Evenity

描述

Romosozumab-aqqg是一种人源化的单克隆抗体(IgG2)在哺乳动物细胞系(中国仓鼠卵巢)中产生重组DNA技术结合并抑制硬化蛋白。Romosozumab-aqqg的分子量约为149 kDa。

EVENITY (romosozumab-aqqg)注射液是一种无菌、不含防腐剂、透明至乳白色、无色至浅黄色的溶液，用于一次性预充注射器皮下注射。

使用210毫克EVENITY的推荐剂量时，需要两个105毫克/1.17毫升的一次性预充注射器剂量和给药方法]。每个一次性预填充注射器提供1.17 mL的溶液，其中含有105 mg romosozumab-aqqg，醋酸(3.8 mg)，钙(0.61 mg)，聚山梨酸酯20 (0.07 mg)和蔗糖(70 mg)的注射用水，USP和氢氧化钠，pH为5.2。

迹象

绝经后骨质疏松骨折高危妇女的治疗

EVENITY用于治疗骨质疏松症在绝经后女性的风险很高骨折，定义为骨质疏松性骨折史，或多种骨折危险因素;或者对其他可用的骨质疏松症治疗失败或不耐受的患者。

使用限制

EVENITY的合成代谢作用在12个月的治疗剂量后减弱。因此，EVENITY的使用时间应限制在12个月。如果骨质疏松治疗仍有必要，应考虑继续使用抗再吸收药物剂量和给药方法和临床研究]。

剂量和给药方法

重要的剂量和给药说明

• 需要两个单独的注射器(和两个单独的皮下注射)来给药210毫克EVENITY的总剂量。注射两个105 mg/1.17 mL预充注射器，一个接一个。
• EVENITY应由医疗保健提供者管理。

推荐剂量

• EVENITY的推荐剂量为210毫克，皮下注射于腹部、大腿或上臂。每月管理一次EVENITY。
• EVENITY的治疗持续时间为12个月。
• 患者应充分补充钙和维生素D在EVENITY治疗期间[见]警告和预防措施和临床研究]。
• 如果错过了EVENITY剂量，应尽快重新安排。此后，EVENITY可以从最后一次剂量之日起每月安排一次。

准备和使用说明

步骤1。执政前

• 从纸盒中取出两个注射器。
• 在给药之前，目视检查EVENITY是否有颗粒和变色。EVENITY是一种透明至乳白色，无色至淡黄色的溶液。如果溶液混浊、变色或含有颗粒，请勿使用。
• 不要使用注射器如果
  • 任何部分出现裂纹或断裂
  • 灰色针帽缺失或未牢固连接
  • 标签上的有效期已过
• 始终用注射器筒握住预充注射器，将注射器从托盘上取下。看到图一个。
  • 不要抓住柱塞杆。
  • 不要抓住灰色的针帽。
  • 在准备注射之前，不要取下灰色的针帽。
• 在注射前，让EVENITY在室温下放置至少30分钟。不要用其他方式取暖[看到了吗如何提供/储存和处理]。

图一个

第二步:选择注射部位，准备注射器

准备和清洁两个注射部位，每次注射一个。看到图B。

图B

推荐的皮下注射部位包括:

• 大腿
• 腹部，除了肚脐周围两英寸的地方
• 上臂外侧

用酒精湿巾清洁注射部位。让皮肤干燥。

• 每次注射时选择不同的部位。如果您想使用相同的注射部位，请确保它不是您用于前一次注射的注射部位的同一点。
• 不要注射到皮肤柔软、擦伤、发红或坚硬的地方。避免注射到有疤痕或妊娠纹的地方。

选择第一个注射器。当你准备注射时，把灰色的针帽从你的身体上拉下来。看到图C。

图C

• 不要把灰色的针帽放回注射器上。

第三步:注入活力

将所有液体注入皮下。不要给药到肌肉或血管。看到图D。

图D

完成后，轻轻将注射器从皮肤上拿起。

步骤4:注射器和针帽的处理

立即将注射器和针帽放入最近的尖锐容器中。

重要提示:用第二个注射器重复所有步骤以注射全部剂量。

如何提供

剂型及剂量

注射:105 mg/1.17 mL透明至乳白色，无色至浅黄色溶液，一次性预充注射器。

一剂完整的EVENITY需要两个一次性预充注射器。

EVENITY (romosozumab-aqqg)注射液是一种透明至乳白色，无色至浅黄色的溶液，用于皮下注射，在一次性预填充注射器中提供。

每个一次性预充注射器含有105mg EVENITY，可给药体积为1.17 mL。为了提供全剂量，注射两个105mg /1.17 mL EVENITY预充注射器，一个接一个，总剂量为210mg。

国防委员会55513-880-02:纸箱两个105毫克/1.17毫升一次性预充注射器。

预填充注射器不是用天然胶乳制成的。

储存和处理

• 将EVENITY放入原纸箱中，在2°C至8°C(36°F至46°F)的温度下冷藏，以避光。不要冻住。不要摇晃。
• 如果从冰箱中取出，EVENITY可以在原始纸箱中保存在高达25°C(77°F)的室温下，并且必须在30天内使用。如果在30天内未使用，请丢弃EVENITY。
• 不要将EVENITY暴露在25°C(77°F)以上的温度下。

