Estraderm

描述

Estraderm，雌二醇透皮系统，旨在释放雌二醇通过限速膜持续应用于完整的皮肤。

有两种系统可通过平均渗透性的皮肤(皮肤渗透性的个体间差异约为20%)提供每天0.05或0.1 mg雌二醇的名义体内递送。每个相应的体系的有效表面积为10或20 cm²，分别含有4或8 mg雌二醇USP和0.3或0.6 mL酒精USP。单位面积上系统的组成是相同的。

雌二醇USP是一种白色结晶粉末，化学上描述为雌二醇-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。

结构式为

Estraderm(雌二醇透皮)系统包括四层。从可见表面到附着在皮肤上的表面，这些层是(1)透明聚酯/乙烯乙酸乙烯酯共聚物薄膜，(2)雌二醇USP和乙醇USP与羟丙基纤维素NF凝胶的药物储存库，(3)乙烯-醋酸乙烯酯共聚物膜，以及(4)轻质矿物油NF和聚异丁烯的粘合剂配方。粘接表面附着硅化聚酯薄膜的保护衬垫(5)，必须在系统使用前将其移除。

该系统的活性成分是雌二醇。该系统的其余成分在药理学上是无活性的。酒精在使用过程中也会从系统中释放出来。

迹象

Estraderm®(雌二醇透皮系统)适用于:

• 治疗与更年期相关的中度至重度血管舒缩症状。
• 治疗与更年期相关的中度至重度外阴和阴道萎缩症状。当处方仅用于治疗外阴和阴道萎缩症状时，应考虑局部阴道产品。
• 治疗由于性腺功能减退、去势或原发性卵巢功能衰竭引起的雌激素水平低下。
• 预防绝经后骨质疏松症。当仅为预防绝经后骨质疏松症而开处方时，应仅考虑对具有骨质疏松症显著风险的妇女进行治疗，并应仔细考虑非雌激素药物。

降低绝经后骨质疏松风险的主要方法是负重运动，摄入充足的钙和维生素D，必要时进行药物治疗。绝经后的妇女平均每天需要1500毫克的元素钙。因此，在没有禁忌症的情况下，补钙可能对饮食摄入量不达标的女性有帮助。为了确保绝经后妇女每天摄入足够的维生素D，可能还需要补充400-800国际单位/天。

剂量和给药方法

Estraderm(雌二醇透皮)系统的粘附面应放置在身体躯干(包括臀部和腹部)皮肤的清洁干燥区域。场地应选择不暴露在阳光下的地方。雌二醇透皮不能用于乳房。Estraderm(雌二醇透皮)系统应该每周更换两次。申请地点必须轮流进行，申请地点之间的间隔至少为一周。选择的区域不应该是油性的，受损的，或刺激的。应该避免腰线，因为紧身的衣服可能会摩擦系统。该系统应立即应用后打开袋和拆除保护衬垫。系统应该用手掌紧紧按压大约10秒钟，确保有良好的接触，特别是在边缘。在不太可能的情况下，一个系统应该崩溃，相同的系统可以重新应用。必要时，可以采用新的制度。在任何一种情况下，应继续原来的治疗计划。

治疗开始

当给绝经后的女性开雌激素时子宫，黄体酮是否也应该开始降低风险子宫内膜癌。没有子宫的女性不需要黄体酮。单独使用雌激素或与黄体酮联合使用，应与最低有效剂量最短的持续时间与治疗目标和个体女性的风险相一致。患者应根据临床需要定期(如3至6个月间隔)重新评估，以确定是否仍有必要治疗黑框警告和警告）.对于有子宫的妇女，应采取适当的诊断措施，如子宫内膜取样，以排除未确诊的持续或反复出现的异常阴道出血的恶性肿瘤。

Estraderm(雌二醇透皮)目前有两种剂型——0.05毫克和0.1毫克。患者应以最低剂量开始。Estraderm(雌二醇透皮)的最低有效剂量尚未确定。

用于中重度的治疗血管舒缩性的症状或中度至重度症状会阴部的和阴道萎缩与更年期开始时使用Estraderm(雌二醇透皮)0.05涂抹于皮肤，每周2次。

预防应在绝经后尽快开始使用Estraderm(雌二醇透皮)治疗以防止绝经后骨质流失，剂量为0.05 mg/天。必要时可调整剂量。停止雌激素治疗可能会重建骨质流失的速度与立即绝经后时期相当。

对于目前不服用口服雌激素的妇女，可以立即开始使用Estraderm(雌二醇透皮)治疗。目前正在服用口服雌激素的妇女，应在停用口服后1周开始使用Estraderm(雌二醇透皮)治疗激素疗法如果在不到一周的时间内再次出现更年期症状，可以提前。

治疗方案

对于子宫不完整的患者，可以连续给予雌二醇透皮治疗。对于子宫完整的患者，Estraderm(雌二醇透皮)可按周期给药(例如，服药3周后停药1周)。

如何提供

雌二醇透皮系统0.05 mg/天-每个10平方厘米的系统含有4毫克雌二醇USP为每天0.05毫克雌二醇的标称*交付。

病人日历8系统的包 ...........................国防委员会0083-2310-08
纸箱6病人日历包8个系统.........国防委员会0083-2310-62
1盒患者日历包24个系统.........国防委员会0083-2310-24

