EprontiagydF4y2Ba

描述gydF4y2Ba

EPRONTIA(托吡酯)口服溶液为25mg /mL的口服给药溶液。gydF4y2Ba

托吡酯的分子式是CgydF4y2Ba_12gydF4y2BaHgydF4y2Ba_21gydF4y2Ba没有gydF4y2Ba_8gydF4y2BaS，分子量为339.36。托吡酯在化学上被命名为2,3:4,5-gydF4y2BaDi -gydF4y2Bao -异丙烯-β- d -氨基磺酸果糖，其结构式如下:gydF4y2Ba

托吡酯是一种带有苦味的白色结晶粉末。托吡酯是一种氨基磺酸取代的单糖。托吡酯最易溶于含有氢氧化钠或磷酸钠的碱性溶液，pH值为9至10。可溶于丙酮、氯仿、二甲基亚砜和乙醇。在水中的溶解度为9.8 mg/mL。其饱和溶液pH值为6.3。gydF4y2Ba

EPRONTIA口服液为无色至微黄色透明粘稠液体。EPRONTIA含有以下非活性成分:甘油、对羟基苯甲酸甲酯、混合浆果香精、聚乙二醇、对羟基苯甲酸丙酯和三氯蔗糖。gydF4y2Ba

迹象gydF4y2Ba

单药治疗癫痫gydF4y2Ba

EPRONTIA适用于2岁及以上患者的部分发病或原发性全身性强直-阵挛性癫痫的初始单药治疗。gydF4y2Ba

辅助治疗癫痫gydF4y2Ba

EPRONTIA适用于2岁及以上患者的部分发作性癫痫发作、原发性全身性强直-阵挛性癫痫发作和与lenox - gastaut综合征相关的癫痫发作的辅助治疗。gydF4y2Ba

偏头痛gydF4y2Ba

EPRONTIA适用于12岁及以上患者偏头痛的预防性治疗。gydF4y2Ba

剂量和给药方法gydF4y2Ba

单药治疗癫痫的剂量gydF4y2Ba

成人和10岁及以上的儿科患者gydF4y2Ba

EPRONTIA单药治疗成人和10岁及以上儿童患者的推荐剂量为400mg /天，分两次给药。剂量应按以下时间表(表1)进行滴定:gydF4y2Ba

表1:成人和10岁及以上儿童患者的单药滴定方案gydF4y2Ba

	早晨剂量gydF4y2Ba	晚上剂量gydF4y2Ba
星期1gydF4y2Ba	25毫克gydF4y2Ba	25毫克gydF4y2Ba
星期2gydF4y2Ba	50毫克gydF4y2Ba	50毫克gydF4y2Ba
星期3gydF4y2Ba	75毫克gydF4y2Ba	75毫克gydF4y2Ba
星期4gydF4y2Ba	100毫克gydF4y2Ba	100毫克gydF4y2Ba
星期5gydF4y2Ba	150毫克gydF4y2Ba	150毫克gydF4y2Ba
第6周gydF4y2Ba	200毫克gydF4y2Ba	200毫克gydF4y2Ba

2至9岁的儿科患者gydF4y2Ba

2至9岁患者的剂量是根据体重确定的。在滴定期间，EPRONTIA的初始剂量为25 mg/天，每晚，第一周。根据耐受性，剂量可在第二周增加至50mg /天(25mg每日两次)。剂量可在耐受的情况下，每周增加25 - 50mg /天。滴定至最低维持剂量应在总滴定期的5-7周内尝试。根据耐受性和临床反应，可以尝试以每周25 - 50mg /天的增量增加到更高剂量(达到最大维持剂量)。每日总剂量不应超过每个体重范围内的最大维持剂量(表2)。gydF4y2Ba

表2:2 - 9岁患者单药目标总维持剂量gydF4y2Ba

体重(公斤)gydF4y2Ba	总日剂量(mg/天)*gydF4y2Ba 最小维持剂量gydF4y2Ba	总日剂量(mg/天)*gydF4y2Ba 最大维持剂量gydF4y2Ba
最多11人gydF4y2Ba	150gydF4y2Ba	250gydF4y2Ba
12-22gydF4y2Ba	200gydF4y2Ba	300gydF4y2Ba
23-31gydF4y2Ba	200gydF4y2Ba	350gydF4y2Ba
32-38gydF4y2Ba	250gydF4y2Ba	350gydF4y2Ba
大于38gydF4y2Ba	250gydF4y2Ba	400gydF4y2Ba
*等分两次给药gydF4y2Ba

癫痫辅助治疗的剂量gydF4y2Ba

成人(17岁及以上)gydF4y2Ba

EPRONTIA作为部分发作性癫痫或lenox - gastaut综合征成人辅助治疗的推荐总日剂量为200 - 400mg /天，分两次给药;作为原发性全身性强直-阵挛性癫痫成人辅助治疗的推荐总日剂量为400mg /天，分两次给药。EPRONTIA的起始剂量为25 - 50mg /天，随后每周以25 - 50mg /天的增量滴定至有效剂量。每周以25mg /天的增量滴定可能会延迟达到有效剂量的时间。400mg /天以上的剂量并未显示对成人部分性癫痫发作有改善作用。gydF4y2Ba

2至16岁儿童患者gydF4y2Ba

EPRONTIA作为辅助治疗2 - 16岁伴有部分发作性癫痫、原发性全身性强直-阵挛性癫痫或与lenox - gastaut综合征相关的癫痫发作的儿科患者，推荐的每日总剂量约为5 - 9mg /kg/天，分两次给药。第一周滴药剂量为每晚25mg /天(或更少，以1 - 3mg /kg/天为基础)。然后应每隔1或2周增加剂量，以1至3mg /kg/天的剂量增加(分两次给药)，以达到最佳临床反应。剂量滴定应以临床结果为指导。每日总剂量不应超过400毫克/天。gydF4y2Ba

预防性治疗偏头痛的剂量gydF4y2Ba

对于12岁及以上的患者，EPRONTIA预防偏头痛的推荐每日总剂量为100mg /天，分两次给药(表3)。EPRONTIA预防偏头痛的推荐滴定率如下:gydF4y2Ba

表3:12岁及以上患者偏头痛滴定方案的预防性治疗gydF4y2Ba

	早晨剂量gydF4y2Ba	晚上剂量gydF4y2Ba
星期1gydF4y2Ba	没有一个gydF4y2Ba	25毫克gydF4y2Ba
星期2gydF4y2Ba	25毫克gydF4y2Ba	25毫克gydF4y2Ba
星期3gydF4y2Ba	25毫克gydF4y2Ba	50毫克gydF4y2Ba
星期4gydF4y2Ba	50毫克gydF4y2Ba	50毫克gydF4y2Ba

剂量和滴速应以临床结果为指导。如果需要，可以使用较长的剂量调整间隔。gydF4y2Ba

政府信息gydF4y2Ba

EPRONTIA可以不考虑吃饭而服用。gydF4y2Ba

建议使用校准过的测量装置来准确测量和递送规定剂量。家用茶匙或大汤匙并不是一个合适的测量工具。gydF4y2Ba

60天后丢弃未使用的部分[参见gydF4y2Ba如何提供gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

肾损害患者的用药gydF4y2Ba

肾功能不全患者(肌酐清除率小于70 mL/min/1.73 mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)，建议使用成人常用剂量的一半(见gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba，gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

血液透析患者的剂量gydF4y2Ba

为了避免血液透析期间托吡酯血浆浓度的快速下降，可能需要补充剂量的EPRONTIA。实际调整应考虑:1)透析时间的长短;2)所用透析系统的清除率;3)透析患者对托吡酯的有效肾脏清除率[见]gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba，gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

如何提供gydF4y2Ba

剂型及剂量gydF4y2Ba

EPRONTIAgydF4y2Ba口服溶液25mg /mL为无色至微黄色透明粘性液体，装在白色HDPE瓶中。gydF4y2Ba

EPRONTIAgydF4y2Ba口服溶液25mg /mL为无色至微黄色透明粘性液体，装在白色HDPE瓶中。它的可用方式如下:gydF4y2Ba

国防委员会gydF4y2Ba	大小gydF4y2Ba
国防委员会gydF4y2Ba52652-9001-3gydF4y2Ba	120毫升gydF4y2Ba
国防委员会gydF4y2Ba52652-9001-2gydF4y2Ba	240毫升gydF4y2Ba
国防委员会gydF4y2Ba52652-9001-1gydF4y2Ba	473毫升gydF4y2Ba

储存和处理gydF4y2Ba

EPRONTIA储存在20°C至25°C(68°F至77°F);允许在15°C至30°C(59°至86°F)之间漂移[参见USP控制的室温]。第一次打开后60天丢弃未使用的部分。gydF4y2Ba

制造商:Azurity制药公司威尔明顿，马萨诸塞州01887美国。修订日期:2022年12月gydF4y2Ba

副作用gydF4y2Ba

以下严重不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:gydF4y2Ba

• 急性近视和继发性闭角型青光眼综合征[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba视野缺陷[参见gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba］gydF4y2Ba
• 少汗症和热疗[参见gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba］gydF4y2Ba
• 代谢性酸中毒[见gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba］gydF4y2Ba
• 自杀行为与意念[参见gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba］gydF4y2Ba
• 认知/神经精神不良反应[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba］gydF4y2Ba
• 骨密度降低[见gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba］gydF4y2Ba
• 对生长的负面影响(身高和体重)[见gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba］gydF4y2Ba
• 严重的皮肤反应gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba］gydF4y2Ba
• 高氨血症和脑病(不使用和同时使用丙戊酸[VPA])[见gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba］gydF4y2Ba
• 肾结石[参见gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba］gydF4y2Ba
• 低温治疗同时使用丙戊酸(VPA)[见gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba］gydF4y2Ba

临床试验经验gydF4y2Ba

由于临床试验是在多种不同的条件下进行的，一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应发生率。gydF4y2Ba

下面描述的安全性数据来自于托吡酯片剂或洒胶囊治疗患者的临床试验gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

单药治疗癫痫gydF4y2Ba

16岁及以上成人gydF4y2Ba

对照临床试验(研究1)中，400 mg/天托吡酯组成人最常见的不良反应发生率(≥10%)高于50 mg/天托吡酯组:感觉异常、体重减轻和厌食症(见表5)。gydF4y2Ba

在研究1中，接受托吡酯单药治疗的159名成人患者中，约有21%因不良反应而停止治疗。导致停药的最常见不良反应(比低剂量50 mg/天的托吡酯发生率高≥2%)是记忆困难、疲劳、乏力、失眠、嗜睡和感觉异常。gydF4y2Ba

6至15岁的儿科患者gydF4y2Ba

对照临床试验(研究1)中，400 mg/d托吡酯组儿科患者中最常见的不良反应发生率(≥10%)高于50 mg/d托吡酯组，为发热和体重减轻(见表5)。gydF4y2Ba

在对照临床试验中，接受托吡酯单药治疗的77名儿童患者中，约有14%因不良反应而停止治疗。导致停药的最常见不良反应(比低剂量50 mg/天的托吡酯发生率高≥2%)是注意力不集中、发热、潮红和意识不清。gydF4y2Ba

表5列出了400 mg/天托吡酯治疗的成人和儿童患者中至少3%的不良反应发生率，且不良反应发生率高于50 mg/天托吡酯。gydF4y2Ba

表5:在成人和儿童单药癫痫试验(研究1)中，与低剂量组相比，高剂量组的不良反应gydF4y2Ba

身体系统gydF4y2Ba 不良反应gydF4y2Ba	年龄组别gydF4y2Ba (6至15岁)gydF4y2Ba		成人gydF4y2Ba (年龄≥16岁)gydF4y2Ba
	托吡酯日剂量组(mg/天)gydF4y2Ba
	50gydF4y2Ba	400gydF4y2Ba	50gydF4y2Ba	400gydF4y2Ba
	(N = 74)gydF4y2Ba ％gydF4y2Ba	(N = 77)gydF4y2Ba ％gydF4y2Ba	(N = 160)gydF4y2Ba ％gydF4y2Ba	(N = 159)gydF4y2Ba ％gydF4y2Ba
身体作为一个整体-一般紊乱gydF4y2Ba
衰弱gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
发热gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	12gydF4y2Ba
腿部疼痛gydF4y2Ba			2gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
中枢和周围神经系统疾病gydF4y2Ba
感觉异常gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	12gydF4y2Ba	21gydF4y2Ba	40gydF4y2Ba
头晕gydF4y2Ba			13gydF4y2Ba	14gydF4y2Ba
共济失调gydF4y2Ba			3.gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
感觉迟钝gydF4y2Ba			4gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba
高渗性gydF4y2Ba			0gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
不随意肌收缩gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
眩晕gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
胃肠系统疾病gydF4y2Ba
便秘gydF4y2Ba			1gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
腹泻gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba
胃炎gydF4y2Ba			0gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
口干gydF4y2Ba			1gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
肝脏和胆道系统疾病gydF4y2Ba
γ - gt增加gydF4y2Ba			1gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
代谢和营养紊乱gydF4y2Ba
减肥gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	17gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	17gydF4y2Ba
血小板、出血和凝血障碍gydF4y2Ba
鼻出血gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
精神疾病gydF4y2Ba
厌食症gydF4y2Ba			4gydF4y2Ba	14gydF4y2Ba
焦虑gydF4y2Ba			4gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
认知问题gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
混乱gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
抑郁症gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba
难以集中注意力gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba
记忆困难gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba
失眠gydF4y2Ba			8gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba
性欲下降gydF4y2Ba			0gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
情绪问题gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba
人格障碍(行为问题)gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
精神运动放缓gydF4y2Ba			3.gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba
嗜眠症gydF4y2Ba			10gydF4y2Ba	15gydF4y2Ba
红细胞紊乱gydF4y2Ba
贫血gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
生殖障碍，女性gydF4y2Ba
Intermenstrual出血gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
阴道出血gydF4y2Ba			0gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
抗性机制障碍gydF4y2Ba
感染gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
病毒感染gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba
呼吸系统紊乱gydF4y2Ba
支气管炎gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
上呼吸道感染gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba	18gydF4y2Ba
鼻炎gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
鼻窦炎gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
皮肤和附属物疾病gydF4y2Ba
脱发gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
瘙痒gydF4y2Ba			1gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
皮疹gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
痤疮gydF4y2Ba			2gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
特殊感官，其他障碍gydF4y2Ba
膀胱炎gydF4y2Ba			1gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
排尿频率gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
肾结石gydF4y2Ba			0gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
尿失禁gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
血管(心外)疾病gydF4y2Ba
冲洗gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba

辅助治疗癫痫gydF4y2Ba

16岁及以上成人gydF4y2Ba

在部分发作性癫痫发作、原发性全局性强直性-阵挛性癫痫发作或Lennox-Gastaut综合征的成人合并对照临床试验中，183例患者接受托吡酯辅助治疗，剂量为200 - 400mg /天(推荐剂量范围)，291例患者接受安慰剂。在这些试验中，患者除了托吡酯或安慰剂外，还同时服用1 - 2种抗癫痫药物。gydF4y2Ba

在对照临床试验中，200 - 400mg /天托吡酯组成人患者中最常见的不良反应发生率高于安慰剂组(≥10%):头晕、语言障碍/相关语言问题、嗜睡、神经紧张、精神运动减慢和视力异常(表6)。gydF4y2Ba