制造商:安进公司加利福尼亚州千橡市安进中心大道1号，邮编:91320-1799。修订日期:2019年4月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 主要心脏不良事件[见]黑框警告和警告和预防措施]
• 超敏反应(见禁忌症和警告和预防措施]
• 低钙血症(见禁忌症和警告和预防措施]
• 骨坏死颚的[参见警告和预防措施]
• 非典型的转子下和骨干股骨折(见警告和预防措施]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

EVENITY治疗绝经后骨质疏松症的安全性在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究(研究1,NCT01575834)中进行了评估，研究对象为7180名年龄在55至90岁(平均年龄71岁)的绝经后妇女。在为期12个月的双盲研究期间，共有3581名和3576名女性分别接受了至少一剂EVENITY和安慰剂，每月一次。妇女每天至少补充500毫克钙和600国际单位的维生素D 77%的妇女在一周内补充了5万到6万国际单位的维生素D随机化(如果血清25-羟基维生素D浓度低于40 ng/mL)。

在一项多中心、随机、双盲、阿仑膦酸盐对照研究(研究2,NCT01631214)中，对4093名年龄在55 - 90岁(平均年龄74岁)的绝经后妇女进行了EVENITY治疗绝经后骨质疏松症高危骨折患者的安全性评估。在为期12个月的双盲研究期间，共有2040名和2014名女性分别接受了至少一剂EVENITY和阿仑膦酸钠。妇女每天接受至少500毫克钙和600国际单位维生素D补充，74%的妇女在随机分组的一周内接受50,000至60,000国际单位维生素D的负荷剂量(如果血清25-羟基维生素D浓度为40 ng/mL或更低)。

研究1中，在12个月的双盲治疗期间，安慰剂组的全因死亡率为0.7% (24/3576)，EVENITY组的全因死亡率为0.8%(29/3581)。非致命性严重不良事件的发生率在安慰剂组为8.3%，在EVENITY组为9.1%。因不良事件退出研究的患者比例在安慰剂组为1.1%，在EVENITY组为1.1%。EVENITY报告的最常见不良反应(大于或等于5%，发生率高于安慰剂)是关节痛和头痛。导致EVENITY停药的最常见不良反应是关节痛(安慰剂组6例[0.2%]，EVENITY组5例[0.1%])。

在研究2中，在12个月的双盲治疗期间，阿仑膦酸钠组全因死亡率为1.1% (22/2014)，EVENITY组全因死亡率为1.5%(30/2040)。非致死性严重不良事件发生率在阿仑膦酸钠组为13.3%，在EVENITY组为11.9%。由于不良事件退出研究的患者比例在阿仑膦酸钠组为1.2%，在EVENITY组为1.2%。EVENITY报告的最常见不良反应(大于或等于5%)是关节痛和头痛。

表1列出了至少一项研究中大于或等于2%的EVENITY治疗女性发生的最常见不良反应。

表1:至少一项研究(研究1和研究2)中，不良反应发生在≥2%的治疗妇女中。

首选项	研究1		研究2
	安慰剂 (n = 3576) n (%)	EVENITY (n = 3581) n (%)	Alendronate (n = 2014) n (%)	EVENITY (n = 2040) n (%)
关节痛	434 (12.1)	468 (13.1)	194 (9.6)	166 (8.1)
头疼	208 (5.8)	235 (6.6)	110 (5.5)	106 (5.2)
肌肉痉挛	140 (3.9)	163 (4.6)	81 (4.0)	70 (3.4)
水肿外围	67 (1.9)	86 (2.4)	38 (1.9)	34 (1.7)
衰弱	79 (2.2)	84 (2.3)	53 (2.6)	50 (2.5)
颈部疼痛	54 (1.5)	80 (2.2)	42 (2.1)	34 (1.7)
失眠	68 (1.9)	72 (2.0)	36 (1.8)	34 (1.7)
感觉异常	62 (1.7)	72 (2.0)	34 (1.7)	29 (1.4)

下面描述的不良反应来自研究1(安慰剂对照)和研究2(阿仑膦酸对照)的12个月治疗期。

主要心脏不良事件(MACE)

在为期12个月的安慰剂对照试验(研究1)双盲治疗期间，心肌梗死EVENITY组中有9名女性(0.3%)发生，安慰剂组中有8名女性(0.2%)发生;中风EVENITY组中有8名女性(0.2%)发生，安慰剂组中有10名女性(0.3%)发生。这些事件发生在有或没有心肌病史的患者中梗死或中风。心血管EVENITY组有17名妇女(0.5%)死亡，安慰剂组有15名妇女(0.4%)死亡。女性的数量与积极裁决梅斯EVENITY组为30(0.8%)，安慰剂组为29(0.8%)，与安慰剂组相比，EVENITY的风险比为1.03(95%可信区间[0.62,1.72])。