雌二醇透皮系统0.1 mg/天-每个20平方厘米的系统含有8毫克雌二醇USP为每天0.1毫克雌二醇的标称*交付。病人的日历

盒8系统 ...................................................国防委员会0083-2320-08
纸箱6病人日历包8个系统.........国防委员会0083-2320-62
1盒患者日历包24个系统.........国防委员会0083-2320-24

*看到描述。

不要储存在30°C(86°F)以上。

请勿散装存放。从保护袋中取出后立即使用。

2004年6月。诺华制药公司东汉诺威，新泽西07936。FDA修订日期:2004年12月17日

副作用

看到黑框警告，警告和预防措施。

Estraderm(雌二醇透皮)在临床试验中最常见的不良反应是应用部位的红肿和刺激。在接受治疗的妇女中，约有17%出现这种情况，并导致约2%的妇女停止治疗。有关皮疹的报道很少。也有罕见的报道严重的全身过敏反应。

据报道，雌激素还有以下其他不良反应:

1. 泌尿生殖系统。阴道出血模式改变及异常退血或流;突破性出血;发现;痛经，子宫平滑肌瘤大小增大;阴道炎，包括阴道念珠菌病;金额变化颈分泌;子宫颈的变化睑外翻;卵巢癌症;子宫内膜增生;子宫内膜癌。
2. 乳房。压痛、肿大、疼痛、乳头溢液，乳溢;纤维囊性乳腺改变;乳腺癌。
3. 心血管疾病。深,肤浅的静脉血栓形成;肺栓塞;血栓性静脉炎;心肌梗死;中风;血压升高。
4. 肠胃。恶心、呕吐;腹部绞痛、腹胀;胆汁郁积的黄疸;胆汁的发病率增加膀胱疾病;胰腺炎肝血管瘤增大。
5. 的皮肤。黄褐斑或黄褐斑，停药后可能持续存在;多形性红斑;结节性红斑;出血性火山爆发;脱发:头皮脱发;多毛症;瘙痒、皮疹。
6. 眼睛。视网膜血管血栓形成;不喜欢隐形眼镜。
7. 中枢神经系统。头痛;偏头痛;头晕;精神抑郁;舞蹈病;紧张;情绪障碍;易怒的;恶化的癫痫、痴呆。
8. 杂项。重量增加或减少;减少碳水化合物宽容;恶化的卟啉症;水肿;关节痛;腿抽筋;的变化性欲;类过敏反应包括荨麻疹和血管性水肿;低钙血症;恶化的哮喘;增加甘油三酸酯。

药物的相互作用

药物/实验室测试相互作用

1. 加速凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、血小板聚集时间;增加血小板计数;增加因子II, VII抗原、VIII抗原、VIII凝血活性、IX、X、XII、VII-X配合物、II-VII-X配合物;和beta-thromboglobulin;抗Xa因子和抗凝血酶III水平降低;抗凝血酶III活性降低;增加的纤维蛋白原纤维蛋白原活性;纤溶酶原抗原和活性增加。
2. 增加甲状腺-结合球蛋白(TBG)导致循环总量增加甲状腺激素，以蛋白质结合来衡量碘(PBI), T₄等级(按列或按。放射免疫检定法)或T_3.放射免疫测定。T_3.树脂吸收减少，反映了升高的TBG。免费的T₄和自由T_3.浓度不变。接受甲状腺替代疗法的患者可能需要更高剂量的甲状腺激素。
3. 其他结合蛋白可能在血清中升高(即皮质类固醇结合球蛋白(CBG)，性激素结合球蛋白(SHBG)，分别导致循环皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度可能会降低。其他血浆蛋白(血管紧张素原/肾素底物，alpha -抗胰蛋白酶,血浆铜蓝蛋白)。
4. 增加等离子体高密度脂蛋白和HDL-2 HDL₂胆固醇亚组分浓度降低低密度脂蛋白胆固醇浓度，甘油三酯水平升高。
5. 葡萄糖耐量受损。
6. 对美替拉酮试验反应降低。

警告

看到黑框警告。

有子宫的妇女使用非对抗性雌激素会增加患子宫内膜癌的风险。

心血管疾病

雌激素和雌激素/孕激素治疗会增加患癌症的风险吗心血管事件如心肌梗死和中风，以及静脉血栓和肺栓塞(静脉血栓栓塞或静脉血栓栓塞)。如果发生或怀疑有上述情况，应立即停用雌激素。

动脉血管疾病的危险因素(如:高血压，糖尿病，烟草使用,高胆固醇血症,肥胖)和/或静脉血栓栓塞(例如，静脉血栓栓塞的个人病史或家族史、肥胖和全身血栓红斑狼疮应妥善处理红斑。

冠心病和中风

在妇女健康倡议研究(WHI)发现，与安慰剂相比，接受CE治疗的女性心肌梗死和中风的数量有所增加。

在WHI的CE/MPA亚研究中，冠状动脉风险增加心脏病（冠心病)事件(定义为非致死性心肌梗死和冠心病死亡)在接受CE/MPA的女性与接受安慰剂的女性中观察到(37 vs 30 / 10,000女性年)。在第一年观察到风险增加并持续存在。

