为椭圆形，双凸，粉红色，薄膜涂层，一面有“3641”字样，另一面无图案。每瓶含30片(国防委员会-0003-3641-11)，一种硅胶干燥剂，并采用儿童防封闭。

储存EVOTAZ片剂在25°C(77°F);允许在15°C和30°C(59°F和86°F)之间漂移[参见USP控制的室温]。保持容器密封。

制造为:百时美施贵宝公司普林斯顿，新泽西08543美国。修订日期:2020年7月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 心脏传导异常[见]警告和注意事项］
• 皮疹(见警告和注意事项］
• 对血清肌酐的影响[见]警告和注意事项］
• 与替诺福韦联合使用时，新发或恶化的肾功能损害[见]警告和注意事项］
• 慢性肾脏疾病[见警告和注意事项］
• 肾结石和胆石症[见]警告和注意事项］
• 肝毒性(见警告和注意事项］
• 高胆红素血(见警告和注意事项］

有关阿扎那韦和柯比司他的其他安全信息，请参阅这些单独产品的完整处方信息。

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

成人临床试验经验的不良反应

atazanavir和cobicistat单药联合使用的安全性基于一项3期试验的第144周数据，研究GS-US-216-0114，其中692名HIV-1感染的未接受抗逆转录病毒治疗的受试者接受了:

• 阿扎那韦与cobicistat和恩曲他滨/替诺福韦DF合用(N=344)
• 阿扎那韦与利托那韦和恩曲他滨/替诺福韦DF合用(N=348)。

阿扎那韦与可比司他合用组中最常见的不良反应(2-4级)为黄疸(6%)和皮疹(5%)，发生率≥5%。在阿扎那韦与cobicistat联合用药组和阿扎那韦与利托那韦联合用药组中，因不良事件而中断研究治疗的受试者比例为11%，无论其严重程度如何。表2列出了研究GS-US-216-0114中阿扎那韦与共存司他合用组中至少2%受试者发生不良反应的频率(2-4级)。

表2:选定的不良反应^一个(2-4级)在GS-US-216-0114研究中，阿扎那韦与Cobicistat联合治疗的未接受治疗的HIV-1感染成人中有≥2%的报告(第144周分析)

	阿扎那韦与可比司他和恩曲他滨/替诺福韦DF合用 (n = 344)	阿扎那韦与利托那韦和恩曲他滨/替诺福韦DF合用 (n = 348)
黄疸	6%	3％
皮疹b	5%	4%
眼黄疸	4%	2%
恶心想吐	2%	2%
腹泻	2%	1%
头疼	2%	1%
一个不良反应的频率基于2-4级归因于研究药物的不良事件。 b皮疹事件包括过敏性皮炎、药物过敏、全身性瘙痒、嗜酸性脓疱性毛囊炎、皮疹、全身性皮疹、黄斑皮疹、斑疹丘疹、麻疹样皮疹、丘疹和荨麻疹。

不常见的不良反应

在接受阿扎那韦与可比司他和恩曲他滨/替诺福韦联合用药的患者中，少于2%的患者发生至少中等严重程度(≥2级)的选定不良反应如下。由于研究者对潜在的因果关系进行了评估，这些事件被认为是严重的，或者在阿扎那韦与cobicistat合用的不止一个受试者中有报道，并且与阿扎那韦与利托那韦合用组相比，报告的频率更高。

胃肠道功能紊乱:呕吐，上腹部疼痛

一般疾病和管理现场条件:乏力

肌肉骨骼和结缔组织疾病:横纹肌溶解

精神障碍:抑郁，做梦不正常，失眠

肾脏和泌尿系统疾病:肾病，获得性范可尼综合征，肾结石

实验室异常

在GS-US-216-0114研究中，阿扎那韦与共存司他合用组中至少2%的受试者出现实验室异常(3-4级)的频率见表3。

表3:研究GS-US-216-0114(第144周分析)中，阿扎那韦与Cobicistat联合使用的hiv -1治疗初期成人中报告的≥2%的实验室异常(3-4级)

实验室参数异常	144周阿扎那韦与cobicistat和恩曲他滨/替诺福韦DF合用 (n = 344)	144周阿扎那韦与利托那韦和恩曲他滨/替诺福韦DF合用 (n = 348)
总胆红素(>2.5 × ULN)	73%	66%
肌酸激酶(≥10.0 × ULN)	8％	9%
尿红细胞(血尿)(>75 RBC/HPF)	6%	3％
Alt (>5.0 × uln)	6%	3％
Ast (>5.0 × uln)	4%	3％
GGT (>5.0 × uln)	4%	2%
血清淀粉酶一个(>2.0 × uln)	4%	2%
尿糖(糖尿≥1000mg /dL)	3％	3％
中性粒细胞(< 750 /毫米3.）	3％	2%
血清葡萄糖(高血糖)(≥250mg /dL)	2%	2%
一个血清淀粉酶>1.5 ×正常值上限者，同时进行脂肪酶检测。阿扎那韦与可比司他合用组(N=46)和阿扎那韦与利托那韦合用组(N=35)脂肪酶升高的频率(3-4级)分别为7%和3%。

血清肌酐升高

Cobicistat是EVOTAZ的一种成分，已被证明可以增加血清肌酐，减少估计的肌酐清除率，这是由于抑制小管肌酐的分泌，而不影响实际的肾小球功能警告和注意事项和临床药理学]。在GS-US-216-0114研究中，阿扎那韦与可比司他合用组在治疗早期出现血清肌酐升高和估计肌酐清除率降低，之后它们稳定下来。治疗144周后，Cockcroft-Gault法估计肾小球滤过率(eGFR)的平均(±SD)变化在阿扎那韦与cobicistat合用组为- 15.1±16.5 mL/min，在阿扎那韦与利托那韦合用组为- 8.0±16.8 mL/min。

血清脂质

从基线到总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的变化见表4。在两组中，每项实验室测试的血脂平均值都保持在正常范围内。这些变化的临床意义尚不清楚。

表4:研究GS-US-216-0114中，阿扎那韦与Cobicistat和恩曲他滨/替诺福韦DF合用或阿扎那韦与利托那韦和恩曲他滨/替诺福韦DF合用首次治疗的HIV-1感染成人报告的脂质值，与基线的平均变化(第144周分析)

	阿扎那韦与可比司他和恩曲他滨/替诺福韦DF合用		阿扎那韦与利托那韦和恩曲他滨/替诺福韦DF合用
	基线mg / dL	第144周从基线变化一个	基线mg / dL	第144周从基线变化一个
总胆固醇(空腹)	163 (N = 219)	+ 11 (N = 219)	165 (N = 227)	+ 13 (N = 227)
脂蛋白胆固醇(禁食)	43 (N = 218)	+ 7 (N = 218)	43 (N = 228)	+ 6 (N = 228)
低密度脂蛋白胆固醇(禁食)	102 (N = 218)	+ 11 (N = 218)	104 (N = 228)	+ 16 (N = 228)
甘油三酸酯(禁食)	130 (N = 219)	+ 14 (N = 219)	131 (N = 227)	+ 14 (N = 227)
一个从基线的变化是基线值和第144周值的受试者从基线变化的平均值，不包括接受HMG-CoA还原酶抑制剂药物的受试者。

儿科临床试验经验中的不良反应

虽然没有在儿科人群中进行EVOTAZ作为固定剂量片剂的临床试验，但在一项开放标签临床试验(研究GS-US-216-0128)中，在12岁至18岁以下(N=14)的HIV-1感染患者中，通过48周评估了阿扎那韦与cobicistat加两种核苷类逆转录酶抑制剂共给药的安全性临床研究]。这项研究的结果表明，阿扎那韦和共存司他与背景方案共同给药的安全性与成人相似。

上市后经验

有关阿扎那韦上市后的信息，请参阅阿扎那韦的完整处方信息。

药物的相互作用

EVOTAZ可能影响其他药物

阿扎那韦是CYP3A和UGT1A1的抑制剂，也是CYP2C8的弱抑制剂。Cobicistat是CYP3A和CYP2D6的抑制剂。可抑制的转运蛋白包括p -糖蛋白(P-gp)、BCRP、OATP1B1和OATP1B3。

禁止EVOTAZ与高度依赖CYP3A的药物联合使用，且血浆浓度升高与严重和/或危及生命的事件相关禁忌症]。EVOTAZ与主要由CYP3A、UGT1A1和/或CYP2D6代谢的药物或P-gp、BCRP、OATP1B1和/或OATP1B3底物的药物共同给药可能导致另一种药物的血浆浓度升高，从而增加或延长其治疗效果和不良反应，可能需要调整剂量和/或额外的监测，如表5所示。当与高度依赖CYP2C8的药物(如紫杉醇、瑞格列奈)合用时，不推荐使用EVOTAZ临床药理学，表7]。

其他药物影响EVOTAZ的可能性

阿扎那韦和可比司他是CYP3A4底物;因此，诱导CYP3A4的药物可能会降低阿扎那韦和可比司他的血浆浓度，降低EVOTAZ的治疗效果，导致对阿扎那韦产生耐药性(见表5)。可比司他也有少量被CYP2D6代谢。

EVOTAZ与其他抑制CYP3A4的药物合用可增加cobicistat和atazanavir的血浆浓度(见表5)。

阿扎那韦的溶解度随着pH值的增加而降低。如果质子泵抑制剂、抗酸药、缓冲药物或H₂受体拮抗剂与EVOTAZ一起使用(见表5)剂量和给药方法]。

已确定的和其他潜在的重要药物相互作用

表5提供了药物与EVOTAZ成分相互作用的建议剂量。这些建议要么是基于在对cobicistat、阿扎那韦或阿扎那韦与利托那韦共给药的研究中观察到的药物相互作用，要么是基于相互作用的预期程度和EVOTAZ严重事件或治疗效果丧失的可能性预测的药物相互作用[见]禁忌症，警告和注意事项,临床药理学]。