在主动对照试验(研究2)的12个月双盲治疗期间，EVENITY组16例(0.8%)女性发生心肌梗死，阿仑膦酸钠组5例(0.2%)女性发生心肌梗死;EVENITY组有13名女性(0.6%)发生卒中，阿仑膦酸钠组有7名女性(0.3%)发生卒中。这些事件发生在有或没有心肌梗死或卒中史的患者中。EVENITY组有17名女性(0.8%)心血管死亡，阿仑膦酸钠组有12名女性(0.6%)心血管死亡。EVENITY组阳性判定MACE的女性人数为41人(2.0%)，阿仑膦酸钠组为22人(1.1%)，与阿仑膦酸钠组相比，EVENITY的风险比为1.87(95%可信区间[1.11,3.14])黑框警告和警告和预防措施]。

过敏反应

在两项试验中，EVENITY组的364名(6.5%)女性和对照组的365名(6.5%)女性报告了超敏反应。报告的反应包括血管性水肿(EVENITY组有3名女性[< 0.1%]，对照组有3名女性[< 0.1%])。红斑多形性(EVENITY组有1名女性[< 0.1%]，对照组无女性);性皮炎(EVENITY组32名女性[0.6%]，对照组42名女性[0.8%])，皮疹(EVENITY组60名女性[1.1%]，对照组53名女性[0.9%])荨麻疹(EVENITY组23名女性[0.4%]，对照组27名女性[0.5%])。虽然EVENITY的血管性水肿、皮炎和荨麻疹的发病率没有高于对照组，但有血管性水肿、皮炎和荨麻疹的病例被确定与EVENITY的使用有关[见]禁忌症和警告和预防措施]。

低钙血症

在两项试验中，2名接受evenity治疗的女性和1名对照组女性发生了低钙血症的不良事件。减少白蛋白EVENITY组14名(0.2%)妇女和对照组10名(0.2%)妇女的血清钙低于参考范围的下限(8.3 mg/dL)。没有接受EVENITY治疗的患者血清钙低于7.5 mg/dL。的最低点肾功能正常的患者服用EVENITY后第1个月出现白蛋白调整血清钙的变化禁忌症和警告和预防措施]。

注射部位反应

在两项试验中，EVENITY组中有278名(4.9%)女性发生注射部位反应，对照组中有157名(2.8%)女性发生注射部位反应。最常见的注射部位反应是疼痛(EVENITY组94例[1.7%]);70例(对照组1.3%)和红斑(EVENITY组80例(1.4%)，对照组14例(0.3%))。注射部位反应导致evenity治疗组7例(0.1%)患者停药，对照组3例(< 0.1%)患者停药。

颌骨骨坏死

在两项试验中，一名患者在EVENITY治疗期间发生了颌骨骨坏死。(见警告和预防措施]。

不典型转子下和骨干

在两项试验中，一名患者在EVENITY治疗期间发生非典型股骨骨折警告和预防措施]。

免疫原性

与所有治疗性蛋白一样，它具有潜在的免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于检测的敏感性和特异性。此外，在测定中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法、样品处理、样品采集时间、伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将以下研究中的抗体发生率与其他研究中的抗体发生率或与其他romosozumab产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

EVENITY的免疫原性通过检测抗romosozumab-aqqg抗体的免疫测定法进行评估。对血清中抗romosozumab-aqqg抗体检测呈阳性的受试者进行了体外生物测定，以检测中和抗体。

在5914名绝经后妇女中，每月服用EVENITY 210毫克，18.1%的受试者产生了romosozumab-aqqg抗体。在产生romosozumab-aqqg抗体的受试者中，4.7%的人有被归类为中和的抗体。抗单抗romosozumab-aqqg抗体的产生与血清中较低的romosozumab-aqqg浓度相关临床药理学]。romosozumab-aqqg抗体通常与EVENITY的疗效或安全性变化无关。

药物的相互作用

未提供任何资料

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

主要心脏不良事件(MACE)

在一个随机对照试验在绝经后妇女中，与阿仑膦酸钠治疗的患者相比，EVENITY治疗的患者有更高的主要心脏不良事件(MACE)发生率，MACE是心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的复合终点黑框警告和不良反应]。

EVENITY不应用于前一年有心肌梗死或中风的患者。考虑对于有其他心血管危险因素的患者，益处是否大于风险。监测心肌梗死和中风的体征和症状，并指导患者在出现症状时立即就医。如果患者在治疗期间发生心肌梗死或中风，EVENITY应停用。

过敏反应

过敏反应，包括血管性水肿多形性红斑evenity治疗的患者出现了皮炎、皮疹和荨麻疹。如果发生过敏或其他临床显著的过敏反应，开始适当的治疗并停止进一步使用EVENITY[见]禁忌症和不良反应]。

低钙血症

接受EVENITY治疗的患者出现过低钙血症。在开始EVENITY之前纠正低钙血症[见]禁忌症，不良反应和特定人群使用]。监测患者的低钙症状和体征。服用EVENITY时，患者应充分补充钙和维生素D[见]剂量和给药方法和临床研究]。

