Etifibatide注入

h3 >描述

肽是一种环七肽，含有6个氨基酸和1个巯基丙酰(去氨基半胱氨酸)残基。链间二硫化物桥是由半胱氨酸酰胺和巯基丙烯基。化学上是N⁶——(aminoiminomethyl) - n²-(3-巯基-1-氧丙基)-赖氨酸-L- α-天冬氨酸-L-色氨酸-L-脯氨酸-L-半胱氨酸酰胺，环(1≤6)-二硫。依替巴肽与血小板受体结合糖蛋白(GP)对人血小板IIb/IIIa的抑制作用血小板聚集。

的替肽由溶液相多肽合成产生，并通过制备反相液相色谱纯化和冻干。结构公式为:

依替巴肽注射液是一种透明、无色、无菌、无热原的静脉注射用溶液，其经验式为C₃₅H₄₉N₁₁O₉年代₂分子量是831.96。每10-mL小瓶含有2 mg/mL的依替巴肽，每100-mL小瓶含有0.75 mg/mL的依替巴肽。两种尺寸的每个小瓶还含有5.25毫克/毫升的注射用柠檬酸和氢氧化钠，以调节pH值为5.35。

迹象

急性冠脉综合征

依替巴肽注射液可降低ACS(不稳定型心绞痛[UA]/非st段抬高型心肌梗死[NSTEMI])患者的死亡或新发心肌梗死(MI)的联合终点率，包括接受医学治疗和接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者。

经皮冠状动脉介入治疗

注射依替巴肽可降低接受PCI(包括接受冠状动脉内支架植入术的患者)的死亡、新发心肌梗死或需要紧急干预的综合终点率[见]临床研究]。

剂量和给药方法

在输注依替巴肽注射液之前，应进行以下实验室检查以确定先前存在的止血异常:红细胞压积或血红蛋白、血小板计数、血清肌酐和PT/aPTT。在接受PCI的患者中，还应测量活化凝血时间(ACT)。

激活的部分凝血活素时间(aPTT)应维持在50 - 70秒之间，除非行PCI。在接受肝素治疗的患者中，可以通过密切监测aPTT和ACT来减少出血。

急性冠脉综合征(ACS)用药剂量

指示	肾功能正常	肌酐清除率< 50ml /min
ACS患者	诊断后尽快给予180 mcg/kg静脉注射(IV)，随后持续输注2 mcg/kg/min	诊断后尽快静脉滴注180 mcg/kg，随后持续滴注1 mcg/kg/min
	输液应持续至出院或冠状动脉搭桥手术(CABG)开始，最长可达72小时 如果患者接受PCI，输液应持续至出院或手术后18至24小时，以先到者为准，允许长达96小时的治疗 阿司匹林，160 - 325毫克，每天服用

依替巴肽注射液应与肝素同时给药，以达到以下参数:

在医疗管理期间:目标aPTT 50到70秒

• 如体重大于或等于70kg，先给药5000个单位，再输液1000个单位/小时。
• 体重小于70 kg时，先给药60个单位/kg，然后输液12个单位/kg/h。

PCI:目标ACT 200到300秒

• 如果在PCI术前开始使用肝素，则在PCI期间额外服用肝素以维持200至300秒的ACT目标。
• 不鼓励PCI术后肝素输注。

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的剂量

指示	肾功能正常	肌酐清除率< 50ml /min
PCI患者	PCI前立即静脉注射180 mcg/kg，随后连续输注2 mcg/kg/min，第二次注射180 mcg/kg(在第一次注射后10分钟给予)	PCI前立即静脉注射180mcg /kg，随后连续输注1mcg /kg/min，第二次注射180mcg /kg(在第一次注射后10分钟给予)
	输液应持续至出院，或持续18至24小时，以先到者为准。建议至少输液12小时。 在接受冠脉搭桥手术的患者中，应在手术前停用依替巴肽注射输注。 阿司匹林160 - 325毫克，应在PCI术前1 - 24小时服用，每天服用 之后

• 依替巴肽注射液应与肝素合用，以达到200 ~ 300秒的目标ACT。对于PCI前6小时内未接受肝素治疗的患者，最初给予60单位/千克肝素。
• PCI期间的额外补充以维持目标内的ACT。
• 强烈建议PCI术后肝素输注。

需要溶栓治疗的患者应停止注射依替巴肽。

重要的管理说明

1. 只要溶液和容器允许，在给药前检查依替巴肽注射液是否有颗粒物质和变色。
2. 可与阿替普酶、阿托品、多巴酚丁胺、肝素、利多卡因、哌嗪、美托洛尔、咪达唑仑、吗啡、硝化甘油或维拉帕米在同一静脉内注射依替巴肽。不要将依替巴肽注射液与速尿通过同一静脉注射线。
3. 可将依替巴肽注射液与0.9% NaCl或0.9% NaCl/5%葡萄糖在同一静脉滴注。使用任何一种载体，输注也可能含有高达60meq /L的氯化钾。
4. 从10ml小瓶中取出大剂量的依替巴肽注射到注射器中。通过静脉注射给药。
5. 立即在大剂量给药后，开始持续输注依替巴肽注射液。当使用静脉输液泵时，直接从100毫升小瓶中给予未稀释的依替巴肽注射液。在100毫升的小瓶中钉上通气输液器。在塞子顶部的圆圈内将钉钉居中。
6. 丢弃瓶中未使用的部分。