表5:与EVOTAZ已建立的和其他潜在的显著药物相互作用:根据药物相互作用研究或预测的相互作用，可以推荐改变剂量或方案

伴随用药类别:特效药	效果b在浓度	临床评价
HIV抗逆转录病毒药物:核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTIs和NtRTIs)
二丹参缓冲制剂肠溶胶囊	↓atazanavir ↓地达诺新	建议EVOTAZ与食物一起给药前2小时或后1小时的二腺苷缓冲配方。与食物同时服用二腺苷EC和阿扎那韦可减少二腺苷的暴露。因此，EVOTAZ和didanosine EC应在不同时间给药。
富马酸替诺福韦	↓atazanavir ↑替诺福韦	接受EVOTAZ和替诺福韦治疗的患者应监测与替诺福韦相关的不良反应[见]警告和注意事项]。
HIV抗逆转录病毒药物:非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)
奈韦拉平	↓atazanavir ↑奈韦拉平	EVOTAZ与奈韦拉平合用是禁忌的，因为可能会失去阿扎那韦的治疗效果和产生耐药性，以及可能出现奈韦拉平相关的不良反应[见]禁忌症]。
依法韦伦	↓atazanavir ↓cobicistat ↔依法韦伦	不建议EVOTAZ与efavirenz联合使用，因为它可能导致治疗效果的丧失和对阿扎那韦的耐药性。
etravirine	↓atazanavir ↓cobicistat	不建议EVOTAZ与依曲维林合用，因为它可能导致治疗效果的丧失和对阿扎那韦的耐药性。
HIV抗逆转录病毒药物:CCR5拮抗剂
maraviroc	↑maraviroc	当马拉韦洛克和EVOTAZ联合使用时，患者应接受马拉韦洛克150mg，每日两次。
HIV抗逆转录病毒药物:蛋白酶抑制剂
indinavir		与茚地那韦合用是禁忌的禁忌症]。阿扎那韦和茚地那韦均与间接(非偶联)高胆红素血症有关。
利托那韦或含有利托那韦的产品	↑atazanavir	不推荐EVOTAZ与利托那韦或含利托那韦联合用药，因为两者对CYP3A的作用相似[见]警告和注意事项]。
丙型肝炎抗病毒药物
sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir	↑voxilaprevir	不建议与EVOTAZ合用。
其他代理
- 1-肾上腺素受体拮抗剂;
alfuzosin	↑alfuzosin	EVOTAZ与alfuzosin合用是禁忌的，因为alfuzosin浓度可能升高，从而导致低血压[见]禁忌症]。
抗酸剂和缓冲药物(请参见H2(受体拮抗剂和质子泵抑制剂见下文)	↓atazanavir	同时使用时，间隔至少2小时。
防心绞痛的:
ranolazine	↑ranolazine	由于可能发生严重和/或危及生命的反应，EVOTAZ与雷诺嗪合用是禁忌的禁忌症]。
那儿:
dronedarone	↑ronedarone	由于潜在的严重和/或危及生命的反应，如心律失常，EVOTAZ与drone . arone合用是禁忌的禁忌症]。
胺碘酮，奎尼丁，利多卡因(全身)。二丙酰胺，氟卡因，美西汀，普罗帕酮	其他抗心律失常药	建议与抗心律失常药物联合用药时进行临床监测。
地高辛	↑地高辛	当EVOTAZ与地高辛合用时，滴定地高辛剂量并监测地高辛浓度。
抗菌剂(大环内酯类或酮内酯类抗生素):
克拉霉素	↑atazanavir ↑cobicistat	考虑替代抗生素。
红霉素	↑克拉霉素
telithromycin	↑红霉素 ↑telithromycin
抗癌药物:
伊立替康	↑伊立替康	由于伊立替康的毒性可能增加，EVOTAZ与伊立替康合用是禁忌的禁忌症]。
(如达沙替尼、尼罗替尼、长春碱、长春新碱)	其他抗癌药物	减少达沙替尼或尼洛替尼的剂量或调整给药间隔可能需要与EVOTAZ共给药。请查阅达沙替尼和尼罗替尼的完整处方信息以获得剂量说明。
		对于长春新碱和长春碱，监测血液或胃肠道副作用。
抗凝血剂:
直接作用口服抗凝剂(DOACs)
apixaban	↑apixaban	由于潜在的出血风险增加，阿哌沙班与EVOTAZ联合给药的剂量建议取决于阿哌沙班的剂量。 参考阿哌沙班处方信息中与强CYP3A4和P-gp抑制剂共同给药的阿哌沙班剂量说明。
rivaroxaban	↑rivaroxaban	不建议EVOTAZ和利伐沙班同时使用，因为这可能导致出血风险增加。
betrixaban 达比加群，依多沙班	↑betrixaban ↑dabigatran ↑edoxaban	由于出血风险可能增加，贝曲沙班、达比加群或依多沙班与P-gp抑制剂(如EVOTAZ)共同给药的剂量建议取决于DOAC适应症和肾功能。参考DOAC处方信息中与P-gp抑制剂共同给药的DOAC剂量说明。
华法令阻凝剂	华法令阻凝剂: 未知的影响	监测EVOTAZ与华法林合用时的国际标准化比值(INR)。
抗惊厥药物:
卡马西平，苯巴比妥，苯妥英	↓atazanavir ↓cobicistat	EVOTAZ与卡马西平、苯巴比妥或苯妥英共同使用是禁忌的，因为可能会失去治疗效果和产生耐药性禁忌症]。
非禁忌症的具有CYP3A诱导作用的抗惊厥药(如埃斯卡巴西平、奥卡西平)	↓atazanavir ↓cobicistat	考虑替代抗惊厥药或抗逆转录病毒治疗，以避免潜在的暴露变化。如果联合给药是必要的，监测缺乏或丧失病毒学反应。
由CYP3A代谢的抗惊厥药(如氯硝西泮)	↑氯硝西泮	临床监测抗惊厥药物建议与EVOTAZ共同给药。
其他抗惊厥药(如拉莫三嗪)	拉莫三嗪:效果未知	监测拉莫三嗪浓度建议与EVOTAZ共同给药。
抗抑郁药:
选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)(如帕罗西汀)	SSRIs:效果未知	当与SSRIs、TCAs或曲唑酮合用时，建议使用最低可行的初始或维持剂量，仔细滴定抗抑郁药的剂量以达到预期效果，并监测抗抑郁反应。
三环抗抑郁药(如阿米替林、去西帕明、丙咪嗪、去甲替林)	↑见面
其他抗抑郁药(如曲唑酮)	↑曲唑酮
抗真菌:
酮康唑、伊曲康唑	↑atazanavir ↑cobicistat ↑酮康唑 ↑伊曲康唑	EVOTAZ与伊曲康唑或酮康唑合用的具体剂量建议尚无。
伏立康唑	未知的影响	除非获益/风险评估证明使用伏立康唑是合理的，否则不建议与伏立康唑合用。
Antigout:
秋水仙碱	↑秋水仙碱	由于可能发生严重和/或危及生命的反应，禁止肾或肝功能损害患者同时使用EVOTAZ和秋水仙碱禁忌症]。 与EVOTAZ一起使用时秋水仙碱的推荐剂量: 治疗痛风耀斑: 1剂0.6 mg(1片)，1小时后0.3 mg(半片)。疗程应重复不早于3天。 预防痛风耀斑:如果原方案为0.6 mg /天两次，方案应调整为0.3 mg /天一次。 如果原方案为0.6 mg /天，方案应调整为0.3 mg /隔天1次。 家族性地中海热的治疗: 每日最大剂量0.6毫克(可按0.3毫克每日两次给药)。
抗:
利福	atazanavir: 作用未知的共存司他: 未知的影响 ↑利福	建议将瑞福汀剂量减少75%(例如，每隔一天150毫克或每周3次)。加强对利法布汀相关不良反应的监测，包括中性粒细胞减少症和葡萄膜炎。
利福平	↓atazanavir ↓cobicistat	由于可能失去治疗效果和产生耐药性，与利福平合用是禁忌的[见]禁忌症]。
抗精神病药:
lurasidone	↑lurasidone	由于可能发生严重和/或危及生命的反应，与鲁拉西酮合用是禁忌的[见]禁忌症]。
号使用	↑哌咪清	由于可能发生严重和/或危及生命的反应(如心律失常)，与吡莫胺合用是禁忌的禁忌症]。
喹硫平	↑喹硫平	服用喹硫平的患者开始使用EVOTAZ考虑替代抗逆转录病毒治疗，以避免喹硫平暴露增加。如果需要联合给药，将喹硫平剂量减少到当前剂量的1/6，并监测喹硫平相关的不良反应。有关不良反应监测的建议，请参考喹硫平处方信息。 服用EVOTAZ的患者开始使用喹硫平:喹硫平的初始剂量和滴定参考喹硫平处方信息。
(如:奋那嗪、利培酮、噻嗪)	↑抗精神病	当与EVOTAZ合用时，可能需要减少由CYP3A或CYP2D6代谢的抗精神病药物的剂量。
Beta-agonist(吸入):
氟替卡松加沙美特罗	↑氟替卡松加沙美特罗	不建议与沙美特罗合用，因为沙美特罗会增加心血管不良反应的风险，包括QT间期延长、心悸和窦性心动过速。
β受体阻断剂:
(如美托洛尔、卡维地洛、替马洛尔)	↔atazanavir ↑β受体阻断剂	当被CYP2D6代谢的β受体阻滞剂与EVOTAZ共同使用时，建议进行临床监测。
钙通道阻滞剂:
(如氨氯地平、地尔硫卓、非洛地平、硝苯地平、维拉帕米)	钙通道阻滞剂	建议与CYP3A代谢的钙通道阻滞剂共同给药时进行临床监测。建议进行心电监护。
皮质类固醇(除皮肤外的所有途径):
例如, 倍他米松 布地奈德 ciclesonide 地塞米松 fluticasone 甲基强的松龙 mometasone 去炎松	↓atazanavir ↓cobicistat ↑糖皮质激素	与口服地塞米松或其他诱导CYP3A的全身性皮质类固醇合用可能导致治疗效果丧失和对阿扎那韦产生耐药性。考虑替代皮质类固醇。 与暴露量因强CYP3A抑制剂而显著增加的皮质类固醇合用可增加库欣综合征和肾上腺抑制的风险。 应考虑替代皮质类固醇，包括倍氯米松、强的松和泼尼松(其PK和/或PD受强CYP3A抑制剂的影响较小，相对于其他研究的类固醇)，特别是长期使用。
内皮素受体拮抗剂:
应用波生坦	↓atazanavir ↓cobicistat 应用波生坦↑	服用EVOTAZ患者开始使用波生坦: 对于已经接受EVOTAZ治疗至少10天的患者，根据个体耐受性，开始服用波生坦62.5 mg，每日一次或每隔一天一次。 服用波生坦的患者启动EVOTAZ: 在使用EVOTAZ前至少36小时停用波生坦。在开始EVOTAZ后至少10天后，根据个人耐受性恢复波生坦62.5 mg，每日一次或每隔一天一次。 从阿扎那韦与利托那韦共给药切换到EVOTAZ: 维持波生坦剂量。
麦角衍生品
二氢麦角胺，麦角胺，甲基麦角碱	麦角衍生物	由于潜在的严重和/或危及生命的事件，如急性麦角毒性，以周围血管痉挛和四肢和其他组织缺血为特征，EVOTAZ与麦角衍生物共同给药是禁忌的[见]禁忌症]。
胃肠蠕动剂
cisapride	↑cisapride	由于潜在的严重和/或危及生命的事件，如急性麦角毒性，以周围血管痉挛和四肢和其他组织缺血为特征，EVOTAZ与麦角衍生物共同给药是禁忌的[见]禁忌症]。
丙型肝炎直接抗病毒药物
elbasvir / grazoprevir	↑grazoprevir	由于ALT升高的风险增加，EVOTAZ与elbasvir/grazoprevir合用是禁忌的禁忌症]。
glecaprevir / pibrentasvir	↑glecaprevir ↑pibrentasvir	由于ALT升高的风险增加，EVOTAZ与glecaprevir/pibrentasvir合用是禁忌的禁忌症]。
草药产品
圣约翰草(贯叶连翘）	↓atazanavir ↓cobicistat	含有圣约翰草和EVOTAZ的产品是禁忌的，因为可能会失去治疗效果和产生耐药性禁忌症]。
H2受体拮抗剂(H2类风湿性关节炎):
(例如,法莫替丁)	↓atazanavir	EVOTAZ与替诺福韦DF和H联合给药2有治疗经验的患者不建议使用RA。 EVOTAZ可同时使用，也可在H2类风湿性关节炎。H的剂量2RA的剂量不应超过法莫替丁，治疗初期患者每日40毫克2次，有治疗经验的患者每日20毫克2次。
Lipid-modifying代理: 其他脂质调节剂: lomitapide	↑lomitapide	由于转氨酶水平和肝毒性显著增加的潜在风险，与洛米他胺合用是禁忌的禁忌症]。
HMG-CoA还原酶抑制剂 洛伐他汀 辛伐他汀	↑洛伐他汀 ↑辛伐他汀	与洛伐他汀或辛伐他汀合用是禁忌的，因为可能会发生严重的反应，如肌病，包括横纹肌溶解禁忌症]。
其他HMG-CoA还原酶抑制剂:
阿托伐他汀，氟伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀	↑β-	不建议EVOTAZ与阿托伐他汀合用。 对于不与EVOTAZ禁忌的HMG-CoA还原酶抑制剂，从最低推荐剂量开始，并在监测安全性(例如肌病)的同时滴定。瑞舒伐他汀的推荐剂量如下。 瑞舒伐他汀剂量不应超过10mg /天。
激素避孕:
屈/乙炔雌二醇	↑,屈	由于可能发生与屈螺酮相关的高钾血症，禁止与含屈螺酮的产品同时给药[见]禁忌症]。
(例如,孕酮/雌激素)	黄体酮和雌激素:作用未知	没有数据可以对EVOTAZ与口服或其他激素避孕药的联合使用提出建议。应考虑其他非激素避孕方式。
免疫抑制剂:
(如环孢素、依维莫司、西罗莫司、他克莫司)	↑免疫抑制剂	当与EVOTAZ共给药时，建议对这些免疫抑制剂进行治疗性浓度监测。
麻醉止痛剂:
治疗阿片类药物依赖:	丁丙诺啡或丁丙诺啡/纳洛酮:作用未知美沙酮:作用未知	服用EVOTAZ患者开始使用丁丙诺啡、丁丙诺啡/纳洛酮或美沙酮: 仔细滴定丁丙诺啡、丁丙诺啡/纳洛酮或美沙酮的剂量至所需效果;使用最低可行的初始剂量或维持剂量。
丁丙诺啡，纳洛酮，美沙酮		服用丁丙诺啡、丁丙诺啡/纳洛酮或美沙酮的患者启动EVOTAZ: 可能需要调整丁丙诺啡、丁丙诺啡/纳洛酮或美沙酮的剂量。监测临床体征和症状。
芬太尼	↑芬太尼	当EVOTAZ与芬太尼合用时，建议仔细监测芬太尼的治疗和不良反应(包括可能致命的呼吸抑制)。
曲马多	↑曲马多	当EVOTAZ与曲马多合用时，可能需要减少曲马多的剂量。
磷酸二酯酶-5抑制剂:	^ PDE-5抑制剂	PDE-5抑制剂在肺动脉高压(PAH)中的应用
阿那非，西地那非，他达拉非，伐地那非		由于潜在的与西地那非相关的不良事件(包括视力障碍、低血压、阴茎勃起和晕厥)，EVOTAZ与西地那非合用是禁忌的[见]禁忌症]。 他达拉非他达拉非与EVOTAZ合用时，建议进行以下剂量调整: 服用EVOTAZ的患者开始使用他达拉非: 对于接受EVOTAZ治疗至少一周的患者，起始剂量为他达拉非20mg，每日一次。根据个人耐受性增加到每天一次40毫克。 他达拉非患者启动EVOTAZ: 在开始EVOTAZ时避免使用他达拉非。在开始EVOTAZ前至少24小时停用他达拉非。在开始EVOTAZ后至少一周，恢复他达拉非20mg，每日一次。根据个人耐受性增加到每天一次40毫克。 从阿扎那韦与利托那韦合用到EVOTAZ的患者: 维持他达拉非的剂量。 PDE-5抑制剂治疗勃起功能障碍:Avanafil不推荐使用，因为阿那非的安全有效剂量尚未确定。 西地那非减少剂量至每48小时25mg，并加强对不良反应的监测。 他达拉非减少剂量至每72小时10mg，并加强不良反应监测。 伐地那非减少剂量至每72小时不超过2.5 mg，同时加强对不良反应的监测。
质子泵抑制剂(PPI)
(例如,奥美拉唑)	↓atazanavir	在未接受治疗的患者中，在施用PPI后至少12小时施用EVOTAZ。PPI的剂量不应超过与奥美拉唑每日20mg相当的剂量。 在治疗经验丰富的患者中，不推荐EVOTAZ与PPI联合用药。
镇静剂和催眠药:
苯二氮卓类药物咪达唑仑(口服)三唑仑	↑咪达唑仑 ↑三唑仑	由于可能出现严重和/或危及生命的事件，如镇静时间延长或增加或呼吸抑制，三唑仑或口服咪达唑仑是禁忌的。三唑安定和口服咪达唑安定被CYP3A4广泛代谢禁忌症]。
其他的苯二氮卓类
clorazepate	↑镇静剂或安眠药	静脉注射咪达唑仑:在呼吸抑制和/或长时间镇静的情况下，应在确保密切临床监测和适当医疗管理的环境中共同给药。 应考虑减少咪达唑仑的剂量，特别是在使用咪达唑仑超过一剂的情况下。
安定
艾司唑仑
安眠药
静脉注射咪达唑仑
其他镇静剂或安眠药 丁螺环酮,唑吡坦		对于CYP3A代谢的其他镇静/催眠药物，可能需要减少剂量并建议进行临床监测。
一个相互作用的大小见临床药理学表7。 b↑=增加，↓=减少，↔=无变化。