表6显示了200 - 400mg /天托吡酯治疗的成人患者中至少3%的不良反应发生率高于安慰剂发生率。一些不良反应(如疲劳、头晕、感觉异常、语言问题、精神运动减慢、抑郁、注意力难以集中、情绪问题)的发生率与剂量有关，并且在高于推荐托吡酯剂量(即每天600 - 1000毫克)时，这些不良反应的发生率要比在推荐剂量(每天200 - 400毫克)范围内的发生率高得多。gydF4y2Ba

表6:合并安慰剂对照的成人辅助癫痫试验中最常见的不良反应*gydF4y2Ba

身体系统gydF4y2Ba 不良反应gydF4y2Ba	安慰剂gydF4y2Ba (N = 291)gydF4y2Ba ％gydF4y2Ba	托吡酯gydF4y2Ba 剂量(毫克/天)gydF4y2Ba 200 - 400gydF4y2Ba (N = 183)gydF4y2Ba ％gydF4y2Ba
身体作为一个整体-一般疾病gydF4y2Ba
乏力gydF4y2Ba	13gydF4y2Ba	15gydF4y2Ba
衰弱gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
背部疼痛gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba
胸部疼痛gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
流感样症状gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
中枢和周围神经系统疾病gydF4y2Ba
头晕gydF4y2Ba	15gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba
共济失调gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba
言语障碍/相关言语问题gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	13gydF4y2Ba
感觉异常gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba
眼球震颤gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba
地震gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba
语言问题gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
协调异常gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
步态异常gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
胃肠系统疾病gydF4y2Ba
恶心想吐gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba
消化不良gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba
腹部疼痛gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
便秘gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
代谢和营养紊乱gydF4y2Ba
减肥gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba
精神疾病gydF4y2Ba
嗜眠症gydF4y2Ba	12gydF4y2Ba	29gydF4y2Ba
紧张gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba
精神运动放缓gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	13gydF4y2Ba
记忆困难gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	12gydF4y2Ba
混乱gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba
厌食症gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba
难以集中注意力gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
情绪问题gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
搅动gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
积极的反应gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
情绪不稳gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
认知问题gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
生殖障碍gydF4y2Ba
乳房疼痛gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
呼吸系统紊乱gydF4y2Ba
鼻炎gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba
咽炎gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
鼻窦炎gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba
视力障碍gydF4y2Ba
视觉异常gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	13gydF4y2Ba
复视gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba
*在这些辅助试验中，患者除托吡酯或安慰剂外，还同时服用1 - 2种抗癫痫药物。gydF4y2Ba

在成人对照临床试验中，11%接受托吡酯200 - 400mg /天作为辅助治疗的患者因不良反应而停止治疗。当剂量超过400毫克/天时，这一比率似乎有所增加。停用托吡酯的不良反应包括嗜睡、头晕、焦虑、注意力难以集中、疲劳和感觉异常。gydF4y2Ba

2至15岁的儿科患者gydF4y2Ba

在针对部分发作性癫痫、原发性全发性强直-阵挛性癫痫或Lennox-Gastaut综合征的儿科患者(2 - 15岁)的汇总对照临床试验中，98例患者接受托吡酯辅助治疗，剂量为5 - 9mg /kg/天(推荐剂量范围)，101例患者接受安慰剂。gydF4y2Ba

在对照临床试验中，5 ~ 9 mg/kg/天托吡酯组儿童患者中最常见的不良反应发生率(≥10%)高于安慰剂组:疲劳和嗜睡(表7)。gydF4y2Ba

表7显示了至少3%的2至15岁的儿童患者接受5mg至9mg /kg/天(推荐剂量范围)托吡酯的不良反应发生率，并且高于安慰剂的发生率。gydF4y2Ba

表7:2 - 15岁儿童患者安慰剂对照、辅助癫痫合并试验的不良反应*gydF4y2Ba^__gydF4y2Ba

身体系统gydF4y2Ba 不良反应gydF4y2Ba	安慰剂组(N = 101)gydF4y2Ba ％gydF4y2Ba	托吡酯(N = 98)gydF4y2Ba ％gydF4y2Ba
身体作为一个整体-一般紊乱gydF4y2Ba
乏力gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba
受伤gydF4y2Ba	13gydF4y2Ba	14gydF4y2Ba
中枢和周围神经系统疾病gydF4y2Ba
步态异常gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba
共济失调gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
运动机能亢进gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba
头晕gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
言语障碍/相关言语问题gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
胃肠系统疾病gydF4y2Ba
恶心想吐gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
唾液增加gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
便秘gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba
肠胃炎gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
代谢和营养紊乱gydF4y2Ba
减肥gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba
血小板、出血和凝血障碍gydF4y2Ba
紫癜gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba
鼻出血gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
精神疾病gydF4y2Ba
嗜眠症gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba	26gydF4y2Ba
厌食症gydF4y2Ba	15gydF4y2Ba	24gydF4y2Ba
紧张gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	14gydF4y2Ba
人格障碍(行为问题)gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba
难以集中注意力gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba
积极的反应gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba
失眠gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba
记忆困难gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba
混乱gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
精神运动放缓gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
抗性机制障碍gydF4y2Ba
感染病毒gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba
呼吸系统紊乱gydF4y2Ba
肺炎gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba
皮肤和附属物疾病gydF4y2Ba
皮肤病gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
泌尿系统疾病gydF4y2Ba
尿失禁gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
*在这些辅助试验中，患者除托吡酯或安慰剂外，还同时服用1 - 2种抗癫痫药物。gydF4y2Ba __gydF4y2Ba数值表示报告特定不良反应的患者百分比。在研究期间，患者可能报告了不止一种不良反应，并且可以被纳入不止一种不良反应类别。gydF4y2Ba

在对照临床试验中，接受托吡酯5 ~ 9 g/kg/天辅助治疗的儿童患者均未因不良反应而停药。gydF4y2Ba

偏头痛gydF4y2Ba

成年人gydF4y2Ba

在四项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组偏头痛预防治疗临床试验中(包括35名12至15岁的儿科患者)，大多数不良反应发生在滴定期比维持期更频繁。gydF4y2Ba

在以成人为主的偏头痛预防治疗的临床试验中，托吡酯100mg最常见的不良反应发生率高于安慰剂组(≥5%):感觉异常、厌食症、体重减轻、味觉变态、腹泻、记忆困难、感觉减退和恶心(见表8)。gydF4y2Ba

表8包括安慰剂对照试验中发生的不良反应，任何托吡酯治疗组的发生率至少为3%，且大于安慰剂组。一些不良反应(如疲劳、头晕、嗜睡、记忆困难、注意力不集中)的发生率与剂量相关，并且与托吡酯推荐剂量(每日200毫克)相比，高于推荐剂量(每日100毫克)时这些不良反应的发生率更高。gydF4y2Ba

表8:合并、安慰剂对照、成人偏头痛患者的不良反应*gydF4y2Ba^__gydF4y2Ba

身体系统gydF4y2Ba 不良反应gydF4y2Ba		托吡酯用量(mg/天)gydF4y2Ba
	安慰剂gydF4y2Ba (N = 445)gydF4y2Ba ％gydF4y2Ba	50gydF4y2Ba (N = 235)gydF4y2Ba ％gydF4y2Ba	One hundred.gydF4y2Ba (N = 386)gydF4y2Ba ％gydF4y2Ba
身体作为一个整体-一般疾病gydF4y2Ba
乏力gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba	14gydF4y2Ba	15gydF4y2Ba
受伤gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
中枢和周围神经系统疾病gydF4y2Ba
感觉异常gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	35gydF4y2Ba	51gydF4y2Ba
头晕gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba
运动机能亢进gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba
语言问题gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
胃肠系统疾病gydF4y2Ba
恶心想吐gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba	13gydF4y2Ba
腹泻gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba
腹部疼痛gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
消化不良gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba
口干gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
肠胃炎gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
代谢和营养紊乱gydF4y2Ba
减肥gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba
肌肉骨骼系统疾病gydF4y2Ba
关节痛gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
精神疾病gydF4y2Ba
厌食症gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba	15gydF4y2Ba
嗜眠症gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba
记忆困难gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba
失眠gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba
难以集中注意力gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
情绪问题gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
焦虑gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba
抑郁症gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
紧张gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
混乱gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
精神运动放缓gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba
生殖障碍，女性gydF4y2Ba
月经失调gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba
生殖障碍，男性gydF4y2Ba
射精过早gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
抗性机制障碍gydF4y2Ba
病毒感染gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
呼吸系统紊乱gydF4y2Ba
上呼吸道感染gydF4y2Ba	12gydF4y2Ba	13gydF4y2Ba	14gydF4y2Ba
鼻窦炎gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
咽炎gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
咳嗽gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
支气管炎gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
呼吸困难gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	3.gydF4y2Ba
皮肤和附属物疾病gydF4y2Ba
瘙痒gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba
特殊感官，障碍gydF4y2Ba
品味曲解gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	15gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba
泌尿系统疾病gydF4y2Ba
尿路感染gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba
视力障碍gydF4y2Ba
视力模糊gydF4y2Ba‡gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba
*在这些辅助试验中，患者除托吡酯或安慰剂外，还同时服用1 - 2种抗癫痫药物。gydF4y2Ba __gydF4y2Ba数值表示报告特定不良反应的患者百分比。gydF4y2Ba 在研究期间，患者可能报告了不止一种不良反应，并且可以被纳入不止一种不良反应类别。gydF4y2Ba ‡gydF4y2Ba视力模糊是视力异常最常见的术语。视力模糊是一个包含的术语，超过50%的反应被编码为视力异常，这是一个首选术语。gydF4y2Ba

在成人安慰剂对照研究中，1135名暴露于托吡酯的患者中，25%的托吡酯治疗患者因不良反应而停药，而445名安慰剂治疗患者中这一比例为10%。托吡酯治疗患者停药后的不良反应包括感觉异常(7%)、疲劳(4%)、恶心(4%)、注意力难以集中(3%)、失眠(3%)、厌食(2%)和头晕(2%)。gydF4y2Ba

用托吡酯治疗的患者体重平均下降百分比是剂量依赖性的。这种变化在安慰剂组中没有出现。安慰剂组、托吡酯50、100和200 mg组的平均变化分别为0%、-2%、-3%和-4%。gydF4y2Ba

12至17岁的儿科患者gydF4y2Ba

在五项偏头痛预防治疗的随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验中，大多数不良反应发生在滴定期比维持期更频繁。在滴定期间发生的不良反应中，大约一半持续到维持期。gydF4y2Ba

在四项针对托吡酯治疗的12 - 17岁儿童患者偏头痛预防性治疗的固定剂量双盲临床试验中，托吡酯100 mg组最常见的不良反应发生率(≥5%)高于安慰剂组:感觉异常、上呼吸道感染、厌食症和腹痛(见表9)gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba])，其中103名儿童患者接受安慰剂或50 mg或100 mg托吡酯治疗，3项主要为成人的试验中，49名儿童患者(12至17岁)接受安慰剂或50 mg、100 mg或200 mg托吡酯治疗。表9还显示了在对照偏头痛试验中，托吡酯剂量组的发生率至少为5%或更高且大于安慰剂组时儿科患者的不良反应。表9所示的许多不良反应显示出剂量依赖关系。一些不良反应(如过敏、疲劳、头痛、厌食症、失眠、嗜睡和病毒感染)的发生率与剂量相关，并且与托吡酯推荐剂量(每日200毫克)相比，高于托吡酯推荐剂量(每日100毫克)的不良反应发生率更高。gydF4y2Ba

表9:12 ~ 17岁儿童偏头痛预防治疗的双盲合并研究不良反应情况*，gydF4y2Ba^__gydF4y2Ba，gydF4y2Ba^‡gydF4y2Ba

身体系统gydF4y2Ba 不良反应gydF4y2Ba		托吡酯用量gydF4y2Ba
	安慰剂gydF4y2Ba (N = 45)gydF4y2Ba ％gydF4y2Ba	50毫克/天gydF4y2Ba (N = 46)gydF4y2Ba ％gydF4y2Ba	100毫克/天gydF4y2Ba (N = 48)gydF4y2Ba ％gydF4y2Ba
身体作为一个整体-一般疾病gydF4y2Ba
乏力gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba
发热gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
中枢和周围神经系统疾病gydF4y2Ba
感觉异常gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	20.gydF4y2Ba	19gydF4y2Ba
头晕gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
胃肠系统疾病gydF4y2Ba
腹部疼痛gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	15gydF4y2Ba
恶心想吐gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba
代谢和营养紊乱gydF4y2Ba
减肥gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
精神疾病gydF4y2Ba
厌食症gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba
嗜眠症gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
失眠gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba
抗性机制障碍gydF4y2Ba
感染病毒gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba
呼吸系统紊乱gydF4y2Ba
上呼吸道感染gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba	26gydF4y2Ba	23gydF4y2Ba
鼻炎gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
鼻窦炎gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
咳嗽gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba
特殊感官，障碍gydF4y2Ba
品味曲解gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
视力障碍gydF4y2Ba
结膜炎gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba
* 35例12 - <16岁的青少年患者也被纳入成人不良反应评估(表11和12)。gydF4y2Ba __gydF4y2Ba发生率是基于经历至少一种不良事件的受试者数量，而不是事件的数量。gydF4y2Ba ‡gydF4y2Ba包括MIG-3006, mig -001, mig -002和mig -003gydF4y2Ba

在双盲安慰剂对照研究中，不良反应导致8%的安慰剂患者停药，而托吡酯治疗患者停药的比例为6%。不止一个服用托吡酯的患者出现的与停药相关的不良反应是疲劳(1%)、头痛(1%)和嗜睡(1%)。gydF4y2Ba

出血风险增加gydF4y2Ba

托吡酯，EPRONTIA的活性成分，与出血风险增加有关。在一项针对已批准和未批准适应症的安慰剂对照研究的汇总分析中，托吡酯作为不良反应的出血发生率高于安慰剂(成人患者为4.5%对3.0%，儿科患者为4.4%对2.3%)。在本分析中，托吡酯组和安慰剂组严重出血事件的发生率在成人患者中分别为0.3%和0.2%，在儿科患者中分别为0.4%和0%。gydF4y2Ba

托吡酯报告的不良出血反应包括轻度鼻出血、瘀斑、月经出血增加到危及生命的出血。在发生严重出血事件的患者中，通常存在增加出血风险的情况，或者患者经常服用导致血小板减少(其他抗癫痫药物)或影响血小板功能或凝血的药物(如阿司匹林、非甾体抗炎药、选择性血清素再摄取抑制剂、华法林或其他抗凝剂)。gydF4y2Ba

临床试验中观察到的其他不良反应gydF4y2Ba

临床试验中观察到的其他不良反应有:协调异常、嗜酸性粒细胞增加、牙龈出血、血尿、低血压、肌痛、近视、体位性低血压、暗斑、自杀未遂、晕厥和视野缺损。gydF4y2Ba

实验室检查异常gydF4y2Ba

成人患者中gydF4y2Ba

除了血清碳酸氢盐(即代谢性酸中毒)、氯化钠和氨的变化外，在随机、双盲、安慰剂对照研究中，托吡酯还与几种临床实验室分析物的变化有关gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。托吡酯辅助治疗部分发作性癫痫的成人对照试验显示，血清磷显著降低(6%托吡酯vs 2%安慰剂)、血清碱性磷酸酶显著升高(3%托吡酯vs 1%安慰剂)和血清钾降低(0.4%托吡酯vs 0.1%安慰剂)的发生率增加。gydF4y2Ba