在WHI的同一次研究中，与接受安慰剂的女性相比，接受CE/MPA的女性中风风险增加(每10,000女性年29人vs 21人)。第一年后观察到风险增加并持续存在。

绝经后患有心脏病的妇女(n = 2763，平均年龄66.7岁)，一项心血管疾病二级预防的对照临床试验(心脏和雌激素/黄体酮替代研究;CE/MPA-0.625 mg/ 2.5 mg/ d治疗无心血管益处。在平均4.1年的随访期间，CE/MPA治疗并没有降低已确诊冠心病的绝经后妇女冠心病事件的总体发生率。在第一年，CE/ mpa治疗组的冠心病事件比安慰剂组多，但在随后的几年中没有。来自最初的HERS试验的2,321名妇女同意参加一个开放标签扩展她的，她的HERS II的平均随访时间为2.7年，总体随访时间为6.8年。CE/MPA组和安慰剂组的女性在HERS、HERS II和总体上的冠心病发生率是相当的。

大剂量的雌激素(每天5毫克结合雌激素)，与用于治疗乳腺癌的剂量相当前列腺癌而乳房，都被展示在一个大未来的增加男性非致死性心肌梗死、肺栓塞和血栓性静脉炎风险的临床试验。

静脉血栓栓塞(VTE)

在妇女健康倡议研究(WHI)中，与安慰剂相比，观察到接受CE的妇女静脉血栓栓塞发生率增加。在WHI的CE/MPA亚研究中，与接受安慰剂的女性相比，接受CE/MPA的女性的VTE发生率高出2倍，包括深静脉血栓形成和肺栓塞。在CE/MPA组中，静脉血栓栓塞发生率为34 / 10000女性年，而安慰剂组为16 / 10000女性年。静脉血栓栓塞风险的增加在第一年观察到并持续存在。

如果可行，雌激素应在与血栓栓塞风险增加相关的手术前至少4至6周停止使用，或在长时间固定期间停止使用。

恶性肿瘤

子宫内膜癌

在子宫完整的妇女中使用无对抗性雌激素与子宫内膜癌的风险增加有关。据报道，未使用雌激素的人患子宫内膜癌的风险约为未使用雌激素的人的2- 12倍，这似乎与治疗时间和雌激素剂量有关。大多数研究表明，使用雌激素少于1年没有显著增加风险。最大的风险似乎与长期使用有关，在5至10年或更长时间内风险增加15至24倍，并且这种风险已被证明在停止雌激素治疗后至少持续8至15年。

对所有服用雌激素/黄体酮联合用药的妇女进行临床监测是很重要的。适当的诊断措施，包括子宫内膜取样，应采取排除恶性肿瘤的所有病例未确诊的持续或复发性异常阴道出血。没有证据表明使用天然雌激素会导致子宫内膜风险与使用相同剂量的合成雌激素不同。在雌激素治疗中加入黄体酮已被证明可以降低子宫内膜的风险增生，这可能是一个前体到子宫内膜癌。

乳腺癌

据报道，绝经后妇女使用雌激素和黄体酮会增加患乳腺癌的风险。提供这一问题信息的最重要的随机临床试验是妇女健康倡议(WHI)关于CE/MPA的子研究(见临床药理学，临床研究）.观察性研究的结果与WHI临床试验的结果基本一致，并报告不同的雌激素或黄体酮、剂量或给药途径在乳腺癌风险方面没有显著差异。

WHI的CE/MPA亚研究报告，服用CE/MPA平均随访5.6年的女性患乳腺癌的风险增加。观察性研究也报告了雌激素/黄体酮联合治疗的风险增加，而雌激素单独治疗的风险增加较小，经过几年的使用。在WHI试验和观察性研究中，过量风险随着使用时间的延长而增加。从观察性研究来看，风险似乎在停止治疗后约五年内恢复到基线水平。此外，观察性研究表明，与雌激素单独治疗相比，雌激素/黄体酮联合治疗乳腺癌的风险更大，而且更早变得明显。

在CE/MPA亚组研究中，26%的女性报告曾单独使用雌激素和/或雌激素/黄体酮联合激素治疗。在临床试验期间平均随访5.6年后，与安慰剂组相比，CE/MPA组浸润性乳腺癌的总体相对风险为1.24(95%置信区间1.01-1.54)，总体绝对风险为41例/ 10000女性年vs 33例/ 10000女性年。在既往接受激素治疗的女性中，CE/MPA组与安慰剂组相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46 vs 25 / 10000女性年。在未接受过激素治疗的女性中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，绝对风险为40例/ 10000女性年，与安慰剂组相比为36例/ 10000女性年。在同一次研究中，与安慰剂组相比，CE/MPA组的浸润性乳腺癌更大，诊断期也更晚。转移性疾病罕见，两组间无明显差异。其他预后因素如组织学亚型、分级和激素受体状态在两组之间没有差异。

据报道，使用雌激素加黄体酮会导致乳房x光检查异常增加，需要进一步评估。所有妇女都应每年由保健提供者进行乳房检查，并每月进行乳房自我检查。此外，乳房x光检查应根据患者的年龄、危险因素和既往病史来安排乳房x光检查结果。