没有观察到或预测到与EVOTAZ成分相互作用的药物

根据已知的代谢谱，EVOTAZ和对乙酰氨基酚、阿替洛尔、氨苯砜、氟康唑、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑或阿奇霉素[见]临床药理学，表7]。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

心传导异常

阿扎那韦延长了肝细胞的PR间隔心电图在一些病人中。在健康志愿者和病人中房室(AV)传导无症状的通常仅限于一级房室传导阻滞。有二度房室传导阻滞和其他传导异常的报道不良反应和过量]。在包括心电图在内的阿扎那韦临床试验中，6%的阿扎那韦治疗患者(n=920)和5%的阿扎那韦与利托那韦联合治疗的患者(n=118)观察到无症状的一级房室传导阻滞。由于既往存在传导系统疾病(如明显的一级房室传导阻滞或二度或三度房室传导阻滞)患者的临床经验有限，考虑心电图对这些患者进行监测[见]临床药理学]。

严重皮肤反应

的情况下史蒂文斯—约翰逊综合征，多形性红斑以及有毒的皮肤疹，包括药物皮疹，嗜酸性粒细胞和全身症状(DRESS)综合征，在接受阿扎那韦的患者中有报道[见]禁忌症和不良反应]。如果出现严重皮疹，应停用EVOTAZ。

在阿扎那韦临床试验中也有轻度至中度黄斑丘疹皮肤爆发的报道。这些反应发生的中位时间为7.3周，中位持续时间为1.4周，通常不会导致停药。

对血清肌酐的影响

可比司他降低估计肌酐清除率由于抑制小管分泌肌酐而不影响实际

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

心传导异常

阿扎那韦延长部分患者心电图PR间期。在健康受试者和接受阿扎那韦治疗的HIV-1感染受试者中，房室传导异常无症状，通常限于一级房室传导阻滞。有二度房室传导阻滞和其他传导异常的报道不良反应和过量]。在包括心电图在内的HIV-1感染患者的阿扎那韦临床试验中，6%的阿扎那韦治疗组(n=920)和5%的阿扎那韦与利托那韦联合治疗组(n=118)观察到无症状的一级房室传导阻滞。由于对既往存在传导系统疾病(如明显的一级房室传导阻滞或二级或三级房室传导阻滞)患者的临床经验有限，应考虑对这些患者进行心电图监测[见]临床药理学]。

严重皮肤反应

史蒂文斯-约翰逊综合征的病例，红斑在接受阿扎那韦治疗的患者中，有多种形式和毒性皮肤疹，包括药物皮疹、嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)综合征的报道[见]禁忌症和不良反应]。如果出现严重皮疹，应停用EVOTAZ。

在阿扎那韦临床试验中也有轻度至中度黄斑丘疹皮肤爆发的报道。这些反应发生的中位时间为7.3周，中位持续时间为1.4周，通常不会导致停药。

对血清肌酐的影响

由于抑制小管肌酐分泌，可降低估计的肌酐清除率，而不影响实际肾脏肾小球函数。在解释服用EVOTAZ的患者估计肌酐清除率的变化时，应考虑到这一影响，特别是在有疾病或接受药物需要监测估计肌酐清除率的患者中。

在开始EVOTAZ治疗之前，评估估计的肌酐清除率[见]剂量和给药方法]。对于使用可比司他治疗的肾功能损害患者需要调整剂量的药物，尚无剂量建议[见]不良反应，药物的相互作用,临床药理学]。肾功能损害患者可考虑不需要调整剂量的替代药物。

尽管可比司他可引起血清肌酐适度升高和估计肌酐清除率适度下降而不影响肾小球功能，但确认血清肌酐较基线升高超过0.4 mg/dL的患者应密切监测肾脏安全。

与替诺福韦联合使用时新发或加重肾功能损害

肾损害，包括病例急性肾衰竭和范可尼综合征，有报道称当使用共存司他时抗逆转录病毒含有替诺福韦DF的方案。因此，对于估计肌酐清除率低于70 mL/min的患者，不建议同时给药EVOTAZ和替诺福韦DF剂量和给药方法]。

• 当EVOTAZ与替诺福韦DF联合使用时，记录基线的尿糖和尿蛋白，并在治疗期间进行常规监测估计的肌酐清除率、尿糖和尿蛋白。
• 测量血清磷有肾损害或有肾损害危险的患者。
• EVOTAZ和替诺福韦DF联合使用或近期使用a对肾脏有害处的不建议使用Agent。

在一项为期144周的临床试验中(N=692)， 10名(2.9%)阿扎那韦与可比司他和替诺福韦DF共给药的受试者和11名(3.2%)阿扎那韦与利托那韦和替诺福韦DF共给药的受试者由于肾脏不良事件而停用研究药物。共比司他组10名受试者中有7名(总体2.0%)的实验室结果与近端肾小管病变导致研究药物停药，而利托那韦组11名受试者中有7名(总体2.0%)停药。在cobicistat组中，有一名受试者在基线时存在肾功能损害(例如，估计肌酐清除率低于70 mL/min)。在这7名接受cobicistat治疗的受试者中，有证据表明近端小管病变得到改善，但在停用cobicistat与阿扎那韦和替诺福韦联合用药后，并没有完全消除。没有受试者需要肾脏替代治疗。

慢性肾脏疾病

在上市后监测期间，已有阿扎那韦联合或不联合利托那韦治疗的HIV-1感染患者发生慢性肾脏疾病的报道。报告包括活检证实的肉芽肿病例间质性肾炎与阿扎那韦药物晶体在肾脏中的沉积有关薄壁组织。对于肾脏疾病高风险或既往存在肾脏疾病的患者，考虑EVOTAZ的替代方案。肾实验室检查(包括血清肌酐，估计肌酐清除率，和验尿与微观所有患者在开始EVOTAZ治疗前应进行检查，并在EVOTAZ治疗期间继续进行检查。建议在服用EVOTAZ时确认肾脏实验室异常的患者进行专家咨询。进行性肾病患者可考虑停用EVOTAZ剂量和给药方法和不良反应]。

肾结石和胆石症

的情况下肾结石和/或胆石病在接受阿扎那韦治疗的HIV-1感染患者的上市后监测中有报道。一些患者需要住院接受额外治疗，一些患者出现并发症。由于这些事件是在临床实践中自愿报告的，因此无法估计其频率。如果出现肾结石和/或胆石症的体征或症状，可考虑暂时中断或停止治疗[见]不良反应]。

肝毒性

有潜在疾病的患者乙型肝炎或丙型病毒感染或转氨酶显著升高可能会增加转氨酶进一步升高或肝功能失代偿的风险。在这些患者中，应在开始EVOTAZ治疗之前和治疗期间进行肝脏实验室检查剂量和给药方法和特定人群使用]。

药物相互作用导致严重不良反应或病毒学反应丧失的风险

在接受CYP3A代谢药物的患者中开始使用EVOTAZ(一种CYP3A抑制剂)，或在已经接受EVOTAZ的患者中开始使用CYP3A代谢药物，可能会增加CYP3A代谢药物的血浆浓度。

开始使用抑制或诱导CYP3A的药物可能分别增加或降低EVOTAZ的浓度。

EVOTAZ浓度升高可能导致:

• 临床显著的不良反应，可能导致严重的、危及生命的或致命的事件。
• 高剂量EVOTAZ的临床显著不良反应。

EVOTAZ浓度降低可能导致:

• 失去EVOTAZ的治疗效果，并可能产生耐药性。

预防或管理这些可能的和已知的重大药物相互作用的步骤见表5，包括剂量建议药物的相互作用]。在EVOTAZ治疗前和治疗期间考虑药物相互作用的可能性;审查EVOTAZ治疗期间的伴随药物;并监测伴随用药的不良反应[见]禁忌症和药物的相互作用]。

当与其他药物一起使用时，EVOTAZ可能会导致不同于阿扎那韦与利托那韦合用时观察到或预期的药物相互作用。复杂或未知的药物相互作用机制排除了将阿扎那韦与利托那韦共给药的药物相互作用推断为某些EVOTAZ相互作用[见]药物的相互作用和临床药理学]。

不推荐使用抗逆转录病毒药物

EVOTAZ不建议与其他需要抑制CYP3A才能达到充分暴露的抗逆转录病毒药物(例如，其他HIV)联合使用蛋白酶因为这类联合用药的推荐剂量尚未确定，同时给药可能导致抗逆转录病毒药物的血浆浓度降低，导致治疗效果丧失和耐药性的产生。

EVOTAZ不建议与利托那韦或含有利托那韦的产品联合使用，因为共存司他和利托那韦对CYP3A的作用相似。

看到药物的相互作用关于与其他抗逆转录病毒药物一起使用的其他建议。

高胆红素血

大多数服用阿扎那韦的患者经历间接(非偶联)胆红素无症状升高，这与抑制UDP-glucuronosyltransferase(UGT)。这高胆红素血停服阿扎那韦后可逆。肝转氨酶升高发生与高胆红素血症应评估其他病因。对于总胆红素持续升高超过正常上限(ULN) 5倍的患者，尚无长期安全性数据。替代抗逆转录病毒疗法可以考虑到EVOTAZ黄疸或巩膜的黄疸胆红素升高引起患者的美容问题不良反应]。

免疫重建综合征

有报道称，在接受包括阿扎那韦(EVOTAZ的一种成分)在内的抗逆转录病毒联合治疗的患者中出现了免疫重建综合征。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，患者的免疫系统反应可能会发展成炎症反应懒散的，懒散的剩余机会性感染(如鸟型分支杆菌感染,巨细胞病毒，耶氏肺孢子菌肺炎,或肺结核)，这可能需要进一步的评估和治疗。

自身免疫性疾病(如格雷夫斯病)，多肌炎，吉兰-巴罗综合征，和自身免疫性肝炎)也据报道发生在免疫重建的背景下;然而，发病时间变化较大，可在开始治疗数月后发病。

糖尿病和高血糖

最近诊断为糖尿病既存的恶化糖尿病相关知识,高血糖在接受蛋白酶抑制剂治疗的HIV-1感染患者的上市后监测中有报道。有些病人需要起始或剂量调整胰岛素或口头血糖过低的治疗这些事件的药剂。在某些情况下，糖尿病酮症酸中毒发生。在那些停止蛋白酶抑制剂治疗的患者中，高血糖在一些病例中持续存在。由于这些事件是在临床实践中自愿报告的，因此无法估计频率，蛋白酶抑制剂治疗与这些事件之间的因果关系尚未建立。

脂肪重新分配

身体脂肪的再分配/积累，包括中央脂肪肥胖、颈背脂肪增大(水牛驼峰),外围浪费、面部消瘦、隆胸和“cushingoid在接受抗逆转录病毒治疗的患者中观察到“外观”。这些事件的机制和长期后果目前尚不清楚。因果关系尚未建立。

血友病

有报告称出血增加，包括自发性皮肤血肿和关节积血，在患有血友病A型和B型用蛋白酶抑制剂治疗。在一些患者中血因子给出了。在超过一半的报告病例中，继续或重新引入蛋白酶抑制剂治疗。蛋白酶抑制剂治疗与这些事件之间的因果关系尚未确定。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息)。

使用说明

建议患者每天随食物服用EVOTAZ，并且EVOTAZ必须始终与其他抗逆转录病毒药物联合使用。告知患者避免遗漏剂量，因为这可能导致耐药性的发展，并且在未咨询医疗保健提供者的情况下不要停止治疗。建议患者如果漏服一剂EVOTAZ，应尽快服用，然后恢复正常用药;然而，如果跳过一次剂量，病人不应该再加倍下一次剂量剂量和给药方法]。

药物的相互作用

EVOTAZ可能与许多药物相互作用;因此，告知患者可能与EVOTAZ发生严重的药物相互作用，并且一些药物是EVOTAZ的禁忌症，其他药物需要调整剂量。建议患者向其医疗保健提供者报告使用任何其他处方、非处方药物或草药产品，特别是圣约翰草。

指导接受激素避孕药的患者在EVOTAZ治疗期间使用额外或替代的非激素避孕措施，因为没有数据可以建议使用激素避孕药和阿扎那韦与cobicistat合用[见]禁忌症，警告和注意事项和药物的相互作用]。

心传导异常

告知患者EVOTAZ可能会引起心电图变化(如PR延长)。如果患者出现头晕或头晕等症状，建议他们咨询医疗保健提供者头晕(见警告和注意事项]。

严重皮肤反应

告知患者使用阿扎那韦后出现无其他症状的轻度皮疹。这些皮疹在两周内不需要改变治疗方法就会消失。然而，请告知患者使用阿扎那韦有严重皮肤反应(如史蒂文斯-约翰逊综合征、多形性红斑和中毒性皮肤疹)的报告。如果出现严重皮肤反应或过敏反应的体征或症状(包括但不限于严重皮疹或皮疹伴发烧)，建议患者立即就医不适肌肉或关节疼痛、水泡、口腔病变、结膜炎(或面部水肿)[参见警告和注意事项]。