依替巴肽注射液根据患者体重按体积注射(见表1)。

表1:依替巴肽注射液按重量给药图表

病人体重		180-微克/千克	2 mcg/kg/min输注量(CrCl≥50ml /min)		1 mcg/kg/min输注量(CrCl < 50ml /min)
(公斤)	(磅)	(从2mg /mL小瓶开始)	(从2mg/mL到100 mL小瓶)	(0.75mg/mL起，100-mL小瓶)	(从2mg/mL到100 mL小瓶)	(0.75mg/mL起，100-mL小瓶)
37 - 41	81至91	3.4毫升	2毫升/小时	6毫升/小时	1毫升/小时	3毫升/小时
42 ~ 46	92至102	4毫升	2.5毫升/小时	7毫升/小时	1.3毫升/小时	3.5毫升/小时
47 - 53	103至117	4.5毫升	3毫升/小时	8毫升/小时	1.5毫升/小时	4毫升/小时
54至59岁	118至130	5毫升	3.5毫升/小时	9毫升/小时	1.8毫升/小时	4.5毫升/小时
60 - 65岁	131至143	5.6毫升	3.8毫升/小时	10毫升/小时	1.9毫升/小时	5毫升/小时
66至71岁	144至157	6.2毫升	4毫升/小时	11毫升/小时	2毫升/小时	5.5毫升/小时
72 - 78	158至172	6.8毫升	4.5毫升/小时	12毫升/小时	2.3毫升/小时	6毫升/小时
79至84	173至185	7.3毫升	5毫升/小时	13毫升/小时	2.5毫升/小时	6.5毫升/小时
85 - 90	186 - 198	7.9毫升	5.3毫升/小时	14毫升/小时	2.7毫升/小时	7毫升/小时
91 - 96	199至212	8.5毫升	5.6毫升/小时	15毫升/小时	2.8毫升/小时	7.5毫升/小时
97至103	213至227	9毫升	6毫升/小时	16毫升/小时	3毫升/小时	8毫升/小时
104至109	228至240	9.5毫升	6.4毫升/小时	17毫升/小时	3.2毫升/小时	8.5毫升/小时
110至115	241 ~ 253	10.2毫升	6.8毫升/小时	18毫升/小时	3.4毫升/小时	9毫升/小时
116至121	254至267	10.7毫升	7毫升/小时	19毫升/小时	3.5毫升/小时	9.5毫升/小时
> 121	> 267	11.3毫升	7.5毫升/小时	20毫升/小时	3.7毫升/小时	10毫升/小时

如何提供

剂型及剂量

• 注射:依替巴肽注射液20 mg，取10 mL (2 mg/mL)，静脉滴注。
• 注射:依替巴肽注射液75mg, 100ml (0.75 mg/mL)，静脉输注。

储存和处理

依替巴肽注射液为无菌溶液，每瓶10毫升，含20毫克依替巴肽(国防委员会70121-1002-1)和100毫升装75毫克依替巴肽的小瓶(国防委员会70121-1003-1)。

存储

小瓶应在2°至8°C(36°至46°F)冷藏保存。小瓶可以转移到室温储存*，时间不超过2个月。在转移时，小瓶盒必须由配药药剂师标记“丢弃”日期(从转移日期或标签有效期起2个月，以先到者为准)。

*储存在20°至25°C(68°至77°F);允许在15°至30°C(59°至86°F)范围内的偏移[见USP控制室温]。

制造商:Gland Pharma Limited, hyderabad - 500043, INDIA。分发:Amneal Biosciences, Bridgewater, NJ 08807。修订日期:2016年6月

副作用

以下严重不良反应在标签的其他地方也有讨论:

• 出血(见禁忌症和警告和预防措施]

临床试验经验

由于临床研究是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

共有16,782名患者接受了III期临床试验(PURSUIT、ESPRIT和IMPACT II)的治疗临床试验]。这16782例患者的平均年龄为62岁(范围:20至94岁)。89%的患者为白种人，其余主要为黑人(5%)和西班牙裔(5%)。68%是男性。由于在PURSUIT、IMPACT II和ESPRIT中使用了不同的方案，因此没有汇总这3项研究的数据。

在依替巴肽对照临床试验数据库中，出血和低血压是最常见的不良反应(发生率≥5%且高于安慰剂)。

出血

PURSUIT和ESPRIT研究中出血和输血的发生率见表2。根据TIMI研究组的标准，出血分为严重或轻微。大出血包括颅内出血和其他出血，导致血红蛋白下降大于5 g/dL。小出血包括自发性肉眼血尿、自发性呕血、其他观察到的血量下降超过3 g/dL和其他血红蛋白下降大于4 g/dL但小于5 g/dL。在接受输血的患者中，通过调整landfield等人的方法来估计相应的血红蛋白损失。