痴呆

在妇女健康倡议记忆研究(WHIMS)中，研究了4,532名65岁及以上的一般健康的绝经后妇女，其中35%的人年龄在70至74岁之间，18%的人年龄在75岁及以上。平均随访4年后，40名接受CE/MPA治疗的女性(1.8%，n = 2229)和21名安慰剂组女性(0.9%，n = 2303)被诊断为可能的痴呆。与安慰剂相比，CE/MPA的相对风险为2.05(95%可信区间1.21 - 3.48)，在WHIMS之前有或没有绝经期激素使用史的妇女的相对风险相似。CE/MPA组与安慰剂组发生痴呆的绝对风险分别为45例/ 10000女性年和22例/ 10000女性年，CE/MPA组的绝对超额风险为23例/ 10000女性年。目前尚不清楚这些发现是否适用于年轻的绝经后妇女。(见临床药理学,临床研究和注意事项，老年人使用。)

胆囊疾病

患病风险增加2- 4倍胆囊接受雌激素治疗的绝经后妇女需要手术治疗的疾病已有报道。

血钙过多

服用雌激素可导致严重的血钙过多在乳腺癌和骨转移患者中。如果发生这种情况，应停药并采取适当措施降低血钙水平。

视觉异常

在接受雌激素治疗的患者中有视网膜血管血栓的报道。如果突然出现部分或完全视力丧失，或突然出现突出，应在检查前停止用药。复视或者偏头痛。如果检查发现视神经乳头水肿或视网膜血管病变，应永久停用雌激素。

预防措施

一般

1. 未做子宫切除术的妇女加用黄体酮。研究表明，在一个雌激素给药周期中添加黄体酮10天或更长时间，或在一个连续的治疗方案中每天使用雌激素，比单独使用雌激素治疗诱导的子宫内膜增生的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。
   然而，与单独使用雌激素相比，黄体酮与雌激素联合使用可能存在风险。其中包括可能增加患乳腺癌的风险。
2. 血压升高。在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特殊反应。在一项大型、随机、安慰剂对照的临床试验中，没有发现雌激素对血压的普遍影响。使用雌激素时应定期监测血压。
3. 高甘油三酯血症。对于先前存在高甘油三酯血症的患者，雌激素治疗可能与血浆甘油三酯升高相关，导致胰腺炎和其他并发症。
4. 肝功能受损及胆汁淤积性黄疸病史。虽然经皮给药雌激素治疗避免首次通过肝新陈代谢在肝功能受损的患者中，雌激素可能代谢不良。对于既往使用雌激素或有妊娠史的胆汁淤积性黄疸患者，应谨慎对待，如果复发，应停药。
5. 甲状腺功能减退。雌激素管理导致甲状腺结合球蛋白(TBG)水平升高。甲状腺功能正常的患者可以通过制造更多的甲状腺激素来补偿增加的TBG，从而维持游离T₄和T_3.血药浓度正常范围内。依赖甲状腺激素替代疗法同时接受雌激素的患者可能需要增加甲状腺替代疗法的剂量。这些患者应监测甲状腺功能，以保持游离甲状腺激素水平在可接受范围内。
6. 液体潴留。由于雌激素可能引起一定程度的液体潴留，因此在使用雌激素时，应仔细观察可能受此因素影响的情况，如心脏或肾功能不全。
7. 血钙过少。严重低钙血症患者应谨慎使用雌激素。
8. 卵巢癌。WHI的CE/MPA亚研究报告了雌激素加黄体酮增加的风险卵巢癌。平均随访5.6年后，CE/MPA组与安慰剂组相比卵巢癌的相对风险为1.58(95%可信区间0.77 - 3.24)，但无统计学意义。CE/MPA与安慰剂的绝对风险分别为4.2例/ 10000女性年和2.7例/ 10000女性年。在一些流行病学研究中，单独使用雌激素，特别是10年或更长时间，与卵巢癌风险增加有关。其他流行病学研究没有发现这些关联。
9. 子宫内膜异位症加重。子宫内膜异位可能因服用雌激素而加重。几个案例恶性的变换剩余子宫内膜植入已被报道在妇女治疗后子宫切除术用雌激素单独治疗。对于已知子宫切除术后残留子宫内膜异位症的患者，应考虑加用黄体酮。
10. 其他情况恶化。雌激素可能会导致哮喘恶化，糖尿病糖尿病、癫痫、偏头痛或卟啉症系统性红斑狼疮和肝血管瘤，有这些情况的女性应谨慎使用。

患者信息。

建议医生讨论患者信息给病人开雌二醇透皮药的传单。

实验室测试

针对已批准的适应症，应以最低剂量给药，然后以临床反应为指导，而不是以血清激素水平(如雌二醇、卵刺激素)为指导。

致癌、诱变、生育障碍

有子宫或无子宫的妇女长期持续服用雌激素，不论是否服用黄体酮，均会增加患子宫内膜癌、乳腺癌和卵巢癌的风险。(见黑框警告、警告和注意事项。)

对某些动物长期持续服用天然和合成雌激素会增加患乳腺癌、子宫癌、子宫颈，阴道睾丸和肝脏。

怀孕

怀孕期间不应使用雌激素。(见禁忌症。)

哺乳期妇女

哺乳期母亲服用雌激素已被证明会降低乳汁的数量和质量。在服用这种药物的母亲的乳汁中发现了可检测到的雌激素。哺乳期妇女服用Estraderm(雌二醇透皮)时应谨慎。

儿童使用

雌激素治疗已被用于诱导青春期与某些形式的青春期延迟的青少年。在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