慢性肾脏疾病

告知患者EVOTAZ治疗可能导致慢性肾脏疾病的发展，并在服用EVOTAZ时保持足够的水合作用[见]警告和注意事项]。

肾结石和胆石症

告知患者肾结石和/或胆结石有阿扎那韦使用的报道。有些肾结石和/或胆结石患者需要住院接受额外治疗，有些患者还出现了并发症[见]警告和注意事项]。

高胆红素血

告知患者，在接受阿扎那韦(EVOTAZ的一种成分)治疗的患者中，间接胆红素出现无症状升高。告诉患者这可能伴随着皮肤发黄或眼白，如果他们有美容方面的顾虑，可以考虑替代抗逆转录病毒疗法[见]警告和注意事项]。

免疫重建综合征

建议患者在出现任何感染症状时立即告知医护人员，例如某些晚期HIV-1感染患者(艾滋病)，以前感染的炎症体征和症状可能在开始抗hiv -1治疗后不久出现[见]警告和注意事项]。

脂肪重新分配

告知患者，接受包括蛋白酶抑制剂在内的抗逆转录病毒治疗的患者可能会出现体脂肪的重新分配或堆积，目前尚不清楚这些情况的原因和长期健康影响[见]警告和注意事项]。

怀孕期间不建议使用

告知患者在怀孕期间不建议使用EVOTAZ，如果在服用EVOTAZ期间怀孕，请告知其医疗保健提供者特定人群使用]。

怀孕注册表

告知患者有妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于EVOTAZ的孕妇的胎儿结局[见]特定人群使用]。

泌乳

建议感染HIV-1的人不要母乳喂养，因为HIV-1可以通过母乳传染给婴儿。Atazanavir是EVOTAZ的一种成分，它也可以通过母乳传递给婴儿，目前还不知道它是否会对婴儿有害特定人群使用]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

Atazanavir

阿扎那韦对小鼠和大鼠进行了为期两年的长期致癌性研究。在小鼠研究中，雌性小鼠肝细胞腺瘤在360mg /kg/天的剂量下呈药物相关增加。女性(120 mg/kg/天)和男性(80 mg/kg/天)在NOAEL下的全身药物暴露(AUC)是临床剂量(300 mg/天阿扎那韦与100 mg/天利托那韦共给药，非妊娠患者)的2.8倍和2.9倍。在大鼠研究中，当剂量高达1200mg /kg/天时，未观察到与药物相关的肿瘤发生率增加，其auc是人类临床剂量的1.1倍(雄性)或3.9倍(雌性)。

Cobicistat

在一项针对小鼠的长期致癌性研究中，在剂量高达50和100 mg/kg/天(分别为雄性和雌性)时，未观察到与药物相关的肿瘤发生率增加。这些剂量下的可比司他暴露量分别约为每日治疗剂量下人体全身暴露量的7倍(男性)和16倍(女性)。在一项长期的大鼠抗比司他致癌性研究中，滤泡细胞腺瘤和/或癌的发生率增加甲状腺雄性在25和50毫克/公斤/天的剂量下，雌性在30毫克/公斤/天的剂量下观察到。滤泡细胞的发现被认为是大鼠特异性的，继发于肝微粒体酶诱导和甲状腺激素不平衡，与人类无关。在大鼠致癌性研究中测试的最高剂量下，全身暴露量约为治疗日剂量下人体全身暴露量的2倍。

诱变

Atazanavir

阿扎那韦在一项检测中呈阳性在体外在没有和存在代谢激活的情况下，使用原代人淋巴细胞进行致裂性试验。阿扎那韦的检测呈阴性在体外Ames逆突变试验;在活的有机体内微核和DNA修复在老鼠身上做实验在活的有机体内大鼠DNA损伤试验十二指肠(彗星试验)。

Cobicistat

在反突变细菌试验中，可比司他没有基因毒性(艾姆斯测试),鼠标淋巴瘤或大鼠微核试验。

生育能力受损

Atazanavir

在全身药物暴露水平(AUC)为人类临床剂量的0.9倍(雄性大鼠)或2.3倍(雌性大鼠)时(300 mg/天阿扎那韦与100 mg/天利托那韦共给药)，未观察到对交配、生育或早期胚胎发育的显著影响。

Cobicistat

Cobicistat对雄性或雌性大鼠的生育能力没有影响，每日暴露量(AUC)约为每日推荐剂量150毫克时人类暴露量的3倍。从出生前开始每天接触的大鼠的后代生育能力正常(在子宫内)通过性成熟在每日暴露(AUC)大致类似的人类暴露在推荐的150mg每日剂量。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于EVOTAZ的个体的妊娠结局。鼓励医疗保健提供者通过拨打抗逆转录病毒妊娠登记处(APR) 1-800-258-4263对患者进行登记。

风险概述

EVOTAZ不建议在怀孕期间使用，也不应在怀孕的个体中开始使用剂量和给药方法];建议在EVOTAZ治疗期间怀孕的个体使用替代方案。在接受复方比司他的孕妇中进行的研究的药代动力学数据显示，在妊娠中期和晚期，复方比司他的暴露量显著降低，因此复方比司他的暴露量也显著降低。有关其他信息，请参阅cobicistat的完整处方信息。阿扎那韦和cobicistat在有限数量的孕妇中的药代动力学数据显示，抗逆转录病毒成分阿扎那韦的低剂量暴露有类似的趋势。

未来的来自APR的妊娠数据不足以充分评估出生缺陷的风险流产。对怀孕期间阿扎那韦的使用进行了有限数量的评估。来自APR的现有数据显示，与美国亚特兰大大都会参考人群中2.7%的主要出生缺陷背景率相比，阿扎那韦的总体主要出生缺陷风险没有增加先天性缺陷计划(MACDP)(参见数据)。流产率未在apr中报道。在美国一般人群中，临床确认妊娠的流产率估计为15 - 20%。

在动物生殖研究中，未观察到妊娠大鼠和家兔口服EVOTAZ成分(阿扎那韦或共比司他)后出现不良发育结局的证据(见数据)。在大鼠和兔的器官发生过程中，阿扎那韦暴露量(AUC)与人类临床剂量(300 mg/天阿扎那韦与100 mg/天利托那韦一起增加)相似，而在最大推荐人体剂量(MRHD)为150 mg时，暴露量高达人类暴露量的1.4倍(大鼠)和3.3倍(兔)(见数据)。

临床考虑

EVOTAZ不建议在怀孕期间使用，也不应在孕妇中开始使用。对于在EVOTAZ治疗期间怀孕的个体，建议采用替代方案风险概述)。

产妇不良反应

Atazanavir

的报道乳酸酸中毒在使用阿扎那韦与核苷类似物联合使用的孕妇中，会出现综合征(有时是致命的)和症状性高乳酸血症，这与乳酸的风险增加有关酸中毒并发症状

高胆红素血症经常发生在服用阿扎那韦的患者中，包括孕妇。妊娠期使用阿扎那韦，请参考阿扎那韦的处方信息。

胎儿/新生儿不良反应

Atazanavir

婴儿暴露于阿扎那韦在子宫内在生命的最初几天可能发展成严重的高胆红素血症。

数据

人类的数据

Atazanavir

APR已收到怀孕期间暴露于含阿扎那病毒方案后活产的前瞻性报告，包括1361例妊娠早期暴露和737例妊娠中期/晚期暴露。1361例妊娠早期暴露于含阿扎那韦方案的活产婴儿中有30例(2.2%，95% CI: 1.5%至3.1%)出现出生缺陷，737例妊娠中期/晚期暴露于含阿扎那韦方案的活产婴儿中有17例(2.3%，95% CI: 1.3%至3.7%)出现出生缺陷。与背景相比，阿扎那韦的总体出生缺陷率没有增加出生缺陷在美国MACDP参考人口中的比率为2.7%。

Cobicistat

美国儿科研究中心已收到怀孕期间暴露于含可比司他的方案后活产的前瞻性报告，包括347例妊娠早期暴露和79例妊娠中期/晚期暴露。妊娠早期暴露于含可比司他方案的347例活产婴儿中有13例(3.7%，95% CI: 2.0%至6.3%)发生出生缺陷，妊娠中期/晚期暴露于含可比司他方案的79例活产婴儿中有1例(1.3%，95% CI: 0.0%至6.9%)发生出生缺陷。在美国参考人群的孕妇中，出生缺陷的背景率为2.7%。在美国MACDP参考人群中，与背景出生缺陷率2.7%相比，cobicistat的总体出生缺陷率没有增加。APR的方法学局限性包括使用MACDP作为外部比较组。使用外部比较器的局限性包括方法和人群的差异，以及由于潜在疾病造成的混淆。

动物的数据

Atazanavir

在器官发生期间(妊娠第6至15天和第7至19天)，阿扎那韦分别口服妊娠大鼠(0、200、600和1920 mg/kg/天)和家兔(0、4、15和60 mg/kg/天)。阿扎那韦在MRHD暴露量(AUC)约为大鼠(AUC)的1.2倍和人暴露量(兔)的0.7倍时进行的胚胎-胎儿毒性研究未观察到显著的毒理学效应。在一项大鼠产前和产后发育研究中，从妊娠第6天至出生后第20天，阿扎那韦以0、50、220和1000 mg/kg/天的剂量口服。在母体毒性剂量(1000 mg/kg/天)下，阿扎那韦暴露(AUC)导致动物后代体重减轻或体重增加抑制，其AUC约为MRHD下人类暴露的1.3倍。

Cobicistat

在妊娠第6 ~ 17天口服Cobicistat，剂量分别为0、25、50、125 mg/kg/天。母体毒性在125mg /kg/天时被注意到，并且与产后的增加有关植入胎儿体重减少。当剂量高达125 mg/kg/天时，未发现畸形。孕妇50 mg/kg/天的全身暴露量(AUC)是MRHD人体暴露量的1.4倍。在怀孕的家兔中，在妊娠第7天至第20天以0、20、50和100 mg/kg/天的剂量口服可比司他。在最高剂量为100 mg/kg/天时，未观察到对母体或胚胎/胎儿的影响。100 mg/kg/天的全身暴露量(AUC)是MRHD暴露量的3.3倍。

在一项大鼠产前和产后发育研究中，从妊娠第6天至出生第20、21或22天，以0、10、30和75 mg/kg的剂量口服可比司他。在75 mg/kg/天的剂量下，没有注意到母体和发育毒性。该剂量下的全身暴露(AUC)比MRHD暴露低0.9倍。

泌乳

风险概述

的疾病控制和预防中心建议感染艾滋病毒-1的母亲不要母乳喂养婴儿，以避免产后传播艾滋病毒-1的风险。

目前还没有关于EVOTAZ对母乳喂养婴儿或产奶量影响的信息。

在人乳中发现了阿扎那韦。没有关于阿扎那韦对牛奶产量影响的数据。可比司他存在于鼠奶中(见数据)。目前还没有关于人乳中存在共存司他的信息，也没有关于其对母乳喂养婴儿的影响，或对产奶量的影响的信息。由于潜在的(1)HIV-1传播(在HIV-1阴性的婴儿中)，(2)产生病毒耐药性(在HIV-1阳性的婴儿中)以及(3)母乳喂养婴儿的不良反应，指导HIV-1感染的个体不要母乳喂养。

数据

动物的数据

Cobicistat:在产前以及产后发育毒理学以75 mg/kg/天的剂量给药，在哺乳期第10天给药后2小时测得平均可比司他乳血浆比高达1.9。

生殖潜能的女性和男性

避孕

EVOTAZ的成分阿扎那韦和柯比司他与某些口服避孕药相互作用[见]禁忌症和药物的相互作用]。应考虑使用非激素避孕方法。

儿童使用

通过对EVOTAZ成分的研究，EVOTAZ治疗体重至少35 kg的儿童HIV-1感染的安全性和有效性得到了证实。EVOTAZ用于这一适应症的证据来自充分和良好对照的成人研究，以及来自一项研究的药代动力学、安全性和病毒学数据开放性试验EVOTAZ成分(研究GS-US-216-0128)在12岁及以上感染HIV-1的儿科受试者中的应用。这些受试者在48周内的安全性与未接受抗逆转录病毒治疗的成年人相似不良反应，临床药理学,临床研究]。

EVOTAZ在体重小于35公斤的儿童人群中的安全性和有效性尚未确定。Atazanavir是EVOTAZ的一种成分，不推荐用于3个月以下的儿科患者，因为有风险核黄疽。

老年使用

使用EVOTAZ成分的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。一般来说，在老年患者中，EVOTAZ的管理和监测应采取适当的谨慎态度，反映出肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高[见]临床药理学]。

肾功能损害

EVOTAZ不推荐用于有治疗经验的HIV-1感染患者终末期肾病管理与血液透析(见剂量和给药方法，警告和注意事项,临床药理学]。

肝损伤

EVOTAZ不推荐用于任何程度的肝功能损害患者剂量和给药方法，警告和注意事项,临床药理学]。

肾小球功能。在解释服用EVOTAZ的患者估计肌酐清除率的变化时，应考虑到这一影响，特别是在有疾病或接受药物需要监测估计肌酐清除率的患者中。

在开始EVOTAZ治疗之前，评估估计的肌酐清除率[见]剂量和给药方法]。对于使用可比司他治疗的肾功能损害患者需要调整剂量的药物，尚无剂量建议[见]不良反应，药物的相互作用,临床药理学]。肾功能损害患者可考虑不需要调整剂量的替代药物。