儿科患者gydF4y2Ba

在接受托吡酯辅助治疗部分发作性癫痫的儿科患者(1-24个月)中，与托吡酯相关的以下临床实验室分析结果(相对于正常分析参考范围)(与安慰剂相比)的发生率增加:肌酐、BUN、碱性磷酸酶和总蛋白。碳酸氢盐(即代谢性酸中毒)和托吡酯钾(与安慰剂相比)降低的结果也增加了发病率[见]gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。托吡酯不适用于2岁以下儿童的部分发作性癫痫。gydF4y2Ba

在接受托吡酯预防性治疗偏头痛的儿科患者(6-17岁)中，与托吡酯相关的结果增加(相对于正常分析物参考范围)的发生率增加(与安慰剂相比)，用于以下临床实验室分析:肌酐、尿素氮、尿酸、氯化物、氨、碱性磷酸酶、总蛋白、血小板和嗜酸性粒细胞。由于磷、碳酸氢盐、总白细胞计数和中性粒细胞减少，发病率也增加gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。托吡酯不适用于12岁以下儿童偏头痛患者的预防性治疗。gydF4y2Ba

上市后经验gydF4y2Ba

在批准后使用托吡酯期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。gydF4y2Ba

整体身体:gydF4y2Ba少水和热疗[参见gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]，高氨血症，高氨血症性脑病[见gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]，同时服用丙戊酸降低体温[见gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

胃肠系统紊乱:gydF4y2Ba肝功能衰竭(包括死亡)、肝炎、胰腺炎。gydF4y2Ba

皮肤及附属物疾病:gydF4y2Ba大疱性皮肤反应(包括多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解)[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba天疱疮。gydF4y2Ba

泌尿系统疾病:gydF4y2Ba肾结石，肾钙质沉着症[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

视力障碍:gydF4y2Ba急性近视，继发性闭角型青光眼综合征[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba),黄斑病变。gydF4y2Ba

血液疾病:gydF4y2Ba当与维生素K拮抗剂如华法林同时服用时，国际标准化比率(INR)或凝血酶原时间降低。gydF4y2Ba

药物的相互作用gydF4y2Ba

抗癫痫药物gydF4y2Ba

与单独给予托吡酯相比，苯妥英或卡马西平与托吡酯同时给予可导致托吡酯血浆浓度在临床上显著降低。可能需要调整剂量[见]gydF4y2Ba剂量和给药方法gydF4y2Ba，gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

丙戊酸和托吡酯的同时使用与伴或不伴脑病的低体温和高氨血症有关。检查报告发生过体温过低的病人的血氨水平[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba，gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

其他碳酸酐酶抑制剂gydF4y2Ba

同时使用EPRONTIA，一种碳酸酐酶抑制剂，与任何其他碳酸酐酶抑制剂(如唑尼沙胺或乙酰唑胺)可能会增加代谢性酸中毒的严重程度，也可能增加肾结石形成的风险。因此，与另一种碳酸酐酶抑制剂同时服用EPRONTIA的患者应特别密切监测代谢性酸中毒的出现或恶化[见]gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

中枢神经系统抑制剂gydF4y2Ba

托吡酯和酒精或其他中枢神经系统抑制剂的同时使用尚未在临床研究中进行评估。由于托吡酯可能导致中枢神经系统抑制，以及其他认知和/或神经精神不良反应，如果EPRONTIA与酒精和其他中枢神经系统抑制剂合用，应非常谨慎。gydF4y2Ba

口服避孕药gydF4y2Ba

口服避孕药与托吡酯合用可能出现避孕效果下降和突破性出血增加的情况。服用含雌激素避孕药的患者应被要求报告出血模式的任何变化。即使没有突破性出血，避孕效果也会降低[见]gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

氢氯噻嗪(HCTZ)gydF4y2Ba

在托吡酯中加入HCTZ后，托吡酯Cmax和AUC增加。这种变化的临床意义尚不清楚。在托吡酯中加入HCTZ可能需要减少托吡酯的剂量[见]gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

吡格列酮gydF4y2Ba

在一项临床试验中，吡格列酮和托吡酯同时使用可以减少吡格列酮及其活性代谢物的暴露。这些观察结果的临床相关性尚不清楚;然而，当吡格列酮治疗中加入托吡酯或吡格列酮治疗中加入托吡酯时，应注意对患者进行常规监测，以充分控制其糖尿病疾病状态[见]gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

锂gydF4y2Ba

在托吡酯剂量高达600毫克/天后，可能会出现全身锂暴露增加。当与高剂量托吡酯合用时，应监测锂离子水平[见]gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

阿米替林gydF4y2Ba

一些患者在托吡酯存在时阿米替林浓度可能会大幅增加，阿米替林剂量的调整应根据患者的临床反应而不是根据血浆水平[见]gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

警告gydF4y2Ba

的一部分gydF4y2Ba“预防措施”gydF4y2Ba部分gydF4y2Ba

预防措施gydF4y2Ba

急性近视与继发性闭角型青光眼综合征gydF4y2Ba

急性近视伴继发性闭角型青光眼的综合征已在服用EPRONTIA(托吡酯)的患者中报道。症状包括急性发作的视力下降和/或眼部疼痛。眼科表现可包括以下部分或全部:近视、散瞳、前房变浅、眼充血(发红)、脉络膜脱离、视网膜色素上皮脱离、黄斑条纹和眼压升高。该综合征可能与睫状体上积液导致晶状体和虹膜前移位有关，并发继发性闭角型青光眼。症状通常在开始EPRONTIA治疗后1个月内出现。与40岁以下罕见的原发性窄角型青光眼相反，托吡酯相关的继发性闭角型青光眼在儿童和成人患者中都有报道。根据治疗医师的判断，逆转症状的主要治疗是尽快停用EPRONTIA。其他措施，连同停用EPRONTIA，可能会有所帮助。gydF4y2Ba

任何病因引起的眼压升高，如果不及时治疗，都可能导致严重的后遗症，包括永久性视力丧失。gydF4y2Ba

视野缺陷gydF4y2Ba

在接受托吡酯治疗的患者的临床试验和上市后经验中，已有视野缺陷(独立于眼压升高)的报道。在临床试验中，大多数这些事件在托吡酯停药后是可逆的。如果在托吡酯治疗期间任何时间出现视力问题，应考虑停药。gydF4y2Ba

少汗症和体温过高gydF4y2Ba

少汗症(出汗减少)，很少导致住院，已报道与使用EPRONTIA有关。这些病例的特征是出汗减少和体温高于正常水平。有些病例是在暴露于较高的环境温度后报告的。gydF4y2Ba

大多数报告都是针对儿科患者的。使用EPRONTIA治疗的患者，特别是儿科患者，应密切监测出汗减少和体温升高的证据，特别是在炎热的天气。当EPRONTIA与其他易使患者患热相关疾病的药物合用时，应谨慎使用;这些药物包括但不限于其他碳酸酐酶抑制剂和具有抗胆碱能活性的药物。gydF4y2Ba

代谢性酸中毒gydF4y2Ba

EPRONTIA可引起高氯血症、非阴离子间隙、代谢性酸中毒(即，在没有慢性呼吸性碱中毒的情况下，血清碳酸氢盐降至正常参考范围以下)。这种代谢性酸中毒是由EPRONTIA抑制碳酸酐酶引起的肾脏碳酸氢盐损失引起的。EPRONTIA诱导的代谢性酸中毒可在治疗期间的任何时间发生。碳酸氢盐的减少通常是轻度-中度的(成人每日剂量为400 mg时平均减少4 mEq/L，儿科患者每日剂量约为6 mg/kg);很少情况下，患者会经历严重的降至10 mEq/L以下。易使患者发生酸中毒的疾病或治疗方法(如肾病、严重呼吸系统疾病、癫痫持续状态、腹泻、生酮饮食或特定药物)可能会增加EPRONTIA降低碳酸氢盐的作用。gydF4y2Ba

代谢性酸中毒常见于托吡酯治疗的成人和儿童患者的临床试验。在辅助治疗lenox - gastaut综合征或难治性部分发作性癫痫的儿科试验中，托吡酯组血清碳酸氢盐降低的发生率高达67%(约6mg /kg/天)，安慰剂组为10%。在这些试验中，明显异常低的血清碳酸氢盐(即，绝对值< 17 mEq/L和≥5 mEq/L较预处理降低)的发生率高达11%，而安慰剂组的发生率≤2%。gydF4y2Ba

急性或慢性代谢性酸中毒的表现可能包括换气过度、非特异性症状，如疲劳和厌食，或更严重的后遗症，如心律失常或昏迷。慢性、未经治疗的代谢性酸中毒可能会增加肾结石或肾钙化症的风险，也可能导致骨软化症(儿科患者称为佝偻病)和/或骨质疏松症，并增加骨折的风险[见]gydF4y2Ba骨密度降低，肾结石gydF4y2Ba]。一项对托吡酯治疗的儿科患者进行的为期一年的主动对照研究表明，托吡酯降低了腰椎骨密度，并且腰椎骨密度的降低与血清碳酸氢盐的降低相关(使用最后一次就诊时腰椎Z评分基线的变化与治疗后最低血清碳酸氢盐的变化)，这是代谢性酸中毒的反映[见]gydF4y2Ba骨密度降低gydF4y2Ba，gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。慢性代谢性酸中毒儿童患者也可能降低生长速度，这可能会降低达到的最大高度。顽固性部分癫痫患儿1 ~ 24个月大，长期开放治疗长达1年，与年龄和性别匹配的标准数据相比，体长、体重和头围较基线有所减少，尽管这些癫痫患儿的生长速度可能与1 ~ 24个月大的正常患儿不同。gydF4y2Ba

体长和体重的减少与酸中毒的程度相关gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。妊娠期托吡酯治疗引起代谢性酸中毒可能对胎儿产生不良影响，也可能由于托吡酯可能转移到胎儿而引起新生儿代谢性酸中毒gydF4y2Ba胎儿毒性gydF4y2Ba，gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

癫痫和偏头痛患者血清碳酸氢盐的测定gydF4y2Ba

建议在托吡酯治疗期间测量基线和定期血清碳酸氢盐。如果代谢性酸中毒发生并持续存在，应考虑减少剂量或停用EPRONTIA(使用剂量递减)。如果决定在持续酸中毒的情况下继续使用EPRONTIA，则应考虑碱治疗。gydF4y2Ba

自杀行为与意念gydF4y2Ba

抗癫痫药物(AEDs)，包括EPRONTIA，会增加因任何适应症服用这些药物的患者产生自杀念头或行为的风险。对于任何适应症使用AED治疗的患者，应监测其抑郁、自杀念头或行为的出现或恶化，和/或情绪或行为的任何异常变化。gydF4y2Ba

对11种不同aed的199项安慰剂对照临床试验(单药和辅助治疗)的汇总分析显示，随机分配到其中一种aed的患者与随机分配到安慰剂的患者相比，自杀念头或行为的风险(调整相对风险1.8,95% CI:1.2, 2.7)大约是两倍。在这些中位治疗持续时间为12周的试验中，27,863名接受aed治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.43%，而16,029名接受安慰剂治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.24%，表明每530名接受治疗的患者中大约增加了一例自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有4人自杀，而接受安慰剂治疗的患者中没有人自杀，但这个数字太小，无法得出药物对自杀的影响的结论。gydF4y2Ba

早在开始使用aed药物治疗一周后就观察到使用aed产生自杀念头或行为的风险增加，并在评估治疗期间持续存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后自杀念头或行为的风险。gydF4y2Ba

在分析的数据中，各种药物产生自杀念头或行为的风险大体上是一致的。不同作用机制的除颤器和一系列适应症的风险增加表明，该风险适用于任何适应症的所有除颤器。在所分析的临床试验中，风险并没有因年龄(5 - 100岁)的不同而显著变化。gydF4y2Ba

表4显示了所有评估的aed的绝对和相对危险度。gydF4y2Ba

表4:合并分析中抗癫痫药物的适应症风险gydF4y2Ba

指示gydF4y2Ba	每1000名患者发生事件的安慰剂患者gydF4y2Ba	每1000名患者中发生事件的药物患者gydF4y2Ba	相对危险度:药物患者事件发生率/安慰剂患者事件发生率gydF4y2Ba	风险差异:每1000名患者中发生事件的额外药物患者gydF4y2Ba
癫痫gydF4y2Ba	1.0gydF4y2Ba	3.4gydF4y2Ba	3．5gydF4y2Ba	2.4gydF4y2Ba
精神病学gydF4y2Ba	5.7gydF4y2Ba	8.5gydF4y2Ba	1.5gydF4y2Ba	2.9gydF4y2Ba
其他gydF4y2Ba	1.0gydF4y2Ba	1.8gydF4y2Ba	1.9gydF4y2Ba	0.9gydF4y2Ba
总计gydF4y2Ba	2.4gydF4y2Ba	4.3gydF4y2Ba	1.8gydF4y2Ba	1.9gydF4y2Ba

在临床试验中，自杀念头或行为的相对风险更高gydF4y2Ba癫痫gydF4y2Ba与精神疾病或其他疾病的临床试验相比，但癫痫和精神疾病适应症的绝对风险差异相似。gydF4y2Ba

任何考虑处方EPRONTIA或任何其他AED的人都必须平衡自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险。癫痫和许多其他使用抗癫痫药的疾病本身就与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀的想法和行为，开处方者需要考虑这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。gydF4y2Ba

认知/神经精神不良反应gydF4y2Ba

EPRONTIA会导致gydF4y2Ba认知gydF4y2Ba/神经精神不良反应。其中最常见的可分为三类:1)认知相关功能障碍(例如，思维混乱、精神运动迟缓、注意力难以集中、记忆力困难、言语或语言问题，特别是找词困难);2)精神/行为障碍(如抑郁或情绪问题);和3)gydF4y2Ba嗜眠症gydF4y2Ba或疲劳。gydF4y2Ba

成人患者中gydF4y2Ba

Cognitive-Related功能障碍gydF4y2Ba

快速滴定率和较高的初始剂量与较高的认知相关功能障碍发生率相关。gydF4y2Ba

在成人癫痫辅助对照试验中，使用快速滴定(每周100-200毫克/天)，EPRONTIA的目标剂量为200 - 1000毫克/天，800毫克/天和1000毫克/天剂量组中56%的患者出现认知相关功能障碍，而200 - 400毫克/天组约为42%，安慰剂组为14%。在这种快速滴药方案中，这些与剂量相关的不良反应开始于滴药或维持期，在一些患者中，这些事件开始于滴药期间并持续到维持期。gydF4y2Ba

在单药癫痫对照试验中，托吡酯50 mg/天组出现一种或多种认知相关不良反应的患者比例为19%，400 mg/天组为26%。gydF4y2Ba

在为期6个月的预防性治疗对照试验中gydF4y2Ba偏头痛gydF4y2Ba使用较慢的滴定方案(每周递增25毫克/天)，经历一种或多种认知相关不良反应的患者比例为:托吡酯50毫克/天19%，100毫克/天(推荐剂量)22%，200毫克/天28%，安慰剂10%。认知不良反应最常在滴定过程中发生，有时在滴定完成后持续存在。gydF4y2Ba

精神/行为障碍gydF4y2Ba

精神/行为障碍(如抑郁、情绪)对辅助性癫痫和偏头痛患者均与剂量相关[见]gydF4y2Ba自杀行为与意念gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

嗜睡、疲劳gydF4y2Ba

嗜睡和疲劳是EPRONTIA治疗辅助性癫痫临床试验中最常见的不良反应。对于辅助性癫痫人群，疲劳的发生率，出现剂量相关。对于单药治疗癫痫人群，嗜睡的发生率与剂量有关。对于偏头痛人群，疲劳和嗜睡的发生率与剂量有关，在滴定期更常见。gydF4y2Ba