严重肾功能损害患者(估计)肾小球过滤速率[eGFR] 15 ~ 29 mL/min/1.73 m²)或接收透析患低钙血症的风险更大。监测血清钙，对严重肾功能损害或接受透析的患者适当补充钙和维生素D。指导严重肾功能损害患者(包括接受透析的患者)了解低钙血症的症状，以及通过补充充足的钙和维生素D来维持钙水平的重要性。

颌骨骨坏死

颌骨骨坏死(ONJ)可自发发生，通常与拔牙和/或局部感染相关，并延迟愈合，在接受EVENITY治疗的患者中已有报道。在EVENITY治疗开始前，处方者应进行常规口腔检查。同时服用与ONJ相关的药物(化疗二膦酸盐，地诺单抗，血管生成抑制剂和皮质类固醇)可能会增加患ONJ的风险。其他的ONJ风险因素包括癌症，放射治疗口腔卫生不良、已有的牙齿疾病或感染;贫血和凝血功能障碍[见不良反应]。

对于需要侵入性牙科手术的患者，治疗医生和/或医生的临床判断口腔外科医生应根据获益-风险评估来指导每位患者的管理计划。怀疑患有或在服用EVENITY期间出现ONJ的患者应接受牙医或口腔护理外科医生。在这些患者中，牙科手术治疗ONJ可能会加重病情。应根据收益-风险评估考虑是否停用EVENITY。

非典型股骨粗隆下及骨干骨折

非典型低能或低能创伤在接受EVENITY治疗的患者中有股骨骨干骨折的报道[见]不良反应]。这些骨折可以发生在股骨干的任何地方，从小骨下方开始转子到髁上耀斑的上方横向或短斜的方向没有粉碎的证据。因果关系尚未确定，因为这些骨折也发生在未接受治疗的骨质疏松症患者中。

非典型性股骨骨折最常发生在受累部位很少或没有外伤。他们可能是两国许多患者报告受影响部位的前体痛，通常表现为钝痛的大腿痛，在完全性骨折发生前几周到几个月。

在EVENITY治疗期间，应建议患者报告新的或不寻常的大腿，臀部，或腹股沟疼痛。任何出现大腿或腹股沟疼痛的患者都应怀疑患有非典型骨折，并应进行评估以排除不完全性骨折股骨骨折。非典型股骨骨折的患者也应评估股骨骨折的症状和体征对侧的肢体。EVENITY治疗的中断应基于获益-风险评估来考虑[见]临床研究]。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）.

主要心脏不良事件

如果患者出现心肌梗死或中风的体征或症状，建议立即就医黑框警告，警告和注意事项和不良反应]。

过敏反应

如果患者出现过敏反应的体征或症状，包括血管性水肿、多形性红斑、皮炎、皮疹和荨麻疹，建议立即就医警告和注意事项和不良反应]。

补充钙和维生素D预防低钙血症

建议患者每天服用钙和维生素D补充剂，以降低低钙血症的风险。建议患者在出现低钙症状时立即就医[见]剂量和给药方法，警告和注意事项和不良反应]。

颌骨骨坏死

建议患者在使用EVENITY治疗期间保持良好的口腔卫生，并在进行牙科治疗前告知牙医他们正在使用EVENITY。(见警告和注意事项和不良反应]。

非典型股骨骨折

建议患者报告可能与即将发生的非典型股骨骨折相一致的体征和症状，包括新的或不寻常的大腿、髋关节或腹股沟疼痛[见]警告和注意事项和不良反应]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌性

在一项大鼠致癌性研究中，从8周龄至98周龄的Sprague-Dawley大鼠皮下注射每周一次剂量为3,10或50mg /kg的romosozumab-aqqg，导致全身暴露量高达人类每月皮下剂量210 mg EVENITY后观察到的全身暴露量的19倍(基于AUC比较)。Romosozumab-aqqg引起骨小梁和骨量的剂量依赖性增加皮质任何剂量的骨增厚。在雄性或雌性大鼠中，romosozumab-aqqg对死亡率没有影响，并且romosozumab-aqqg没有引起肿瘤发生率的显著增加。

诱变

诱变尚未评估，如单克隆抗体不会改变DNA或基因染色体。

生育能力受损

在给予高达300 mg/kg的romosozumab-aqqg皮下剂量的雄性和雌性大鼠中，未观察到对生育能力的影响(根据AUC比较，这一剂量是人类每月皮下剂量210 mg EVENITY后观察到的全身暴露量的56倍)。大鼠和食蟹猴连续6个月皮下注射剂量高达100 mg/kg的剂量，对生殖器官没有影响(暴露量分别高达38和93倍，根据AUC比较，人类每月皮下剂量为210 mg，观察到全身暴露)。

特定人群使用

怀孕

风险概述

EVENITY不适用于有生育潜力的妇女。在动物生殖研究中，怀孕大鼠在器官发生期间每周服用romosozumab-aqqg，暴露量大于临床暴露量的32倍，会导致后代骨骼异常。在交配前和哺乳期结束前给大鼠施用romosozumab-aqqg，可产生极小至轻微的股骨下降骨密度和/或后代的皮质周长是人类预期暴露量的1.5至56倍[见]数据]。