尽管可比司他可引起血清肌酐适度升高和估计肌酐清除率适度下降而不影响肾小球功能，但确认血清肌酐较基线升高超过0.4 mg/dL的患者应密切监测肾脏安全。

与替诺福韦联合使用时新发或加重肾功能损害

当在含有替诺福韦DF的抗逆转录病毒治疗方案中使用可比司他时，有肾损害的报道，包括急性肾衰竭和范可尼综合征的病例。因此，对于估计肌酐清除率低于70 mL/min的患者，不建议同时给药EVOTAZ和替诺福韦DF剂量和给药方法]。

• 当EVOTAZ与替诺福韦DF联合使用时，记录基线的尿糖和尿蛋白，并在治疗期间进行常规监测估计的肌酐清除率、尿糖和尿蛋白。
• 测定有肾损害或有肾损害危险的患者血清磷。
• 不建议EVOTAZ和替诺福韦DF联合使用或近期使用肾毒性药物。

在一项为期144周的临床试验中(N=692)， 10名(2.9%)阿扎那韦与可比司他和替诺福韦DF共给药的受试者和11名(3.2%)阿扎那韦与利托那韦和替诺福韦DF共给药的受试者由于肾脏不良事件而停用研究药物。cobicistat组10名受试者中有7名(总体2.0%)的实验室检查结果与近端肾小管病变一致，导致停药，而利托那韦组11名受试者中有7名(总体2.0%)停药。在cobicistat组中，有一名受试者在基线时存在肾功能损害(例如，估计肌酐清除率低于70 mL/min)。在这7名接受cobicistat治疗的受试者中，有证据表明近端小管病变得到改善，但在停用cobicistat与阿扎那韦和替诺福韦联合用药后，并没有完全消除。没有受试者需要肾脏替代治疗。

慢性肾脏疾病

在上市后监测期间，阿扎那韦联合或不联合利托那韦治疗的hiv感染患者中有慢性肾脏疾病的报道。报告包括活检证实的肉芽肿性间质性肾炎与阿扎那韦药物晶体沉积在肾实质有关。对于肾脏疾病高风险或既往存在肾脏疾病的患者，考虑EVOTAZ的替代方案。所有患者在开始EVOTAZ治疗前应进行肾脏实验室检查(包括血清肌酐、估计肌酐清除率和镜检尿液分析)，并在EVOTAZ治疗期间继续进行。建议在服用EVOTAZ时确认肾脏实验室异常的患者进行专家咨询。进行性肾病患者可考虑停用EVOTAZ剂量和给药方法和不良反应]。

肾结石和胆石症

在接受阿扎那韦治疗的hiv感染患者的上市后监测期间，有肾结石和/或胆石症的病例报告。一些患者需要住院接受额外治疗，一些患者出现并发症。由于这些事件是在临床实践中自愿报告的，因此无法估计其频率。如果出现肾结石和/或胆石症的体征或症状，可考虑暂时中断或停止治疗[见]不良反应]。

肝毒性

有潜在疾病的患者肝炎乙型或丙型病毒感染或转氨酶明显升高可能会增加转氨酶进一步升高或肝脏失代偿的风险。在这些患者中，应在开始EVOTAZ治疗之前和治疗期间进行肝脏实验室检查剂量和给药方法和特定人群使用]。

药物相互作用导致严重不良反应或病毒学反应丧失的风险

在接受CYP3A代谢药物的患者中开始使用EVOTAZ(一种CYP3A抑制剂)，或在已经接受EVOTAZ的患者中开始使用CYP3A代谢药物，可能会增加CYP3A代谢药物的血浆浓度。

开始使用抑制或诱导CYP3A的药物可能分别增加或降低EVOTAZ的浓度。

EVOTAZ浓度升高可能导致:

• 临床显著的不良反应，可能导致严重的、危及生命的或致命的事件。
• 高剂量EVOTAZ的临床显著不良反应。

EVOTAZ浓度降低可能导致:

• 失去EVOTAZ的治疗效果，并可能产生耐药性。

预防或管理这些可能的和已知的重大药物相互作用的步骤见表5，包括剂量建议药物的相互作用]。在EVOTAZ治疗前和治疗期间考虑药物相互作用的可能性;审查EVOTAZ治疗期间的伴随药物;并监测伴随用药的不良反应[见]禁忌症和药物的相互作用]。

当与其他药物一起使用时，EVOTAZ可能会导致不同于阿扎那韦与利托那韦合用时观察到或预期的药物相互作用。复杂或未知的药物相互作用机制排除了将阿扎那韦与利托那韦共给药的药物相互作用推断为某些EVOTAZ相互作用[见]药物的相互作用,临床药理学]。

不推荐使用抗逆转录病毒药物

EVOTAZ不建议与其他需要抑制CYP3A才能达到充分暴露的抗逆转录病毒药物(例如，其他HIV蛋白酶抑制剂或elvitegravir)联合使用，因为此类联合使用的推荐剂量尚未确定，而且共给药可能导致抗逆转录病毒药物的血浆浓度降低，导致治疗效果丧失和耐药性的产生。

EVOTAZ不建议与利托那韦或含有利托那韦的产品联合使用，因为共存司他和利托那韦对CYP3A的作用相似。

看到药物的相互作用关于与其他抗逆转录病毒药物一起使用的其他建议。

高胆红素血

大多数服用阿扎那韦的患者经历与抑制udp -葡萄糖醛基转移酶(UGT)相关的间接(非偶联)胆红素无症状升高。这种高胆红素血症在停用阿扎那韦后是可逆的。肝转氨酶升高发生与高胆红素血症应评估其他病因。对于总胆红素持续升高超过正常上限(ULN) 5倍的患者，尚无长期安全性数据。如果伴有胆红素升高的黄疸或巩膜黄疸患者有美容方面的顾虑，可考虑使用EVOTAZ的替代抗逆转录病毒疗法不良反应]。

免疫重建综合征

有报道称，在接受包括阿扎那韦(EVOTAZ的一种成分)在内的抗逆转录病毒联合治疗的患者中出现了免疫重建综合征。在抗逆转录病毒联合治疗的初始阶段，免疫系统有反应的患者可能会对惰性感染或残留的机会性感染(如鸟型分支杆菌巨细胞病毒感染,耶氏肺孢子菌肺炎或肺结核)，这可能需要进一步的评估和治疗。

自身免疫性疾病(如格雷夫斯病、多发性肌炎和格林-巴勒综合征)也有报道发生在免疫重建的背景下;然而，发病时间变化较大，可在开始治疗数月后发病。

糖尿病和高血糖

在接受蛋白酶抑制剂治疗的hiv感染患者的上市后监测中，有新发糖尿病、既往糖尿病加重和高血糖的报道。一些患者需要开始或剂量调整胰岛素或口服降糖药来治疗这些事件。在某些情况下，糖尿病酮症酸中毒发生。在那些停止蛋白酶抑制剂治疗的患者中，高血糖在一些病例中持续存在。由于这些事件是在临床实践中自愿报告的，因此无法估计频率，蛋白酶抑制剂治疗与这些事件之间的因果关系尚未建立。

脂肪重新分配

在接受抗逆转录病毒治疗的患者中观察到身体脂肪的重新分配/积累，包括中心性肥胖、颈背脂肪增大(水牛驼峰)、外周消瘦、面部消瘦、乳房增大和“库欣样外观”。这些事件的机制和长期后果目前尚不清楚。因果关系尚未建立。

血友病

有报道称，在接受蛋白酶抑制剂治疗的A型和B型血友病患者中，出血增加，包括自发性皮肤血肿和血肿。在一些患者中给予额外的因子VIII。在超过一半的报告病例中，继续或重新引入蛋白酶抑制剂治疗。蛋白酶抑制剂治疗与这些事件之间的因果关系尚未确定。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息)。

使用说明

建议患者每天随食物服用EVOTAZ，并且EVOTAZ必须始终与其他抗逆转录病毒药物联合使用。告知患者避免遗漏剂量，因为这可能导致耐药性的发展，并且在未咨询医疗保健提供者的情况下不要停止治疗。建议患者如果漏服一剂EVOTAZ，应尽快服用，然后恢复正常用药;然而，如果跳过一次剂量，病人不应该再加倍下一次剂量剂量和给药方法]。

药物的相互作用

EVOTAZ可能与许多药物相互作用;因此，告知患者可能与EVOTAZ发生严重的药物相互作用，并且一些药物是EVOTAZ的禁忌症，其他药物需要调整剂量。建议患者向其医疗保健提供者报告使用任何其他处方、非处方药物或草药产品，特别是圣约翰草。

指导接受激素避孕药的患者在EVOTAZ治疗期间使用额外或替代的非激素避孕措施，因为没有数据可以建议使用激素避孕药和阿扎那韦与cobicistat合用[见]禁忌症，警告和注意事项和药物的相互作用]。

心传导异常

告知患者EVOTAZ可能会引起心电图变化(如PR延长)。如果患者出现头晕或头晕等症状，建议他们咨询医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

严重皮肤反应

告知患者使用阿扎那韦后出现无其他症状的轻度皮疹。这些皮疹在两周内不需要改变治疗方法就会消失。然而，请告知患者使用阿扎那韦有严重皮肤反应(如史蒂文斯-约翰逊综合征、多形性红斑和中毒性皮肤疹)的报告。如果出现严重皮肤反应或过敏反应的体征或症状(包括但不限于严重皮疹或皮疹伴发热、全身不适、肌肉或关节疼痛、水疱、口腔病变、结膜炎或面部水肿)，建议患者立即就医[见]警告和注意事项]。

慢性肾脏疾病

告知患者EVOTAZ治疗可能导致慢性肾脏疾病的发展，并在服用EVOTAZ时保持足够的水合作用[见]警告和注意事项]。

肾结石和胆石症

告知患者使用阿扎那韦有肾结石和/或胆结石的报告。有些肾结石和/或胆结石患者需要住院接受额外治疗，有些患者还出现了并发症[见]警告和注意事项]。

高胆红素血

告知患者，在接受阿扎那韦(EVOTAZ的一种成分)治疗的患者中，间接胆红素出现无症状升高。告诉患者这可能伴随着皮肤发黄或眼白，如果他们有美容方面的顾虑，可以考虑替代抗逆转录病毒疗法[见]警告和注意事项]。

免疫重建综合征

建议患者在出现任何感染症状时立即通知其医疗保健提供者，因为在一些晚期艾滋病毒感染(艾滋病)患者中，在开始抗艾滋病毒治疗后不久，可能会出现先前感染的炎症体征和症状[见]警告和注意事项]。

脂肪重新分配

告知患者，接受包括蛋白酶抑制剂在内的抗逆转录病毒治疗的患者可能会出现体脂肪的重新分配或堆积，目前尚不清楚这些情况的原因和长期健康影响[见]警告和注意事项]。

怀孕期间不建议使用

告知患者在怀孕期间不建议使用EVOTAZ，如果在服用EVOTAZ期间怀孕，请告知其医疗保健提供者特定人群使用]。

怀孕注册表

告知患者有妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于EVOTAZ的孕妇的胎儿结局[见]特定人群使用]。

泌乳

建议感染HIV-1的人不要母乳喂养，因为HIV-1可以通过母乳传染给婴儿。Atazanavir是EVOTAZ的一种成分，它也可以通过母乳传递给婴儿，目前还不知道它是否会对婴儿有害特定人群使用]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

Atazanavir

阿扎那韦对小鼠和大鼠进行了为期两年的长期致癌性研究。在小鼠研究中，雌性小鼠肝细胞腺瘤在360mg /kg/天的剂量下呈药物相关增加。女性(120 mg/kg/天)和男性(80 mg/kg/天)在NOAEL下的全身药物暴露(AUC)是临床剂量(300 mg/天阿扎那韦与100 mg/天利托那韦共给药，非妊娠患者)的2.8倍和2.9倍。在大鼠研究中，当剂量高达1200mg /kg/天时，未观察到与药物相关的肿瘤发生率增加，其auc是人类临床剂量的1.1倍(雄性)或3.9倍(雌性)。

Cobicistat

在一项针对小鼠的长期致癌性研究中，在剂量高达50和100 mg/kg/天(分别为雄性和雌性)时，未观察到与药物相关的肿瘤发生率增加。这些剂量下的可比司他暴露量分别约为每日治疗剂量下人体全身暴露量的7倍(男性)和16倍(女性)。在一项长期的大鼠抗比司他致癌性研究中，滤泡细胞腺瘤和/或癌的发生率增加甲状腺腺雄性在25和50毫克/公斤/天的剂量下，雌性在30毫克/公斤/天的剂量下观察到。滤泡细胞的发现被认为是大鼠特异性的，继发于肝微粒体酶诱导和甲状腺激素失衡，与人类无关。在大鼠致癌性研究中测试的最高剂量下，全身暴露量约为治疗日剂量下人体全身暴露量的2倍。

诱变

Atazanavir

阿扎那韦在一项检测中呈阳性在体外在没有和存在代谢激活的情况下，使用原代人淋巴细胞进行致裂性试验。阿扎那韦的检测呈阴性在体外Ames逆突变试验;在活的有机体内老鼠的微核和DNA修复试验在活的有机体内大鼠十二指肠DNA损伤试验(彗星法)。

Cobicistat

Cobicistat在反突变细菌试验(Ames试验)、小鼠淋巴瘤和大鼠微核试验中均无基因毒性。

生育能力受损

Atazanavir

在全身药物暴露水平(AUC)为人类临床剂量的0.9倍(雄性大鼠)或2.3倍(雌性大鼠)时(300 mg/天阿扎那韦与100 mg/天利托那韦共给药)，未观察到对交配、生育或早期胚胎发育的显著影响。