表2:PURSUIT和ESPRIT研究中的出血和输血

	追求(ACS)
	安慰剂 n (%)	替非罗班180/2 n (%)
病人	4696	4679
主要出血*	425例(9.3%)	498例(10.8%)
小血*	347例(7.6%)	604例(13.1%)
需要输血__	490例(10.4%)	601例(12.8%)
	ESPRIT (PCI)
	安慰剂 n (%)	替非罗班180/2/180 n (%)
病人	1024	1040
主要出血*	4 (0.4%)	13 (1.3%)
小血*	18 (2%)	29 (3%)
需要输血__	11 (1.1%)	16 (1.5%)
注:分母基于可获得数据的患者。 *对于大出血和小出血，根据最严重的分类，患者只计算一次。 †包括在初次住院期间输注全血、充血红细胞、新鲜冷冻血浆、低温沉淀、血小板和自身输血。

在ESPRIT研究中，大多数主要出血反应发生在血管通路部位(1例和8例，安慰剂组和依替巴肽组分别为0.1%和0.8%)。在“其他”部位出血的患者分别占0.2%和0.4%。

在PURSUIT研究中，与安慰剂治疗的患者相比，依替巴肽治疗的患者大出血的最大增加也与股动脉通路部位出血有关(2.8%对1.3%)。口咽(主要是牙龈)、泌尿生殖系统、胃肠道和腹膜后出血在依替巴肽治疗的患者中也比安慰剂治疗的患者更常见。

在IMPACT II研究中发生大出血的患者中，仅在股动脉通路部位观察到依替巴肽与安慰剂的出血增加(3.2%对2.8%)。

表3显示了PURSUIT研究中不同心脏手术过程中TIMI大出血的发生率。最常见的出血并发症与心脏血运重建术有关(冠脉搭桥相关或股动脉通路出血)。没有相应的ESPRIT表，因为在ESPRIT研究中，每个患者都接受了PCI，只有11例患者接受了CABG。

表3:PURSUIT研究中按手术方式划分的大出血

	安慰剂 n (%)	替非罗班180/2 n (%)
病人	4577	4604
大出血总发生率:	425例(9.3%)	498例(10.8%)
冠脉搭桥术	375例(8.2%)	377例(8.2%)
无冠脉搭桥的血管成形术	27 (0.6%)	64例(1.4%)
无血管成形术或冠脉搭桥的血管造影	11 (0.2%)	29 (0.6%)
只接受药物治疗	12 (0.3%)	28 (0.6%)
注:分母以解决TIMI分类的患者总数为基础。

在PURSUIT和ESPRIT研究中，依替巴肽的大出血风险随着患者体重的下降而增加。这种关系在体重低于70公斤的患者中最为明显。

在接受依替巴肽治疗的患者中，因停药而出血的发生率高于安慰剂(ESPRIT组为4.6%对0.9%，PURSUIT组为8%对1%，IMPACT II组为3.5%对1.9%)。

颅内出血和中风

在PURSUIT、IMPACT II和ESPRIT临床研究中，颅内出血是罕见的。在PURSUIT研究中，安慰剂组3例、依替巴肽180/1.3组1例、依替巴肽180/2组5例患者发生出血性卒中。接受依替巴肽180/1.3的患者卒中总发生率为0.5%，接受依替巴肽180/2的患者卒中总发生率为0.7%，安慰剂患者卒中总发生率为0.8%。

IMPACT II研究中，1例患者使用依替巴肽135/0.5,2例患者使用依替巴肽135/0.75,2例患者使用安慰剂。接受135/0.5依替巴肽的患者卒中总发生率为0.5%，接受135/0.75依替巴肽的患者卒中总发生率为0.7%，安慰剂组卒中总发生率为0.7%。

在ESPRIT研究中，有3例出血性中风，安慰剂组1例，依替巴肽组2例。此外，依替巴肽组发生脑梗死1例。

免疫原性/血小板减少症

已在433名受试者中研究了开发依替巴肽抗体的潜力。412例患者接受单次给药(135微克/千克注射后连续输注0.5微克/千克/分钟或0.75微克/千克/分钟)，21例患者接受两次给药(135微克/千克注射后连续输注0.75微克/千克/分钟)，间隔28天。在这两种情况下，每次给药后约30天收集用于抗体检测的血浆。高剂量的依替巴肽抗体的发展尚未得到评价。

在疑似依替巴肽相关免疫介导的血小板减少症患者中，在依替巴肽存在和eptifibatidenaïve患者中鉴定出与GP IIb/IIIa复合物反应的IgG抗体。这些发现表明，使用依替巴肽后急性血小板减少症可能是由于自然产生的药物依赖性抗体或先前暴露于依替巴肽诱导的抗体而发生的。与其他GP IIb/IIIa配体模拟剂鉴定出类似的抗体。免疫介导的血小板减少伴依替巴肽可能伴有低血压和/或其他过敏症状。