长期大剂量重复使用雌激素已被证明可加速骨骺闭合，如果在骨骺闭合完成前开始治疗，可能导致成人身材矮小生理青春期:正常发育儿童的青春期如果给骨生长不完全的患者使用雌激素，建议在使用雌激素期间定期监测骨成熟和对骨骺中心的影响。

雌激素治疗青春期前的女孩也会引起乳房发育过早和阴道角化，并可能引起阴道出血。(见迹象和剂量和给药方法。)

老年使用

Estraderm(雌二醇透皮)的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从范围的低端开始，反映出肝肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更大频率。

在妇女健康倡议记忆研究中，包括4,532名65岁及以上的妇女，平均随访4年，82% (n = 3,729)在65至74岁之间，18% (n = 803)在75岁及以上。大多数妇女(80%)以前没有使用激素治疗。据报道，结合雌激素加醋酸甲孕酮治疗的妇女患痴呆的风险增加了两倍。阿尔茨海默病是结合雌激素加醋酸甲孕酮组和安慰剂组中最常见的可能痴呆的分类。90%的疑似痴呆病例发生在54%的70岁以上的女性中。(见警告,痴呆。)

过量

幼儿急性摄入大剂量含雌激素的药物产品后，未见严重不良反应的报道。雌激素过量可引起恶心和呕吐，女性可出现停药出血。

禁忌症

有下列情况的人不应使用雌激素:

• 未确诊的异常生殖器出血。
• 已知、怀疑或有乳腺癌病史者。
• 已知或疑似雌激素依赖性瘤形成。
• 活动性深静脉血栓、肺栓塞或有这些病史。
• 活跃或最近(如在过去一年内)动脉血栓栓塞性疾病(如中风、心肌梗死)。
• 肝功能障碍或疾病。
• Estraderm®(雌二醇透皮系统)不应用于已知对其成分过敏的患者。
• 已知或怀疑怀孕。妊娠期没有使用雌二醇透皮的适应症。在怀孕早期无意中使用口服避孕药中的雌激素和黄体酮的妇女所生的孩子出生缺陷的风险似乎很少或没有增加(见预防措施。)

临床药理学

内生雌激素在很大程度上负责女性的发育和维持生殖系统第二性征。尽管循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中，雌二醇是细胞内主要的人类雌激素，在受体水平上比其代谢物雌酮和雌三醇更有效。正常月经周期的成年女性雌激素的主要来源是卵巢卵泡，根据月经周期的不同，卵泡每天分泌70至500 μg的雌二醇。绝经后，大多数内源性雌激素是由转化产生的雄烯二酮，由肾上腺皮质由外周组织转化为雌酮。因此，雌酮和硫酸盐缀合形式，硫酸雌酮，是绝经后妇女中最丰富的循环雌激素。

雌激素通过与雌激素反应组织中的核受体结合而起作用。到目前为止，已经确定了两种雌激素受体。这些在不同组织间的比例不同。

循环中的雌激素调节垂体促性腺激素的分泌促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)通过负反馈机制。雌激素的作用是降低绝经后妇女体内这些激素的升高水平。

在一项研究中，经皮给予雌二醇，每天0.1毫克，血浆水平增加66 pg/mL，导致平均血浆水平为73 pg/mL。肾素底物或其他肝蛋白(性激素结合球蛋白、甲状腺素-结合球蛋白和皮质类固醇结合球蛋白)。

药物动力学

皮肤只在很小程度上代谢雌二醇。相反，口服雌二醇被肝脏迅速代谢为雌酮及其结合物，产生比雌二醇更高的雌酮循环水平。因此，经皮给药产生治疗性血浆雌二醇水平，同时降低循环中的雌酮和雌酮缀合物水平，并且所需的总剂量比口服治疗要小。

吸收

服用Estraderm产生的平均血清雌二醇浓度与每日口服雌二醇产生的浓度相当，剂量约为每日透皮剂量的20倍。在14名绝经后妇女的单次应用研究中，使用Estraderm(雌二醇透皮)系统提供0.05和0.1毫克外生这些系统在4小时内产生了更高的血液水平，并在应用期间维持了高于基线的平均血清雌二醇浓度32和67 pg/mL。同时，雌酮血清浓度的增加平均仅比基线高9和27 pg/mL。血清雌二醇和雌酮浓度在移除系统后24小时内恢复到应用前水平。估计雌二醇偶联物的日尿量增加了基线值的5至10倍，并在移除系统后2天内恢复到接近基线的水平。

相比之下，绝经后妇女口服雌二醇(2毫克/天)导致连续第三天雌二醇平均血清浓度增加59 pg/mL，雌二醇平均血清浓度增加302 pg/mL，高于基线。口服雌二醇偶联物后尿排出量增加到基线值的100倍左右，直到最后一次给药后7-8天才接近基线。

在一项为期3周的多次应用研究中，14名绝经后妇女每周两次应用Estraderm(雌二醇透皮)0.05，稳态血清浓度的平均增量为雌二醇30 pg/mL，雌酮12 pg/mL。在移除最后一个(第6个)系统后3天内，尿中雌二醇缀合物的排出量恢复到基线水平，表明体内很少或没有雌激素积累。

分布

没有专门的研究从Estraderm(雌二醇透皮)中吸收的雌二醇在人体中的组织分布。外源性雌激素的分布与内源性雌激素相似。雌激素在体内分布广泛，通常在性激素靶器官中浓度较高。在血液中循环的雌激素主要与性激素结合球蛋白(SHBG)结合白蛋白。