Cobicistat

Cobicistat对雄性或雌性大鼠的生育能力没有影响，每日暴露量(AUC)约为每日推荐剂量150毫克时人类暴露量的3倍。从出生前开始每天接触的大鼠的后代生育能力正常(在子宫内)通过性成熟在每日暴露(AUC)大致类似的人类暴露在推荐的150mg每日剂量。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于EVOTAZ的个体的妊娠结局。鼓励医疗保健提供者通过拨打抗逆转录病毒妊娠登记处(APR) 1-800-258-4263对患者进行登记。

风险概述

EVOTAZ不建议在怀孕期间使用，也不应在怀孕的个体中开始使用剂量和给药方法];建议在EVOTAZ治疗期间怀孕的个体使用替代方案。在接受复方比司他的孕妇中进行的研究的药代动力学数据显示，在妊娠中期和晚期，复方比司他的暴露量显著降低，因此复方比司他的暴露量也显著降低。有关其他信息，请参阅cobicistat的完整处方信息。阿扎那韦和cobicistat在有限数量的孕妇中的药代动力学数据显示，抗逆转录病毒成分阿扎那韦的低剂量暴露有类似的趋势。

来自APR的前瞻性妊娠数据不足以充分评估出生缺陷或流产的风险。对怀孕期间阿扎那韦的使用进行了有限数量的评估。来自APR的现有数据显示，与亚特兰大大都会先天性缺陷计划(MACDP)的美国参考人群中2.7%的主要出生缺陷背景率相比，阿扎那韦的总体主要出生缺陷风险没有增加(见数据)。流产率未在apr中报道。在美国一般人群中，临床确认妊娠的流产率估计为15 - 20%。

在动物生殖研究中，未观察到妊娠大鼠和家兔口服EVOTAZ成分(阿扎那韦或共比司他)后出现不良发育结局的证据(见数据)。在大鼠和兔的器官发生过程中，阿扎那韦暴露量(AUC)与人类临床剂量(300 mg/天阿扎那韦与100 mg/天利托那韦一起增加)相似，而在最大推荐人体剂量(MRHD)为150 mg时，暴露量高达人类暴露量的1.4倍(大鼠)和3.3倍(兔)(见数据)。

临床考虑

EVOTAZ不建议在怀孕期间使用，也不应在孕妇中开始使用。对于在EVOTAZ治疗期间怀孕的个体，建议采用替代方案风险概述)。

产妇不良反应

Atazanavir

在使用阿扎那韦联合核苷类似物的孕妇中出现了乳酸性酸中毒综合征(有时是致命的)和症状性高乳酸血症的报道，这与乳酸性酸中毒综合征的风险增加有关。

高胆红素血症经常发生在服用阿扎那韦的患者中，包括孕妇。妊娠期使用阿扎那韦，请参考阿扎那韦的处方信息。

胎儿/新生儿不良反应

Atazanavir

婴儿暴露于阿扎那韦在子宫内在生命的最初几天可能发展成严重的高胆红素血症。

数据

人类的数据

Atazanavir

APR已收到怀孕期间暴露于含阿扎那病毒方案后活产的前瞻性报告，包括1361例妊娠早期暴露和737例妊娠中期/晚期暴露。1361例妊娠早期暴露于含阿扎那韦方案的活产婴儿中有30例(2.2%，95% CI: 1.5%至3.1%)出现出生缺陷，737例妊娠中期/晚期暴露于含阿扎那韦方案的活产婴儿中有17例(2.3%，95% CI: 1.3%至3.7%)出现出生缺陷。与美国MACDP参考人群2.7%的出生缺陷率相比，阿扎那韦的总体出生缺陷率没有增加。

Cobicistat

美国儿科研究中心已收到怀孕期间暴露于含可比司他的方案后活产的前瞻性报告，包括347例妊娠早期暴露和79例妊娠中期/晚期暴露。妊娠早期暴露于含可比司他方案的347例活产婴儿中有13例(3.7%，95% CI: 2.0%至6.3%)发生出生缺陷，妊娠中期/晚期暴露于含可比司他方案的79例活产婴儿中有1例(1.3%，95% CI: 0.0%至6.9%)发生出生缺陷。在美国参考人群的孕妇中，出生缺陷的背景率为2.7%。在美国MACDP参考人群中，与背景出生缺陷率2.7%相比，cobicistat的总体出生缺陷率没有增加。APR的方法学局限性包括使用MACDP作为外部比较组。使用外部比较器的局限性包括方法和人群的差异，以及由于潜在疾病造成的混淆。

动物的数据

Atazanavir

在器官发生期间(妊娠第6至15天和第7至19天)，阿扎那韦分别口服妊娠大鼠(0、200、600和1920 mg/kg/天)和家兔(0、4、15和60 mg/kg/天)。阿扎那韦在MRHD暴露量(AUC)约为大鼠(AUC)的1.2倍和人暴露量(兔)的0.7倍时进行的胚胎-胎儿毒性研究未观察到显著的毒理学效应。在一项大鼠产前和产后发育研究中，从妊娠第6天至出生后第20天，阿扎那韦以0、50、220和1000 mg/kg/天的剂量口服。在母体毒性剂量(1000 mg/kg/天)下，阿扎那韦暴露(AUC)导致动物后代体重减轻或体重增加抑制，其AUC约为MRHD下人类暴露的1.3倍。

Cobicistat

在妊娠第6 ~ 17天口服Cobicistat，剂量分别为0、25、50、125 mg/kg/天。母体毒性是125mg /kg/天，与植入后损失增加和胎儿体重下降有关。当剂量高达125 mg/kg/天时，未发现畸形。孕妇50 mg/kg/天的全身暴露量(AUC)是MRHD人体暴露量的1.4倍。在怀孕的家兔中，在妊娠第7天至第20天以0、20、50和100 mg/kg/天的剂量口服可比司他。在最高剂量为100 mg/kg/天时，未观察到对母体或胚胎/胎儿的影响。100 mg/kg/天的全身暴露量(AUC)是MRHD暴露量的3.3倍。

在一项大鼠产前和产后发育研究中，从妊娠第6天至出生第20、21或22天，以0、10、30和75 mg/kg的剂量口服可比司他。在75 mg/kg/天的剂量下，没有注意到母体和发育毒性。该剂量下的全身暴露(AUC)比MRHD暴露低0.9倍。

泌乳

风险概述

美国疾病控制与预防中心建议感染艾滋病毒的母亲不要用母乳喂养婴儿，以免有产后传播艾滋病毒的风险。

目前还没有关于EVOTAZ对母乳喂养婴儿或产奶量影响的信息。

在人乳中发现了阿扎那韦。没有关于阿扎那韦对牛奶产量影响的数据。可比司他存在于鼠奶中(见数据)。目前还没有关于人乳中存在共存司他的信息，也没有关于其对母乳喂养婴儿的影响，或对产奶量的影响的信息。由于潜在的(1)HIV传播(在HIV阴性的婴儿中)，(2)产生病毒耐药性(在HIV阳性的婴儿中)，以及(3)母乳喂养婴儿的不良反应，指导HIV-1感染的个体不要母乳喂养。

数据

动物的数据

Cobicistat

在产前和产后发育毒理学研究中，给药剂量为75 mg/kg/天的大鼠在哺乳期第10天给药2小时后，测量了平均可比司他乳血浆比高达1.9。

生殖潜能的女性和男性

避孕

EVOTAZ的成分阿扎那韦和柯比司他与某些口服避孕药相互作用[见]禁忌症和药物的相互作用]。应考虑使用非激素避孕方法。

儿童使用

Atazanavir是EVOTAZ的一种成分，由于存在核黄疸的风险，不建议3个月以下的儿科患者使用。

EVOTAZ在3个月至18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

使用EVOTAZ成分的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。一般来说，在老年患者中，EVOTAZ的管理和监测应采取适当的谨慎态度，反映出肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高[见]临床药理学]。

肾功能损害

EVOTAZ不推荐用于接受血液透析治疗的终末期肾脏疾病患者剂量和给药方法，警告和注意事项,临床药理学]。

肝损伤

EVOTAZ不推荐用于任何程度的肝功能损害患者剂量和给药方法，警告和注意事项,临床药理学]。

过量

过量使用EVOTAZ的治疗应包括一般的支持措施，包括监测生命体征和心电图，观察患者的临床状态。没有具体的解药过量服用EVOTAZ由于阿扎那韦被肝脏广泛代谢，而且阿扎那韦和cobicistat都是高度结合的血浆蛋白，因此EVOTAZ不太可能通过血液透析或血液透析被显著去除腹膜透析。

Atazanavir

人类急性过量使用阿扎那韦的经验是有限的。HIV-1感染患者单次自我给药过量29.2 g阿扎那韦(不含CYP3A抑制剂给药阿扎那韦400 mg推荐剂量的73倍)与无症状双环阻滞和PR间期延长相关。这些事件自发地解决了。在阿扎那韦剂量导致阿扎那韦高暴露时，可能观察到间接(非共轭)高胆红素血症(无相关肝功能检查改变)或PR间期延长引起的黄疸[见]警告和注意事项和临床药理学]。

禁忌症

由于潜在的严重和/或危及生命的事件或治疗效果的丧失，EVOTAZ和表1中的以下药物的同时使用是禁忌的警告和注意事项，药物的相互作用和临床药理学]。

EVOTAZ禁忌症:

• 既往对本品任何成分表现出临床显著超敏反应(如史蒂文斯-约翰逊综合征、多形性红斑或中毒性皮肤疹)的患者[见]警告和注意事项]。
• 当与高度依赖CYP3A或UGT1A1清除的药物同时使用时，并且相互作用药物的血浆浓度升高与严重和/或危及生命的事件相关(见表5)。
• 当与强烈诱导CYP3A的药物共给药时，可能导致EVOTAZ的暴露量降低和疗效丧失(见表1)。
• 如需了解更多信息，包括临床意见和与EVOTAZ禁忌症相关的药物暴露水平的潜在影响，请参见表5药物的相互作用]。

表1:EVOTAZ禁忌症

药物类	属于EVOTAZ禁忌类的药物
- 1-肾上腺素受体拮抗剂	alfuzosin
防心绞痛的	ranolazine
那儿	dronedarone
抗惊厥药物	卡马西平，苯巴比妥，苯妥英
Antigout	秋水仙碱(用于肝和/或肾损害患者)
抗	利福平
抗肿瘤药	伊立替康
抗精神病药物	lurasidone,号
麦角衍生品	二氢麦角胺，麦角胺，甲基麦角碱
胃肠蠕动剂	cisapride
丙型肝炎直接抗病毒药物	elbasvir / grazoprevir;glecaprevir / pibrentasvir
草药产品	圣约翰草(贯叶连翘）
激素避孕	屈/乙炔雌二醇
Lipid-modifying代理	洛伐他汀，辛伐他汀
非核苷类逆转录酶抑制剂	奈韦拉平
磷酸二酯酶-5抑制剂	西地那非一个用于肺动脉高压的治疗
蛋白酶抑制剂	indinavir
镇静剂和安眠药	三唑仑，口服咪达唑仑b
一个西地那非在治疗勃起功能障碍时的用法见表5药物的相互作用]。 b静脉注射咪达唑仑见表5药物的相互作用]。

临床药理学

作用机制

EVOTAZ是一种固定剂量片剂，由HIV-1抗逆转录病毒药物阿扎那韦和CYP3A抑制剂cobicistat组成微生物学]。

药效学

心脏电生理学

Atazanavir

在一项对72名健康受试者进行的全面QT/QTc研究(研究AI424-076)中，不含CYP3A抑制剂的阿扎那韦400mg和800mg (Cmax分别是EVOTAZ推荐剂量时观察到的Cmax的1.2倍和2.4倍)并没有延长QTc间期到任何临床相关的程度。接受阿扎那韦治疗的患者PR间期无症状延长。与阿扎那韦400 mg (n=65)、阿扎那韦800 mg (n=66)和安慰剂(n=67)相比，PR间隔的平均(±SD)最大变化分别为24(±15)msec、60(±25)msec和13(±11)msec。在这项健康受试者研究中观察到的稳态阿扎那韦暴露(Cmax和AUCtau)超过了阿扎那韦与共存司他联合用药的受试者。关于阿扎那韦与其他延长心电图PR间期的药物在人体中可能产生的药效学相互作用的信息有限[见]警告和注意事项]。

在1793名接受抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染患者中，含阿扎那韦方案和比较方案的QTc延长时间相当。在临床试验中，阿扎那韦治疗的健康受试者或HIV-1感染受试者的QTc间隔均未大于500毫秒警告和注意事项]。

Cobicistat

在一项对48名健康受试者进行的全面QT/QTc研究(研究GS-US-2160107)中，250 mg (EVOTAZ推荐剂量的1.7倍)和400 mg (EVOTAZ推荐剂量的2.7倍)的cobicistat并没有延长QTc间隔到任何临床相关的程度。在接受共存司他的受试者中，PR间期无症状延长。基线校正后，cobicistat与安慰剂的PR最大平均值(95%置信上限)差异为250 mg组9.5 (12.1)msec, 400 mg组20.2 (22.8)msec。