数据

动物的数据

通过初步和最终的胚胎-胎儿发育研究、生育和胚胎发育联合研究以及产前和产后发育研究评估了romosozumab-aqqg对大鼠的生殖和发育影响。

骨骼畸形包括并指和多指趾畸形在所有大鼠生殖毒性研究中，75窝大鼠中有1窝发生了这种情况，在每周给予300 mg/kg romosozumab-aqqg皮下剂量的一只小鼠的窝中(根据浓度-时间曲线[AUC]比较下的面积，相当于每月皮下剂量为210 mg后观察到的人类临床暴露量的至少32倍)。

雌性大鼠的后代从同居前6周开始，通过交配和哺乳，每周给予romosozumab-aqqg剂量骨膜皮质内周长在10、60和300 mg/kg时略有下降(根据AUC比较，相当于每月皮下剂量210 mg后临床暴露量的1.5倍、19倍和56倍)。在300 mg/kg时，皮质厚度增加(相当于预期临床暴露量的56倍)。股骨干骺端骨密度在60和300 mg/kg时略有下降(相当于预期临床暴露量的19和56倍)。

泌乳

风险概述

EVENITY不适用于有生育潜力的妇女。在动物研究怀孕的老鼠给周剂量的romosozumab-aqqg同居前6周通过交配和哺乳期10,60岁或300毫克/公斤(相当于1.5,19或56次临床接触后每月皮下剂量210毫克,基于AUC比较),romosozumab-aqqg存在剂量依赖的相关性存在于血清的后代在0.01至2.4倍孕产妇产后21天暴露由于妊娠和/或哺乳的曝光。

儿童使用

EVENITY在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

老年使用

在EVENITY临床研究的6544例绝经后骨质疏松症妇女中，5234例(80%)年龄在65岁及以上，2390例(37%)年龄在75岁及以上。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验没有确定老年患者和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。

肾功能损害

肾损害患者不需要调整剂量。

严重肾功能损害(根据MDRD方程估计肾小球滤过率[eGFR] 15 ~ 29 mL/min/1.73 m²)或接受透析的患者发生低钙血症的风险更大[见]禁忌症，警告和注意事项和不良反应]。对有严重肾功能损害或正在接受透析的患者监测钙浓度并适当补充钙和维生素D。

过量

未提供任何资料

禁忌症

EVENITY禁忌用于以下患者:

• 血钙过少。在开始使用EVENITY治疗之前，必须纠正先前存在的低钙血症警告和预防措施，不良反应和特定人群使用]。
• 对罗莫索单抗或产品配方的任何成分有全身性过敏史。反应包括血管性水肿、多形性红斑和荨麻疹[见]警告和预防措施和不良反应]。

临床药理学

作用机制

EVENITY可以抑制骨质中的调节因子——硬化蛋白的作用新陈代谢。EVENITY增加骨形成，在较小程度上减少骨吸收。动物研究表明，romosozumab-aqqg通过刺激成骨细胞活性，从而增加小梁和皮质骨量，改善骨结构和强度，从而刺激骨小梁和皮质骨表面的新骨形成[见]临床前毒理学和临床研究]。

药效学

在绝经后骨质疏松症妇女中，EVENITY增加了骨形成标志物原骨胶原1型n -端肽(P1NP)在开始治疗2周后，与安慰剂相比，从基线增加约145%，随后在第9个月恢复到安慰剂的浓度，并在第12个月从基线下降到比安慰剂的浓度变化低约15%。

EVENITY降低骨吸收标志物1型胶原蛋白c -末端肽(CTX)在开始治疗2周后，与安慰剂相比，从基线最大减少约55%。CTX仍然低于安慰剂组的浓度，并且在第12个月时比安慰剂组的浓度变化低约25%。

停用EVENITY后，P1NP水平在12个月内恢复到基线水平;CTX在3个月内高于基线水平，并在第12个月恢复到基线水平。

药物动力学

在健康志愿者中单剂量给药210 mg EVENITY导致romosozumab-aqqg的平均(标准差[SD])最大血清浓度(Cmax)为22.2 (5.8)mcg/mL，平均(SD) AUC为389 (127)mcg*day/mL。绝经后妇女每月服用210毫克后，在第3个月达到稳定浓度。在第3、6、9和12个月时，血清中romosozumab-aqqg的平均谷浓度为8至13微克/毫升。

Romosozumab-aqqg显示出非线性药代动力学，暴露量的增加大于剂量的比例(例如，皮下剂量增加100倍，平均auinf增加550倍，范围为0.1至10毫克/公斤[0.03至3.3倍的批准推荐剂量为70公斤的妇女)。

吸收

达到最大romosozumab-aqqg浓度(Tmax)的中位时间为5天(范围:2至7天)。

分布

估计稳态下的分布体积约为3.92 L。

消除

Romosozumab-aqqg呈非线性药代动力学，清除率随剂量增加而降低。单次皮下给药3mg /kg后，romosozumab-aqqg的估计平均全身清除率(CL/F)为0.38 mL/hr/kg(批准的70 kg女性推荐剂量)。每4周给药3次，剂量为3mg /kg(70公斤妇女的批准推荐剂量)，平均有效时间为12.8天。