儿科患者gydF4y2Ba

在儿童癫痫试验(辅助和单一治疗)中，认知/神经精神不良反应的发生率通常低于成人。这些反应包括精神运动减慢、注意力不集中、语言障碍/相关语言问题和语言问题。在辅助治疗双盲研究中，儿童癫痫患者最常见的认知/神经精神反应是嗜睡和疲劳。在单药双盲研究中，50mg /d组和400mg /d组儿童癫痫患者中最常见的认知/神经精神反应是头痛、头晕、gydF4y2Ba厌食症gydF4y2Ba和嗜睡。gydF4y2Ba

在儿童偏头痛患者中，与安慰剂相比，托吡酯治疗患者的认知/神经精神不良反应发生率增加。gydF4y2Ba

认知/神经精神不良反应的风险是剂量依赖性的，并且在最高剂量(200mg)时最大。年轻患者(6 - 11岁)发生认知/神经精神不良反应的风险也高于老年患者(12 - 17岁)。这些试验中最常见的认知/神经精神不良反应是难以集中注意力。认知不良反应最常在滴定期间发生，有时在滴定完成后持续不同时间。gydF4y2Ba

对青少年(12 - 17岁)进行剑桥神经心理自动测试(CANTAB)，以评估托吡酯在基线和研究结束时对认知功能的影响[见]gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。在某些CANTAB测试中，从基线的平均变化表明托吡酯治疗可能导致精神运动减慢和语言流畅性下降。gydF4y2Ba

胎儿毒性gydF4y2Ba

孕妇服用EPRONTIA会对胎儿造成伤害。妊娠登记的数据表明，婴儿暴露于托吡酯gydF4y2Ba在子宫内gydF4y2Ba患病风险增加gydF4y2Ba唇裂gydF4y2Ba和/或gydF4y2Ba腭裂gydF4y2Ba(唇裂)和存在gydF4y2Ba小于胎龄gydF4y2Ba（gydF4y2BaSGAgydF4y2Ba）.当多种怀孕动物以临床相关剂量服用托吡酯时，后代会出现结构畸形，包括颅面缺陷和胎儿体重减轻[见]gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

有生育能力的妇女服用此药时，应考虑EPRONTIA的益处和风险，特别是考虑到EPRONTIA通常不会导致永久性损伤或死亡[见]gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba，gydF4y2Ba患者信息gydF4y2Ba]。只有当潜在的益处大于潜在的风险时，才应该在怀孕期间使用EPRONTIA。如果在怀孕期间使用该药，或者如果患者在服用该药期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害[见]gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

停用抗癫痫药物gydF4y2Ba

对于有或没有癫痫发作或癫痫史的患者，应逐渐停用抗癫痫药物，包括EPRONTIA，以尽量减少癫痫发作的可能性或增加gydF4y2Ba癫痫发作gydF4y2Ba频率(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。在医学上需要迅速停用EPRONTIA的情况下，建议进行适当的监测。gydF4y2Ba

骨密度降低gydF4y2Ba

一项为期一年的儿科患者主动对照研究(N=63)的结果表明，托吡酯单药治疗对骨矿物质获取的负面影响通过统计学上显著降低gydF4y2Ba骨密度gydF4y2Ba(骨密度)测量gydF4y2Ba腰椎gydF4y2Ba脊柱和在整个身体少头[见gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。与对照组的0例患者相比，21%的托吡酯治疗患者的骨密度出现了临床上重要的降低(Z评分从基线变化为-0.5或更高)。尽管骨密度降低发生在所有儿童年龄亚组中，但6至9岁的患者最常受到影响。样本量和研究时间太小，无法确定是否gydF4y2Ba骨折gydF4y2Ba风险增加了。腰椎骨密度降低与血清降低相关gydF4y2Ba碳酸氢gydF4y2Ba，这通常发生在托吡酯治疗中，反映了代谢gydF4y2Ba酸中毒gydF4y2Ba这是导致骨质增加的已知原因gydF4y2Ba吸收gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba代谢性酸中毒gydF4y2Ba]。尽管骨骼的一些标记物有所减少gydF4y2Ba新陈代谢gydF4y2Ba(如血清碱性磷酸酶、钙、gydF4y2Ba磷gydF4y2Ba在托吡酯治疗的患者中出现了1,25-二羟基维生素D)，血清中出现了更显著的下降gydF4y2Ba甲状旁腺激素gydF4y2Ba25-羟基维生素D，参与骨代谢的激素，以及尿钙排泄增加gydF4y2Ba

对生长的负面影响(身高和体重)gydF4y2Ba

一项为期一年的儿科患者主动对照研究(N=63)的结果表明托吡酯单药治疗对生长(即身高和体重)有负面影响[见]gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。虽然在两个治疗组中都观察到持续的增长，但与对照组相比，托吡酯组的体重从基线开始的平均年变化在统计学上有显著降低。与对照组相比，托吡酯组在身高速度和身高变化方面也有类似的衰减趋势。托吡酯对体重和身高的负面影响在所有托吡酯年龄亚组中均可见。应仔细监测接受长期EPRONTIA治疗的儿童的生长(身高和体重)。gydF4y2Ba

严重皮肤反应gydF4y2Ba

严重皮肤反应(gydF4y2Ba史蒂文斯—约翰逊综合征gydF4y2Ba［gydF4y2BasjgydF4y2Ba),gydF4y2Ba中毒性表皮坏死松解gydF4y2Ba[10])在服用托吡酯的患者中有报道。在出现皮疹的第一个迹象时应停用EPRONTIA，除非皮疹明显与药物无关。如果体征或症状提示SJS/TEN，不应恢复使用该药物，应考虑替代治疗。告知患者严重皮肤反应的迹象。gydF4y2Ba

高氨血症和脑病(未和同时使用丙戊酸)gydF4y2Ba

EPRONTIA治疗可引起高氨血症，无论有无gydF4y2Ba脑病gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba不良反应gydF4y2Ba]。托吡酯的高氨血症风险似乎与剂量有关。据报道，当托吡酯与丙戊酸合用时，高氨血症更为频繁。上市后伴有或不伴有脑病的高氨血症病例有报道，既往单独耐受托吡酯和丙戊酸的患者曾同时服用这两种药物[见]gydF4y2Ba药物的相互作用gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

高氨血症脑病的临床症状通常包括意识水平和/或认知功能的急性改变gydF4y2Ba嗜睡gydF4y2Ba和/或呕吐。在大多数情况下，高氨血症脑病随着停止治疗而减轻。gydF4y2Ba

在偏头痛预防治疗试验中，12 - 17岁儿童患者中，服用托吡酯单药100mg /天的患者高氨血症发生率为26%，服用托吡酯50mg /天的患者高氨血症发生率为14%，而服用安慰剂的患者为9%。在100mg剂量下，高氨血症的发生率也明显增加。gydF4y2Ba

剂量相关的高氨血症也见于1 ~ 24个月大的儿科患者，托吡酯和丙戊酸联合治疗部分发作性癫痫，这不是由于药代动力学相互作用。在一些患者中，高氨血症可以gydF4y2Ba无症状的gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

监测高氨血症gydF4y2Ba

有先天性代谢缺陷或肝功能降低的患者gydF4y2Ba线粒体gydF4y2Ba活动性高氨血症伴或不伴脑病的风险增加。虽然没有研究，但托吡酯治疗或同时使用托吡酯和丙戊酸治疗的相互作用可能加剧易感人群现有的缺陷或暴露缺陷。gydF4y2Ba

在任何托吡酯治疗后出现不明原因嗜睡、呕吐或精神状态改变的患者，应考虑高氨血症脑病gydF4y2Ba氨gydF4y2Ba应该测量水平。gydF4y2Ba

肾结石gydF4y2Ba

EPRONTIA会增加患肾结石的风险。在辅助癫痫试验中，托吡酯治疗的成人患肾结石的风险为1.5%，发生率约为未治疗人群的2至4倍。与一般人群一样，托吡酯治疗患者中结石形成的发生率在男性中较高。小儿癫痫或偏头痛患者服用托吡酯也有肾结石的报道。长期(长达1年)托吡酯治疗在开放标签gydF4y2Ba扩展gydF4y2Ba对284例1-24月龄癫痫患儿的研究，其中7%发展为肾或gydF4y2Ba膀胱gydF4y2Ba石头。托吡酯未被批准用于治疗2岁以下儿童癫痫患者[见]gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

托吡酯是碳酸酐酶抑制剂。碳酸酐酶抑制剂可通过减少尿柠檬酸盐排泄和增加尿pH值来促进结石形成[见]gydF4y2Ba代谢性酸中毒gydF4y2Ba]。托吡酯与任何其他药物合用可引起代谢性酸中毒，或有可能在agydF4y2Ba生酮饮食gydF4y2Ba，可能会产生生理上的gydF4y2Ba环境gydF4y2Ba这增加了…的风险gydF4y2Ba肾结石gydF4y2Ba形成，因此应避免。gydF4y2Ba

增加的液体摄入会增加尿量，降低与结石形成有关的物质的浓度。建议补水以减少新结石的形成。gydF4y2Ba

在一项为期一年的主动对照研究中，托吡酯治疗的儿科患者尿钙增加，尿柠檬酸盐显著降低gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。尿钙/柠檬酸盐比例的增加增加了患肾结石和/或gydF4y2Ba肾钙质沉着症gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

同时使用丙戊酸降低体温gydF4y2Ba

体温过低gydF4y2Ba定义为体温下降至<35°C(95°F)，有报道称托吡酯与丙戊酸联合使用与高氨血症和无高氨血症有关。在同时使用托吡酯和丙戊酸的患者中，这种不良反应可在开始托吡酯治疗或增加托吡酯日剂量后发生gydF4y2Ba药物的相互作用gydF4y2Ba]。出现低温症的患者应考虑停用托吡酯或丙戊酸盐，低温症可能表现为各种临床异常，包括嗜睡、意识不清、昏迷和其他主要器官系统(如心脏)的显著改变gydF4y2Ba心血管gydF4y2Ba还有呼吸系统。临床管理和评估应包括检查血氨水平。gydF4y2Ba

患者咨询信息gydF4y2Ba

建议患者阅读fda批准的患者标签(gydF4y2Ba用药指南gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

眼睛疾病gydF4y2Ba

指导服用EPRONTIA的患者，如果出现视力模糊、视力障碍或眶周疼痛，应立即就医[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

少汗症和体温过高gydF4y2Ba

密切监测EPRONTIA治疗的患者，特别是儿科患者，是否有出汗减少和体温升高的迹象，特别是在炎热的天气。如果患者出现高烧或持续发热，或出汗减少，建议他们立即联系医疗保健专业人员gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

代谢性酸中毒gydF4y2Ba

警告患者代谢性酸中毒的潜在重大风险，这种酸中毒可能是无症状的，可能与肾脏(如肾结石、肾钙质沉着症)、骨骼(如:gydF4y2Ba骨质疏松症gydF4y2Ba，gydF4y2Ba骨软化gydF4y2Ba和/或gydF4y2Ba佝偻病gydF4y2Ba对儿童和胎儿的影响(如生长迟缓/发育迟缓)gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba，gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

自杀行为与意念gydF4y2Ba

告知患者、其护理人员和家属，aed(包括EPRONTIA)可能会增加自杀想法和行为的风险，并建议需要警惕抑郁症状和体征的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化或自杀想法的出现，或自残的行为或想法。指导患者立即向他们的医疗保健提供者报告他们关注的行为[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

对认知和运动表现的干扰gydF4y2Ba

警告患者可能出现嗜睡、头晕、精神错乱、注意力难以集中或视觉影响，并建议患者在获得足够的EPRONTIA使用经验以评估其是否对其精神表现、运动表现和/或视力产生不利影响之前，不要开车或操作机器gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

即使服用EPRONTIA或其他抗惊厥药物，一些癫痫患者仍会出现不可预测的癫痫发作。因此，建议所有服用EPRONTIA治疗癫痫的患者在从事任何可能对自己或周围人造成严重危险的意识丧失活动(包括游泳、驾驶汽车、攀登高处等)时要适当小心。一些患有gydF4y2Ba难治性癫痫gydF4y2Ba将需要完全避免此类活动。在癫痫患者从事此类活动之前，与患者讨论适当的谨慎程度。gydF4y2Ba

胎儿毒性gydF4y2Ba

告知孕妇和有生育潜力的妇女，在怀孕期间使用EPRONTIA可能会对胎儿造成伤害，包括增加唇裂和/或唇裂的风险gydF4y2Ba口感gydF4y2Ba(唇裂)，发生在怀孕早期，许多妇女还不知道自己怀孕了。同时告知患者，婴儿暴露于托吡酯单药治疗gydF4y2Ba在子宫内gydF4y2Ba可能是SGA[看到了吗gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。妊娠期间使用EPRONTIA也可能对胎儿造成慢性代谢性酸中毒的风险gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba，gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。在适当情况下，向孕妇和有生育潜力的妇女咨询替代治疗方案。gydF4y2Ba

建议没有计划怀孕的有生育能力的妇女在使用EPRONTIA时使用有效的避孕措施，记住使用EPRONTIA时可能会降低避孕效果gydF4y2Ba雌激素gydF4y2Ba-用托吡酯控制生育[见gydF4y2Ba药物的相互作用gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

鼓励使用EPRONTIA的孕妇加入北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记。该登记处正在收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息[见]gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

骨密度降低gydF4y2Ba

告知患者或护理人员长期使用EPRONTIA治疗可减少儿童骨形成并增加骨吸收[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

对生长的负面影响(身高和体重)gydF4y2Ba

与患者或护理人员讨论长期的EPRONTIA治疗可能gydF4y2Ba减弱gydF4y2Ba在儿科患者中，身高增长和体重增加缓慢反映了增长[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

严重皮肤反应gydF4y2Ba

告知患者严重皮肤反应的迹象。指示患者在第一次出现皮疹时立即通知他们的医疗保健提供者gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba］gydF4y2Ba

高氨血症与脑病gydF4y2Ba

警告患者可能发生的高氨血症伴或不伴脑病。虽然高氨血症可能无症状，但高氨血症脑病的临床症状通常包括意识和/或认知功能水平的急性改变，伴有嗜睡和/或呕吐。这种高氨血症和脑病可在EPRONTIA单独治疗或EPRONTIA与丙戊酸(VPA)联合治疗时发生。gydF4y2Ba

指导患者在出现无法解释的嗜睡、呕吐或精神状态变化时联系医生gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

肾结石gydF4y2Ba

指导患者，特别是那些有易感因素的患者，保持足够的液体摄入，以尽量减少肾结石形成的风险gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

政府的指令gydF4y2Ba

告知患者EPRONTIA可伴餐服用，也可不伴餐服用。建议患者使用校准过的测量装置测量EPRONTIA的剂量，而不是在家中测量gydF4y2Ba茶匙gydF4y2Ba如果你没有口服剂量注射器，他们可能会问药剂师要一个。指示患者在第一次开瓶60天后丢弃任何未使用的EPRONTIAgydF4y2Ba剂量和给药方法gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

遗失剂量说明gydF4y2Ba

指导患者，如果他们错过了单剂量的EPRONTIA，应该尽快服用。然而，如果患者在6小时内服用下一个预定剂量，告诉患者等到那时再服用常规剂量的EPRONTIA，并跳过错过的剂量。告诉病人，如果漏服，他们不应该服用双倍剂量。如果患者错过了一次剂量，建议他们联系他们的医疗保健提供者。gydF4y2Ba