新陈代谢

外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中。这些转变主要发生在肝脏。雌二醇可逆地转化为雌酮，两者都可以转化为雌三醇，雌三醇是主要的尿液代谢物。雌激素也通过肝脏中的硫酸盐和葡萄糖醛酸盐偶联进行肠肝再循环。胆结合物分泌到肠内，在肠内水解，然后再吸收。在绝经后的妇女中，循环中的雌激素有很大一部分以硫酸盐缀合物的形式存在，尤其是硫酸雌酮，它作为一种循环储层以形成更活跃的雌激素。

排泄

雌二醇、雌酮和雌三醇随葡萄糖醛酸盐和硫酸盐缀合物随尿液排出。经皮给药可产生治疗性血清雌二醇水平，而雌酮和雌酮结合物的循环水平较低，所需的总剂量比口服治疗要小。由于雌二醇的半衰期很短(约1小时)，经皮给药雌二醇可以在去除Estraderm(雌二醇透皮)系统后，如在循环方案中，使血液水平迅速下降。

特殊人群

Estraderm(雌二醇透皮)仅在绝经后妇女中进行了调查。

药物的相互作用

在体外和在活的有机体内研究表明，雌激素部分由细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物代谢。CYP3A4诱导剂，如圣约翰草制剂(贯叶连翘)、苯巴比妥、卡马西平和利福平可降低血浆雌激素浓度，可能导致治疗效果下降和/或改变子宫出血概要文件。CYP3A4的抑制剂如红霉素，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦和葡萄柚果汁可能会增加血浆中雌激素的浓度，并可能导致副作用。

临床研究

妇女健康倡议研究

妇女健康倡议(WHI)共招募了27,000名主要健康的绝经后妇女，以评估每天单独使用0.625毫克共轭马雌激素(CE)和每天使用0.625毫克共轭马雌激素加2.5毫克醋酸甲孕酮(MPA)与安慰剂相比在预防某些慢性疾病方面的风险和益处。主要终点是冠心病(非致死性心肌梗死和冠心病死亡)的发生率，研究的主要不良结局是浸润性乳腺癌。“全球指标”包括冠心病、浸润性乳腺癌、中风、肺栓塞(PE)、子宫内膜癌、结直肠癌症,髋部骨折或因其他原因死亡。该研究没有评估CE或CE/MPA对绝经期症状的影响。

CE/MPA子研究提前终止，因为根据预先设定的停止规则，乳腺癌和心血管事件风险的增加超过了“全球指数”中规定的获益。CE/MPA子研究纳入16608名女性(平均年龄63岁，50 - 79岁，白人83.9%，黑人6.5%，西班牙裔5.5%)，平均随访5.2年，结果见表1。

表1:WHI的CE/MPA亚组研究的相对和绝对风险^一个

事件c	相对风险 CE / MPA vs.Placebo 5.2岁 (95%可信区间*)	安慰剂 n = 8102	CE / MPA n = 8506
		每1万名女性年的绝对风险
冠心病事件	1.29 (1.02 - -1.63)	30.	37
非致命性心肌梗死	1.32 (1.02 - -1.72)	23	30.
冠心病死亡	1.18 (0.70 - -1.97)	6	7
浸润性乳腺癌b	1.26 (1.00 - -1.59)	30.	38
中风	1.41 (1.07 - -1.85)	21	29
肺栓塞	2.13 (1.39 - -3.25)	8	16
结肠直肠癌	0.63 (0.43 - -0.92)	16	10
子宫内膜癌	0.83 (0.47 - -1.47)	6	5
髋部骨折	0.66 (0.45 - -0.98)	15	10
非上述原因造成的死亡	0.92 (0.74 - -1.14)	40	37
全球指数c	1.15 (1.03 - -1.28)	151	170
深静脉血栓d	2.07 (1.49 - -2.87)	13	26
椎体骨折d	0.66 (0.44 - -0.98)	15	9
其他骨质疏松性骨折d	0.77 (0.69 - -0.86)	170	131
一个摘自《美国医学会杂志》，2002:288:321-333 b包括转移性和非转移性乳腺癌，原位乳腺癌除外 c其中一部分事件被合并为“全局指数”，定义为最早发生冠心病事件、浸润性乳腺癌、中风、肺栓塞、子宫内膜癌、结直肠癌、髋部骨折或其他原因导致的死亡。 d不包括在全球指数 *名义置信区间未调整的多个外观和多个比较

对于那些纳入“全球指数”的结果，在接受CE/MPA治疗的组中，每10,000人年的绝对额外风险是7例冠心病事件，8例中风，8例pe和8例浸润性乳腺癌，而每10,000女性年的绝对风险降低是6例结直肠癌和5例髋部骨折。“全球指数”中包含的事件的绝对超额风险为每10,000名女性年19例。在全因死亡率方面，两组之间没有差异黑框警告，警告,预防措施。)

妇女健康倡议记忆研究

妇女健康倡议记忆研究(WHIMS)是WHI的一项亚研究，纳入了4532名65岁及以上的健康绝经后妇女(47%年龄在65至69岁之间，35%年龄在70至74岁之间，18%年龄在75岁及以上)，以评估CE/MPA (0.625 mg共轭马雌激素加2.5 mg醋酸甲孕酮)与安慰剂相比对可能发生痴呆(主要结局)的影响。