新陈代谢

romosozumab-aqqg的代谢途径尚未被表征。作为一种人源化IgG2单克隆抗体，romosozumab-aqqg有望被降解成小肽氨基酸以类似的方式通过分解代谢途径内生免疫球蛋白。

影响药代动力学的抗产物抗体形成

抗romosozumab-aqqg抗体的产生与血清romosozumabaqqg浓度的降低有关。抗romosozumab-aqqg抗体的存在导致romosozumab-aqqg平均浓度下降高达22%。中和抗体的存在导致romosozumab-aqqg平均浓度降低高达63%不良反应]。

特定的人群

基于年龄(20-89岁)、性别、种族、疾病状态(低骨量或骨质疏松症)、既往暴露于阿仑膦酸盐或肾功能损害，观察到romosozumab-aqqg的药代动力学无临床显著差异终末期肾病（ESRD)需要透析。不需要透析的ESRD对romosozumab-aqqg药代动力学的影响尚不清楚。

体重

romosozumab-aqqg暴露量随体重增加而减少。

动物毒理学和药理学

在大鼠和猴子中，每周26次皮下剂量高达100 mg/kg的romosozumab-aqqg后，未发现不良反应，分别相当于人体在每月皮下剂量210 mg EVENITY后观察到的全身暴露的38和93倍(基于AUC比较)。

基于AUC比较，在切除卵巢的大鼠和猴子中进行了长达12个月的骨安全性研究，每周给药一次romosozumab-aqqg，其暴露量为每月给药210 mg的人类全身暴露量的1至22倍。Romosozumab-aqqg通过增加骨膜、皮质内和小梁表面的骨形成，减少小梁和皮质内表面的骨吸收，增加骨量，改善松质骨微结构和皮质骨几何形状。骨量的增加与骨强度的增加显著相关。在大鼠和猴子中，在人体暴露剂量的1至22倍范围内，所有骨骼部位的骨质量都保持不变椎骨是人类接触量的19到22倍。没有矿化缺陷、类骨积累或编织骨形成的证据。

临床研究

绝经后妇女骨质疏松症的治疗

研究1 (NCT01575834)是一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，研究对象是年龄在55 - 90岁(平均年龄71岁)、骨密度(BMD) t -评分小于或等于全髋关节或股骨颈-2.5的绝经后妇女。女性随机接受皮下注射EVENITY (N = 3589)或安慰剂(N = 3591) 12个月。基线时，18%的女性发生椎体骨折。在12个月的治疗期后，两组的女性过渡到开放标签抗吸收治疗(denosumab) 12个月，同时对初始治疗保持盲法。妇女每天补充500至1000毫克钙和600至800国际单位维生素D。主要疗效终点为12个月和24个月的新椎体骨折。

对骨折的影响

与安慰剂相比，EVENITY在12个月期间显著降低了新椎体骨折的发生率。此外，与从安慰剂过渡到denosumab的妇女相比，在第一年接受EVENITY并过渡到denosumab的妇女，骨折风险的显著降低持续到第二年(见表2)。

表2:研究1中EVENITY对骨折发生率和风险的影响

	女性骨折比例		绝对风险降低(%)(95% CI)一个	相对危险度降低(%)(95% CI)一个	假定值b
第12个月	安慰剂 (n = 3591)	EVENITY (n = 3589)
新发椎体骨折	1.8%	0.5%	1.3 (0.8, 1.8)	73 (53, 84)	< 0.001
第24个月	安慰剂，其次是Denosumab (n = 3591)	其后是Denosumab (n = 3589)
新发椎体骨折	2.5%	0.6%	1.9 (1.3, 2.5)	75 (84)	< 0.001
N =随机分配的受试者数目 一个绝对和相对风险降低是基于Mantel-Haenszel方法调整年龄和流行的椎体骨折层。 bp值基于逻辑回归模型，调整了年龄和椎体骨折流行层。

EVENITY在12个月时显著降低了临床骨折(症状性椎体骨折和非椎体骨折的复合终点)的发生率。然而，88%的临床骨折为非椎体骨折，并且在12个月或24个月时，evenite治疗组与安慰剂治疗组的非椎体骨折发生率无统计学差异。

对骨密度的影响

与安慰剂组相比，EVENITY组在12个月时显著增加了腰椎、全髋关节和股骨颈的骨密度。治疗后的骨密度差异在腰椎为12.7%，全髋关节为5.8%，股骨颈为5.2%。

在第12个月从EVENITY转为denosumab后，BMD在第24个月继续增加。在从安慰剂过渡到denosumab的患者中，BMD也随着denosumab的使用而增加。当比较从EVENITY过渡到denosumab的患者与从安慰剂过渡到denosumab的患者时，EVENITY和安慰剂患者在第12个月取得的BMD差异在第24个月总体上保持不变。在基线年龄、基线骨密度或地理区域定义的亚组中，没有证据表明对腰椎或全髋关节骨密度的影响有差异。