临床前毒理学gydF4y2Ba

致癌，诱变，生育障碍gydF4y2Ba

致癌作用gydF4y2Ba

在连续21个月给予托吡酯(0、20、75和300 mg/kg/天)的小鼠中，观察到膀胱肿瘤的增加。服用300 mg/kg/天的男性和女性膀胱肿瘤发生率的增加主要是由于agydF4y2Ba平滑肌gydF4y2Ba在组织形态学上认为是小鼠特有的肿瘤。与肿瘤增加无关的较高剂量(75毫克/公斤/天)相当于癫痫的最大推荐人体剂量(MRHD)(400毫克)，约为偏头痛MRHD(100毫克)的4倍(每毫克/米)gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba的基础上。这一发现与人类的相关性gydF4y2Ba致癌gydF4y2Ba风险是不确定的。大鼠口服托吡酯2年，剂量高达120mg /kg/天(约为癫痫MRHD的3倍，偏头痛MRHD的12倍，mg/m)，未见致癌性证据gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba基础)。gydF4y2Ba

诱变gydF4y2Ba

托吡酯在一组试验中没有显示出基因毒性gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba化验。托吡酯对小鼠无诱变作用gydF4y2Ba艾姆斯测试gydF4y2Ba或者是gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba鼠标gydF4y2Ba淋巴瘤gydF4y2Ba分析;并没有增加大鼠肝细胞的非计划性DNA合成gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba;且不增加人淋巴细胞的染色体畸变gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba或者用老鼠gydF4y2Ba骨髓gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

生育能力受损gydF4y2Ba

大鼠口服托吡酯剂量高达100 mg/kg/天(每mg/m为癫痫MRHD的2.5倍和偏头痛MRHD的10倍)，未观察到对雄性或雌性生育能力的不良影响gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba(基础)在交配前和怀孕早期。gydF4y2Ba

特定人群使用gydF4y2Ba

怀孕gydF4y2Ba

妊娠暴露登记gydF4y2Ba

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于托吡酯的妇女的妊娠结局。如果患者怀孕，应鼓励他们在北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处登记。该登记处正在收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息。要登记，患者可以拨打免费电话1-888-233-2334。有关北美药物妊娠登记处的信息可在以下网址找到gydF4y2Bahttp://www.aedpregnancyregistry.org/。gydF4y2Ba

风险概述gydF4y2Ba

托吡酯给孕妇服用会对胎儿造成伤害。妊娠登记的数据表明，婴儿暴露于托吡酯gydF4y2Ba在子宫内gydF4y2Ba患唇裂和/或腭裂(唇裂)的风险增加，成为SGA的风险也增加gydF4y2Ba人类的数据gydF4y2Ba]。在所有剂量下都观察到SGA，并且似乎是剂量依赖性的。的gydF4y2Ba患病率gydF4y2Ba妊娠期间服用高剂量托吡酯的妇女所生婴儿的SGA发生率更高。此外，继续使用托吡酯直至妊娠后期的妇女的婴儿SGA患病率高于在妊娠晚期前停止使用托吡酯的妇女的婴儿患病率。gydF4y2Ba

在多种动物中，托吡酯产生发育毒性，包括增加胎儿畸形的发生率，在临床上相关剂量下没有母体毒性[见动物数据]。gydF4y2Ba

在美国普通人群中，估计主要出生缺陷的背景风险和gydF4y2Ba流产gydF4y2Ba临床确认的妊娠率分别为2-4%和15-20%。gydF4y2Ba

临床考虑gydF4y2Ba

胎儿/新生儿不良反应gydF4y2Ba

在给有生育能力的妇女开托吡酯的处方时，要考虑托吡酯的益处和风险，特别是当托吡酯被认为是用于通常不会导致永久性伤害或死亡的病症时。由于胎儿有唇裂的风险，这发生在怀孕的前三个月，所有有生育能力的妇女都应该被告知托吡酯对胎儿的潜在风险。计划怀孕的妇女应被告知妊娠期间使用托吡酯的相对风险和益处，并应考虑为这些患者提供替代治疗方案。gydF4y2Ba

分娩或分娩gydF4y2Ba

虽然托吡酯对人类分娩和分娩的影响尚未确定，但托吡酯诱导的母体和/或胎儿代谢性酸中毒的发生可能会影响胎儿对分娩的耐受能力。gydF4y2Ba

托吡酯治疗可引起代谢性酸中毒gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。托吡酯诱导的代谢性酸中毒在妊娠期的影响尚未研究;然而，代谢性酸中毒在妊娠期(由于其他原因)可引起胎儿生长下降，胎儿减少gydF4y2Ba氧化gydF4y2Ba并可能影响胎儿耐受分娩的能力。孕妇应监测代谢性酸中毒，并按未怀孕状态治疗[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。母亲使用托吡酯治疗的新生儿应监测代谢性酸中毒，因为托吡酯转移到胎儿，并可能在出生后发生短暂代谢性酸中毒。gydF4y2Ba

根据有限的信息，托吡酯也与早产和早产有关。gydF4y2Ba

数据gydF4y2Ba

人类的数据gydF4y2Ba

来自妊娠登记的数据表明，在妊娠前三个月暴露于托吡酯的婴儿患唇裂的风险增加。在NAAED妊娠登记中，托吡酯暴露婴儿的唇裂患病率(1.1%)高于暴露于参考AED的婴儿患病率(0.36%)或未暴露于AED的母亲中没有癫痫的婴儿患病率(0.12%)。这也高于美国的背景患病率(0.17%)gydF4y2Ba疾病控制和预防中心gydF4y2Ba(CDC)。在NAAED妊娠登记中，托吡酯暴露孕妇发生唇裂的相对危险度为9.6(95%可信区间[CI] 4.0 - 23.0)，与背景人群中未接受治疗的妇女相比。据英国癫痫和妊娠登记报告，接受托吡酯单药治疗的婴儿的唇裂患病率(3.2%)是英国背景患病率(0.2%)的16倍。gydF4y2Ba

来自NAAED妊娠登记和基于人群的出生登记队列的数据表明，暴露于托吡酯gydF4y2Ba在子宫内gydF4y2Ba与SGA新生儿(出生体重< 10%)的风险增加有关。在NAAED妊娠登记中，暴露于托吡酯的新生儿中有19.7%为SGA，而暴露于参考AED的新生儿为7.9%，无癫痫母亲和未暴露于AED的新生儿为5.4%。在挪威医学出生登记处(MBRN)，一项基于人群的妊娠登记，托吡酯单药治疗组25%的新生儿SGA，而未暴露于ads的对照组为9%。SGA研究结果的长期后果尚不清楚。gydF4y2Ba

动物的数据gydF4y2Ba

当在器官发生期间给予妊娠小鼠托吡酯(0、20、100或500 mg/kg/天)时，所有剂量的胎儿畸形(主要是颅面缺陷)的发生率都增加了。胎儿体重和骨骼gydF4y2Ba骨化gydF4y2Ba在测试的最高剂量下，与母体体重增加减少同时减少。对小鼠胚胎-胎儿发育毒性的无效应剂量尚未确定。与畸形增加相关的最低测试剂量低于体表癫痫(400毫克/天)或偏头痛(100毫克/天)的最大推荐人体剂量(MRHD) (mg/m)gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)的基础。gydF4y2Ba

妊娠大鼠在器官发生期间口服托吡酯(0、20、100和500 mg/kg/天或0、0.2、2.5、30和400 mg/kg/天)，肢体畸形发生率(gydF4y2BaectrodactylygydF4y2Ba在400和500 mg/kg/d时，胎儿的心肌梗死发生率增加。在低至20 mg/kg/天的剂量下观察到胚胎毒性(胎儿体重减少，结构变异发生率增加)。当剂量为400 mg/kg/天及以上时，出现母体毒性的临床症状，当剂量为100 mg/kg/天或更高时，母体体重增加减少。大鼠胚胎发育毒性的无效应剂量(2.5 mg/kg/天)低于癫痫或偏头痛的MRHD (1 mg/m)gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba的基础上。gydF4y2Ba

妊娠兔在器官发生期间口服托吡酯(0、20、60和180 mg/kg/天或0、10、35和120 mg/kg/天)，35 mg/kg/天时胚胎死亡率增加，胎儿畸形发生率增加(主要是胎儿畸形)gydF4y2Ba肋骨gydF4y2Ba在120 mg/kg/天的剂量下观察到椎体畸形。母体毒性的证据(体重增加减少、临床症状和/或死亡率)见于35 mg/kg/天及以上。兔胚胎发育毒性的无效应剂量(20mg /kg/天)相当于癫痫的MRHD，约为偏头痛MRHD的4倍(mg/m)gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba的基础上。gydF4y2Ba

当雌性大鼠在妊娠后期和整个哺乳期口服托吡酯(0、0.2、4、20和100 mg/kg/天或0、2、20和200 mg/kg/天)时，后代表现出生存能力下降和身体发育迟缓，断奶前和/或断奶后体重增加减少(2 mg/kg/天及以上)。母亲毒性(体重增加减少，临床症状)在100 mg/kg/天或更高时是明显的。在一项大鼠胚胎发育研究中，包括对后代的产后评估，怀孕动物在器官发生期间口服托吡酯(0、0.2、2.5、30和400mg /kg)导致后代在400mg /kg/天剂量下身体发育延迟，而在30mg /kg/天或更高剂量下，后代体重增加持续减少。大鼠产前和产后发育毒性的无效应剂量(0.2 mg/kg/天)低于癫痫或偏头痛的MRHD (1 mg/m)gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba的基础上。gydF4y2Ba

泌乳gydF4y2Ba

风险概述gydF4y2Ba

托吡酯在人乳中排泄gydF4y2Ba数据gydF4y2Ba]。托吡酯对牛奶产量的影响尚不清楚。在母亲接受托吡酯治疗的母乳喂养婴儿中有腹泻和嗜睡的报道。gydF4y2Ba

母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对托吡酯的临床需求以及托吡酯或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一并考虑。gydF4y2Ba

数据gydF4y2Ba

人类的数据gydF4y2Ba

在哺乳期接受托吡酯治疗的5名癫痫患者的有限数据显示，乳汁中的药物水平与母体血浆中的药物水平相似。gydF4y2Ba

生殖潜能的女性和男性gydF4y2Ba

避孕gydF4y2Ba

有生育潜力但不计划怀孕的妇女应采取有效的避孕措施，因为存在唇裂和SGA的风险[见]gydF4y2Ba药物的相互作用gydF4y2Ba和gydF4y2Ba怀孕gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

儿童使用gydF4y2Ba

1 ~ 24个月儿童部分性癫痫的辅助治疗gydF4y2Ba

在2岁以下患者中，辅助治疗部分发作性癫痫、原发性全身性强直-阵挛性癫痫或与癫痫相关的癫痫的安全性和有效性尚未确定gydF4y2BaLennox-Gastaut综合症gydF4y2Ba．在一项单随机、双盲、安慰剂对照的研究性试验中，托吡酯口服液和喷剂制剂作为1 ~ 24月龄儿童抗癫痫药物治疗的辅助药物的有效性、安全性和耐受性gydF4y2Ba耐火材料gydF4y2Ba评估部分发作性癫痫发作。经过20天的双盲治疗，托吡酯(固定剂量为5,15和25mg /kg/天)在控制癫痫发作方面与安慰剂相比没有显示出疗效。gydF4y2Ba

总的来说，托吡酯在该人群中的不良反应特征与老年儿科患者相似，尽管上述对照研究和对1至24个月大的儿科患者进行的开放标签长期扩展研究的结果显示一些不良反应/毒性(以前未在老年儿科患者和成人中观察到;例如，生长/长度发育迟缓，某些临床实验室异常，以及其他不良反应/毒性，这些不良反应/毒性的发生频率和/或严重程度高于先前在老年儿科患者或各种适应症的成人研究中所认识到的。gydF4y2Ba

这些非常年轻的儿科患者出现感染(托吡酯剂量为12%，安慰剂为0%)和呼吸系统疾病(托吡酯剂量为40%，安慰剂为16%)的风险增加。至少3%的托吡酯组患者观察到以下不良反应，比安慰剂组患者发生率高3%至7%:gydF4y2Ba病毒感染gydF4y2Ba，gydF4y2Ba支气管炎gydF4y2Ba，gydF4y2Ba咽炎gydF4y2Ba，gydF4y2Ba鼻炎gydF4y2Ba，gydF4y2Ba中耳炎gydF4y2Ba，gydF4y2Ba上呼吸道感染gydF4y2Ba咳嗽和支气管痉挛。在老年儿科患者中也观察到大体相似的情况[见]gydF4y2Ba不良反应gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

托吡酯导致肌酐升高的发生率增加(托吡酯剂量为5%，安慰剂为0%)。gydF4y2Ba包子gydF4y2Ba(托吡酯剂量为3%，安慰剂为0%)和蛋白质(托吡酯剂量为34%，安慰剂为6%)，发生率增加后降低gydF4y2Ba钾gydF4y2Ba(任何托吡酯剂量7%，安慰剂0%)。异常值频率的增加与剂量无关。肌酐是唯一显示明显异常升高发生率的分析物(托吡酯25mg /kg/天，5%，安慰剂0%)。这些发现的意义尚不确定。gydF4y2Ba

托吡酯治疗还产生了从基线正常到高/增加(高于正常参考范围)的患者百分比的剂量相关增加gydF4y2Ba嗜伊红的gydF4y2Ba治疗结束时计数。这些异常变化的发生率在安慰剂组为6%，5mg /kg/天组为10%，15mg /kg/天组为9%，25mg /kg/天组为14%，任何托吡酯剂量组为11%。碱性磷酸酶有平均剂量相关的增加。这些发现的意义尚不确定。gydF4y2Ba

托吡酯产生剂量相关的高氨血症发生率增高[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

托吡酯治疗长达1年与长度、体重和头围的Z评分降低相关[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba，gydF4y2Ba不良反应gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在开放标签，不受控制的经验中，随着时间的推移，在行为测试中记录了适应行为的损害。有人认为这种效应与剂量有关。然而，由于缺乏适当的对照组，尚不清楚这种功能下降是与治疗有关还是反映了患者的潜在疾病(例如，接受较高剂量的患者可能有更严重的潜在疾病)[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在这项开放标签、无控制的研究中，死亡率为37例/1000例患者年。不可能知道这是否gydF4y2Ba死亡率gydF4y2Ba与托吡酯治疗有关，因为类似的难治性部分癫痫的年轻儿科人群(1-24个月)的背景死亡率尚不清楚。gydF4y2Ba

单药治疗<2岁部分性癫痫患者gydF4y2Ba

单药治疗癫痫在2岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。gydF4y2Ba

2岁及以上患者的单药治疗gydF4y2Ba

在2岁及以上的儿童患者中，已经建立了部分发作性癫痫的安全性和有效性[见]gydF4y2Ba不良反应gydF4y2Ba，gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

一项为期一年、主动对照、开放标签的研究，对4至15岁的儿童患者(包括63例近期或新发癫痫患者)进行了骨矿物质密度(BMD)和生长情况的盲法评估，以评估托吡酯(N= 28,6 -15岁)与左乙拉西坦(N= 35,4 -15岁)单药治疗对骨矿化和反映生长情况的身高和体重的影响。通过双能法评估骨矿化的效果gydF4y2Bax射线gydF4y2Ba吸收测定和血液指标。表10总结了托吡酯在12个月时对主要安全指标的影响，包括BMD、身高、身高速度和体重。托吡酯和比较剂的最小二乘平均值均为阳性。因此，显示的最小二乘平均治疗差异反映了托吡酯诱导的关键安全性结果的衰减。在腰椎、全身、头部和体重的BMD(和骨矿物质含量)降低方面观察到统计学上显著的影响。根据年龄进行的亚组分析显示，对所有关键安全结果(即骨密度、身高、体重)都有类似的负面影响。gydF4y2Ba