在平均4年的随访后，雌激素/黄体酮组的40名妇女(每10,000名妇女年45名)和安慰剂组的21名妇女(每10,000名妇女年22名)被诊断出可能患有痴呆症。与安慰剂相比，激素治疗组可能发生痴呆的相对风险为2.05 (95% CI, 1.21至3.48)。在治疗的第一年，两组之间的差异变得明显。目前尚不清楚这些发现是否适用于年轻的绝经后妇女。(见黑框警告和警告、痴呆。)

患者信息

Estraderm®
(雌二醇透皮系统)

在您开始使用Estraderm®(雌二醇透皮系统)之前，请阅读此患者信息，并阅读您每次补充Estraderm(雌二醇透皮)时获得的所有信息。可能会有新的消息。这些信息不能代替你和你的医疗保健提供者谈论你的医疗状况或治疗。

什么是Estraderm®(雌二醇透皮)?

Estraderm是一种含有雌性激素雌二醇的贴片。当按照下面的指示涂抹在皮肤上时，Estraderm(雌二醇透皮)通过皮肤释放雌激素进入血液。

Estraderm(雌二醇透皮)用于什么?

Estraderm(雌二醇透皮)用于绝经后:

• 减少中度至重度潮热。
  雌激素是由女性卵巢分泌的激素。女性在45岁到55岁之间，卵巢通常会停止分泌雌激素。体内雌激素水平的下降会导致“生命的改变”或更年期(月经周期的结束)。有时，在自然更年期发生之前，两个卵巢在手术中被切除。雌激素水平的突然下降会导致“手术绝经”。
  当雌激素水平开始下降时，一些女性会出现非常不舒服的症状，比如面部、颈部和胸部感到温暖，或者突然感到强烈的发热和出汗(“潮热”或“潮热”)。有些女性的症状很轻微，她们不需要雌激素。在其他女性中，症状可能更严重。你和你的医疗保健提供者应该定期讨论你是否仍然需要Estraderm(雌二醇透皮)治疗。
• 治疗阴道内或周围中度至重度的干燥、瘙痒和灼烧。
  你和你的医疗保健提供者应该定期讨论你是否仍然需要Estraderm(雌二醇透皮)治疗来控制这些问题。如果你使用Estraderm(雌二醇透皮)只是为了治疗阴道内或周围的干燥、瘙痒和灼烧，请咨询你的卫生保健提供者，看看局部阴道产品是否对你更好。
• 治疗年轻女性卵巢不能自然产生足够雌激素的特定情况。
• 帮助减少患骨质疏松症的机会。
  更年期引起的骨质疏松症是骨骼变薄，使它们变弱，更容易断裂。如果你使用Estraderm(雌二醇透皮)只是为了预防绝经期骨质疏松症，和你的医疗保健提供者谈谈是否有一种不同的治疗方法或不含雌激素的药物可能对你更好。你和你的医疗保健提供者应该定期讨论你是否应该继续使用Estraderm(雌二醇透皮)。
  
  负重运动，如散步或跑步，服用钙和维生素D补充剂也可以降低患绝经后骨质疏松症的几率。在开始锻炼和补充之前，与你的医疗保健提供者讨论是很重要的。

谁不应该使用Estraderm(雌二醇透皮)?

不要开始服用Estraderm(雌二醇透皮)，如果你:

• 阴道异常出血。
• 目前患有或曾经患过某些癌症。
  雌激素可能会增加患某些类型癌症的几率，包括乳腺癌或子宫癌。如果你患有或曾经患过癌症，和你的医生谈谈是否应该服用Estraderm(雌二醇透皮)。
• 最近有过中风或心脏病发作(例如在过去一年)。
• 目前有或曾经有过血栓。
• 目前有或曾经有肝脏问题。
• 对雌二醇(雌二醇透皮)或其成分过敏。
  请参阅本手册末尾的Estraderm(雌二醇透皮)成分列表。
• 我想你可能怀孕了，或者知道自己怀孕了。

告诉你的医疗保健提供者:

• 如果你是母乳喂养。Estraderm(雌二醇透皮)中的激素可以进入你的乳汁。
• 关于你所有的健康问题如果你有哮喘、癫痫、偏头痛、子宫内膜异位症、狼疮，或者你的心脏、肝脏、甲状腺、肾脏有问题，或者血液中钙含量过高，你的医疗保健提供者可能需要更仔细地检查你。
• 关于你服用的所有药物包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。一些药物可能会影响雌二醇透皮的工作方式。Estraderm(雌二醇透皮)也可能影响其他药物的作用。
• 如果你要做手术或卧床休息。你可能需要停止服用雌激素。

我应该如何使用Estraderm(雌二醇透皮)?