在PURSUIT和IMPACT II研究中，接受依替巴肽和安慰剂治疗的患者的血小板减少发生率(< 100,000/mm³或比基线减少≥50%)和血小板输注发生率相似。在ESPRIT研究中，安慰剂组和依替巴肽组的发病率分别为0.6%和1.2%。

其他不良反应

在PURSUIT和ESPRIT研究中，接受安慰剂或依替巴肽的患者的严重非出血性不良反应发生率相似(在PURSUIT中分别为19%和19%;在ESPRIT中分别为6%和7%)。在PURSUIT研究中，唯一发生率至少为1%且依替巴肽比安慰剂更常见的严重非出血不良反应是低血压(7%对6%)。大多数严重的非出血性不良反应包括UA人群典型的心血管反应。在IMPACT II研究中，超过1%的患者发生严重的非出血性不良反应是不常见的，在安慰剂和依替巴肽治疗的患者中发病率相似。

在PURSUIT、IMPACT II和ESPRIT研究中，因出血以外的不良反应而停药的情况并不常见，在> 0.5%的研究人群中没有发生单一反应(除了apos;other; apos;在ESPRIT研究中)。

上市后经验

由于以下反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

在上市后的经验中报告了以下不良反应，主要是依替巴肽与肝素和阿司匹林联合使用:脑出血、胃肠道出血和肺出血。有致命出血反应的报道。急性深度血小板减少症，以及免疫介导的血小板减少症，已有报道[见]不良反应]。

药物的相互作用

溶栓剂、抗凝剂和其他抗血小板药物的使用

同时使用抗血小板药物、溶栓药物、肝素、阿司匹林和慢性非甾体抗炎药会增加出血的风险。应避免与其他血小板受体GP IIb/IIIa抑制剂同时治疗。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

出血

出血是依替巴肽治疗中最常见的并发症。根据心肌梗死溶栓研究组(TIMI)的标准，依替巴肽的使用与大出血和小出血的增加相关[见]不良反应]。大多数与依替巴肽相关的大出血发生在心导管插管的动脉通路或胃肠道或泌尿生殖道。尽量减少使用动脉和静脉穿刺、肌肉注射和使用导尿管、鼻气管插管和鼻胃管。当获得静脉通路时，避免不可压缩的部位(如锁骨下静脉或颈静脉)。

溶栓剂、抗凝剂和其他抗血小板药物的使用

出血的危险因素包括年龄较大、有出血性疾病史和同时使用增加出血风险的药物(溶栓药、口服抗凝剂、非甾体抗炎药和P2Y抑制剂)。应避免与其他血小板受体糖蛋白(GP) IIb/IIIa抑制剂12同时治疗。在接受肝素治疗的患者中，可以通过密切监测aPTT和ACT来减少出血[见]剂量和给药方法]。

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者股动脉通路的护理

在接受PCI的患者中，使用依替巴肽治疗与动脉鞘放置部位的大出血和小出血增加相关。PCI术后，依替巴肽输注应持续至出院或18 - 24小时，以先到者为准。PCI术后不建议使用肝素。当输注依替巴肽时，鼓励早期切除鞘。在移除护套之前，建议停用肝素3 - 4小时，aPTT < 45秒或ACT < 150秒。在任何情况下，肝素和依替巴肽均应停用，出院前至少2 - 4小时应完成鞘层止血。如果接触部位出血不能用压力控制，应立即停止输注依替巴肽和肝素。

血小板减少症

有报道急性，深度血小板减少(免疫介导和非免疫介导)与依替巴肽。如果发生急性深度血小板减少或确认血小板减少到< 100,000/mm，停用依替巴肽和肝素(未分离或低分子量)。监测系列血小板计数，评估药物依赖性抗体的存在并酌情治疗[见]不良反应]。

目前尚无依替巴肽用于基线血小板计数< 100,000/mm的患者的临床经验。如果患者血小板计数低接受依替巴肽，他们的血小板计数应密切监测。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

目前还没有长期的动物研究来评估依替巴肽的致癌潜力。依替巴肽在Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞(l5178y、TK+/-)正向突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验中均无遗传毒性。连续静脉输注依替巴肽，每日总剂量高达72mg /kg/天(约为人体体表面积推荐最大日剂量的4倍)，对雄性和雌性大鼠的生育能力和生殖性能没有影响。

特定人群使用

怀孕

B类妊娠

通过持续静脉输注依替巴肽对怀孕大鼠进行了致畸学研究，每日总剂量高达72mg /kg/天(约为人体体表面积推荐最大日剂量的4倍)，对怀孕家兔进行了每日总剂量高达36mg /kg/天(也约为人体体表面积推荐最大日剂量的4倍)。这些研究没有发现依替巴肽对胎儿有害的证据。然而，尚无关于依替巴肽孕妇的充分和良好对照研究。由于动物生殖研究并不总是能预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才能在怀孕期间使用依替巴肽。