对血清肌酐的影响

GS-US-216-0121研究了可比司他对血清肌酐的影响，该研究在肾功能正常(eGFR≥80 mL/min, N=12)和轻中度肾功能损害(eGFR 50-79 mL/min, N=18)的受试者中进行。用Cockcroft-Gault法(eGFR)计算的肾小球滤过率有统计学意义的改变_CG)，在肾功能正常(- 9.9±13.1 mL/min)和轻中度肾功能损害(- 11.9±7.0 mL/min)的受试者中，使用150 mg可比司他治疗7天后观察。eGFR无统计学意义变化_CG在停用可比司他7天后，对肾功能正常或轻度至中度肾功能损害的受试者进行对比观察。实际肾小球滤过率，由清除率决定探针在肾功能正常和轻度至中度肾功能损害的受试者中，使用可比司他治疗后，与基线相比没有改变，表明可比司他抑制小管肌酐分泌，反映为eGFR的降低_CG，而不影响实际肾小球滤过率[见]警告和注意事项]。

药物动力学

吸收、分布、代谢和排泄

研究了EVOTAZ组份(阿扎那韦300 mg和可比司他150 mg)在健康成人体内的药代动力学(PK)特性(研究AI424-511)。结果总结于表6。

表6:EVOTAZ各成分的药动学性质

	Atazanavir	Cobicistat
吸收
最高温度(h)	2.0	2.0
清淡餐的效果(相对于禁食) AUC比率b	1.28 (1.17, 1.40)	1.24 (1.15, 1.34)
高脂肪饮食的影响(相对于禁食) AUC比率b	0.96 (0.81, 1.13)	1.12 (1.01, 1.23)
清淡餐的效果(相对于禁食) C24比率b	1.35 (1.22, 1.50)	ND
高脂肪饮食的影响(相对于禁食) C24比率b	1.23 (1.02, 1.48)	ND
分布
%与人血浆蛋白结合	86	~ 98
蛋白质结合数据的来源	在体外	在体外
Blood-to-plasma比率	ND	0．5
新陈代谢
新陈代谢	CYP3A(主要)葡萄糖醛酸化，n -脱烷基，水解，氧化脱氢(次要)	CYP3A(主要)CYP2D6(次要)
消除
主要淘汰途径	新陈代谢	新陈代谢
t1/2 (h)	7.2一个	3.5
经尿排出的剂量的百分比	ND	8.2c
经粪便排出的剂量的百分比	ND	86.2c
一个在禁食条件下给药EVOTAZ。 b数值为几何平均比率(喂食/禁食)和(90%置信区间)。 c在质量平衡研究中给药:可比司他(可比司他多次给药后，单次给药[14C]可比司他，连续6天)。 ND =未确定。

阿扎那韦300 mg与可比司他150 mg联合恩曲他滨/替诺福韦DF给药的HIV-1感染患者的药代动力学被评估。阿扎那韦与共存司他共给药的稳态药代动力学参数见表7临床研究]。

表7:GS-US-216-0114研究中阿扎那韦的药代动力学参数(Mean±SD)

参数	阿扎那韦与可比司他和恩曲他滨/替诺福韦DF合用 (n = 22)
AUC(μg•h /毫升)	46.13±26.18
Cmax(μg / mL)	3.91±1.94
Ctau(μg / mL)	0.80±0.72

特定的人群

儿科

在12岁至18岁以下的儿童受试者中，阿扎那韦300mg与cobicistat 150mg共给药(N=12)，阿扎那韦暴露(AUCtau、Cmax和Ctau)比成人高20-60%;这些增加被认为没有临床意义(表8)。

表8阿扎那韦与Cobicistat联合给药对体重至少35 kg的HIV-1感染儿童的多剂量药代动力学参数

阿扎那韦PK参数	几何平均值(CV%)
	儿童主题 (N = 12)一个	成人话题 (N = 30)b
AUCtau(μg /人力资源/毫升)	49.48 (49.1)	39.96 (52.1)
Cmax(μg / mL)	4.32 (49.9)	3.54 (45.8)
Ctau(μg / mL)	0.91 (96.4)	0.58 (84.7)
变异系数 一个从研究GS-US-216-0128的深入PK分析 b来自阿扎那韦+共存司他试验的集中PK分析。

肾功能损害

Atazanavir

在健康受试者中，未改变阿扎那韦的肾脏消除约为给药剂量的7%。在AI424-105研究中，阿扎那韦在严重肾功能损害(估计肌酐清除率<30 mL/min，使用24小时尿肌酐和血清肌酐水平)的成人受试者(n=20)中进行了研究，包括血液透析患者，多剂量400mg，每日一次。与年龄、体重和性别匹配的肾功能正常患者相比，未进行血液透析的严重肾功能损害患者(n=10)的平均阿扎那韦Cmax低9%，AUC高19%，Cmin高96%。在4小时内透析疗程中，2.1%的给药剂量被移除。当阿扎那韦在血液透析之前或之后使用时(n=10)，与肾功能正常的受试者相比，Cmax、AUC和Cmin的几何平均值降低了约25%至43%，其降低的机制尚不清楚。

Cobicistat

在GS-US-216-0124研究中，严重肾功能损害受试者(使用Cockcroft-Gault方法估计肌酐清除率<30 mL/min)和健康受试者之间的共比昔他药代动力学未观察到临床相关差异[见]特定人群使用]。

肝损伤

EVOTAZ尚未在肝功能损害患者中进行研究。

Atazanavir

在中度或重度肝功能受损的患者中，阿扎那韦的浓度有望增加(研究AI424-015)。

Cobicistat

在中度肝功能损害受试者(Child-Pugh Class B)和健康受试者之间，共比司他药代动力学无临床相关差异。(研究gs -我们- 183 - 0133)。严重肝功能损害(Child-Pugh Class C)对可比司他药代动力学的影响尚未被研究特定人群使用]。

怀孕和产后

在接受复方比司他的孕妇中进行的研究的药代动力学数据显示，在妊娠中期和晚期，复方比司他的暴露量显著降低，因此复方比司他的暴露量也显著降低。有关其他信息，请参阅cobicistat的完整处方信息。阿扎那韦和cobicistat在有限数量的孕妇中的药代动力学数据显示，抗逆转录病毒成分阿扎那韦的低剂量暴露有类似的趋势。

性别、年龄和种族

Atazanavir

阿扎那韦的药代动力学没有观察到基于年龄或性别的临床重要差异。

Cobicistat

在共比司他药代动力学方面没有观察到基于种族或性别的临床相关差异。

药物相互作用评估

阿扎那维尔已经被证明了在活的有机体内不去诱导自己新陈代谢也不能增加CYP3A代谢的某些药物的生物转化。在一项多剂量研究中，阿扎那韦降低了患者的尿率内生6β-哦皮质醇与基线相比，表明CYP3A的产生没有被诱导。

表9总结了可比司他对共给药暴露的影响。

表9:药物相互作用:Cobicistat存在时共给药药物的药代动力学参数^a、b

			加/不加共给药药代动力学参数的比值(90%置信区间) 无效应= 1.00
Coadministered药物	共给药剂量/时间表	Cobicistat剂量/时间表	Cmax	AUC
阿托伐他汀	10mg单次 (n = 16)	150mg QD (n = 16)	18.85b (13.53, 26.27)	9.22b (7.58, 11.22)
去郁敏	50 mg单剂 (n = 8)	150mg QD (n = 8)	1.24 (1.08, 1.44)	1.65 (1.36, 2.02)
地高辛	0.5 mg单次剂量 (n = 22)	150mg QD (n = 22)	1.41 (1.29, 1.55)	1.08 (1.00, 1.17)
屈螺酮/乙炔雌二醇	屈螺酮单剂3mg (n = 14)	150mg QD (n = 14)	1.12b (1.05, 1.19)	2.30b (2.00, 2.64)
	0.02乙炔雌二醇单剂量 (n = 14)	150mg QD (n = 14)	0.82b (0.76, 0.89)	0.78b (0.73, 0.85)
依法韦伦	600毫克单剂 (n = 17)	150mg QD (n = 17)	0.87 (0.80, 0.94)	0.93 (0.89, 0.97)
伐	10mg单次 (n = 16)	150mg QD (n = 16)	10.58b (8.72, 12.83)	3.42b (2.87, 4.07)
一个所有的相互作用研究都是在健康受试者中进行的。 b在阿扎那韦300毫克存在的情况下进行了共存司他的研究。

注意:下面列出的信息并不是所有可获得的药物相互作用数据的综合列表。有关其他药物相互作用信息，请参考美国抗逆转录病毒药物与可比司他联合使用的处方信息。

微生物学

作用机制

EVOTAZ是阿扎那韦和CYP3A抑制剂cobicistat的固定剂量片剂。Atazanavir是一种azapeptide HIV-1蛋白酶抑制剂，可选择性抑制HIV-1感染细胞中病毒Gag和Gag- pol多蛋白的病毒特异性加工，从而阻止成熟病毒粒子的形成。Cobicistat是一种基于机制的细胞色素P450 3A (CYP3A)抑制剂。cobicistat抑制CYP3A介导的代谢增加了CYP3A底物阿扎那韦的全身暴露。

细胞培养中的抗病毒活性

Atazanavir显示抗HIV-1活性，平均有效浓度为50% (EC)₅₀值)在没有人血清2至5 nM的情况下，对在外周血单个核细胞、巨噬细胞、CEM-SS细胞和MT-2细胞中生长的各种实验室和临床HIV-1分离株具有抑制作用。阿扎那韦对HIV-1 M组亚型有活性病毒A, B, C, D, AE, AG, F, G和J在细胞培养中分离。Atazanavir对HIV-2分离株(1.9-32 nM)具有不同的活性，具有EC₅₀值高于EC₅₀故障隔离值。联合用药抗病毒阿他那韦的活性研究显示，在细胞培养中，nnrti(德拉韦定、依非韦伦和奈韦拉平)、蛋白酶抑制剂(安普雷那韦、因地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦)、nrti(阿巴卡韦、二腺苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定)和HIV-1无拮抗作用融合抑制剂恩福韦肽和两种用于治疗的化合物病毒性肝炎阿德福韦和利巴韦林，没有增强的细胞毒性。

可比司他没有抑制作用重组HIV-1蛋白酶生化在细胞培养中对HIV-1、乙型或丙型肝炎病毒没有检测到抗病毒活性。所选HIV-1抗逆转录病毒药物在细胞培养中的抗病毒活性不被共存司他拮抗。

电阻

细胞培养

在细胞培养中选择了对阿扎那韦敏感性降低的HIV-1分离株，并从阿扎那韦与利托那韦共给药的患者中获得。在细胞培养5个月后，从三种不同的病毒株中选择对阿扎那韦敏感性降低93- 183倍的HIV-1分离株。这些导致阿扎那韦耐药的HIV-1病毒中的替换包括I50L、N88S、I84V、A71V和M46I。在药物选择后，也观察到蛋白酶裂解位点的变化。含有I50L替代而没有其他主要蛋白酶抑制剂替代的重组病毒生长受损，并且在细胞培养中对其他蛋白酶抑制剂(amprenavir、indinavir、lopinavir、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦)的易感性增加。I50L和I50V分别对阿扎那韦和安普雷那韦产生了选择性抗性，并且似乎没有交叉抗性。

临床研究

由于cobicistat缺乏抗病毒活性，对EVOTAZ的耐药性是由阿扎那韦驱动的。有关阿扎那韦耐药相关的完整替代，请参阅阿扎那韦的完整处方信息。

阿扎那韦300mg与可比司他150mg治疗初期成人受试者的临床研究

研究GS-US-216-0114对接受阿扎那韦与可比司他共给药至144周的成人受试者进行了分析，从配对基线和治疗失败的HIV-1 RNA大于或等于400拷贝/mL的受试者中分离出的可评估的基因型数据可用于该组所有21例病毒学失败(6%，21/344)。21例受试者中，3例出现恩曲他滨耐药相关替代M184V。没有受试者出现替诺福韦耐药相关的替代K65R或K70E，或任何与蛋白酶抑制剂相关的原发性耐药替代。在利托那韦组中，所有19例病毒学失败(5%，19/348)均可获得可评估的基因型数据。19例受试者中，1例出现恩曲他滨耐药相关替代M184V，未出现替诺福韦或蛋白酶抑制剂耐药相关替代。

阿扎那韦与可比司他合用的儿科临床研究

在GS-US-216-0128研究中，一项针对12岁至18岁以下儿童受试者的治疗分析显示，14名受试者中有3名通过48周的耐药分析;1有可评估的数据，在蛋白酶或蛋白酶中没有明显的耐药性相关替代逆转录酶(见临床研究]。

抗力移转

已观察到蛋白酶抑制剂之间的交叉耐药。从阿扎那韦临床试验中获得的HIV-1感染的蛋白酶抑制剂临床分离株的基线表型和基因型分析表明，对多种蛋白酶抑制剂交叉耐药的分离株对阿扎那韦具有交叉耐药。含有I84V或G48V代位的分离株对阿扎那韦的耐药率超过90%。含有L90M、G73S/T/C、A71V/T、I54V、M46I/L或V82位点变化的分离株中有60%以上对阿扎那韦耐药，含有D30N替代以及其他变化的分离株中有38%对阿扎那韦耐药。对阿扎那韦耐药的分离株对其他蛋白酶抑制剂也有交叉耐药，其中>90%的分离株对茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦耐药，80%的分离株对安普利那韦耐药。在有治疗经验的患者中，蛋白酶抑制剂耐药的病毒分离株除了其他蛋白酶抑制剂耐药相关的替代外，还产生了I50L替代，对其他蛋白酶抑制剂也有交叉耐药。

国际艾滋病协会(IAS)定义的蛋白酶抑制剂耐药替代，取决于数量和类型，可能会降低对阿扎那韦的病毒学反应。请参阅“基线”基因型/表型阿扎那韦完整处方信息中的“病毒学结局分析”部分。