表10:托吡酯治疗12个月主要安全指标的差异结果总结gydF4y2Ba

安全参数gydF4y2Ba	最小二乘均值处理差(95%置信区间)gydF4y2Ba
腰椎骨密度年变化(g/cmgydF4y2Ba2gydF4y2Ba）gydF4y2Ba	-0.036 (-0.058， -0.014)gydF4y2Ba
BMD的年变化TBLH* (g/cmgydF4y2Ba2gydF4y2Ba）gydF4y2Ba	-0.026 (-0.039， -0.012)gydF4y2Ba
身高(cm)年变化(4-9年，身高初步分析人口)**gydF4y2Ba	-0.84 (-2.67, 0.99)gydF4y2Ba
年高度变化(厘米)(4-15年)gydF4y2Ba	-0.75 (-2.21, 0.71)gydF4y2Ba
年高度变化(厘米)(10-15年)gydF4y2Ba	-1.01 (-3.64, 1.61)gydF4y2Ba
高度速度(cm/年)(4-9年)gydF4y2Ba	-1.00 (-2.76, 0.76)gydF4y2Ba
高度速度(cm/年)(4-15年)gydF4y2Ba	-0.98 (-2.33, 0.37)gydF4y2Ba
高度速度(cm/年)(10-15年)gydF4y2Ba	-0.96 (-3.24, 1.32)gydF4y2Ba
年体重变化(公斤)gydF4y2Ba	-2.05 (-3.66， -0.45)gydF4y2Ba
* TBLH=总身体减去头部gydF4y2Ba **没有患者被随机分为托吡酯治疗2-5岁亚组，5例患者(4-5岁)被随机分为活跃对照组。gydF4y2Ba

在研究的某个时间，所有托吡酯治疗的患者都观察到代谢性酸中毒(血清碳酸氢盐< 20 mEq/L)[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。在整个研究中，与左乙西坦治疗的患者相比，76%的托吡酯治疗的患者出现了持续性代谢性酸中毒(即连续2次就诊或最终血清碳酸氢盐< 20 mEq/L)。在整个研究中，托吡酯治疗的患者出现明显异常低的血清碳酸氢盐(即绝对值< 17 mEq/L和≥5 mEq/L较治疗前下降)的比例增加了35%，这表明与左乙西坦治疗的患者相比，代谢性酸中毒的发生频率更严重。12个月时骨密度的下降与血清碳酸氢盐的下降有关，这表明代谢性酸中毒至少是导致这一现象的部分因素gydF4y2Ba不利影响gydF4y2Ba在弹道导弹防御。gydF4y2Ba

与对照组患者相比，托吡酯治疗的患者血清肌酐升高和血糖升高高于正常参考范围的风险增加。gydF4y2Ba

12 - 17岁儿童偏头痛的预防性治疗gydF4y2Ba

5项双盲、随机、安慰剂对照、平行组试验研究了托吡酯预防偏头痛的安全性和有效性，共219例儿科患者，剂量为50 ~ 200mg /天，或2 ~ 3mg /kg/天。这些研究包括103名12至17岁的儿童患者的固定剂量研究gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]，灵活剂量(2至3mg /kg/天)，安慰剂对照研究，157名6至16岁的儿科患者(包括67名12至16岁的儿科患者)，3项研究共49名12至17岁的儿科患者，主要用于成人偏头痛的预防性治疗。3项研究的开放标签扩展阶段能够在双盲阶段结束后长达6个月的长期安全性评估。gydF4y2Ba

在研究13中，托吡酯对12 - 17岁儿童偏头痛患者的预防性治疗效果被证实为每日100mg的剂量[见]gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。托吡酯(2 - 3mg /kg/天)预防偏头痛的疗效在157例儿童患者(6 - 16岁)的安慰剂对照试验中未得到证实，该试验包括67例儿童患者(12 - 16岁)治疗20周。gydF4y2Ba

在儿童试验(12 - 17岁)中，患者被随机分配到安慰剂组或固定日剂量的托吡酯组，托吡酯最常见的不良反应发生率高于安慰剂组(≥5%):gydF4y2Ba感觉异常gydF4y2Ba、上呼吸道感染、厌食症和腹痛[见]gydF4y2Ba不良反应gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在合并双盲研究中，12 - 17岁儿童患者最常见的认知不良反应是注意力不集中gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

据报道，托吡酯治疗的儿童偏头痛患者血清碳酸氢盐值明显异常低，表明代谢性酸中毒[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在托吡酯治疗的儿童患者(12 - 17岁)中，与安慰剂治疗的患者相比，肌酐、BUN、gydF4y2Ba尿酸gydF4y2Ba氯化物、氨、总蛋白和血小板。托吡酯治疗与安慰剂治疗相比，磷和碳酸氢盐治疗的结果异常下降[见]gydF4y2Ba不良反应gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

与基线相比的显著变化(增加和减少)gydF4y2Ba收缩压gydF4y2Ba血压,gydF4y2Ba舒张压gydF4y2Ba血压，还有gydF4y2Ba脉冲gydF4y2Ba在托吡酯治疗的儿童患者中，与安慰剂治疗的儿童患者相比，观察到的情况更常见gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

6 - 11岁儿童偏头痛的预防性治疗gydF4y2Ba

对12岁以下儿童患者预防性治疗偏头痛的安全性和有效性尚未得到证实。gydF4y2Ba

在一项针对90名6至11岁儿童患者(包括59名托吡酯治疗患者和31名安慰剂患者)的双盲研究中，不良反应概况与针对12至17岁儿童患者的合并双盲研究大致相似。在托吡酯治疗的6至11岁的儿童患者中，最常见的不良反应是，至少是安慰剂的两倍gydF4y2Ba肠胃炎gydF4y2Ba(12%托吡酯，6%安慰剂)，gydF4y2Ba鼻窦炎gydF4y2Ba(10%托吡酯，3%安慰剂)，体重减轻(8%托吡酯，3%安慰剂)和感觉异常(7%托吡酯，0%安慰剂)。3例托吡酯治疗患者(5%)和安慰剂治疗患者出现集中/注意力困难。gydF4y2Ba

年轻患者(6 - 11岁)发生认知不良反应的风险大于老年患者(12 - 17岁)[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

幼年动物研究gydF4y2Ba

当托吡酯(0、30、90和300 mg/kg/天)在幼年期(出生后12至50天)口服给药时，最高剂量的雄性骨生长板厚度减少。不良发育影响的无效应剂量(90mg /kg/天)约为体表最大推荐儿科剂量(9mg /kg/天)(mg/m)的2倍gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)的基础。gydF4y2Ba

老年使用gydF4y2Ba

在临床试验中，3%的患者年龄在60岁以上。疗效和不良反应没有明显的年龄相关差异。然而，托吡酯的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。对于年龄相关性肾功能损害的老年人(肌酐清除率<70 mL/min/1.73 m)，可能需要调整剂量gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)导致间隙减小[参见gydF4y2Ba剂量和给药方法gydF4y2Ba，gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

肾功能损害gydF4y2Ba

中度肌酐清除率30 ~ 69 mL/min/1.73 m的患者托吡酯清除率降低gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba严重(肌酐清除率< 30ml /min/1.73 m)gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)肾功能损害。对于中度或重度肾功能损害的患者，建议调整剂量[见]gydF4y2Ba剂量和给药方法gydF4y2Ba，gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

血液透析患者gydF4y2Ba

托吡酯被清除gydF4y2Ba血液透析gydF4y2Ba其速度是正常人的4到6倍。可能需要调整剂量[见]gydF4y2Ba剂量和给药方法gydF4y2Ba，gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

过量gydF4y2Ba

有过量使用托吡酯的报道。体征和症状包括抽搐、嗜睡、语言障碍、视力模糊、gydF4y2Ba复视gydF4y2Ba、心智受损、嗜睡、协调能力异常、麻木、gydF4y2Ba低血压gydF4y2Ba、腹痛、躁动、头晕和抑郁。大多数病例的临床后果并不严重，但有过量服用托吡酯后死亡的报道。gydF4y2Ba

过量服用托吡酯会导致严重的代谢性酸中毒gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

一名服用96至110克托吡酯剂量的患者入院，昏迷20至24小时，3至4天后完全恢复。gydF4y2Ba

如果用药过量，应停用EPRONTIA，并给予一般支持治疗，直至临床毒性减弱或消除。血液透析是清除体内托吡酯的有效手段。gydF4y2Ba

禁忌症gydF4y2Ba

一个也没有。gydF4y2Ba

临床药理学gydF4y2Ba

作用机制gydF4y2Ba

托吡酯发挥作用的精确机制gydF4y2Ba抗惊厥的gydF4y2Ba预防偏头痛的效果尚不清楚;然而，临床前研究已经揭示了四个特性，可能有助于托吡酯对癫痫和偏头痛的预防治疗的功效。电生理和gydF4y2Ba生化gydF4y2Ba有证据表明，托吡酯，在药理学上相关浓度，阻断电压依赖性钠通道，增加活性gydF4y2Ba神经递质gydF4y2Baγ -氨基丁酸在GABA-A受体的某些亚型，拮抗AMPA/kainate亚型gydF4y2Ba谷氨酸gydF4y2Ba受体，并抑制碳酸酐酶，特别是同工酶II和IV。gydF4y2Ba

药效学gydF4y2Ba

托吡酯在大鼠和小鼠最大电休克发作(MES)试验中具有抗惊厥活性。托吡酯在阻断由GABAA受体引起的阵挛性癫痫发作中仅微弱有效gydF4y2Ba拮抗剂gydF4y2Ba, pentylenetetrazole。托吡酯对啮齿动物癫痫模型也有效，包括自发性癫痫大鼠的强直性和失神样癫痫发作(gydF4y2Ba爵士gydF4y2Ba)和大鼠的强直性和阵挛性癫痫gydF4y2Ba杏仁核gydF4y2Ba或者全局gydF4y2Ba缺血gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

在预防偏头痛的对照试验中，每日不同剂量的托吡酯(50mg, 100mg, 200mg, 2 - 3mg /kg)治疗的儿科患者(6 - 17岁)生命体征(收缩压-收缩压-舒张压-舒张压-舒张压-脉搏)的基线变化(增加和减少)比安慰剂治疗的患者更频繁。最显著的变化是收缩压<90 mmgydF4y2BaHggydF4y2Ba舒张压或舒张压升高或降低≥20mm Hg，脉搏升高或降低≥30次/分。这些变化通常与剂量有关，最常见的是与200mg剂量水平的最大治疗差异有关。没有系统地收集体位生命体征。这些生命体征变化的临床意义尚未明确确立。gydF4y2Ba

药物动力学gydF4y2Ba

健康男性受试者在禁食条件下口服EPRONTIA后约0.5小时出现托吡酯血药浓度峰值(Cmax)。口服EPRONTIA与高脂高gydF4y2Ba卡路里gydF4y2Ba不影响托吡酯AUC0-t和AUC0-∞，但Cmax降低28%，Tmax延迟5 h。总的来说，食物摄入对托吡酯药代动力学的影响预计不会有临床意义，因此，EPRONTIA可以在不考虑食物的情况下使用。gydF4y2Ba

在研究的剂量范围内(200 ~ 800 mg/天)，托吡酯的药代动力学与血浆浓度的剂量比例增加呈线性关系。单次或多次给药后，平均血浆消除半衰期为21小时。因此，肾功能正常的患者约在4天内达到稳定状态。托吡酯与人血浆蛋白的结合率为15% ~ 41%，血药浓度范围为0.5 ~ 250 μg/mL。分数界随着血药浓度的升高而降低。gydF4y2Ba

卡马西平和苯妥英不改变托吡酯的结合。500 μg/mL丙戊酸钠(比丙戊酸考虑的治疗浓度高5 - 10倍)使托吡酯的蛋白结合从23%降低到13%。托吡酯不影响丙戊酸钠的结合。gydF4y2Ba

代谢与排泄gydF4y2Ba

托吡酯不被广泛代谢，主要在尿液中被清除(约占给药剂量的70%)。已在人体中鉴定出六种代谢物，其中没有一种占给药剂量的5%以上。代谢物通过羟基化、水解和葡萄糖醛酸化形成。有托吡酯肾小管重吸收的证据。在大鼠中，与托吡酯一起给予丙戊酸抑制肾小管重吸收，观察到托吡酯的肾脏清除率显著增加。这种相互作用尚未在人类中进行评估。总体而言，口服给药后，成人口服血浆清除率(CL/F)约为20至30 mL/min。gydF4y2Ba

特定的人群gydF4y2Ba

肾功能损害gydF4y2Ba

中度肾功能损害患者托吡酯清除率降低42%(肌酐清除率30 ~ 69 mL/min/1.73 m)gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba严重肾功能损害受试者(肌酐清除率<30 mL/min/1.73 m)为54%gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)与肾功能正常受试者(肌酐清除率>70 mL/min/1.73 m)相比gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)(见gydF4y2Ba剂量和给药方法gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

血液透析gydF4y2Ba

托吡酯可通过血液透析清除。使用高效，逆流，单一通过透析血液透析程序，托吡酯gydF4y2Ba透析gydF4y2Ba清除率为120 mL/min，通过透析器的血流量为400 mL/min。这种高清除率(与健康成人20 - 30ml /min的总口服清除率相比)将在血液透析治疗期间从患者体内清除临床上显著量的托吡酯[见]gydF4y2Ba剂量和给药方法gydF4y2Ba，gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

肝损伤gydF4y2Ba

中度至重度肝功能损害患者血浆托吡酯清除率平均降低26%。gydF4y2Ba

年龄、性别和种族gydF4y2Ba

在一项对照临床研究中评估托吡酯在老年受试者(65 ~ 85岁，N=16)中的药代动力学。与年轻人相比，老年受试者的肾功能下降(肌酐清除率[-20%])。单次口服100 mg剂量后，老年人和年轻人的最大血药浓度在大约1至2小时内达到。与年轻人相比，老年人托吡酯血浆清除率和肾脏清除率分别降低了21%和19%，这反映了托吡酯的原发性肾脏消除。同样，托吡酯在老年人中的半衰期更长(13%)。托吡酯清除率降低导致老年受试者的最大血浆浓度(23%)和AUC(25%)略高于年轻人。托吡酯清除率在老年人中只有在肾功能下降的情况下才会降低[见]gydF4y2Ba剂量和给药方法gydF4y2Ba和gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

成人托吡酯的清除率不受性别或种族的影响。gydF4y2Ba

儿科药物动力学gydF4y2Ba

托吡酯的药代动力学在2至<16岁的患者中进行评估。患者要么不服用其他抗癫痫药物，要么联合服用其他抗癫痫药物。基于托吡酯相关临床研究的药代动力学数据，建立了人群药代动力学模型。该数据集包含来自1217名受试者的数据，包括258名2至16岁以下的儿科患者(95名10岁以下的儿科患者)。gydF4y2Ba

与单药治疗相比，接受辅助治疗的儿科患者口服托吡酯清除率(L/h)更高，可能是因为伴随酶诱导抗癫痫药物的清除率增加。相比之下，儿科患者每公斤托吡酯清除率高于成人，年轻儿科患者(低于2岁)高于老年儿科患者。因此，相同mg/kg/天剂量下，儿科患者的血浆药物浓度低于成人，年轻儿科患者的血浆药物浓度低于老年儿科患者。清除率与剂量无关。gydF4y2Ba