哺乳期妇女

目前尚不清楚依替巴肽是否在人乳中排泄。因为许多药物在母乳中排泄，所以当给哺乳期母亲使用依替巴肽时应谨慎。

儿童使用

依替巴肽在儿科患者中的安全性和有效性尚未研究。

老年使用

PURSUIT和IMPACT II临床研究纳入了94岁以下的患者(45%的患者年龄在65岁及以上;12%年龄在75岁及以上)。使用依替巴肽治疗的老年和年轻患者的疗效无明显差异。在安慰剂组和依替巴肽组中，老年人出血并发症的发生率更高，老年患者发生依替巴肽相关出血的增量风险更大。没有对老年患者进行剂量调整，但75岁以上的患者必须体重至少50公斤才能参加PURSUIT研究;在ESPRIT研究中没有规定这种限制[见]不良反应]。

肾功能损害

在肾功能正常的患者中，约50%的依替巴肽能被肾脏清除。总药物清除率降低约50%，在估计CrCl < 50 mL/min的患者中，稳态血浆依替巴肽浓度增加一倍(使用Cockcroft-Gault方程)。因此，此类患者的输注剂量应减至1微克/千克/分钟[见]剂量和给药方法]。依替巴肽对透析依赖患者的安全性和有效性尚未确定。

过量

对依替巴肽的过量使用仅有有限的经验。IMPACT II研究中有8名患者，PURSUIT研究中有9名患者，ESPRIT研究中没有患者接受的丸剂和/或输注剂量超过方案中要求的两倍。这些患者均未出现颅内出血或其他大出血。

当总剂量为45mg /kg(约为人体体表面积推荐最大日剂量的2 - 5倍)连续静脉输注90分钟时，Eptifibatide对大鼠、家兔或猴子无致死作用。急性毒性症状为家兔扶正反射丧失、呼吸困难、上睑下垂和肌张力下降，猴子股骨和腹部出现点状出血。

从在体外研究表明，依替巴肽不能广泛地与血浆蛋白结合，因此可以通过透析从血浆中清除。

禁忌症

依替巴肽禁忌用于以下患者:

• 有出血史，或过去30天内有活动性异常出血的证据
• 严重高血压(收缩压> 200 mm Hg或舒张压> 110 mm Hg)未充分控制抗高血压治疗
• 6周内接受过重大手术
• 30天内有中风史或出血性中风史
• 目前或计划给予另一种静脉注射GP IIb/IIIa抑制剂
• 肾透析依赖性
• 对依替巴肽或该产品的任何成分过敏(过敏反应包括过敏反应和荨麻疹)。

临床药理学

作用机制

Eptifibatide通过阻止纤维蛋白原、血管性血友病因子等黏附配体与GP IIb/IIIa的结合，可逆地抑制血小板聚集。当静脉注射时，依替巴肽以剂量和浓度依赖的方式抑制体外血小板聚集。停止滴注依替巴肽后，血小板聚集抑制是可逆的;这被认为是由于表替巴肽与血小板分离的结果。

药效学

向狒狒输注依替巴肽可引起体外血小板聚集的剂量依赖性抑制，当输注速率大于5微克/千克/分钟时可完全抑制血小板聚集。在对阿司匹林和肝素不耐受的狒狒模型中，抑制聚集的依替巴肽剂量仅能适度延长出血时间(2- 3倍)，从而预防急性血栓形成。输注依替巴肽也能抑制狗的血小板聚集，在2 mcg/kg/min的剂量下完全抑制。该剂量完全抑制犬冠状动脉损伤引起的冠状动脉血栓形成(Folts模型)。

人体药效学数据是在健康受试者和患有UA或NSTEMI和/或接受经皮冠状动脉介入治疗的患者中获得的。健康受试者的研究只招募男性;患者研究招募了大约三分之一的女性。在这些研究中，依替巴肽以剂量和浓度依赖的方式抑制二磷酸腺苷(ADP)和其他激动剂诱导的体外血小板聚集。在给予180微克/千克静脉注射后立即观察到依替巴肽的作用。表4显示了IMPACT II和PURSUIT研究中使用的依替巴肽给药方案对ppak -抗凝富血小板血浆中20 μM ADP诱导的体外血小板聚集和出血时间的影响。ESPRIT中使用的给药方案对血小板聚集的影响尚未研究。

表4:血小板抑制与出血时间

	追求180/2 *
丸后15分钟血小板聚集抑制	84%
抑制稳态血小板聚集	> 90%
稳态下出血时间延长	< 5 x
停药后4h的血小板聚集抑制	< 50%
停药后6小时出血时间延长	1.4倍
* 180-mcg/kg，随后连续输注2 McG /kg/min。