EVENITY停药后，在没有后续抗吸收治疗的情况下，骨密度在12个月内恢复到大约基线水平适应症及用法]。

骨组织学和组织形态计量学

在第2个月、第12个月和/或第24个月，从139名绝经后骨质疏松症妇女中获得154个经髂嵴骨活检标本。所有这些活组织检查都足够了定性组织学138个(90%)足够吃饱定量histomorphometry评估。接受EVENITY治疗的女性的定性组织学评估显示，在所有时间点骨结构和质量正常。没有证据表明编织骨、矿化缺陷或骨髓纤维化。

在第2个月和第12个月的活检组织形态学评估比较了EVENITY与安慰剂的效果(EVENITY组在第2个月有15个标本，第12个月有39个标本，安慰剂组在第2个月有14个标本，第12个月有31个标本)。在EVENITY治疗的第2个月，骨小梁和皮质内表面骨形成的组织形态学指标增加。这些对骨形成的影响伴随着骨吸收指数的下降。第12个月时，EVENITY降低了骨形成和骨吸收指数，骨体积、骨小梁和骨皮质厚度增加。

研究2(NCT01631214)是一个随机、双盲、alendronate-controlled研究绝经后妇女55岁到90岁(平均年龄74岁)与BMD t指数小于或等于-2.5全髋或股骨颈和一个中度或严重的脊椎骨折或两个轻度椎骨折,或BMD t指数小于或等于-2.0在全髋或股骨颈和两个中度或重度椎骨折或历史的近端股骨骨折。女性随机(1:1)接受每月皮下注射EVENITY (N = 2046)或每周口服阿仑膦酸钠70毫克(N = 2047)，持续12个月，每日补充500至1000毫克钙和600至800国际单位维生素D。在12个月的治疗期后，两组的女性都改用开放标签的阿仑膦酸钠，每周70毫克，同时对最初的治疗保持盲法。

这是一个事件驱动的试验。主要疗效终点是24个月时形态测量性椎体骨折的发生率和首次临床骨折的时间，主要分析期结束于至少330名受试者发生临床骨折且所有受试者完成24个月的随访。临床骨折是非椎体骨折和症状性椎体骨折的复合终点。

对骨折的影响

EVENITY显著降低了24个月时新椎体骨折的发生率(见表3)。

表3:EVENITY对研究2中新椎体骨折发生率的影响

	女性骨折比例(%)		减少风险		假定值b
	Alendronate独自 (n = 2047)	随后服用阿仑膦酸钠 (n = 2046)	绝对风险降低(%)(95% CI)一个	相对危险度降低(%)(95% CI)一个
新椎骨骨折到第24个月	8.0%	4.1%	4.0 (2.5, 5.6)	50 (34个,62)	< 0.001
N=随机分配的受试者数目 一个绝对和相对风险降低是基于年龄层调整后的Mantel-Haenszel方法、基线髋总BMD t评分(≤-2.5，> -2.5)和基线时存在严重椎体骨折。 bp值基于新椎骨骨折的逻辑回归模型)，调整了年龄层、基线髋总BMD t评分和基线时严重椎骨骨折的存在。

EVENITY在主要分析期结束时显著降低了临床骨折的风险(见表4)。这是一项事件驱动的试验，随访时间因受试者而异。主要分析期的受试者随访时间中位数为33个月。在初步分析期间，非椎体骨折患者占临床骨折患者的83%。

表4:研究2中EVENITY对临床骨折风险的影响

	女性骨折比例(%)一个		风险比(95% CI)c	假定值c
	Alendronate独自 (n = 2047)	随后服用阿仑膦酸钠 (n = 2046)
临床骨折通过初步分析期b	13.0%	9.7%	0.73 (0.61, 0.88)	< 0.001
N=随机分配的受试者数目 一个% =初步分析期内发生临床骨折的受试者人数/N*100%;随访时间因受试者而异。 b当至少330名受试者确认临床骨折事件，并且所有受试者完成为期24个月的研究访问时，主要分析期结束。主要分析期的中位随访时间为33个月。 c风险比和p值基于Cox比例风险模型，调整了年龄层、基线全髋BMD t评分和基线存在严重椎体骨折

在最初的分析期间(中位随访时间为33个月)，EVENITY和阿仑膦酸钠也显著降低了非椎体骨折的风险，风险比为0.81 (95% CI: 0.66, 0.99;P = 0.04)。

对骨密度(BMD)的影响

与阿仑膦酸钠相比，EVENITY在12个月时显著增加了腰椎、全髋关节和股骨颈的骨密度。治疗后的骨密度差异在腰椎为8.7%，全髋关节为3.3%，股骨颈为3.2%。

与单独使用阿仑膦酸钠相比，用EVENITY治疗12个月后再用阿仑膦酸钠治疗12个月，骨密度显著增加。与阿仑膦酸钠相比，EVENITY在第12个月观察到的骨密度增加在第24个月保持不变。治疗后第24个月的骨密度差异为腰椎8.1%，全髋关节3.8%，股骨颈3.8%。

在基线年龄、基线骨密度或地理区域定义的亚组中，没有证据表明对腰椎或全髋关节骨密度的影响有差异。

患者信息

EVENITY™
(E-ven-i-tee)
(romosozumab-aqqg)皮下注射

关于EVENITY，我应该知道的最重要的信息是什么?