与成人一样，肝酶诱导抗癫痫药物可降低托吡酯的稳态血浆浓度。gydF4y2Ba

药物的相互作用gydF4y2Ba

在体外gydF4y2Ba研究表明，托吡酯不抑制CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5同工酶。gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba研究表明，托吡酯是CYP2C19的轻度抑制剂和CYP3A4的轻度诱导剂。gydF4y2Ba

抗癫痫药物gydF4y2Ba

在癫痫患者的对照临床药代动力学研究中评估了托吡酯和标准抗癫痫药之间的潜在相互作用。表11总结了这些相互作用对平均血浆auc的影响。gydF4y2Ba

在表11中，第二列(AED浓度)描述了当加入托吡酯时，第一列中列出的共给药AED浓度的变化。第三列(托吡酯浓度)描述与单独给予托吡酯相比，第一列所列药物的联合给药如何改变托吡酯的浓度。gydF4y2Ba

表11:AED与托吡酯相互作用的总结gydF4y2Ba

AED流行性流感减毒活疫苗gydF4y2Ba	AED浓度gydF4y2Ba	托吡酯浓度gydF4y2Ba
苯妥英gydF4y2Ba	NC或增加25% *gydF4y2Ba	减少48%gydF4y2Ba
卡马西平(卡马西平)gydF4y2Ba	数控gydF4y2Ba	减少40%gydF4y2Ba
环氧卡马西平gydF4y2Ba__gydF4y2Ba	数控gydF4y2Ba	不gydF4y2Ba
丙戊酸gydF4y2Ba	减少11%gydF4y2Ba	减少14%gydF4y2Ba
苯巴比妥gydF4y2Ba	数控gydF4y2Ba	不gydF4y2Ba
去氧苯巴比妥gydF4y2Ba	数控gydF4y2Ba	不gydF4y2Ba
拉莫三嗪gydF4y2Ba	在TPM剂量高达400毫克/天NCgydF4y2Ba	减少13%gydF4y2Ba
NC =血浆浓度变化小于10%。gydF4y2Ba 抗癫痫药。gydF4y2Ba NE =未评估。gydF4y2Ba TPM =托吡酯gydF4y2Ba
* =一些患者的血药浓度升高25%，通常是那些每天两次给药的患者。gydF4y2Ba __gydF4y2Ba=不给药，但卡马西平的活性代谢物。gydF4y2Ba

口服避孕药gydF4y2Ba

在一项药代动力学相互作用研究中，健康志愿者同时服用含有1mg去甲thindrone (NET)和35mcg炔雌醇(EE)的联合口服避孕药产品，托吡酯在没有其他药物的情况下以50 - 200mg /天的剂量给药，与口服避孕药任一组分的平均暴露量(AUC)的统计学显著变化无关。在另一项研究中，当服用丙戊酸的患者服用200、400和800 mg/天(分别为18%、21%和30%)作为辅助治疗时，EE暴露量有统计学意义上的显著降低。在这两项研究中，托吡酯(50毫克/天至800毫克/天)对净神经网络暴露没有显著影响，在50至200毫克/天的剂量范围内，净神经网络暴露没有显著的剂量依赖性变化。观察到的这些变化的临床意义尚不清楚gydF4y2Ba药物的相互作用gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

地高辛gydF4y2Ba

在一项单剂量研究中，与托吡酯同时服用血清地高辛AUC降低了12%。这一观察结果的临床相关性尚未确定。gydF4y2Ba

氢氯噻嗪gydF4y2Ba

在健康志愿者中进行的一项药物相互作用研究评估了氢氯噻嗪(HCTZ)(每24小时25毫克)和托吡酯(每12小时96毫克)单独和联合给药时的稳态药代动力学。本研究结果表明，在托吡酯中加入HCTZ后，托吡酯Cmax增加了27%，AUC增加了29%。这种变化的临床意义尚不清楚。同时给药托吡酯对HCTZ的稳态药代动力学无显著影响。临床实验室结果显示，托吡酯或盐酸托吡酯给药后血清钾降低，盐酸托吡酯和盐酸托吡酯联合给药时降低幅度更大。gydF4y2Ba

二甲双胍gydF4y2Ba

在健康志愿者中进行的药物相互作用研究评估了二甲双胍(500 mg / 12小时)和托吡酯在单用和二甲双胍和托吡酯(100 mg / 12小时)同时使用时血浆中的稳态药代动力学。本研究结果表明，添加托吡酯后，二甲双胍平均Cmax和AUC0-12h分别提高了18%和25%。托吡酯不影响二甲双胍tmax。托吡酯对二甲双胍药代动力学影响的临床意义尚不清楚。口服血浆托吡酯清除率似乎在与二甲双胍联合使用时降低。二甲双胍对托吡酯药代动力学影响的临床意义尚不清楚。gydF4y2Ba

吡格列酮gydF4y2Ba

一项在健康志愿者中进行的药物相互作用研究评估了托吡酯和吡格列酮单独和同时使用时的稳态药代动力学。观察到吡格列酮的AUCt,ss降低了15%，而Cmax, ss没有改变。这一发现没有统计学意义。活性羟基代谢物Cmax、ss和AUCt,ss分别下降13%和16%，活性酮代谢物Cmax、ss和AUCt,ss分别下降60%。这些发现的临床意义尚不清楚。gydF4y2Ba

格列本脲gydF4y2Ba

一项药物-药物相互作用研究在患者中进行gydF4y2Ba2型糖尿病gydF4y2Ba评估格列本脲(5mg /天)单独和与托吡酯(150mg /天)合用的稳态药代动力学。在托吡酯给药期间，格列本脲的Cmax降低22%，AUC降低25%。活性代谢物的全身暴露(AUC)， 4-gydF4y2Ba反式gydF4y2Ba-羟基格列本脲(M1)和3-顺式羟基格列本脲(M2)，也分别降低13%和15%，Cmax分别降低18%和25%。托吡酯的稳态药代动力学不受同时服用格列本脲的影响。gydF4y2Ba

锂gydF4y2Ba

在患者中，药代动力学gydF4y2Ba锂gydF4y2Ba在托吡酯200毫克/天剂量治疗期间未受影响;然而，当托吡酯剂量达到600毫克/天时，观察到全身锂暴露增加(Cmax为27%，AUC为26%)[见]gydF4y2Ba药物的相互作用gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

氟哌啶醇gydF4y2Ba

13名健康成人(6名男性，7名女性)多次服用托吡酯(每12小时100毫克)后，单剂量氟哌啶醇(5mg)的药代动力学不受影响。gydF4y2Ba

阿米替林gydF4y2Ba

的AUC和Cmax增加了12%gydF4y2Ba阿米替林gydF4y2Ba(25毫克/天)，18名健康受试者(9男9女)接受200毫克/天托吡酯。gydF4y2Ba

舒马曲坦gydF4y2Ba

24名健康志愿者(14名男性，10名女性)多次给药(每12小时100 mg)托吡酯不影响单次给药的药代动力学gydF4y2Ba舒马曲坦gydF4y2Ba口服(100毫克)或皮下注射(6毫克)。gydF4y2Ba

利培酮gydF4y2Ba

当与托吡酯同时以100mg /天、250 mg/天和400mg /天的递增剂量给药时，利培酮全身暴露减少(250 mg/天和400mg /天托吡酯剂量的稳态AUC分别减少16%和33%)。9-羟基利培酮水平未见变化。托吡酯与利培酮合用400mg /天导致托吡酯Cmax增加14%，AUC12增加12%。利培酮联合9-羟基利培酮或托吡酯的全身暴露没有临床显著变化;因此，这种相互作用不太可能具有临床意义。gydF4y2Ba

普萘洛尔gydF4y2Ba

34名健康志愿者(17名男性，17名女性)多次服用托吡酯(200毫克/天)，在每日160毫克剂量的情况下，不影响心得安的药代动力学。39名志愿者(27名男性，12名女性)服用剂量为160毫克/天的心得安对服用剂量为200毫克/天的托吡酯没有影响。gydF4y2Ba

双氢麦角胺gydF4y2Ba

24名健康志愿者(12名男性，12名女性)多次服用托吡酯(200毫克/天)对皮下注射1毫克双氢麦角胺的药代动力学没有影响。同样，在同一项研究中，1毫克皮下剂量的二氢麦角胺不影响200毫克/天剂量的托吡酯的药代动力学。gydF4y2Ba

地尔硫卓gydF4y2Ba

地尔硫卓(240 mg Cardizem CD)与托吡酯(150 mg/天)合用可使Cmax降低10%，地尔硫卓AUC降低25%，Cmax降低27%，去乙酰地尔硫卓AUC降低18%，对n -去甲基地尔硫卓无影响。托吡酯与地尔硫卓合用导致托吡酯Cmax增加16%，AUC12增加19%。gydF4y2Ba

文拉法辛gydF4y2Ba

健康志愿者多次服用托吡酯(150 mg/天)不影响文拉法辛或o -去甲基文拉法辛的药代动力学。多次给药文拉法辛(150mg)不影响托吡酯的药代动力学。gydF4y2Ba

临床研究gydF4y2Ba

EPRONTIA的安全性和有效性基于EPRONTIA与托吡酯喷雾胶囊在健康受试者中的相对生物利用度[见]gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba]。托吡酯喷雾胶囊与托吡酯片剂的生物利用度相当。gydF4y2Ba

以下章节描述的研究是使用托吡酯片剂或洒胶囊进行的。gydF4y2Ba

单药治疗癫痫gydF4y2Ba

部分发病或原发性全身性强直-阵挛性癫痫患者gydF4y2Ba

成人和10岁及以上的儿科患者gydF4y2Ba

一项多中心、随机、双盲、平行组试验(研究1)证实了托吡酯作为初始单药治疗10岁及以上部分发病或原发性全身性强直-阵挛性癫痫的成人和儿童患者的有效性。gydF4y2Ba

研究1在487例被诊断为癫痫的患者(6至83岁)中进行，这些患者在3个月内有1或2次有充分记录的癫痫发作gydF4y2Ba回顾gydF4y2Ba基线期患者随后进入研究，以开放标签方式接受托吡酯25mg /天，持续7天。49%的患者之前没有接受过AED治疗，17%的患者被诊断患有癫痫超过24个月。任何用于临时或紧急目的的AED治疗在gydF4y2Ba随机化gydF4y2Ba．在双盲期，470名患者被随机分配至50mg /天或400mg /天。如果不能达到目标剂量，则维持患者的最大耐受剂量。58%的患者达到400mg /天的最大剂量，持续>2周，而不能耐受150mg /天的患者则停药。gydF4y2Ba

主要疗效评估是双盲期两组间首次发作时间的比较。与托吡酯50 mg/天组相比，托吡酯400 mg/天组的Kaplan-Meier生存曲线更偏向于托吡酯400 mg/天组(图1)。根据年龄、性别、地理区域、基线体重、基线癫痫类型、诊断后时间和基线AED使用情况定义的不同患者亚组，治疗效果与首次癫痫发作时间一致。gydF4y2Ba

图1:Kaplan-Meier对研究1中首次发作时间累积率的估计gydF4y2Ba

2至9岁的儿科患者gydF4y2Ba

托吡酯作为2 - 9岁部分发病或原发性全身性强直-阵挛性癫痫患儿的初始单药治疗有效的结论是基于药物计量学桥接方法，使用了标签中描述的对照癫痫试验的数据。该方法首先显示了托吡酯作为辅助治疗时，2岁以下儿童患者与成人患者之间相似的暴露反应关系。当托吡酯作为初始单药治疗时，6至16岁以下的儿童患者和成人的暴露反应也显示出相似性。2 - 9岁儿童患者的特定剂量来源于对托吡酯初始单药治疗的儿童和成人患者血浆暴露范围的模拟[见]gydF4y2Ba剂量和给药方法gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

辅助治疗癫痫gydF4y2Ba

部分发作性癫痫的成人患者gydF4y2Ba

6项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(研究2、3、4、5、6和7)证实了托吡酯作为成人部分性癫痫发作辅助治疗的有效性，其中2项比较了托吡酯和安慰剂的几种剂量，4项比较了托吡酯和安慰剂的单一剂量，这些患者均有部分性癫痫发作史，伴有或不伴有继发性全面性癫痫发作。gydF4y2Ba

在这些研究中，除了托吡酯片或安慰剂外，患者最多允许服用两种抗癫痫药物(AEDs)。在每项研究中，患者在基线期持续4至12周，服用最佳剂量的抗癫痫药。在基线阶段(12周基线12次，8周基线8次，4周基线3次)经历预先规定的最低次数的部分发作性癫痫发作的患者被随机分配到安慰剂或指定剂量的托吡酯片，此外还有其他aed。gydF4y2Ba

随机分组后，患者开始双盲治疗阶段。在六项研究中的五项中，患者从每天100毫克开始服用活性药物;然后每周或每隔一周增加100mg或200mg /天的剂量，直到达到指定剂量，除非不耐受阻止了剂量的增加。在第六项研究(研究7)中，托吡酯的初始剂量为25或50 mg/天，随后每周分别增加25或50 mg/天，直到达到200 mg/天的目标剂量。滴定后，患者进入4周、8周或12周的稳定期。每个剂量随机分配的患者人数以及稳定期的实际平均和中位剂量见表12。gydF4y2Ba

2至16岁部分发作性癫痫的儿科患者gydF4y2Ba

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(Study 8)证实了托吡酯作为2 - 16岁部分性癫痫患儿辅助治疗的有效性，该试验比较了托吡酯和安慰剂在有部分性癫痫发作史、伴有或不伴有继发性全面性癫痫发作的患儿中的疗效(见表13)。gydF4y2Ba

在这项研究中，除了托吡酯片或安慰剂外，患者最多允许服用两种抗癫痫药物(AEDs)。在这项研究中，患者在8周的基线期稳定在最佳剂量的伴随AEDs。在基线期经历至少6次部分发作性癫痫发作(伴或不伴继发性全身性癫痫发作)的患者，除使用其他抗癫痫药外，随机分配使用安慰剂或托吡酯片。gydF4y2Ba

随机分组后，患者开始双盲治疗阶段。患者开始接受25或50 mg/天的活性药物治疗;然后每隔一周将剂量增加25mg至150mg /天，直到根据患者体重指定剂量125mg、175mg、225mg或400mg /天，达到约6mg /kg/天的剂量，除非不耐受阻止了剂量增加。滴定后，患者进入8周稳定期。gydF4y2Ba

原发性全身性强直-阵挛性癫痫患者gydF4y2Ba

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(Study 9)证实了托吡酯作为2岁及以上患者原发性全面性强直-阵挛性癫痫的辅助治疗的有效性，该试验比较了单剂量托吡酯和安慰剂(见表13)。gydF4y2Ba

研究9中的患者除了托吡酯或安慰剂外，最多允许使用两种抗癫痫药物(aed)。患者在8周的基线期稳定在最佳剂量的同时使用aed。在基线期经历至少三次原发性全身性强直-阵挛性发作的患者被随机分配到安慰剂或托吡酯组。gydF4y2Ba

随机分组后，患者开始双盲治疗阶段。患者开始接受50mg /天的活性药物治疗，持续4周;然后每隔一周增加50mg至150mg /天的剂量，直到根据患者体重指定的175mg、225mg或400mg /天，达到约6mg /kg/天的剂量，除非不耐受阻止了剂量的增加。滴定后，患者进入12周的稳定期。gydF4y2Ba

lenox - gastaut综合征患者gydF4y2Ba

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(Study 10)证实了托吡酯作为Lennox- Gastaut综合征相关癫痫发作辅助治疗的有效性，该试验比较了托吡酯单剂量与安慰剂在2岁及以上患者中的作用(见表13)。gydF4y2Ba