ESPRIT研究中使用的依替巴肽给药方案包括两次180 mcg/kg的大剂量给药，每次间隔10分钟，同时连续输注2 mcg/kg/min。

当单独给药时，依替巴肽对PT或aPTT没有可测量的影响。

依替巴肽的药效学性质在男女之间或年龄组之间没有显著差异。种族群体之间的差异尚未得到评估。

药物动力学

依替巴肽的药代动力学是线性和剂量正比的，剂量范围为90至250微克/千克，输注速度为0.5至3微克/千克/分钟。血浆消除半衰期约为2.5小时。单次180微克/千克注射联合输注产生早期峰值水平，随后在达到稳态之前小幅下降(在4至6小时内)。这种下降可以通过在第一次后10分钟给予第二次180微克/公斤的剂量来预防。依替巴肽与人血浆蛋白的结合程度约为25%。冠状动脉疾病患者的清除率约为55 mL/kg/h。在健康受试者中，肾脏清除率约占全身清除率的50%，大部分药物以依替巴肽、脱氨依替巴肽和其他极性更强的代谢物的形式随尿液排出。在人血浆中未检测到主要代谢物。

特殊人群

老年

临床研究的患者比临床药理学研究的患者年龄大(范围:20 - 94岁)。老年冠状动脉疾病患者在给予与年轻患者相同剂量时表现出较高的血浆水平和较低的全身清除率。关于75岁以上体重较轻(< 50公斤)患者的数据有限。

肾功能损害

在中度至重度肾功能不全(根据Cockcroft-Gault方程，CrCl < 50 mL/min)的患者中，依替巴肽的清除率降低约50%，稳态血浆水平约翻倍[见]特定人群使用和剂量和给药方法]。

肝损伤

尚未对肝功能损害患者进行研究。

性别

男性和女性在依替巴肽的药代动力学方面没有表现出任何临床显著差异。

临床研究

依替巴肽在3个安慰剂对照的随机研究中进行了研究。PURSUIT评估急性冠脉综合征患者:UA或NSTEMI。另外两项研究，ESPRIT和IMPACT II，评估了即将接受PCI的患者。在IMPACT II中，患者主要接受球囊血管成形术，在ESPRIT中，患者主要接受冠状动脉内支架置入术，有或没有血管成形术。

非st段抬高急性冠脉综合征

非st段抬高急性冠状动脉综合征定义为在过去24小时内出现延长(≥10分钟)的心脏缺血症状，伴有st段改变(升高0.6 - 1mm或降低> 0.5 mm)、t波倒置(> 1mm)或CK-MB阳性。该定义包括“不稳定型心绞痛”和“非stemi”，但不包括与Q波或st段抬高程度较大相关的心肌梗死。

血小板糖蛋白IIb/IIIa在不稳定心绞痛中的受体抑制作用

PURSUIT是一项726个中心、27个国家、双盲、随机、安慰剂对照的研究，纳入了10948例UA或NSTEMI患者。只有在24小时内静息心肌缺血(≥10分钟)，st段改变(升高0.6 ~ 1mm或下降> 0.5 mm)、t波倒置(> 1mm)或CK-MB升高的患者才能入组。重要的排除标准包括出血史、30天内异常出血证据、未控制的高血压、6周内大手术、30天内卒中、出血性卒中史、血清肌酐> 2 mg/dL、依赖肾透析或血小板计数< 10万/mm³。

患者被随机分为安慰剂组、依替巴肽180微克/千克注射后2微克/千克/分钟输注组(180/2)或依替巴肽180微克/千克注射后1.3微克/千克/分钟输注组(180/1.3)。持续输注72小时，直至出院，或直至冠脉搭桥时间(以先发生者为限)，但如果行PCI，则在手术后继续输注依替巴肽24小时，输注时间最长可达96小时。

在第一次中期分析后，当两个积极治疗组出现相同的出血发生率时，低输注率组停止。

患者年龄20 ~ 94岁(平均63岁)，65%为男性。患者中89%为白种人，6%为西班牙裔，5%为黑人，分别在美国和加拿大(40%)、西欧(39%)、东欧(16%)和拉丁美洲(5%)招募。

这是一项“真实世界”的研究;每个患者都按照研究地点的通常标准进行管理;因此，不同地区、不同国家的血管造影、PCI和CABG的频率差异很大。在PURSUIT患者中，13%的患者在药物输注期间接受了PCI治疗，其中50%的患者接受了冠状动脉内支架;87%的患者接受了医学治疗(药物输注期间没有PCI)。

大多数患者服用阿司匹林(75 - 325毫克，每日一次)。肝素经静脉或皮下注射，根据医生的判断，最常见的是静脉注射5000单位，然后连续输注1000单位/小时。对于体重小于70 kg的患者，推荐的肝素丸剂量为60单位/kg，然后连续输注12单位/kg/h。建议目标aPTT为50至70秒。在随机分组后的72小时内，共有1250名患者接受了PCI，在这种情况下，他们接受静脉注射肝素以维持300至350秒的ACT。

该研究的主要终点是随机分组后30天内任何原因死亡或新发心肌梗死的发生(由盲法临床终点委员会评估)。

与安慰剂相比，服用依替巴肽180微克/千克后再输注2mcg/千克/分钟显著(p=0.042)降低了终点事件的发生率(见表6)。接受依替巴肽治疗的患者在治疗早期终点事件的发生率明显降低，并且这种降低至少维持了30天(见图1)。表5还显示了主要终点成分的发生率。30天存活患者的死亡(无论之前是否发生心肌梗死)和新发心肌梗死。