临床研究

未经治疗的HIV-1感染成人受试者的临床试验结果-研究GS-US-216-0114

在一项随机、双盲、主动对照试验(Study GS-US-216-0114 [NCT01108510])中，对基线估计肌酐清除率高于70 mL/min的HIV-1感染患者(N=692)进行了阿扎那韦与可比司他联合用药的安全性和有效性评估。受试者按1:1的比例随机接受阿扎那韦300 mg与cobicistat 150 mg每日一次或阿扎那韦300 mg与利托那韦100 mg每日一次。所有受试者接受300 mg替诺福韦DF和200 mg恩曲他滨的联合治疗，每天一次，单片给药。随机化通过筛选HIV-1 RNA水平(≤100,000拷贝/mL或>100,000拷贝/mL)进行分层。

受试者平均年龄37岁(范围19-70岁);其中83%为男性，60%为白人，18%为黑人，12%为亚洲人。平均基线血浆HIV-1 RNA为4.8 log₁₀拷贝/mL(范围:3.2-6.4)。平均基线CD4+细胞计数为352个细胞/mm^3.(范围:1-1455)，17% CD4+细胞计数≤200个/mm^3.。40%的患者的基线病毒载量大于100,000拷贝/mL。

研究GS-US-216-0114至第144周的病毒学结果见表10。在GS-US-216-0114研究中，第144周CD4+细胞计数比基线平均增加281个细胞/mm^3.在接受阿扎那韦与可比司他共给药和297个细胞/mm的患者中^3.在接受阿扎那韦与利托那韦联合用药的患者中。

表10:研究GS-US216- 0114在144周初治HIV-1感染成人随机治疗的病毒学结果^一个

	阿扎那韦300 mg与可比司他150 mg(每日一次)+共给药 恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡酯 (n = 344)	阿扎那韦300毫克与利托那韦100毫克共给药 +恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡酯 (n = 348)
HIV-1 RNA <50拷贝/mL	72%	74%
治疗的区别	−2.1% (95% ci =−8.7%，4.5%)
HIV-1 RNA≥50拷贝/mLb	8％	5%
在第48周窗口没有病毒学数据	20%	21%
由于AE或死亡而停用研究药物c	11%	11%
由于其他原因停用研究药物且最后可用的HIV-1 RNA <50拷贝/mLd	8％	10%
窗口期缺少数据，但在研究药物上	< 1%	< 1%
一个第144周窗口介于第967天和第1050天之间(包括)。 b包括在第48周窗口内有≥50拷贝/mL的受试者;由于缺乏或丧失疗效而提前停药的受试者;因非不良事件、死亡或缺乏或丧失疗效而停药且停药时病毒值≥50拷贝/mL的受试者。 c包括从第1天到时间窗口的任何时间点因不良事件或死亡而停药的受试者，如果这导致在指定窗口期间没有治疗的病毒学数据。研究GS-US-216-0114中没有死亡报告。 d包括因不良事件、死亡或缺乏或丧失疗效以外的原因而停药的受试者(例如，撤回同意、失去随访等)。

病毒学抑制的儿童HIV-1感染的临床试验结果研究GS-US-216-0128

研究GS-US-216-0128 (NCT02016924)是一项2/3期多中心、开放标签试验，旨在评估阿扎那韦与可比司他合用在12岁及以上、病毒学抑制且基线估计肌酐清除率≥90 mL/min/1.73 m的HIV-1感染儿童受试者中的药代动力学、安全性和有效性²。受试者接受稳定的抗逆转录病毒治疗方案(至少3个月)，包括阿扎那韦与利托那韦联合2种核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTIs)。他们从利托那韦切换到cobicistat 150mg，每日一次，并继续阿扎那韦(N=14)和2 nrti。

受试者平均年龄14岁(范围12-17岁);中位体重为53公斤;71%为男性，57%为亚洲人，29%为白人，14%为黑人，71%非西班牙裔或拉丁裔。基线时，13/14名受试者的血浆HIV-1 RNA <50拷贝/mL, 1名受试者的血浆HIV-1 RNA为50拷贝/mL。

在改用阿扎那韦与可比司他联合用药的受试者中，93%(13/14)的受试者仍然受到抑制(HIV-1 RNA <50拷贝/mL)， 1名受试者在第48周出现病毒学失败。中位基线CD4+细胞计数和CD4+%为770个细胞/mm^3.(范围486至1765格/毫米^3.)和33%(范围23%至45%)，第48周CD4+细胞计数和CD4+%从基线变化的中位数为-60个细胞/毫米^3.(范围-500至705格/毫米^3.)和-0.3%(范围为-6%至8%)。

患者信息

EVOTAZ^®
(EV-oh-taz)
阿扎那韦和可比司他片

什么是EVOTAZ?

EVOTAZ是一种处方药，与其他HIV-1药物一起用于治疗体重至少77磅(35公斤)的成人和儿童的HIV-1感染。

HIV-1是导致获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)。

EVOTAZ含有处方药阿扎那韦和共存司他。

目前尚不清楚EVOTAZ对体重低于77磅(35公斤)的儿童是否安全有效。

不要服用EVOTAZ，如果你:

• 对EVOTAZ的任何成分过敏。有关EVOTAZ的完整成分列表，请参阅本小册子的末尾。
• 正在服用下列药物。当与这些药物一起使用时，EVOTAZ可能会导致严重的危及生命的副作用或死亡:
  • alfuzosin
  • 卡马西平
  • cisapride
  • 秋水仙碱如果你有肝脏或肾脏问题
  • dronedarone盐酸盐
  • 屈螺酮和炔雌醇
  • Elbasvir和grazoprevir
  • 麦角含有药物:
    • 双氢麦角胺
    • 麦角胺
    • methylergonovine
  • Glecaprevir和pibrentasvir
  • indinavir
  • 伊立替康
  • 洛伐他汀
  • lomitapide
  • lurasidone
  • 咪达唑仑，口服镇静用
  • 奈韦拉平
  • 苯巴比妥
  • 苯妥英
  • 号使用
  • ranolazine
  • 利福平
  • 西地那非，用于治疗肺动脉高压（多环芳烃）
  • 辛伐他汀
  • 圣约翰草(贯叶连翘)，或含有圣约翰草的产品
  • 三唑仑

在服用EVOTAZ之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 有心脏问题
• 有肝脏问题，包括乙型或丙型肝炎病毒感染
• 有肾脏问题
• 有糖尿病
• 有血友病
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚EVOTAZ是否会伤害您未出生的宝宝。
  • EVOTAZ不应在怀孕期间使用因为怀孕期间血液中的EVOTAZ水平可能较低，可能无法控制你的HIV-1。
  • 如果您在使用EVOTAZ治疗期间怀孕，请立即告知您的医疗保健提供者。
  • 如果您在EVOTAZ治疗期间怀孕，您的医疗保健提供者可能会开出不同的药物。
  • 怀孕的人在服用EVOTAZ和其他称为核苷类似物的HIV-1药物时，会出现严重的乳酸酸中毒(血液中乳酸的积聚)。
  • 激素形式的节育，如注射、阴道环或植入、避孕贴片和一些避孕药在EVOTAZ治疗期间可能不起作用。与您的医疗保健提供者讨论可能在使用EVOTAZ治疗期间使用的节育形式。
  • 怀孕的注册表。在怀孕期间服用HIV-1药物的人有一个妊娠登记。此登记的目的是收集有关您和您的宝宝的健康信息。与您的医疗保健提供者讨论如何加入此注册表。
• 正在哺乳或计划哺乳。如果你服用EVOTAZ，不要母乳喂养。
  • 如果你感染了HIV-1，你不应该母乳喂养，因为有将HIV-1传给宝宝的风险。
  • 和你的医疗保健提供者谈谈喂养宝宝的最佳方式。

告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。一些药物与EVOTAZ相互作用。保留一份药物清单，向您的医疗保健提供者和药剂师出示。

• 您可以向您的医疗保健提供者或药剂师索取与EVOTAZ相互作用的药物清单。
• 不要在没有告诉你的医疗保健提供者的情况下开始服用新药。您的医疗保健提供者可以告诉您将EVOTAZ与其他药物一起服用是否安全。

我应该如何服用EVOTAZ?

• 完全按照您的医疗保健提供者的建议服用EVOTAZ。
• 不要改变你的剂量或停止服用EVOTAZ没有告诉你的医疗保健提供者。
• EVOTAZ必须与其他HIV-1药物一起使用。
• 每天随食物服用1次。
• 不要错过任何一剂EVOTAZ。
• 当您的EVOTAZ供应开始不足时，请从您的医疗保健提供者或药房获得更多。这一点非常重要，因为即使停药很短时间，血液中的病毒数量也会增加。病毒可能对EVOTAZ产生耐药性，变得更难治疗。
• 如果您错过了一剂EVOTAZ，请尽快服用该剂量，然后恢复正常时间表。
• 如果错过了一剂EVOTAZ，不要在下次剂量加倍。
• 如果您服用了过多的EVOTAZ，请立即致电您的医疗保健提供者或前往最近的医院急诊室。

EVOTAZ可能有哪些副作用?

EVOTAZ可能会导致严重的副作用，包括:

• 心脏跳动方式的改变(心律改变)。如果你感到头晕或头昏，立即告诉你的医疗保健提供者。这些可能是心脏问题的症状。
• 皮疹。皮肤皮疹是常见的EVOTAZ，但有时可能很严重。皮疹通常在两周内消失，不需要改变治疗方法。严重的皮疹可能伴有其他严重的症状。如果你出现了严重的皮疹或皮疹有以下任何症状，立即打电话给你的医疗保健提供者或去最近的医院急诊室:
  • 全身不适或“流感样”症状
  • 眼睛发红或发炎，如“红眼病”(结膜炎)
  • 发热
  • 水泡
  • 肌肉或关节疼痛
  • 口腔溃疡
  • 脸上浮肿
  • 皮肤下有疼痛、发热或红色肿块
• 肾脏问题。当与某些其他药物一起服用时，EVOTAZ可能会导致新的或更严重的肾脏问题，包括肾衰竭。您的医疗保健提供者应在您开始服用EVOTAZ之前和服用期间检查您的肾脏。
• 慢性肾脏疾病。EVOTAZ可能会影响肾脏的工作。在您开始EVOTAZ之前和治疗期间，您的医疗保健提供者将对您的肾脏进行血液和尿液检查。
• 肾结石发生在一些服用阿扎那韦的人身上，阿扎那韦是EVOTAZ中的一种药物。如果你有肾结石的症状，就告诉你的医疗保健提供者，这些症状可能包括你的下背部或下胃疼痛，尿中带血，或者小便时疼痛。
• 胆囊疾病发生在一些服用阿扎那韦的人身上，阿扎那韦是EVOTAZ中的一种药物。如果你有症状，立即告诉你的医疗保健提供者胆囊问题，可能包括:
  • 右胃或胃中上部疼痛
  • 恶心和呕吐
  • 发热
  • 你的皮肤或眼睛的白色部分变黄
• 肝脏问题。如果你有肝脏问题，包括乙型或丙型肝炎感染，你的肝脏问题可能会在服用EVOTAZ后变得更糟。您的医疗保健提供者将在您开始EVOTAZ之前和治疗期间进行血液检查以检查您的肝脏。如果出现以下任何症状，请立即告知您的医疗保健提供者:
  • 你的皮肤或眼睛的白色部分变黄
  • 恶心想吐
  • 深色(茶色)尿液
  • 瘙痒
  • 浅色大便
  • 胃区疼痛
• 皮肤变黄或眼睛的白色部分变黄在EVOTAZ中很常见，但可能是一个严重问题的症状。这些影响可能是由于血液中胆红素水平的增加(胆红素由肝脏产生)。虽然这些影响可能不会损害你的肝脏、皮肤或眼睛，但如果你的皮肤或眼睛的白色部分变黄，请立即告诉你的医疗保健提供者。
• 免疫系统的改变(免疫重建综合症)可能发生在你开始服用HIV-1药物的时候。你的免疫系统可能会变得更强，并开始对抗隐藏在你体内很长时间的感染。如果在开始使用HIV-1药物后开始出现新的症状，请告诉您的医疗保健提供者。
• 糖尿病和高血糖(hyperglycemia)在一些服用蛋白酶抑制剂药物如EVOTAZ的人身上发生并恶化。有些人不得不开始服用药物来治疗糖尿病，或者不得不改变他们的糖尿病药物。告诉你的医疗保健提供者，如果你注意到口渴增加或如果你开始更频繁地在服用EVOTAZ。
• 体脂变化可能发生在服用HIV-1药物的人身上。这些变化可能包括上背部和颈部(“水牛驼峰”)、乳房和身体中部(躯干)的脂肪量增加。腿部、手臂和面部的脂肪也会减少。这些疾病的确切原因和长期健康影响尚不清楚。
• 血友病患者出血问题增加在服用包括EVOTAZ在内的蛋白酶抑制剂时发生。

EVOTAZ最常见的副作用包括皮肤变黄和皮疹。

这些还不是EVOTAZ可能产生的全部副作用。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何储存EVOTAZ?

• 储存EVOTAZ片剂在室温之间68°F和77°F(20°C和25°C)。
• 将药片保存在密封的容器中。

将EVOTAZ和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于EVOTAZ安全有效使用的一般信息。

有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。不要将EVOTAZ用于非处方的病症。不要给其他人服用EVOTAZ，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关EVOTAZ的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。

EVOTAZ的成分是什么?

活性成分:阿扎那韦和柯比司他

活性成分:交联纤维素钠、交联维酮、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、二氧化硅、淀粉乙醇酸钠和硬脂酸。薄膜涂层含有羟丙纤维素、红氧化铁、滑石粉、二氧化钛、三乙酸乙酯。

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。