EVENITY会引起严重的副作用，包括:

• 心脏病发作、中风或死于心血管(心脏或血管)问题的风险增加。如果您有以下任何症状，请致电您的医疗保健提供者或立即获得紧急帮助。
  • 的症状心脏病可能包括:
    • 胸痛或压力
    • 呼吸急促（气促）
    • 感到头晕或头晕
  • 的症状中风可能包括:
    • 头疼
    • 麻木:面部、手臂或腿麻木或无力
    • 说话困难
    • 视力改变或失去平衡

在您接受EVENITY之前，请告诉您的医疗保健提供者您是否有心脏病或者中风，尤其是过去一年发生的。

看到“EVENITY可能有哪些副作用?”下面是EVENITY的其他副作用。

什么是event ?

EVENITY是一种处方药，用于:

• 治疗骨质疏松症(骨质变薄和变弱)后的妇女更年期（“生活的改变”):
  • 是否有骨折(骨折)的高风险，或者
  • 不能使用其他骨质疏松药物或其他骨质疏松药物效果不佳。

目前尚不清楚EVENITY对儿童是否安全有效。

如果您:请不要接收EVENITY:

• 医生告诉你，你的血钙水平太低了。
• 对romosozumab或EVENITY中的任何成分过敏。请参阅本用药指南的末尾，了解EVENITY的完整成分列表。

在使用EVENITY之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 有其他心脏或血管问题的病史吗
• 血钙过低
• 不能每天摄入钙和维生素D
• 有肾脏问题或正在进行肾脏透析
• 计划做牙科手术或拔牙

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

我将如何收到EVENITY?

• EVENITY是一种由您的医疗保健提供者给您的注射。EVENITY注射在皮肤下(皮下)。
• 您将接受EVENITY剂量(2针)每月1次，共12剂。
• 在服用EVENITY的同时，你应该补充钙和维生素D。
• 如果您错过了一剂EVENITY，请尽快联系您的医疗保健提供者，安排下一次剂量。你的下一剂EVENITY应该从最后一次注射日期起每个月安排一次。
• 在服用EVENITY期间，你应该好好照顾你的牙齿和牙龈。你应该告诉你的牙医你正在服用EVENITY，然后再做牙科手术。

EVENITY可能有哪些副作用?

EVENITY可能会导致严重的副作用，包括:

看到“关于EVENITY，我应该知道的最重要的信息是什么?”

• 严重过敏反应。服用EVENITY的人会发生严重的过敏反应。如果你有任何严重过敏反应的症状，立即打电话给你的医疗保健提供者或去最近的急诊室。严重过敏反应的症状可能包括:
  • 皮疹
  • 荨麻疹
  • 面部、嘴唇、嘴巴、舌头或喉咙肿胀，可能导致吞咽或呼吸困难
• 血液中钙含量低(低钙血症)。运动可以降低血液中的钙含量。在服用EVENITY之前，你的低血钙应该得到治疗。如果你有低血钙的症状，如:
  • 肌肉痉挛、抽搐或痉挛
  • 手指、脚趾或嘴巴周围麻木或刺痛
• 严重的颌骨问题(骨坏死)。服用EVENITY可能会导致严重的颌骨问题。在开始使用EVENITY之前，您的医疗保健提供者应该检查您的口腔。
  • 您的医疗保健提供者可能会告诉您在开始使用EVENITY之前先去看牙医。向你的医疗保健提供者或牙医咨询良好的口腔护理。
• 不寻常的大腿骨骨折。这类骨折的症状包括:
  • 髋关节、腹股沟或大腿出现新的或不寻常的疼痛。

EVENITY最常见的副作用包括:

• 关节疼痛
• 头疼

这些还不是EVENITY可能产生的所有副作用。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

如果我需要从药房取药，我应该如何存放EVENITY ?

• 请将EVENITY放在原纸箱中，在36°F至46°F(2°C至8°C)的温度下保存在冰箱中，以防止光线照射。
• 不要冻结EVENITY。
• 不要摇动EVENITY。
• 当您将EVENITY从冰箱中取出时，EVENITY必须在原始纸箱中保存在高达77°F(25°C)的室温下，并且必须在30天内使用。如果从冰箱里拿出来，30天内不使用，EVENITY应该扔掉。
• 请勿将EVENITY保存在高于77°F(25°C)的温度下。温暖的温度会影响event的工作方式。

将EVENITY和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于EVENITY的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关EVENITY的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。

EVENITY的成分是什么?

活性成分:romosozumab-aqqg

活性成分:醋酸盐、钙、聚山梨酸酯20、氢氧化钠、蔗糖和注射用水。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。