表5:PURSUIT研究中的临床事件

死亡或死亡	安慰剂 (n = 4739) n (%)	依替巴肽(180微克/千克，然后2微克/千克/分钟输注) (n = 4722) n (%)	假定值
3天	359例(7.6%)	279例(5.9%)	0.001
7天	552例(11.6%)	477例(10.1%)	0.016
死亡或心肌梗死(主要终点)	745例(15.7%)	672例(14.2%)	0.042
死亡	177例(3.7%)	165例(3.5%)
非致死性心肌梗死	568例(12%)	507例(10.7%)

图1:PURSUIT研究中随机分组后30天内死亡时间或心肌梗死的Kaplan-Meier图

在确定患者管理策略之前使用依替巴肽治疗可减少临床事件，无论患者最终是否接受诊断性导管置入术、血运重建术(即PCI或CABG手术)或继续单独接受医疗管理。表6显示了72小时内死亡或心肌梗死的发生率。

表6:随机化后72小时内随访研究的临床事件(死亡或心肌梗死)

	安慰剂	依替巴肽(180微克/千克，然后2微克/千克/分钟输注)
患者总人数	n = 4739	n = 4722
-患者接受早期PCI治疗72小时	7.6% n = 631	5.9% n = 619
-预处理(仅限非致命MI)	5.5%	1.8%
- 72小时时患者未接受早期PCI	14.4% n = 4108	9% n = 4103
-在72小时内	6.5%	5.4%

依替巴肽的所有效果在72小时内(药物输注期间)建立，无论管理策略如何。此外，对于早期接受PCI的患者，手术前事件的减少是明显的。

一项按性别进行的结果分析表明，不希望常规接受PCI治疗的女性从依替巴肽中获得的益处(相对风险的95%置信限为0.94至1.28)低于男性(0.72至0.9)。这种差异可能是真正的治疗差异，也可能是这些亚组中其他差异的影响，或者是统计异常。在接受PCI的男性和女性患者之间没有发现差异结果(见ESPRIT结果)。

10611名患者(占初始入组人数的96.9%)的随访数据持续165天。该随访包括4566例接受180/2剂量依替巴肽治疗的患者。据研究人员报道，随访至少165天的患者因任何原因死亡或新发心肌梗死的发生率从安慰剂组的13.6%降至依替巴肽180/2组的12.1%。

经皮冠状动脉介入治疗

影响II(依替巴肽减少血小板聚集和预防冠状动脉血栓II)

IMPACT II是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的研究，在美国进行了4010例接受PCI的患者。主要排除标准有出血史、治疗6周内大手术、30天内消化道出血、卒中或结构性中枢神经系统异常、高血压未控制、PT > 1.2倍对照、红细胞压积< 30%、血小板计数< 10万/mm³、妊娠。

患者年龄24 ~ 89岁(平均60岁)，75%为男性。患者中92%为白种人，5%为黑人，3%为西班牙裔。41%的患者接受了持续的ACS PCI治疗。患者被随机分配到3个治疗方案中的1个，每个方案在PCI术前立即开始大剂量，然后持续输注20至24小时。

1. 135-mcg/kg，随后连续输注0.5 McG /kg/min的依替巴肽(135/0.5);
2. 135-mcg/kg，随后连续输注0.75 McG /kg/min的依替巴肽(135/0.75);或
3. 先注射相应的安慰剂，然后再注射相应的安慰剂。

每位患者均接受阿司匹林和静脉滴注100单位/公斤肝素，并每15分钟额外滴注2000单位肝素，以维持300至350秒的ACT。

主要终点是死亡、心肌梗死或紧急血运重建的复合，在随机分组后30天对所有接受至少1剂研究药物的患者进行分析。

如表7所示，每个依替巴肽方案都降低了死亡率、心肌梗死率或紧急干预率，尽管在30天时，这一发现仅在低剂量依替巴肽组具有统计学意义。

在PURSUIT研究中，依替巴肽的作用早期可见，并持续整个30天。

表7:IMPACT II研究中的临床事件

	安慰剂 n (%)	依替巴肽(135微克/千克，然后0.5微克/千克/分钟输注) n (%)	依替巴肽(135微克/千克，然后0.75微克/千克/分钟输注) n (%)
病人	1285	1300	1286
突然关闭	65例(5.1%)	36 (2.8%)	43 (3.3%)
p值对比安慰剂	0.003		0.03
死亡、心肌梗死或紧急干预
24小时	123例(9.6%)	86例(6.6%)	89例(6.9%)
P值与安慰剂比较	0.006		0.014
48小时	131例(10.2%)	99例(7.6%)	102例(7.9%)
P值与安慰剂比较		0.021	0.045
30天(主要终点)	149例(11.6%)	118例(9.1%)	128例(10%)
P值与安慰剂比较	0.035		0.179
死亡orMI
30天	110例(8.6%)	89例(6.8%)	95例(7.4%)
P值与安慰剂比较	0.102		0.272
6个月	151例(11.9%)	' 136 (10.6%)*	130例(10.3%)
P值与安慰剂比较		0.297	0.182
* Kaplan-Meier估计事件率。