研究10中的患者除了托吡酯或安慰剂外，最多允许使用两种抗癫痫药物(aed)。在研究开始前每月至少经历60次癫痫发作的患者在4周的基线期使用最佳剂量的抗癫痫药稳定下来。在基线之后，患者被随机分配到安慰剂或托吡酯，除了他们的其他aed。活性药物以1 mg/kg/天开始滴定，持续一周;然后将剂量增加到3mg /kg/天，持续一周，然后增加到6mg /kg/天。滴定后，患者进入8周稳定期。gydF4y2Ba

有效性的主要措施是下降发作的百分比减少和家长癫痫发作严重程度的整体评级。gydF4y2Ba

表12:六项双盲、安慰剂对照、辅助试验中成人部分发作性癫痫患者稳定期的托吡酯剂量总结*gydF4y2Ba

研究gydF4y2Ba	稳定剂gydF4y2Ba	安慰剂gydF4y2Ba__gydF4y2Ba	托吡酯靶剂量(mg/天)gydF4y2Ba
			200gydF4y2Ba	400gydF4y2Ba	600gydF4y2Ba	800gydF4y2Ba	1000年gydF4y2Ba
2gydF4y2Ba	NgydF4y2Ba	42gydF4y2Ba	43gydF4y2Ba	40gydF4y2Ba	41gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
	平均剂量gydF4y2Ba	5.9gydF4y2Ba	200gydF4y2Ba	390gydF4y2Ba	556gydF4y2Ba
	中等剂量gydF4y2Ba	6.0gydF4y2Ba	200gydF4y2Ba	400gydF4y2Ba	600gydF4y2Ba
3.gydF4y2Ba	NgydF4y2Ba	44gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	40gydF4y2Ba	45gydF4y2Ba	40gydF4y2Ba
	平均剂量gydF4y2Ba	9.7gydF4y2Ba			544gydF4y2Ba	739gydF4y2Ba	796gydF4y2Ba
	中等剂量gydF4y2Ba	10.0gydF4y2Ba			600gydF4y2Ba	800gydF4y2Ba	1000年gydF4y2Ba
4gydF4y2Ba	NgydF4y2Ba	23gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	19gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
	平均剂量gydF4y2Ba	3.8gydF4y2Ba		395gydF4y2Ba
	中等剂量gydF4y2Ba	4.0gydF4y2Ba		400gydF4y2Ba
5gydF4y2Ba	NgydF4y2Ba	30.gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	28gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
	平均剂量gydF4y2Ba	5.7gydF4y2Ba			522gydF4y2Ba
	中等剂量gydF4y2Ba	6.0gydF4y2Ba			600gydF4y2Ba
6gydF4y2Ba	NgydF4y2Ba	28gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
	平均剂量gydF4y2Ba	7.9gydF4y2Ba				568gydF4y2Ba
	中等剂量gydF4y2Ba	8.0gydF4y2Ba				600gydF4y2Ba
7gydF4y2Ba	NgydF4y2Ba	90gydF4y2Ba	157gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
	平均剂量gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba	200gydF4y2Ba
	中等剂量gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba	200gydF4y2Ba
*未对其他适应症或儿童部分发作性癫痫进行剂量反应研究。gydF4y2Ba __gydF4y2Ba安慰剂剂量以片数表示。安慰剂的目标剂量如下:方案3 4片/天;方案1和4,6片/天;方案5和6,8片/天;方案二，每天10片。gydF4y2Ba

在所有辅助试验中，测量了整个双盲期癫痫发作率较基线的降低。每项研究中治疗组癫痫发作率减少的中位数百分比和应答率(至少减少50%的患者比例)见表13。如上所述，lenox - gastaut试验也评估了癫痫发作严重程度的整体改善。gydF4y2Ba

表13:双盲、安慰剂对照、辅助癫痫试验的疗效结果gydF4y2Ba

研究#gydF4y2Ba	#gydF4y2Ba	托吡酯靶剂量(mg /天)gydF4y2Ba
		安慰剂gydF4y2Ba	200gydF4y2Ba	400gydF4y2Ba	600gydF4y2Ba	800gydF4y2Ba	1000年gydF4y2Ba	≈6毫克/公斤/天*gydF4y2Ba
成人部分发作性癫痫的研究gydF4y2Ba
2gydF4y2Ba	NgydF4y2Ba	45gydF4y2Ba	45gydF4y2Ba	45gydF4y2Ba	46gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
	减少百分比中值gydF4y2Ba	12gydF4y2Ba	27gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba	48gydF4y2BabgydF4y2Ba	45gydF4y2BacgydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
	%急救员gydF4y2Ba	18gydF4y2Ba	24gydF4y2Ba	44gydF4y2BadgydF4y2Ba	46gydF4y2BadgydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
3.gydF4y2Ba	NgydF4y2Ba	47gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	48gydF4y2Ba	48gydF4y2Ba	47gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
	减少百分比中值gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	41gydF4y2BacgydF4y2Ba	41gydF4y2BacgydF4y2Ba	36gydF4y2BacgydF4y2Ba
	%急救员gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	40gydF4y2BacgydF4y2Ba	41gydF4y2BacgydF4y2Ba	36gydF4y2BadgydF4y2Ba
4gydF4y2Ba	NgydF4y2Ba	24gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	23gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
	减少百分比中值gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	41gydF4y2BaegydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
	%急救员gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	35gydF4y2BadgydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
5gydF4y2Ba	NgydF4y2Ba	30.gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	30.gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
	减少百分比中值gydF4y2Ba	-12年gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	46gydF4y2BafgydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
	%急救员gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	47gydF4y2BacgydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
6gydF4y2Ba	NgydF4y2Ba	28gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	28gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
	减少百分比中值gydF4y2Ba	-21年gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	24gydF4y2BacgydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
	%急救员gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	43gydF4y2BacgydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
7gydF4y2Ba	NgydF4y2Ba	91gydF4y2Ba	168gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
	减少百分比中值gydF4y2Ba	20.gydF4y2Ba	44gydF4y2BacgydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
	%急救员gydF4y2Ba	24gydF4y2Ba	45gydF4y2BacgydF4y2Ba
儿科患者的部分发作性癫痫研究gydF4y2Ba
8gydF4y2Ba	NgydF4y2Ba	45gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	41gydF4y2Ba
	减少百分比中值gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	33gydF4y2BadgydF4y2Ba
	%急救员gydF4y2Ba	20.gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	39gydF4y2Ba
原发性全身性强直-阵挛gydF4y2Bah,gydF4y2Ba
9gydF4y2Ba	NgydF4y2Ba	40gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	39gydF4y2Ba
	减少百分比中值gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	57gydF4y2BadgydF4y2Ba
	%急救员gydF4y2Ba	20.gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	56gydF4y2BacgydF4y2Ba
Lennox-Gastaut综合症gydF4y2Ba我,gydF4y2Ba
10gydF4y2Ba	NgydF4y2Ba	49gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	46gydF4y2Ba
	减少百分比中值gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba	15gydF4y2BadgydF4y2Ba
	%急救员gydF4y2Ba	14gydF4y2Ba						28gydF4y2BadgydF4y2Ba
	癫痫发作严重程度的改善gydF4y2BajgydF4y2Ba	28gydF4y2Ba						52gydF4y2BadgydF4y2Ba
与安慰剂比较:gydF4y2Ba一个gydF4y2Bap = 0.080;gydF4y2BabgydF4y2BaP≤0.010;gydF4y2BacgydF4y2BaP≤0.001;gydF4y2BadgydF4y2BaP≤0.050;gydF4y2BaegydF4y2Bap = 0.065;gydF4y2BafgydF4y2Bap≤0.005;gydF4y2BaggydF4y2Bap = 0.071;gydF4y2Ba hgydF4y2Ba中位数减少%和应答%报告PGTC癫痫发作;gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba下降发作(即强直性或失张力性发作)的中位数减少%和应答%;gydF4y2Ba jgydF4y2Ba较基线有最低程度、很大程度或非常大程度改善的受试者百分比。gydF4y2Ba *对于研究8和9，指定的目标剂量(<9.3 mg/kg/天)是根据受试者的体重分配的，剂量约为6mg/kg /天;这些剂量对应于125、175、225和400 mg/天的剂量。gydF4y2Ba

在这些研究中，托吡酯片抗癫痫疗效的亚组分析显示，在性别、种族、年龄、基线癫痫发作率或合并AED方面没有差异。gydF4y2Ba

在癫痫的临床试验中，成人的日剂量每周减少50 - 100mg /天，儿科患者的日剂量每周减少2- 8周;当临床指征时，允许过渡到新的抗癫痫方案。gydF4y2Ba

偏头痛的预防治疗gydF4y2Ba

成人患者中gydF4y2Ba

两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验的结果证实了托吡酯在偏头痛预防治疗中的有效性。两项试验的设计(研究11在美国进行，研究12在美国和加拿大进行)是相同的，根据国际头痛协会(IHS)的诊断标准，招募有或没有先兆偏头痛病史的患者，至少6个月。有丛集性头痛或基底、眼麻痹、偏瘫或转化性偏头痛病史的患者被排除在试验之外。在开始基线阶段之前，患者需要完成长达2周的偏头痛预防药物洗脱。gydF4y2Ba

在基线期的4周内经历3至12次偏头痛的患者被随机分配到托吡酯50mg /天、100mg /天、200mg /天或安慰剂组，总共治疗26周(8周滴定期和18周维持期)。治疗开始时为25mg /天，持续一周，然后每天增加25mg剂量，直到达到指定的目标剂量或最大耐受剂量(每天两次给药)。gydF4y2Ba

治疗的有效性是通过偏头痛频率的减少来评估的，在每个托吡酯治疗组与安慰剂相比，从基线期到双盲治疗期的4周偏头痛发生率(根据IHS标准分类的偏头痛)的变化来衡量的。gydF4y2Ba

在研究11中，共有469例患者(女性416例，男性53例)，年龄从13岁到70岁，随机抽取并提供疗效数据。265名患者完成了整个26周的双盲期。托吡酯50、100和200 mg/天靶剂量组的中位平均日剂量分别为48 mg/天、88 mg/天和132 mg/天。gydF4y2Ba

基线时偏头痛的平均频率约为5.5次/28天，各治疗组相似。托吡酯50、100和200 mg/天组从基线到双盲期平均4周偏头痛频率的变化分别为-1.3、-2.1和-2.2，而安慰剂组为-0.8(见图2)。托吡酯100和200 mg/天组与安慰剂组之间的治疗差异相似且具有统计学意义(两组比较p<0.001)。gydF4y2Ba

在Study 12中，共有468例患者(女性406例，男性62例)，年龄从12岁到65岁，随机抽取并提供疗效数据。255名患者完成了整个26周的双盲试验。托吡酯50、100和200 mg/天靶剂量组的中位平均日剂量分别为47 mg/天、86 mg/天和150 mg/天。gydF4y2Ba

基线时偏头痛的平均频率约为5.5次/28天，各治疗组相似。托吡酯50、100和200 mg/天组从基线到双盲期平均4周偏头痛发作频率的变化分别为-1.4、-2.1和-2.4，而安慰剂组为-1.1(见图2)。托吡酯100和200 mg/天组与安慰剂组的差异相似且具有统计学意义(p=0.008和p <0.001)。gydF4y2Ba

在这两项研究中，治疗效果在年龄或性别亚组之间没有明显差异。由于大多数患者为白种人，不同种族的患者数量不足，无法进行有意义的种族比较。gydF4y2Ba

对于停用托吡酯的患者，每日剂量以每周间隔减少25至50mg /天。gydF4y2Ba

图2:减少4周偏头痛频率gydF4y2Ba
(研究11和12针对成人和青少年)gydF4y2Ba

12至17岁的儿科患者gydF4y2Ba

一项多中心、随机、双盲、平行组试验(Study 13)证实了托吡酯预防12 - 17岁儿童偏头痛的有效性。该研究招募了103名患者(40名男性，63名女性)，年龄在12至17岁之间，伴有或不伴有发作性偏头痛gydF4y2Ba光环gydF4y2Ba．患者的选择是基于gydF4y2BaIHSgydF4y2Ba偏头痛的标准(使用对1988年IHS儿童偏头痛标准[IHS- r标准]的拟议修订)。gydF4y2Ba

在4周内经历3 - 12次偏头痛发作(根据患者报告日记的偏头痛分类)和≤14天头痛(偏头痛和非偏头痛)的患者gydF4y2Ba未来的gydF4y2Ba基线期随机分为托吡酯50 mg/天、100 mg/天或安慰剂组，共治疗16周(4周滴定期，随后是12周维持期)。治疗开始时为25mg /天，持续一周，然后每天增加25mg剂量，直到达到指定的目标剂量或最大耐受剂量(每天两次给药)。每个治疗组中大约80%或更多的患者完成了研究。托吡酯50和100 mg/天靶剂量组的中位平均日剂量分别为45和79 mg/天。gydF4y2Ba

通过比较每个托吡酯治疗组与安慰剂(ITT人群)从基线到双盲期最后12周每月偏头痛发作率(主要终点)的百分比减少来评估治疗的有效性。从基线到双盲期的最后12周，平均每月偏头痛发作率的百分比下降见表14。与安慰剂相比，100mg托吡酯剂量产生了统计学上显著的治疗差异，每月偏头痛发作率比基线降低28%。gydF4y2Ba

从基线到双盲期最后12周的平均月发作率(研究13的一个关键次要疗效终点(研究11和12的主要疗效终点)的平均降低为100 mg托吡酯剂量3.0，安慰剂为1.7。与基线相比，1.3个治疗组在每月偏头痛发生率平均降低方面的差异具有统计学意义(p = 0.0087)。gydF4y2Ba

表14:从基线到双盲期最后12周的平均月发作率下降百分比:研究13(意向治疗分析集)gydF4y2Ba

类别gydF4y2Ba	安慰剂gydF4y2Ba (N = 33)gydF4y2Ba	托吡酯gydF4y2Ba 50mg /天(N=35)gydF4y2Ba	托吡酯gydF4y2Ba 100mg /天(N=35)gydF4y2Ba
基线gydF4y2Ba
中位数gydF4y2Ba	3.6gydF4y2Ba	4.0gydF4y2Ba	4.0gydF4y2Ba
双盲期的最后12周gydF4y2Ba
中位数gydF4y2Ba	2.3gydF4y2Ba	2.3gydF4y2Ba	1.0gydF4y2Ba
减少百分比(%)gydF4y2Ba
中位数gydF4y2Ba	44.4gydF4y2Ba	44.6gydF4y2Ba	72.2gydF4y2Ba
p值与安慰剂*，gydF4y2Ba__gydF4y2Ba		0.7975gydF4y2Ba	0.0164gydF4y2Ba‡gydF4y2Ba
*与安慰剂比较的p值(双侧)是通过应用ANCOVA模型得出的，该模型包括受试者在基线时的分层年龄、治疗组和分析中心作为因素，基线期间每月偏头痛发作率作为协变量。gydF4y2Ba __gydF4y2Ba剂量组的p值为根据Hochberg多重比较程序调整的p值。gydF4y2Ba ‡gydF4y2Ba表示p值<0.05(双侧)。gydF4y2Ba

患者信息gydF4y2Ba

未提供任何资料。请参阅gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba部分。gydF4y2Ba