1. 从最低剂量开始，和你的医疗保健提供者谈谈这个剂量对你有多好。
2. 在你的治疗中，雌激素的使用剂量应该尽可能低，只有在需要的时候才使用。Estraderm(雌二醇透皮)的最低有效剂量尚未确定。你和你的医疗保健提供者应该定期(例如，每3到6个月)讨论你正在服用的剂量，以及你是否仍然需要Estraderm(雌二醇透皮)治疗。

如何及在何处使用雌二醇透皮

每个Estraderm(雌二醇透皮)系统是单独密封在一个保护袋。在凹痕处撕开这个袋子(不要用剪刀)并取出系统。系统内气泡正常。

一层坚硬的保护衬垫覆盖在系统的粘附面，也就是紧贴皮肤的那一面。在使用该系统之前，必须将衬管拆下。在拇指和食指之间滑动保护线。然后抓住系统的一个边缘。取下保护衬垫并丢弃。尽量避免接触粘合剂。

将该系统的粘附面涂在身体躯干(包括臀部和腹部)清洁干燥的皮肤上。

场地应选择不暴露在阳光下的地方。有些女性可能会发现在臀部涂雌二醇透皮剂会更舒服。不要将雌二醇透皮剂涂在乳房上。申请地点必须轮流进行，申请地点之间的间隔至少为一周。选择的区域不应该是油性的，受损的，或刺激的。避免穿腰线，因为紧身的衣服可能会把系统磨掉。打开眼袋并移除保护衬垫后立即使用该系统。用手掌将系统牢牢地按在合适的位置上大约10秒钟，确保有良好的接触，特别是在边缘。

Estraderm(雌二醇透皮)系统应该持续使用，直到需要更换新的系统。在使用新系统时，您可能希望在不同的位置进行试验，以找到最适合您的位置，并且衣服不会摩擦系统。

何时使用雌二醇透皮

Estraderm(雌二醇透皮)系统应该每周更换两次。您的Estraderm(雌二醇透皮)包装背面包含一个日历清单，以帮助您记住时间表。标记你计划遵循的2天时间表。总是在你标记的一周中的两天更改系统。

当更换系统时，将使用过的Estraderm (estradiol透皮)取出并丢弃。任何残留在你皮肤上的黏合剂都可以很容易地擦掉。然后将新的Estraderm(雌二醇透皮)放在不同的皮肤部位。(同一皮肤部位在移除系统后至少1周内不应再次使用)。

请注意:洗澡、游泳或淋浴时与水接触不会影响系统。在不太可能的情况下，一个系统应该脱落，把同样的系统，并继续按照原来的治疗计划。如有需要，你可以申请一个新的系统，但继续按照原来的时间表。

雌激素可能有哪些副作用?

不太常见但严重的副作用包括:

• 乳腺癌
• 子宫癌
• 中风
• 心脏病
• 血凝块
• 痴呆
• 胆囊疾病。
• 卵巢癌

以下是一些严重副作用的警告信号:

• 乳房肿块。
• 阴道异常出血。
• 头晕目眩
• 语言的变化
• 严重的头痛
• 胸部疼痛
• 呼吸急促（气促）
• 腿部疼痛
• 视力变化
• 呕吐

如果你有任何这些警告信号，或任何其他与你有关的不寻常症状，立即打电话给你的医疗保健提供者

常见的副作用包括:

• 头疼
• 乳房疼痛
• 阴道不规则出血或点滴
• 胃/腹部痉挛，腹胀
• 恶心和呕吐
• 脱发

其他副作用包括:

• 高血压
• 肝脏问题
• 高血糖
• 液体潴留
• 增大良性的子宫肿瘤(”肌瘤”）
• 阴道酵母菌感染

Estraderm(雌二醇透皮)的其他副作用可能是可能的。如果您有疑问，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

我能做些什么来降低Estraderm(雌二醇透皮)严重副作用的机会?

• 定期与你的医疗保健提供者讨论你是否应该继续服用Estraderm(雌二醇透皮)。
• 如果你有子宫，和你的医疗保健提供者谈谈是否添加黄体酮适合你。
• 如果服用Estraderm(雌二醇透皮)时出现阴道出血，请立即就医。
• 做乳房检查和乳房x光检查(乳房x射线)，除非你的医疗保健提供者告诉你其他情况。如果你的家庭成员患有乳腺癌，或者你曾经有过乳房肿块或乳房x光检查异常，你可能需要更频繁地进行乳房检查。
• 如果你有高血压、高胆固醇(血液中的脂肪)、糖尿病超重或者如果你吸烟，你患心脏病的几率会更高。向你的医疗保健提供者咨询降低患心脏病几率的方法。

关于安全有效使用Estraderm(雌二醇透皮)的一般信息

有时会针对患者信息单张中没有提到的病症开处方。不要服用Estraderm(雌二醇透皮)的条件下，它不是规定。不要给其他人服用Estraderm(雌二醇透皮)，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。保持Estraderm(雌二醇透皮)远离儿童接触。

本小册子提供了关于雌二醇透皮的最重要信息的摘要。如果您想了解更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。你可以询问有关Estraderm(雌二醇透皮)的信息，这是为健康专业人士写的。免费电话(888-NOW-NOVA (888-669-6682))

Estraderm(雌二醇透皮)的成分是什么?

Estraderm(雌二醇透皮)系统包括四层。从可见表面到附着在皮肤上的表面，这些层是(1)透明聚酯/乙烯乙酸乙烯酯共聚物薄膜，(2)雌二醇USP和乙醇USP与羟丙基纤维素NF凝胶的药物储存库，(3)乙烯-醋酸乙烯酯共聚物膜，以及(4)轻质矿物油NF和聚异丁烯的粘合剂配方。粘接表面附着硅化聚酯薄膜的保护衬垫(5)，必须在系统使用前将其移除。

该系统的活性成分是雌二醇。该系统的其余成分在药理学上是无活性的。酒精在使用过程中也会从系统中释放出来。