eptifitide治疗对血小板IIb/IIIa受体的增强抑制

ESPRIT研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的研究，在美国和加拿大进行，纳入了2064例接受选修或紧急冠脉内PCI支架位置。排除标准包括24小时内心肌梗死、持续胸痛、口服抗血小板药物或口服抗血小板药物抗凝剂PCI术后30天内除阿司匹林外(尽管鼓励在PCI当天使用噻吩吡啶负荷剂量)，计划PCI为a隐静脉移植或随后的“分阶段”PCI，预先在目标位置放置支架病变，前90天内做过PCI，有出血史素质治疗6周内进行大手术;胃肠30天内出血，任何中风或结构性中枢神经系统异常，不受控制高血压， PT > 1.2倍对照;血细胞比容< 30%,血小板计数< 100,000/mm及妊娠。

患者年龄24 ~ 93岁(平均62岁)，73%为男性。该研究招募了90%的白种人，5%非裔美国人2%的西班牙裔和1%的亚裔患者。患者接受了各种各样的支架。患者被随机分配到安慰剂组或依替巴肽组，静脉注射剂量为180微克/千克，随后立即持续输注2微克/千克/分钟，10分钟后再次注射180微克/千克(180/2/180)。在PCI术后持续输注依替巴肽18 ~ 24小时或直至住院放电先到先得。每位患者至少接受1剂阿司匹林(162 - 325毫克)和60单位/公斤的阿司匹林肝素钠如果尚未接受肝素输注，则作为丸剂(不超过6000单位)。为了在200到300秒之间达到目标ACT，可以给药额外的肝素(10到40单位/公斤)。

ESPRIT研究的主要终点是死亡、心肌梗死、紧急靶血管重建术(UTVR)和因血栓形成而“救助”开放标签的依替巴肽的综合结果并发症PCI (TBO)(例如，可见血栓(“无回流”或突然关闭)。MI、UTVR和TBO由盲法临床事件委员会评估。

如表8所示，在接受依替巴肽治疗的患者中，主要终点和选定次要终点的发生率显著降低。接受依替巴肽治疗的患者在48小时和30天观察期结束时均有治疗获益。

表8:ESPRIT研究中的临床事件

	安慰剂 (n = 1024)	替非罗班* (n = 1040)	相对危险度(95% CI)
死亡、心肌梗塞、UTVR或血栓性“救助”
48小时(主要终点)	108例(10.5%)	69例(6.6%)	0.629 0.0015 (0.471, 0.84)
30天	120例(11.7%)	78例(7.5%)	0.64 0.0011 (0.488, 0.84)
死亡，MI, UTVR 48小时	95例(9.3%)	62例(6%)	0.643 0.0045 (0.472, 0.875)
30天(主要次要终点)死亡或心梗	107例(10.4%)	71例(6.8%)	0.653 0.0034 (0.49, 0.871)
48小时	94例(9.2%)	57 (5.5%)	0.597 (0.435, 0.0013 0.82)
30天	104例(10.2%)	66例(6.3%)	0.625 0.0016 (0.465,0.84)
* Eptifibatide以180 mcg/kg的剂量在0和10分钟给药，以2 mcg/kg/min滴注。

在48小时内，依替巴肽显著降低了血栓性“救助”的需要(安慰剂组2.1%，依替巴肽组1%;p = 0.029)。与先前对GP IIb/IIIa抑制剂的研究一致，使用依替巴肽获得的大部分急性获益是心肌梗死的减少。依替巴肽在48小时内将心肌梗死的发生率从安慰剂的9%降低到5.4% (p=0.0015)，并在30天内保持了显著的效果。

在ESPRIT中没有性别方面的治疗差异。在48小时内，依替巴肽降低了男性(相对风险的95%置信限:0.54,1.07)和女性(0.24,0.72)的主要终点发生率。

ESPRIT试验纳入的2024例患者(1017例使用依替巴肽)的随访(12个月)死亡率数据(占初始入组人数的98.1%)。1964例患者(988例使用依替巴肽)的12个月临床事件数据，占初始入组患者的95.2%。如表9所示，依替巴肽在48小时和30天的治疗效果在6个月和1年的治疗效果保持不变。最大的益处是心肌梗死的减少。

表9:ESPRIT研究中6个月和1年的临床事件

	Placeb (n = 1024)	替非罗班 (n = 1040)	风险比(95% CI)
死亡、心肌梗塞或靶血管重建
6个月	187例(18.5%)	146例(14.3%)	0.744 (0.599, 0.924)
1年	222例(22.1%)	178例(17.5%)	0.762 (0.626, 0.929)
死亡,心肌梗死
6个月	117例(11.5%)	77例(7.4%)	0.631 (0.473, 0.841)
1年	126例(12.4%)	83例(8%)	0.63 (0.478, 0.832)
百分比是Kaplan-Meier事件率。

患者信息

指导患者告知医生或医疗保健提供者有关任何医疗状况，药物和过敏。